SK283299B6 - Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283299B6
SK283299B6 SK1044-98A SK104498A SK283299B6 SK 283299 B6 SK283299 B6 SK 283299B6 SK 104498 A SK104498 A SK 104498A SK 283299 B6 SK283299 B6 SK 283299B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
benzo
phenyl
quinolizin
group
Prior art date
Application number
SK1044-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK104498A3 (en
Inventor
Antonio Guarna
Mario Serio
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N. V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N. V.
Publication of SK104498A3 publication Critical patent/SK104498A3/sk
Publication of SK283299B6 publication Critical patent/SK283299B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty benzo(c)chinolizínu všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky prijateľné soli a estery, spôsoby ich prípravy, ich použitie ako liečiva a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Tiež sú zahrnuté zlúčeniny, použiteľné ako medziprodukty na prípravu derivátov benzo(c)chinolizínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka derivátov benzofcjchinolizínu, ich farmaceutický prijateľných solí a/alebo esterov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako inhibítorov 5alfa-reduktáz steroidov (v ďalšom uvádzaných ako 5alfa-reduktázy) a farmaceutických kompozícií s ich obsahom. Vynález zahrnuje tiež nové zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty na prípravu derivátov benzo[c]chinolizínu podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Enzým známy ako 5alfa-reduktáza steroidov je systém zložený z dvoch izoenzýmov (typu I a II, teda 5alfaR-I a 5alfaR-II), ktoré konvertujú tcstosterón na dihydrotestosterón, najsilnejší androgén cirkulujúci v tele.
Izoenzým typu I (5alfaR-I) je prítomný hlavne v pečeni a pokožke, zatiaľ čo izoenzým typu II (5alfaR-I I) je hlavne prítomný v tkanive prostaty' a v mužských pohlavných orgánoch a jeho aktivita je dôležitá v procese fetálneho (zárodočného) vývoja na diferenciáciu vonkajších pohlavných orgánov.
Produkcia dihydrotestosterónu je spojená s niektorými veľmi rozšírenými chorobnými stavmi ako sú napríklad benígna hypertrofia prostaty, rakovina prostaty, holohlavosť a akné u mužov a hirsutizmus (nadmerné ochlpenie) u žien. Presnejšie možno úlohu izoenzýmu I špecifikovať v oblasti kožných ochorení, zatiaľ čo izoenzým II sa uplatňuje pri ochoreniach prostaty.
V súčasnej dobe sa pokúša veľa výskumníkov v rôznych štátoch izolovať nové zlúčeniny schopné inhibovať enzým 5a-reduktázu s cieľom liečiť uvedené ochorenia a najmä pokiaľ možno pôsobiť selektívne iba na jeden z oboch izoenzýmov. Inhibítory 5a-reduktázy a tiež izoenzýmov 5aR-I a 5aR-II už boli opísané, ako napríklad finasterid úspešne používaný pri liečení benígnej hypertrofie prostaty (pozri napríklad J. Med. Chem., zv. 36, s. 4313 až 15,1993, J. Med. Chem., zv. 37, s. 3871 - 74,1994.
Niektoré zlúčeniny, spadajúce pod deriváty benzo[c]chinolizínu vzorca (I) podľa vynálezu, ako bude ďalej definovaný, sú opísané v nasledovných publikáciách: G. Jones et al.: Tetrahedron 21 (10), 2961 - 2971 (1965) (pozri najmä strany 2964 - 65), R. Acheson et al.: Proc. Chem. Soc. 1960, 281 - 2 (pozri najmä str. 281) a R. Acheson et al.: JCS Perkin I, 1973, 1338 - 1446 (pozri najmä str. 1338).
V citovanej literatúre však nie je uvedený žiadny odkaz na možné použitie opísaných zlúčenín ako liečiva.
Z toho je zrejmá nevyhnutnosť vyvinúť nové zlúčeniny schopné inhibovať pôsobenie enzýmu 5a-reduktázy a najmä schopné pôsobiť selektívne na izoenzým 5aR-I, ktorý je, ako bolo uvedené, zodpovedný za široko rozšírené choroby s významným účinkom na holohlavosť mužov a hirsutizmus žien.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka predovšetkým nových zlúčenín, schopných inhibovať enzým 5a-reduktázu, buď selektívne 5aR-I či 5aR-II, alebo oba tieto izoenzýmy, použiteľných ako liečivo na liečbu chorôb spôsobených týmto enzýmom.
