ITFI960019A1 - Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi - Google Patents

Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi Download PDF

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Abstract

La presente invenzione si riferisce a derivati benzo [c]-chinolizinici di formula generale (I) (FORMULA I) loro sali o esteri farmaceuticamente accettabili, a processi per la loro preparazione e a formulazioni farmaceutiche che li contengono.

Description

Domanda di Brevetto per invenzione industiale dal titolo: Derivati benzo[c]chinolizinici, loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
1. Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a derivati benzofc]-chinolizinici di formula generale (I)
in cui
R1, R2, R3, R4, R6 uguali 0 diversi fra loro, sono scelti nel gruppo costituito da: H, C1- alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo, alogeno, CN, azido, NRR', C1-8alchilammino, arilammino, C1-8 alchilossi, arilossi, COOR, CONRR' ove R e R', uguali o diversi tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da: H, C1-8 alchile, cicloalchile, arile, eterociclo, arilC1-8 lch?le;
R5 ? scelto nel gruppo costituito da: H, C1-8alchile, COOR, CN, arile; X ? scelto nel gruppo costituito da 0, C(=0)R, COOR, N02, CONRR'in cui R ed R' sono come sopra definiti; Q ? scelto nel gruppo costituito da: legame semplice, C1--8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, CO, NR, dove R ? come precedentemente definito;
W ? scelto nel gruppo costituito da: H, C1-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, trifluorometile , C1-8alcossi, C1-8 alcossi-C1-8alchile, arilC1-8alchile, arile, arilossi, arilammino, C1-8 alchil-carbonile, arilcarbonile, alogeno, CN, NRR', C1-8 alchilamino, eterociclo, in cui gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo possono essere sostituiti; n ? 1 o 2;
il segno - indica che i rispettivi legami a, b, c, d, e, f, g possono essere un legame doppio o semplice; considerando che quando b o f sono un legame doppio il gruppo R5 ? assente;
loro sali od esteri farmaceuticamente accettabili, ad un loro processo di preparazione e al loro uso come inibitori delle steroidi 5-alfa-riduttasi {qui di seguito 5-alfariduttasi) .
Stato dell'arte
L'enzima steroidi 5-alfa riduttasi ? un sistema costituito da due isoenzimi (tipo I e tipo II) che trasforma il testosterone in diidrotestosterone, il pi? potente androgeno circolante .
L'isoenzima del tipo I (5alfaR-I) ? presente prevalentemente nel fegato e nella cute mentre quello di tipo II (5alfaR-II) ? presente soprattutto nel tessuto prostatico e negli organi genitali maschili e la sua attivit? ? essenziale nello sviluppo fetale per la differenziazione degli organi genitali esterni.
La formazione di diidrotestosterone ? associata allo sviluppo e al mantenimento di alcune patologie estremamente diffuse quali l'ipertrofia prostatica benigna, il cancro alla prostata, la calvizie e l'acne nell'uomo e 1'irsutismo nella donna. Pi? in particolare 1'isoenzima I ? implicato nelle patologie relative alla cute mentre 1'isoenzima II ? coinvolto nelle patologie prostatiche.
Negli anni recenti si ? sviluppata una ricerca a livello internazionale per individuare sostanze capaci di inibire l'enzima 5-alfa-riduttasi in modo da poter cos? intervenire sulle patologie suddette, in particolare, se possibile in modo selettivo agendo su uno solo dei due isoenzimi.
Sono stati gi? descritti inibitori della 5-alfa-riduttasi, come pure degli isoenzimi 5alfaR-I e 5alfaR-II come da esempio la finasteride, impiegata con successo nella cura dell'ipertrofia prostatica benigna [vedi anche, ad esempio, J.Med. Chem. 36, 4313-4315 (1993), J.Med.Chem. 37, 3871-3874 (1994)]. E' ovvio quindi l'interesse a sviluppare nuovi composti capaci di inibire l'azione dell'enzima 5-alfa riduttasi ed in particolare di agire selettivamente sull'isoenzima 5alfaR-I responsabile come detto di patologie estremamente diffuse e di notevole impatto come la calvizie maschile o 1'irsutismo femminile.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce quindi a nuovi composti capaci di inibire l'enzima 5-alfa riduttasi, ed in particolare 1'isoenzima 5alfaR-I, utili per il trattamento delle patologie mediate da detto enzima.
