PL187618B1 - Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL187618B1
PL187618B1 PL97328123A PL32812397A PL187618B1 PL 187618 B1 PL187618 B1 PL 187618B1 PL 97328123 A PL97328123 A PL 97328123A PL 32812397 A PL32812397 A PL 32812397A PL 187618 B1 PL187618 B1 PL 187618B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzo
group
formula
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
PL97328123A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328123A1 (en
Inventor
Antonio Guarna
Mario Serio
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of PL328123A1 publication Critical patent/PL328123A1/xx
Publication of PL187618B1 publication Critical patent/PL187618B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Pochodne benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym R 1 , R2, R3, R 4, sa wybrane z grupy zawierajacej atom wodoru H, C 1 -8 -alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierajacej atom wodoru H, C1 -8 -alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierajacej H, halogen, C1 -8 -alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczaja pojedyn- cze wiazania; d oznacza podwójne wiazanie a i b oznaczaja pojedyncze lub podwójne wiazania z zastrzezeniem, ze gdy b oznacza podwójne wiazanie to grupa R5 jest nieobecna, a ponadto wykluczone sa dwa zwiazki o wzorach: jak równiez farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry tych dwóch zwiazków. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze 4, w którym W, Q, n, R3, R4, R 5 oznaczają jak opisano powyżej, a Z oznacza grupę ochronną dla grupy amidowej, gdy R3 = R4 = Rs = (WQ)n=H, a Z nie oznacza grupy etoksykarbonylowej.
Wynalazek dotyczy również również pochodnych benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym Ri, R2, R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci-g-alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci-g-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, Ci--alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne
187 618 wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry lub ich mieszaniny stosowane jako substancje czynne lekarstw.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która charakteryzuje się tym, że jako aktywny związek zawiera związek o wzorze 1 w którym Ri, R2, R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci---alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci---alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, Ci-8-alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole albo estry, albo ich mieszaniny, które są zmieszane z dopuszczalnymi farmaceutycznie zaróbkami.
Kompozycja farmaceutyczna korzystnie ma postać do stosowania zewnętrznego. Wynalazek obejmuje zastosowanie związków o wzorze 1, jak zostały opisane powyżej, jako substancji aktywnych leków stosowanych w leczeniu trądzika, łysienia, raka prostaty i przerostu prostaty u mężczyzn i nadmiernego owłosienia u kobiet, a także jako substancji aktywnych leków stosowanych w leczeniu patologii enzymów 5 α reduktazy.
We wzorze I Ri R2, R3, R4, Ró mogą być jednakowe lub różne i wybrane z grupy obejmującej atomy wodoru, grupy Ci---alkilowe, C2-}-alkenylowe, C2-s-alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe, heterocykliczne, atomy chlorowca, grupy CN, grupy azydowe, NRR', grupy Ci--alkiloaminowe, aryloaminowe, Ci_--alkiloksylowe, aryloksylowe, COOR, CONRR', w których to grupach R i R' są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, grupy Ci-s-aUklowe, cykloalkilowe, arylowe, heterocykliczne, arylo-C i---alkilowe; R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci--alkilową, COOR, CN, grupę arylową, grupę heterocykliczną; X