Podľa jedného aspektu vynález poskytuje nové benzo[c]chinolizínové zlúčeniny vzorca (I),
kde substituenty
R1, R2, R3, R4 a R6, tie isté alebo rozdielne, sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí: H, C].8 alkyl, C2.8alkenyl, C2.galkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, halogén, CN, azid, NRR', C|.8alkylamino, fenylamino, naftylamino, C^galkyloxy, fenyloxy, naftyloxy, COOR, CONRR', kde R a R', tie isté alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí: H, C|.8alkyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, fenylCj.galkyl, naftylChj alkyl;
R5 sa zvoli zo skupiny, ktorú tvorí: H, C|.8alkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' zodpovedajú uvedenej definícii;
Q sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: jednoduchá väzba, C|.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, CO, CONR, NR, kde R zodpovedá už uvedenej definícii;
W sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, C1.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, trifluórmetyl, C^alkoxy, Q.galkoxyCi.galkyl, fenylC1.8alkyl, naftylC|_Kalkyl, fenyl, naftyl, fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, Cj.8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftylkarbonyl, halogén, CN, NRR', Ci 8alkvlamino, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N môžu byť substituované skupinami: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C,.8alkyl (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám);
n je celé číslo od 1 do 4;
symbol — znamená, že zodpovedajúce väzby a, b, c, d e, f a g môžu byť jednoduché alebo dvojité väzby, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, s výhradou, že keď b alebo f znamenajú dvojitú väzbu, potom nie je prítomná skupina R5;
a s výhradou, že sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny: 4-karbonitril-2,3-dihydro-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón, 3,4-dihydro-l-fenyl-4aH-benzo[c]chinolizin-3-ón.
CÓyMa
Podľa tohto vynálezu sa skupinou C|.8alkyl, C2.8alkenyl a C2.8alkinyl rozumejú lineárne alebo rozvetvené alkylové radikály ako napríklad: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, etylén, propén, butén, izobutén, acetylén, propín, butín a i.
Cykloalkylmi sa rozumejú: cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán.
Arylmi sa rozumejú: fenyl a naftyl.
Heterocykly tu znamenajú predovšetkým: nasýtené alebo aromatické heterocykly obsahujúce jeden alebo viac N atómov, presnejšie: pyridín, imidazol, pyrol, indol, triazoly, pyrolidín, piperidín.
Halogény sú: fluór, chlór, bróm, jód.
Substituenty uvedenej skupiny W sú prednostne: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', Cj.galkyl (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám).
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu, v ktorých:
R5 = H, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
X = O;
Q = jednoduchá väzba, CO, CONR, NR (kde R zodpovedá uvedenej definícii);
W = H, F, Cl, Br, Me, terc-butyl, C^alkoxy, 2,5-dimetylhexyl, trifluórmetyl, 2,5-(ditrifluórmetyl)-fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, fenyl, fenylCi.8alkyl, C|.8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl;
n = 1 a 2;
a R', R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R1 zodpovedajú uvedeným definíciám).
Medzi farmaceutický prijateľnými estermi a soľami možno podľa tohto vynálezu uviesť tieto: hydrochlorid, síran, citrát, mravenčan, fosfát.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú: 1,2,4,4a, 5,6-hexahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlóro-l,2,4,4a,5,6-hexahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
1,2,4,4a,5,6-hexahydro-8-metyl-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
l,2,4,4a,5,6-hexahydro-l-metyl-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
1.2.5.6- tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlóro-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 4-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-( 1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
-metyl-1,2,4,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
5.6- dihydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlóro-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-chlóro-1 -mety l-4,4a,5,6-tetrahydro-(l 1 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
8-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l 1 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
4-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans);
8-chlóro-4-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
4.8- dimetyl-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
4.8- dimetyl-4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans);
8-chlóro-4-mctyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(llII)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans).
Benzo[c]chinolizínové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť napríklad zo zlúčeniny vzorca (2)
kde R3, R4, W, Q a N zodpovedajú uvedeným definíciám s použitím reakčnej schémy uvedenej v ďalšom.
Zlúčeniny vzorca (2) sú komerčne dostupné alebo je možné ich získať známymi spôsobmi.
Ako je z reakčnej schémy (na priloženom výkrese) zrejmé, príprava zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje ochranu amidovej skupiny v zlúčenine vzorca (2) chrániacou skupinou Z, napríklad terc-butoxykarbonylom (t-Boc) za vzniku zlúčeniny vzorca (3); zlúčenina vzorca (3) sa redukuje na zlúčeninu vzorca (4), napríklad v prípade, že R5 je H, borohydridom sodným v etanole pri pH 3, ktorá zreaguje so silyléterom vzorca (6) vznikajúcim „in situ“ z vinylketónov vzorca (5) (pričom R1, R2 a R6 už boli predtým definované) účinkom silylačného činidla ako je anhydrid trimetylsilyltriíluórmetánsulľónovej kyseliny, a následne je hydrolyzovaná napríklad hydrogenuhličitanom sodným za vzniku zlúčenín vzorca (I), kde X = O. Možné zavedenie dvojitej väzby a premena skupiny X na jednu z uvedených iných skupín možno ľahko uskutočniť známymi spôsobmi vychádzajúc zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) získanej uvedeným spôsobom.