I prodotti secondo l'invenzione hanno formula generale (I)
(i)
in cui le variabili R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Q, W, n ed il segno - sono come precedentemente definite.
Secondo la presente invenzione con gruppo C1-8alchile, C1-8alchenile e C1-8alchinile si intendono radicali alchilici lineari o ramificati come ad esempio: metile, etile, propile, isopropile, butile, pentile, esile, eptile, ottile, etilene, propene, butene, isobutene, acetilene, propino, butino ecc.
Con il termine cicloalchile si intende: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano , cicloesano, cicloeptano, cicloottano, norbornano, cantano, adamantano.
Con il termine arile si intende: fenile e naftile.
Con il termine eterociclo si intendono in particolare: eterocicli saturi o aromatici contenenti uno o pi? atomi di azoto, pi? in particolare: piridina, imidazolo, pirrolo, triazoli, pirrolidina, piperidina.
Per alogeno si intende fluoro, cloro, bromo, iodio.
I sostituenti dei gruppi suddetti sono preferibilmente: alogeno, OH, fenile, NRR', CN, COOR, CONRR', C1-8alchile. In particolare, secondo la presente invenzione sono preferiti i prodotti di formula (I) in cui:.
R5 = H
X = 0, COOR
Q = legame semplice, CO, NR (ove R ? come sopra definito) W = H, F, Cl, Br, Me, t-butil, C1-8alcossi, 2,5-dimetilesile, trifluorometile, 2,5-(di-trifluorometil)-fenile, fenile, fenil-C1-8alchile, C1-8alchilcarbonile, fenilcarbonile .
n = 1 e 2
R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, fenile, COOR, CONRR' (ove R ed R' sono come sopra definiti).
Fra gli esteri ed i sali farmaceuticamente accettabili secondo la presente invenzione si possono ricordare:
I prodotti secondo la presente invenzione si possono preparare ad esempio a partire dai prodotti 2
(2)
in cui , R4, W, Q ed n sono come precedentemente definiti, secondo il processo riportato nello Schema allegato.
I prodotti 2 sono commercialmente reperibili o preparabili in modo noto.
Come si vede dallo Schema il processo di preparazione dei prodotti secondo l'invenzione prevede la protezione del gruppo ammidico del prodotto 2 con un gruppo protettivo Z, ad esempio ter-butossicarbonile (t-Boc), per dare il prodotto 3, questo viene successivamente ridotto a prodotto 4 ad esempio {quando R5 = H) con sodio boroidruro in etanolo a pH 3, che viene fatto reagire con i silileteri 6, generati in situ a partire dai vinil-chetoni 5 (dove R1, R2, R6 sono come precedentemente definiti) con un'agente sililante come l'anidride trimetilsililtrifluorometasolfonica (TMSOTf) e successivamente idrolizzati, ad esempio in sodio idrogenocarbonato , per dare il prodotto di fonnula I in cui X = 0. L'eventuale introduzione dei doppi legami e la trasformazione del gruppo X in un altro dei gruppi precedentemente definiti pu? essere agevolmente realizzata attraverso metodologie note a partire dal prodotto I. Ad esempio l'introduzione dei doppi legami in posizione a o b pu? avvenire per reazione di diclorodicianochinone (DDQ) con i rispettivi sililenoleteri o per ossidazione con acetato di mercurio del prodotto saturo ottenuto come precedentemente descritto. La trasformazione del gruppo X si pu? eseguire mediante formazione di corrispondenti enoltriflati e successiva carbonilazione in presenza di palladio diacetato, trifenilfosfina e l'opportuno reagente nucleofilo (alcool, ammina, nitro gruppo).