oznacza atom tlenu, grupę C(=O)R, COOR, NO2, CONR'R, w których to grupach R i R' mają znaczenie wyżej podane; Q oznacza pojedyncze wiązanie, grupę Ci_--alkilową, C2-8-ałkenylową, Ci---alkinylową, cykloalkilową, CO, CONR, NR, w których to grupach R ma znaczenie wyżej podane; W oznacza atom wodoru, grupę Ci---alkilową, C2---alkenylową, C2---alkinylową, cykloalkilową, trifluorometylową, Ci---aloksylową, Ci---aloksy- Ci---alkilową, arylo-C i---alkilową, arylową, aryloksylową, aryloaminową, Ci^-alkilokarbonylową arylokarbonylową, atom chlorowca, grupę CN, NRR', grupę Ci---alkiloaminową, grupę heterocykliczną, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilowe, arylowe, heterocykliczne mogą być podstawione; n oznacza liczbę całkowitą 1-4; symbol oznacza, że odpowiednie wiązania a, b, c, d, e, f i g mogą być wiązaniami pojedynczymi lub podwójnymi; z tym, że gdy b lub f stanowią podwójne wiązanie wówczas grupa R5 nie występuje; z zastrzeżeniem stosowania następujących związków: 4-karbonitrylo-2,3-dihydro-(iH)-benzo(c)chinolizyno-3-on i 3,4 dihydro-i-fenylo4aH-benzo(c)-chinolizyno-3-on; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub estrów, ich sposobu otrzymywania i stosowania jako inhibitorów steroidów 5a-reduktaz zwanych dalej jako reduktazy 5a. W związkach o wzorze ogólnym 4, W, Q, n, R3, R4, R5 oznaczająjak powyżej, Z oznacza grupę chronioną grupy amidowej z zastrzeżeniem, że gdy R3 = R4 = R5 = (WQ)n = H to Z nie oznacza grupy etoksykarbonylowej.
W związkach według wynalazku o wzorze ogólnym I,
podstawniki Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, X, Q, n oraz symbol mają podane znaczenie, a grupy Ci.8-alkilowe, C2-s-alkilowe i C2-8-alkinylowe oznaczają proste lub rozgałęzione gru187 618 py alkilowe, takie jak na przykład grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pentylową, heksylowa, heptylowa, oktylowa, etylenowa, propenowa, butenowa, izobutenowa, acetylenowa, propynowa, butynowa itp.; grupy cykloalkilowe oznaczają, grupę cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu, cykloheptanu, cyklooktanu, norboranu, kamfanu, adamantanu; przy czym jako grupy arylowe bierze się pod uwagę grupę fenylową i naftylową; grupy heterocykliczne oznaczają w szczególności nasycone lub aromatyczne grupy heterocykliczne zawierające jeden lub więcej atomów N, a zwłaszcza pirydynę, imidazol, pirol, indol, triazole, pirolidynę, piperydynę; halogen oznacza fluor, chlor, brom, jod.
Jako podstawniki powyższej grupy W stosuje się korzystnie atomy chlorowca, grupy OR, grupy fenylowe, NRR', CN, COOR, CONRR', grupy Cis-alkilowe (przy czym R i R' mają znaczenie wyżej podane).
W szczególności zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze I, w którym: R5 oznacza atom wodoru, grupę heterocykliczną, X oznacza atom tlenu, Q oznacza pojedyncze wiązanie, grupę CO, CONR, NR (przy czym R ma znaczenie wyżej podane), W oznacza H, F, Cl, Br, Me, grupę t-butylową, Cis-alkoksylową, 2,5-dimetyloheksylową, trifluorometylową, 2,5-(di-trifluorometylo)-fenylową, 4-metoksy-fenylową, 4-fluoro-fenylową, fenylową, fenyloCi-g-alkilową, C i-g-alkilokarbonylową, fenylokarbonylową, n oznacza 1 i 2, Ri, R2, R3, R4, R5, Rć oznaczają H, Me, CN, grupy fenylowe, COOR, COOR, CONRR' (przy czym R i R' mają znaczenie wyżej podane).
Jako farmaceutycznie dopuszczalne estry i sole zgodnie z wynalazkiem stosuje się chlorowodorki, siarczany, cytryniany, mrówczany, fosforany.
Związki według wynalazku można wytwarzać zgodnie z omówionym niżej schematem na przykład wychodząc ze związków o wzorze 2,
w którym R3, R4, W, Q i n mają znaczenie wyżej podane. Związki o wzorze 2 są dostępne w handlu albo można je otrzymać znanymi metodami.