Napríklad zavedenie dvojitej väzby v polohe a alebo b možno uskutočniť reakciou dichlórdikyánchinónu (DDQ) so zodpovedajúcimi silylenolétermi alebo oxidáciou octanom ortuťnatým zodpovedajúcej nasýtenej zlúčeniny získanej opísaným spôsobom. Transformácia skupiny X sa môže uskutočniť cez zodpovedajúce enoltrifláty (enoltrifluóracetáty) a ich karbonyláciou v prítomnosti paládiumdiacetátu, trifenylfosfinu a vhodného nukleofilného činidla (alkoholu, amínu, nitroskupiny).
Vynález zahrnuje tiež nové zlúčeniny vzorca (4),
R
Z kde W, Q, n, R3, R4 a R5 zodpovedajú definícii podľa nároku 1 a Z je chrániaca skupina pre amidovú skupinu, s tou výhradou, že keď R3 = R4 = R5 = (WQ), = H, potom Z nie je skupina -COO- nižší alkyl alebo skupina -CSO- nižší alkyl, ktoré sú napríklad použiteľné ako medziprodukty pri príprave zlúčenín vzorca (I) podľa tohto vynálezu.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku benzo[c]chinolizínovú zlúčeninu vzorca (I) podľa vynálezu alebo obsahuje ako aktívnu zložku jednu zo šestnástich uvedených vylúčených zlúčenín spadajúcich pod vzorec (T), ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými vehikulmi.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa používajú na inhibíciu izoenzýmov 5alfaR-I a/alebo 5alfaR-II.
Výhodne sú tieto farmaceutické kompozície vo forme vhodnej na topické použitie.
V ďalšom aspekte vynález chráni benzo[c]chinolizínové zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu, ako aj šestnásť uvedených vylúčených zlúčenín spadajúcich pod vzorec (1), ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými vehikulmi na použitie ako liečivo, na použitie na prípravu farmaceutických kompozícií na liečbu akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypertrofie prostaty u mužov a hirsutizmu u žien a na použitie na prípravu farmaceutických kompozícií na liečbu chorôb vyvolaných enzýmami typu 5alfa-reduktázy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-(terc-butoxykarbonyl)-3,4-dihydrochinolin-2 (1H)-ónu.
[Zlúčenina vzorca (3), kde (QW)n = H, R3 = R4 = H] g (34 mmólov) 3,4-dihydrochinolin-2(lH)-ónu [zlúčenina 2, kde (QW)2 = H, R3 = R4 = H] a 111 ml CH2C12 sa pod dusíkom umiestni v banke s guľatým dnom s objemom 250 ml vybavenej magnetickým miešadlom.
K tejto zmesi sa pridá 4,7 ml (34 mmólov) trietylamínu (destilovaného na KOH), 8,9 g (40,8 mmólov) dibutyldikarbonátu a 1 g (8,2 mmólov) 4-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 5 hodín pod spätným chladičom, potom pri izbovej teplote cez noc a potom sa odstráni rozpúšťadlo a pridá sa 200 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa neutralizuje vodným roztokom (IM) KHSO4. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl a suší nad Na2SO4. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získa 8,23 g produktu uvedeného v titulku v podobe bielych kryštálov. Teplota topenia je 68 - 69 °C, výťažok 98 %.
Príklad 2
Príprava N-(terc-butoxykarbonyl)-2-etoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolínu [Zlúčenina vzorca (4), kde (QW)n = H, R3 = R4 = R5 = H]
4,35 g (17,6 mmólov) zlúčeniny získanej v príklade 1 sa vloží spolu s 136 ml absolútneho etanolu do banky s guľatým dnom s obsahom 500 ml vybavenej magnetickým miešadlom.
Roztok sa ochladí na -25 °C a počas hodiny sa v šiestich dávkach pridá 2,66 g (70,4 mmólov) NaBH4. Po 4 hodinách sa ku zmesi pridá 2N roztok HCI v absolútnom etanole, pH sa upraví na 3 a zmes sa mieša pri 0 °C jeden a pol hodiny. Pridá sa 100 ml vody, vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl a zmes sa suší nad Na2SO4. Po prefiltrovaní sa odstráni rozpúšťadlo sa získa 4,74 g očakávaného produktu uvedeného v titulku ako sýtožltá kvapalina s výťažkom 96 %.