Esempio 1
Preparazione di N-(t-butossicarbonil -3,4-diidrochinolin-2 ( lH)-one [composto 3 in cui (QW)n = H, R3,= R4 = H] In un pallone da 250 ml, munito di agitazione magnetica si introducono sotto azoto 5 g (34 mmoli) di 3,4-diidrochinolin-2 (IH)-one [composto 2 in cui (QW)n = H, R3 = R4 = H] e 111 ml di CH2Cl2 anidro. Si aggiungono 4,7 ml (34 mmoli) di trietilammina (distillata su KOH), 8,9 g (40.8 mmoli) di di-t-butil dicarbonato e 4,15 g (34 mmoli) di 4-dimetilamminopiridina. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte e guindi si allontana il solvente e si aggiungono 200 ml di acqua. Si estrae la fase acquosa con etere etilico e si neutralizza la fase organica con una soluzione acquosa 1 M di KHS04. Si lava la fase organica con una soluzione satura di NaHC03, con una soluzione satura di NaCl e si secca su Na2S04. Dopo filtrazione ed allontanamento del solvente si ottengono 8,23 g del prodotto voluto come solido bianco cristallino. P.f.: 68? - 69?C. Resa: 98%.
Esempio 2
Preparazione di N- (t-butossicarbonil)-2-etossi-l,2,3,4-tetraidrochinolina [composto 4 in cui (QW)n = H, R3 = R4 =
R5 = H ]
In un pallone da 500 ml, munito di agitazione magnetica si introducono 4,35 g (17.6 minoli) del prodotto dell'esempio 1 e 136 ml di etanolo assoluto. Si raffredda a -25?C e si aggiungono (nell'arco di 1 h) 2,66 g.(70,4 mmoli) di NaBH4 suddivisi in 6 aliquote. Dopo 4 h si porta la miscela a pH 3 con una soluzione 2N di HCl in etanolo assoluto e si lascia sotto agitazione a 0?C per 1,5 h. Si aggiungono 100 ml di acqua, si estrae la fase acquosa con cloruro di metilene, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaHCO3, con una soluzione satura di NaCl e si secca su Na2S04. Dopo filtrazione ed allontanamento del solvente si ottengono 4,74 g del prodotto voluto come liquido denso di colore giallo; resa 96%.
In modo analogo si possono ottenere altri prodotti di formula 4 le cui funzioni non siano riducibili con NaBH4, qualora fossero presenti funzioni riducibili queste andranno preventivamente protette.
Esempio 3
Preparazione di 1,2,4,4a,5,6-esaidro-(11H)-benzo[c ]chinolizin-3-one [composto di formula I in cui [X = 0; (QW) = H; = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 =H; a,b,c,e,f,g Legame semplice]
In un pallone a due colli da 10 ml, munito di agitazione magnetica ed imbuto sgocciolatore, si introducono sotto argon a 0?C 70 ?l (0,86 mmoli) di 3-buten-2-one [composto di formula 5 in cui Ri = R2 = R6 = H) e 2 ml di CH2C12 anidro. Si aggiungono 170 ?l (1,22 mmoli) di trietilammina (distillata su KOH) e g. a g. 209 ?l (1,08 mmoli) di trimetilsililtrifluorometansolfonato (TMSOTf). In queste condizioni si genera in situ il 2-(trimetilsililossi)-l,3-butadiene [composto 6 in cui R1 = R2 = Rg = H]. Si lascia sotto agitazione la reazione per 45 minuti e quindi si aggiunge, sempre g. a g., una soluzione di 100 mg (0,36 mmoli) del prodotto dell'esempio 2 in 2 ml di CH2C12 anidro e altri 69 ?l (0,36 mmoli) di TMSOTf. Si porta la miscela temperatura ambiente per 30 min quindi si aggiungono 4 ml di una soluzione satura di NaHCOg e si lascia sotto vigorosa agitazione per 36 h. Si aggiungono 4 ml di acqua e si estrae la fase acquosa con cloruro di metilene, si lava la fase organica con una soluzione satura di NaHC03, con acqua, con una soluzione satura di NaCl e si secca su Na2S04. Dopo filtrazione ed allontanamento del solvente si ottengono 59 mg di prodotto grezzo. Il prodotto viene purificato per cromatografia flash su colonna di gel di silice (FCC) con eluente cloruro di metilene, trietilammina 1%. Si ottengono 18 mg del prodotto voluto come solido cristallino. P.f.: 53 ?-54?C. Resa 25%.