Pri uvedenom preparačnom spôsobe sa získajú ďalšie zlúčeniny vzorca (4), ktorých substituenty nemožno redukovať s NaBH4; pokiaľ by boli prítomné substituenty, ktoré by NaBH4 redukovali, bolo by potrebné ich vopred chrániť.
Príklad 3
Príprava 1,2,4,4a, 5,6-hcxahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [Zlúčenina vzorca (I), kde X = O; (QW)n = H; R1 = R2 = = R3 = R4 = R5 = R6 = H; a, b, c. e, f, g = jednoduchá väzba] μΐ (0,86 mmólov) 3-buten-2-ónu [zlúčenina vzorca (5), kde R1 = R2 = R6 = H] a 2 ml bezvodého CH2C12 sa pri 0 °C pod argónom umiestni v dvojhrdlovej banke s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom a kvapkacím lievikom.
170 μΐ (1,22 mmólov) trietylamínu destilovaného na KOH a 209 μΐ (1,08 mmólov) trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (TMDOTf) sa po kvapkách pridá k tejto zmesi. V týchto podmienkach vzniká „in situ“ 2-(trimetylsilyloxy)-1,3-butadién [zlúčenina vzorca (6), kde R1 = R2 = R6 = H]. Zmes sa 45 minút mieša a potom sa do nej po kvapkách pridá roztok 100 mg (0,36 mólov) produktu z príkladu 2 v 2 ml bezvodého CH2C12 spoločne so 69 μΐ (0,36 mmólov) TMSOTf. Zmes sa privedie na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridajú 4 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a zmes sa intenzívne mieša 36 hodín.
Ku zmesi sa pridajú 4 ml vody a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3, vodou a nasýteným roztokom NaCl a vysuší nad Na2SO4. Po sfiltrovaní sa odstráni rozpúšťadlo a získa sa 59 mg surového produktu. Produkt sa prečistí stĺpcovou „flash“ chromatografiou na silikagéli, elúcia sa deje 1 % zmesou metylénchloridu a trietylamínu. Získa sa 18 mg požadovanej zlúčeniny uvedenej v titulku v podobe kryštálov, výťažok je 25 %. Teplota topenia je 53 až 54 °C. '
Pri použití rôznych vinylketónov vzorca (5) alebo priamo rôznych silylenoléterov vzorca (6) (pokiaľ sú dostupné) možno pripraviť zodpovedajúce deriváty vzorca (I).
Najmä pri použití l-metoxy-3-(trimetylsilyloxy)-l-3-butadiénu [zlúčenina vzorca (6), v ktorej R1 = MeO, R2 = = H, R6 = H] sa priamo získal 4,4a,5,6-tetrahydro-(l 1H)-benzo[c]chinolizin-3-ón [zlúčenina vzorca (I), v ktorej X = = O, (QW)„ = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, a = = dvojitá väzba; b, c, c, f, g = jednoduchá väzba] syntézou opísanou v nasledujúcom príklade 4.
Príklad 4
Príprava 4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [Zlúčeniny vzorca (I), kde X = O, (QW)n = H; R1 = R2 = = R3 = R4 = R5 = R6 = H; a = dvojitá väzba; b, c, e, ť, g = = jednoduchá väzba].
K miešanému roztoku zlúčeniny vzorca (4) [(QW)„ = = H, R3 = R4 = H] (4 g, 14,42 mmólov) z príkladu 3 sa počas 7 minút po kvapkách pri -10 °C pod argónom pridá v 75 ml bezvodého CH2C12 28,84 ml IM roztoku TiCl4 v CH2C12, pričom sa teplota udržuje pod -5 °C. Potom sa injekčnou striekačkou pri 0 °C pridá 3,29 ml (17,3 mmólu) 1-metoxy-3-(trimetylsilyloxy)-l-3-butadiénu (zlúčenina vzorca (6), R1 = MeO, R2 = H, R6 = H) a hodinu sa nechá pri izbovej teplote prebiehať reakcia. K reakčnej zmesi sa opatrne pridá 100 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a 30 minút sa mieša. Organická zmes sa oddelí, premyje vodou, filtruje na Celíte a suší nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt prečistí stĺpcovou „flash“ chromatografiou (elučným činidlom je ľahký petroléter/etylacetát v pomere : 4) na 0,72 g (výťažok 25 %) očakávaného produktu uvedeného v titulku v podobe bielych kryštálov. Teplota topenia je 135 -137 °C.