Utilizzando differenti vinil-chetoni 5, o utilizzando direttamente i vari sililenoleteri 6 (quando disponibili), si possono preparare i corrispondenti derivati di formula I. In particolare utilizzando nella reazione precedentemente descritta l-metossi-3-(trimetilsililossi)-1,3-butadiene [composto 6 in cui R1 = OMe, R2 - H, R6 = H] si ottiene direttamente 4,4a,5,6-tetraidro-(llH)-benzo[c]chinolizin-3-one [composto di formula 1 in cui X = O, (QW)n = H, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H; a = doppio legame; b,c,e,f,g = legame semplice]
Esempio 4
Preparazione dell' estere metilico dell'acido 1,2-diidro-(UH )-benzo[c ]chinolizin-3-carbossilico [composto di formula I in cui X = COOMe; (QW)n = H; R-1 = R2 = R3 = R4 = R6 = H; a, b, c, g = legame semplice; e, f = legame doppio]
In un pallone da 25 ml sotto atmosfera di azoto si sciolgono 26 mg (0,130 mmoli) di 1,2,5,6-tetraidro-(1H)-benzo[c ]-chinolizin-3-one [composto di formula 1 in cui X = O; (QW)n = H; = R2 = R3 = = R5 = R6 = H; a, c, e, f, g legame semplice; b = legame doppio] (ottenuto per ossidazione con acetato di mercurio a partire dal prodotto dell'esempio 3) e 28 mg (0,135 mmoli, 5% in eccesso) di 2,5-di-tertiarbutil-4-metil-piridina in 2,5 mi di cloruro di metilene anidro. Si raffredda a 0?C e si aggiungono g. a g. 0,028 mi (0,161 mmoli, 25% in eccesso) di anidride trifluorometansolfonica. Si mantiene a 0?C per 10 minuti quindi si lascia ritornare a temperatura ambiente per 30 minuti. Si filtra il solido formatosi e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il solido residuo viene solubilizzato insieme a 12 mg di bistrifenilfosfin-palladio (II)-acetato in 3 ml di DMF anidra. A questa soluzione si aggiungono 0.039 mi di trietilammina, 1 ml di MeOH e si porta sotto atmosfera di CO (latm) per 16 h. La soluzione viene diluita con acqua, filtrata ed estratta con acetato di etile. La fase organica ? lavata con acqua, con soluzione satura di NaCl e seccata su solfato di sodio. Il residuo viene purificato per FCC (acetato di etile/pentano 1:2) per dare l'estere metilico cercato come olio denso (12,5 mg resa 40%).
L'estere cos? ottenuto, riscaldato a riflusso in metanolo, acqua e K2CO3 per una notte d? luogo al corrispondente acido con resa quantitativa.
In modo analogo, sostituendo il metanolo con ammine si possono ottenere le corrispondenti ammidi.
Test di attivit?
La potenza di inibizione dei composti sintetizzati verso gli isoenzimi 1 e 2 della 5-alfa-riduttasi ? stata misurata utilizzando preparati tissutali (ad esempio tessuto prostatico umano) o sistemi cellulari umani (ad esempio cellule DU 145) che esprimono rispettivamente gli isoenzimi 2 e 1.
Si incubano i preparati suddetti in presenza di testosterone marcato con trizio e quindi si misura la quantit? di diidrotestosterone marcato formatosi in assenza o in presenza dell'inibitore.
I composti si sono rivelati potenti inibitori dell'enzima 5-alfa-riduttasi (in particolare dell'isoenzima 1) con inibizioni superiori al 50% a concentrazioni 10 - 100 nM. Per la somministrazione a scopo terapeutico i prodotti secondo l'invenzione sono preparati in forma di preparazioni farmaceutiche contenenti, oltre al principio attivo, gli eccipienti inerti organici o inorganici utili per la somministrazione orale, parenterale o topica. Le preparazioni farmaceutiche potranno quindi essere in forma solida (confetti, supposte, pomate, unguenti) liquida (soluzioni, sospensioni, emulsioni) e potranno eventualmente contenere gli agenti stabilizzanti, conservanti, umidificanti, emulsionanti, i tamponi o i sali per equilibrare la pressione osmotica che vengono comunemente usati nell'arte.
Generalmente la somministrazione dei composti secondo l'invenzione ? analoga, per quantit? e modalit?, a quella degli agenti noti considerando le condizioni e l'et? del paziente.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti benzo[c]-chinolizinici di formula generale (I) (I) in cui: R1, R2, R3, R4, R6 uguali o diversi fra loro, sono scelti nel gruppo costituito da: H, C1-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, C3-6cicloalchile, arile, eterociclo, alogeno, CN, azido, NRR1, C1-8 alchilammino, arilanimino, C1-8alchilossi, arilossi, COOR, CONRR' ove R e R', uguali o diversi tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da: H, C1-8 alchile, arile, eterociclo, arilC1-8alchile, cicloalchile; R5 ? scelto nel gruppo costituito da: H, C1-8alchile, COOR, CN, arile; X ? scelto nel gruppo costituito da 0, C(=0)R, COOR, N02, CONRR'in cui R ed R1 sono come sopra definiti; Q ? scelto nel gruppo costituito da: legame semplice, C1-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, CO, NR, dove R ? come precedentemente definito; W ? scelto nel gruppo costituito da: H, C1-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, trifluorometile, C1-8 alcossi, C1-8alcossi-C1-8alchile, arilC1-8 alchile, arile, arilossi, arilammino, C1-8alchil-carbonile, aril carbonile, alogeno, CN, NRR', C1-8 alchilamino, eterociclo, in cui gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo possono essere sostituiti; n ? 1 o 2; il segno - indica che i rispettivi legami a, b, c, d, e, f, g possono essere un legame doppio o semplice; considerando che quando b o f sono un legame doppio il gruppo R5 ? assente; loro sali od esteri farmaceuticamente accettabili 2. Composti benzo[c]-chinolizinici secondo la rivendicazione 1 in cui: R = H; Q = legame semplice, CO, NR (ove R ? come sopra definito); W = H, F, Cl, Br, Me, t-butil, C1-8alcossi, 2,5-dimetilesile, trifluorometile, 2,5- (di-trifluorometil)-fenile, fenile, fenil-C1-8 lchile, C1-8 alchilcarbonile, fenilcarbonile; n = 1 e 2; R1, R2, R3, R4, R6 = H, Me, CN, fenile, COOR, CONRR' (ove R ed R' sono come sopra definiti). 3. Composti benzo[c]-chinolizinici secondo la rivendicazione 1 di formula:
    4. Processo di preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1 in cui: si protegge il gruppo ammidico del prodotto (2) (2) con un gruppo protetore Z per dare il prodotto (3), (3) questo viene successivamente ridotto a prodotto (4) ( 4 ) ad esempio con sodio boroidruro in etanolo a pH 3 , che viene fatto reagire con i silileteri (6), (6) generati in situ a partire dai vinil-chetoni (5) (5) (dove R1, R 2 , R6 sono come precedentemente definiti) con un'agente sililante come l'anidride trimetilsililtrifluorometasolfonica (TMSOTf), e successivamente idrolizzati, ad esempio in sodio idrogenocarbonato, per dare il prodotto di formula (I) in cui X = 0. 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l'eventuale introduzione dei doppi legami in posizione a o b ? effettuata per reazione di diclorodicianochinone (DDQ) con i rispettivi sililenoleteri o per ossidazione con acetato di mercurio del prodotto saturo ottenuto come precedentemente descritto e l'eventuale trasformazione del gruppo X si esegue mediante formazione di corrispondenti enoltriflati e successiva carbonilazione in presenza di palladio diacetato, trifenilfosfina e l'opportuno reagente nucleofilo. 6. Composto di formula (4) (4) in cui W, Q, n, R3, R4, R5 sono come definiti nella rivendicazione 1 e Z indica un gruppo protettore del gruppo ammidico . 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 o sue miscele in combinazione con gli opportuni eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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