Príklad 5
Príprava 4-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčeniny vzorca (I), kde X = O; (QW)2 = H; R1 = R3 = = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me; a = dvojitá väzba; b, c, e, f, g = jednoduché väzby],
4-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčeniny vzorca (I), kde X = O; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = Me; b = dvojitá väzba; a, c, e, f, g = jednoduché väzby] a
4-metyl-5,6-dihydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčeniny vzorca (I), kde X = O; (QWn = H; R1 = R3 = R4 = = R6 = H; R2 = Me; a, b, = dvojité väzby; c, e, f, g = jednoduché väzby].
g (4.64 mmólu) 4-metyl-l,2,4,4a,5,6-hexahydro-(1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčenina vzorca (1), kde X = O; (QW)„ = H; R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; R2 = Me; a, b, c, e, f, g = jednoduché väzby] získaného v príklade 3 reakciou zlúčeniny vzorca (4), (kde (QW)n = H; R3 = R4 = = R5 = H) z príkladu 2 a etylvinylketónu (zlúčenina vzorca (5), kde R1 = R6 = H; R2 = Me) a 120 ml 5 % (objemových) roztoku ľadovej octovej kyseliny vo vode sa pod dusíkom umiestni v dvojhrdlovej banke s guľatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom, chladičom a kvapkacím lievikom. Za výdatného miešania sa pridá 7,27 g (18,56 mmólu) tetrasodnej soli EDTA a 5,92 g (18,56 mmólu) (CH3CO2)2Hg a reakčná zmes sa dve hodiny zahrieva pri 90 °C. Po ochladení na izbovú teplotu sa k reakčnej zmesi pridá 120 ml vody a extrahuje sa metylénchloridom (4 x 70 ml). Oddelená organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaHCOj a nasýteným roztokom NaCI a suší sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt prečistí stĺpcovou „flash“ chromatografiou na silikagéli s elúciou zmesou etylacetát/ľahký petroleuméter v pomere 2:1a získa sa:
mg {10 %] cis-4-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l 1H)-benzo[c]chinolizin-3-ónu ako gumovitej pevnej látky [zlúčenina vzorca (I), kde X = O; (QW)n = H; R1 = R3 = R4 = = R5 = R6 = H; R2 = Me; a = dvojitá väzba; b, c, e, f, g = jednoduché väzby]
350 mg (40 %) (kryštály s teplotou topenia 148 - 150 °C) 4-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu [zlúčenina vzorca (I), kde X = O; (QW)n = H; R1 = R3 = = R4 = R6 = H; R2 = Me; b = dvojitá väzba; a, c, e, f, g = = jednoduché väzby] a
107 mg (12 %) 4-metyl-5,6-dihydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ónu ako gumovitej pevnej látky [zlúčeniny vzorca (I), kde X = O;(QW)n = H; R1 = R3 = R4 = R6 = H; R2 = = Me; a, b, = dvojité väzby; c, e, f, g = jednoduché väzby].
Skúška aktivity
Inhibičná schopnosť pripravených zlúčenín proti izoenzýmom 1 a 2 5a-reduktázy sa určovala s použitím tkanivových vzoriek (napríklad tkaniva ľudskej prostaty) alebo ľudských bunkových systémov (napríklad buniek DU 145), ktoré uvoľňujú izoenzýmy 1 alebo 2.
Vzorky sa inkubujú v prítomnosti testosterónu značeného trítiom a potom sa meria množstvo dihydrotestosterónu vzniknutého jednak v prítomnosti, jednak za neprítomnosti inhibítora.
Zlúčeniny mali vysokú inhibičnú účinnosť enzýmu 5areduktázy (zvlášť izoenzýmu 1) s inhibíciou prevyšujúcou 50 % pri koncentráciách 10-100 nM.
Na liečebné podávanie sa zlúčeniny podľa vynálezu pripravujú vo forme farmaceutických kompozícií obsahujúcich aktívnu látku a organické alebo anorganické vehikulum vhodné na ústne, parenterálne alebo miestne podávanie kompozície. Preto môžu byť farmaceutické kompozície v pevnej forme (dražé, čapíky, krémy, masti), v kvapalnej forme (roztoky, suspenzie, emulzie) a prípadne môžu obsahovať stabilizátory, konzervačné činidlá, zmáčadlá, emulgátory, pufre alebo soli vhodné na vyrovnanie osmotických tlakov, bežne v odbore používané.
Všeobecne sa podávanie týchto zlúčenín deje v súlade s modalitami a dávkami pri už známych činidlách používaných na tie isté účely s prihliadnutím k veku a telesnému stavu pacienta.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzo[c]chinolizínové zlúčeniny vzorca (I), kde substituenty
    R1, R2, R3, R4 a R6, tie isté alebo rozdielne, sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí: H, Cb8 alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, halogén, CN, azid, NRR', Ci.8alkylamino, fenylamino, naftylamino, Cb8alkyloxy, fenyloxy, naftyloxy, COOR, CONRR', kde R a R', tie isté alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí: H, C^jalkyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, fenylCb8alkyl, naftylCb8alkyl;
    R5 sa zvoli zo skupiny, ktorú tvorí: H, C].8alkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
    X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' zodpovedajú uvedenej definícii;
    Q sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: jednoduchá väzba, C].8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán, CO, CONR, NR, kde R zodpovedá už uvedenej definícii;
    W sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, Cj^alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán, trifluórmetyl, Cb8alkoxy, ChsalkoxyCj.salkyl, fcnvlC|.8alkyl, naftylC].8alkyl, fenyl, naftyl, fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, C|.8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftylkarbonyl, halogén, CN, NRR', Cj_8alkylamino, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbornán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N môžu byť substituované skupinami: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR,
    CONRR', C|.salkyl (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám);
    n je celé číslo od 1 do 4;
    symbol------znamená, že zodpovedajúce väzby a, b, c, d, e, f a g môžu byť jednoduché alebo dvojité väzby, a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, s výhradou, že keď b alebo f znamenajú dvojitú väzbu, potom nie je prítomná skupina
    R5;
    a s výhradou, že sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny: 4-karbonitril-2,3-dihydro-(lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón, 3,4-dihydro-1 -fenyl-4aH-benzo [c] chinolizin-3-ón, rf rf
    M*OjC
  2. 2. Benzo[c]chinolizínové zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde:
    R5 = H, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
    X = O;
    Q = jednoduchá väzba, CO, CONR, NR (kde R zodpovedá uvedenej definícii);
    W = H, F, Cl, Br, Me, terc-butyl, Cj^alkoxy, 2,5-dimetylhexyl, trifluórmetyl, 2,5-(ditrifluórmetyl)-fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, fenyl, fenylCi_galkyl, C1.8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl;
    n = 1 a 2;
    R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, fenyl, COOR, CONRR' (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám).
  3. 3. Benzofcjchinolizínové zlúčeniny podľa nárokov 1 a
    2, ktorými sú:
    l,2,4,4a,5,6-hexahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    8-chlóro-1,2,4,4a,5,6-hexahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    1,2,4,4a,5,6-hexahydro-8-metyl-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    1,2,4,4a,5,6-hexahydro-1 -metyl-(HH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    1.2.5.6- tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-chlóro-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 8-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
  4. 4-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    1 -metyl-1,2,4,6-tetrahydro-( 1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón; 4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
  5. 5.6- dihydro-(l lH)-benzo [c]chinolizin-3-ón;
    8-chlóro-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón:
    8-chlóro-1 -metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-( 1 lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    8-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    4-mctyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans);
    8-chlóro-4-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo|cJchinolizin-3-ón;
    4.8- dimetyl-l,2,5,6-tetrahydro-(l lH)-benzo[c]chinolizin-3-ón;
    4.8- dimetyl-4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans);
    8-chlóro-4-metyl-4,4a,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-ón (cis) a (trans).
    4. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 3,
    vyznačujúci sa tým, zlúčeniny vzorca (2) že amidová skupina R4 R2 JL i d) H
    je chránená chrániacou skupinou Z, napríklad t-Boc, za vzniku zlúčeniny vzorca (3) načo sa uvedená zlúčenina vzorca (3) redukuje na zlúčeninu vzorca (4) napríklad s použitím borohydridu sodného v etanole (pH 3) a zlúčenina vzorca (4) reaguje so silyléterom vzorca (6)
    R1 pripraveným „in situ“ reakciou vinylketónu vzorca (5)
    R*
    R2 (kde R1, R2 a R6 zodpovedajú uvedeným definíciám) so silylačným činidlom ako je anhydrid kyseliny trimetylsilyltrifluórmetánsulfónovej (TMSOTÍ) a napokon sa hydrolyzuje napríklad hydrogenuhličitanom sodným za vzniku finálnej zlúčeniny podľa vzorca (I), kde X = O.
    SK 283299 Β6
    5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa možné dvojité väzby v pozícii a alebo b vytvoria reakciou dichlórdikyánchinónu (DDQ) so zodpovedajúcimi silylenolétermi alebo oxidáciou nasýtenej zlúčeniny získanej podľa uvedeného nároku octanom ortuťnatým a možná transformácia skupiny X sa uskutoční cez zodpovedajúce enoltrifláty a následnou karbonyláciou v prítomnosti paládiumdiacetátu, trifenylfosfínu a vhodného nukleofilného reagentu.
  6. 6. Zlúčenina vzorca (4), použiteľná napríklad ako medziprodukt pri príprave zlúčenín vzorca (1),
    r· V; 'Tt'TJEt Z IM
    v ktorej W, Q, n, R3, R4 a R5 zodpovedajú definícii podľa nároku 1 a Z je chrániaca skupina pre amidovú skupinu, s tou výhradou, že keď R3 = R4 = R5 = (WQ)n = H, potom Z nie je skupina -COO- nižší alkyl alebo skupina -CSO- nižší alkyl.
    Ί. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu kde substituenty
    R1, R2, R3, R4 a R6, tie isté alebo rozdielne, sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí: H, C].8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, halogén, CN, azid, NRR', C^galkylamino, fenylamino, naftylamino, Ci-8alkyloxy, fenyloxy, naftyloxy, COOR, CONRR', kde R a R', tie isté alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí: H, C].8alkyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, fenylCi_8alkyl, naftylC,_8alkyl;
    R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, Ci.galkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
    X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' zodpovedajú uvedenej definícii;
    Q sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: jednoduchá väzba, C1.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, CO, CONR, NR, kde R zodpovedá predtým uvedenej definícii;
    W sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, Ci_8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, trifluórmetyl, Ci_8alkoxy, C^alkoxyCi.salkyl, fenylCi.8alkyl, naftylCh8alkyl, fenyl, naftyl, fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, Cb8alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftylkarbonyl, halogén, CN, NRR', C|.8alkyl amino, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N môžu byť substituované skupinami: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C|.8alkyl (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám);
    n je celé číslo od 1 do 4;
    symbol-------znamená, že zodpovedajúce väzby a, b, c, d, e, f a g môžu byť jednoduché alebo dvojité väzby;
    a to s výhradou, že keď b alebo f znamenajú dvojitú väzbu, potom nie je prítomná skupina R5;
    jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery, alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými vehikulmi.
  7. 8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že sa používa na inhibíciu izoenzýmov 5alfaR-I a/alebo 5alfaR-II.
  8. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 7 a 8, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vhodnej na topické použitie.
  9. 10. Zlúčenina vzorca (I) kde substituenty
    R1, R2, R3, R4 a R6, tie isté alebo rozdielne, sú zvolené zo skupiny, ktorú tvorí: H, Ci.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, halogén, CN, azid, NRR', C].8alkylamino, fenylamino, naftylamino, C|.8alkyloxy, fenyloxy, naftyloxy, COOR, CONRR', kde R a R', tie isté alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí: H, Cpgalkyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, fenyl C|_8alkyl, naftylC^alkyl ;
    R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, C1.8alkyl, COOR, CN, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N;
    X sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: O, C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, kde R a R' zodpovedajú uvedenej definícii;
    Q sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: jednoduchá väzba, C,.8alkyl, C2.8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, CO, CONR, NR, kde R zodpovedá predtým uvedenej definícii;
    W sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí: H, C].8alkyl, C2_8alkenyl, C2.8alkinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, trifluórmetyl, C^alkoxy, Cj.salkoxyC^salkyl, fenylC).8alkyl, naftylC].8alkyl, fenyl, naftyl, fenyloxy, naftyloxy, fenylamino, naftylamino, C^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, naftylkarbonyl, halogén, CN, NRR', Cj.salkylamino, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N, kde skupiny alkyl, alkenyl, al7 kinyl, cyklopropán, cyklobután, cyklopentáti, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norbomán, kamfán, adamantán, fenyl, naftyl, nasýtený alebo aromatický heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac atómov N môžu byť substituované skupinami: halogén, OR, fenyl, NRR', CN, COOR, CONRR', C|.8alkyl (kde R a R' zodpovedajú uvedeným definíciám);
    n je celé číslo od 1 do 4;
    symbol--------znamená, že zodpovedajúce väzby a, b, c, d e, f a g môžu byť jednoduché alebo dvojité väzby;
    a to s výhradou, že keď b alebo f znamenajú dvojitú väzbu, potom nie je prítomná skupina R5;
    jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery, alebo ich zmesi v kombinácii s vhodnými farmaceutický prijateľnými vehikulmi na použitie ako liečivo.
  10. 11. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 10 na prípravu farmaceutických kompozícií na liečbu akné, holohlavosti, rakoviny prostaty a hypertrofie prostaty u mužov a hirsutizmu u žien.
  11. 12. Použitie zlúčeniny vzorca (1) podľa nároku 10 na prípravu farmaceutických kompozícií na liečbu chorôb vyvolaných enzýmami typu 5alfa-reduktázy.
SK1044-98A 1996-02-09 1997-02-07 Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK283299B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96FI000019A IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1996-02-09 Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
PCT/EP1997/000552 WO1997029107A1 (en) 1996-02-09 1997-02-07 BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK104498A3 SK104498A3 (en) 1998-12-02
SK283299B6 true SK283299B6 (sk) 2003-05-02

Family

ID=11351478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1044-98A SK283299B6 (sk) 1996-02-09 1997-02-07 Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6303622B1 (sk)
EP (1) EP0880520B1 (sk)
JP (1) JP2000504680A (sk)
KR (1) KR100480448B1 (sk)
CN (1) CN1116296C (sk)
AT (1) ATE237614T1 (sk)
AU (1) AU711886C (sk)
BG (1) BG64596B1 (sk)
CZ (1) CZ298061B6 (sk)
DE (1) DE69720966T2 (sk)
DK (1) DK0880520T3 (sk)
EA (1) EA000975B1 (sk)
EE (1) EE04058B1 (sk)
ES (1) ES2192263T3 (sk)
HK (1) HK1018783A1 (sk)
HU (1) HUP9900509A3 (sk)
IL (2) IL125628A0 (sk)
IT (1) IT1286545B1 (sk)
MX (1) MX9806229A (sk)
NO (2) NO320155B1 (sk)
NZ (1) NZ331256A (sk)
PL (1) PL187618B1 (sk)
PT (1) PT880520E (sk)
SK (1) SK283299B6 (sk)
UA (1) UA67724C2 (sk)
WO (1) WO1997029107A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITFI970193A1 (it) * 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
TR200100286T2 (tr) 1998-08-03 2001-07-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. (1H)-Benzo[C]kuinolizin-3-on türevlerinin sentezi için proses.
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
EA013525B1 (ru) * 2005-05-20 2010-06-30 Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法
CN107089980B (zh) * 2017-05-11 2019-08-30 合肥工业大学 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1534278A (fr) * 1966-08-15 1968-07-26 Bristol Myers Co Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle
US3455929A (en) * 1966-08-15 1969-07-15 Bristol Myers Co Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids
US3625877A (en) * 1968-01-08 1971-12-07 Eastman Kodak Co High-modulus polycarbonate compositions
SU1027166A1 (ru) * 1981-09-11 1983-07-07 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов
IE57014B1 (en) 1983-03-25 1992-03-11 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
NO20045132L (no) 1998-07-24
AU1767297A (en) 1997-08-28
HUP9900509A3 (en) 1999-11-29
KR100480448B1 (ko) 2005-08-31
DK0880520T3 (da) 2003-08-11
US20010047098A1 (en) 2001-11-29
DE69720966D1 (de) 2003-05-22
NO320155B1 (no) 2005-11-07
NO983444D0 (no) 1998-07-24
PL187618B1 (pl) 2004-08-31
ITFI960019A0 (sk) 1996-02-09
US20010044542A1 (en) 2001-11-22
EE04058B1 (et) 2003-06-16
EP0880520B1 (en) 2003-04-16
BG102661A (en) 1999-04-30
IL125628A (en) 2006-10-31
AU711886C (en) 2002-10-17
NO983444L (no) 1998-07-24
CN1116296C (zh) 2003-07-30
IL125628A0 (en) 1999-04-11
IT1286545B1 (it) 1998-07-15
EE9800233A (et) 1998-12-15
ATE237614T1 (de) 2003-05-15
MX9806229A (es) 1998-11-30
US6552034B2 (en) 2003-04-22
US6555549B2 (en) 2003-04-29
CZ228998A3 (cs) 1998-10-14
ITFI960019A1 (it) 1997-08-09
UA67724C2 (en) 2004-07-15
HUP9900509A2 (hu) 1999-06-28
PT880520E (pt) 2003-07-31
PL328123A1 (en) 1999-01-18
ES2192263T3 (es) 2003-10-01
SK104498A3 (en) 1998-12-02
CZ298061B6 (cs) 2007-06-06
KR19990082126A (ko) 1999-11-15
EA000975B1 (ru) 2000-08-28
HK1018783A1 (en) 2000-01-07
EP0880520A1 (en) 1998-12-02
DE69720966T2 (de) 2004-05-19
JP2000504680A (ja) 2000-04-18
US6303622B1 (en) 2001-10-16
EA199800701A1 (ru) 1999-02-25
WO1997029107A1 (en) 1997-08-14
BG64596B1 (bg) 2005-08-31
NZ331256A (en) 1999-06-29
AU711886B2 (en) 1999-10-21
CN1210536A (zh) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283299B6 (sk) Deriváty benzo(c)chinolizínu, ich príprava a medziprodukty, ich použitie vo funkcii inhibítorov 5alfa-reduktáz a farmaceutické kompozície s ich obsahom
CZ2001434A3 (cs) Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů
EP1066284B1 (en) Benzo(c)quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors
US4734430A (en) Dipyrazoles and their use as bronchodilators
CA2245758C (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors
MXPA00006219A (en) Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors
MXPA01000869A (en) Process for the synthesis of (1h

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100207