Jak wspomniano powyżej i pokazano na schemacie, wytwarzanie związków według wynalazku obejmuje ochronę grupy amidowej w związku o wzorze 2 za pomocą grupy ochronnej Z, na przykład grupy t-butoksykarboksylowej (t-Boc), przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, który redukuje się do związku o wzorze 4, na przykład (gdy R5 oznacza atom wodoru) za pomocą borowodorku sodu w etanolu (pH 3), który to związek poddaje się reakcji z eterem sililowym o wzorze 6, otrzymanym „in situ” z winylo-ketonów o wzorze 5 (w którym Ri, R2, i Rć mają znaczenie wyżej podane) drogą reakcji ze środkiem sililującym, takim jak bezwodnik kwasu trimetylosililotrifluorometanosulfonowego (TMSOTf), po czym prowadzi się hydrolizę, na przykład za pomocą wodorowęglanu sodu, otrzymując związki o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu. Ewentualne wprowadzanie podwójnych wiązań i transformację grupy X w jedną z innych grup wymienionych wyżej można łatwo przeprowadzać za pomocą znanych technik, wychodząc z odpowiedniego związku o wzorze I otrzymanego w sposób wyżej opisany. Na przykład wprowadzanie podwójnych wiązań w pozycjach a lub b można prowadzić drogą reakcji dichlorodicyjanochinonu (DDQ) z odpowiednimi eterami sililoenolowymi albo przez utlenianie za pomocą octanu rtęciowego odpowiedniego nasyconego związku otrzymanego w wyżej opisany sposób. Transformację grupy X można prowadzić poprzez odpowiednie trifluorometanosulfoniany enolowe i drogą ich karbonylowania w obecności dioctanu palladu, trifenylofosfiny i odpowiedniego reagentu nukleofilowego (alkohol, amina, grupa nitrowa).
187 618
Przykład 1. Wytwarzanie N-(t-butoksykarbonylo)-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu [związek o wzorze 3, w którym (QW)„ oznacza H, R3 = R4 = H]
5g (34 mmoli) 3,4-dihydrochinolin-2(1H)-onu [związek o wzorze 2, w którym (QW)2 oznacza H, R3 = R4 = H) i 111 ml CH2O2 wprowadza się w atmosferze azotu do 250 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do mieszaniny tej dodaje się 4,7 ml (34 mmoli) trietyloaminy (destylowanej z nad KOH), 8,9 g (40,8 mmoli) diwęglanu dibutylowego i 1 g (8,2 mmoli) 4-dimetyϊoammopίrydyny. Mieszaninę miesza się ogrzewając pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym miesza się ją przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie rozpuszczalnik usuwa się i dodaje 200 ml wody. Fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym, a fazę organiczną zobojętnia się za pomocą wodnego roztworu KHSO4 (1M). Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl i suszy nad Na2SO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 8,23 g żądanego produktu (białe kryształy) o temperaturze topnienia 68-69°C z wydajnością 98%.
Przykład 2. Wytwarzane N-(t-butoksykarbonylo)-2-etoksy-1,2,3,4-tetrahydrochinomy [związek o wzorze 4, w którym (QW)n oznacza H, R3 = R4 = R5 = H]
4,35 g (17,6 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 1 i 136 ml absolutnego etanolu wprowadza się do 500 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Roztwór chłodzi się do temperatury -25°C i do mieszaniny dodaje się 2,66 g (70,4 mmoli) NaBH4 (w 6 porcjach) w ciągu 1 godziny. Po upływie 4 godzin do mieszaniny wprowadza się roztwór HC1 2N w absolutnym etanolu do uzyskania pH 3, mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godzimy, dodaje 100 ml wody, fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl i mieszaninę suszy się nad Na2SO4. Po przesączeniu rozpuszczalnik usuwa się i otrzymuje się 4,74 g oczekiwanego (gęsta żółta ciecz) z wy«^harno^tciią 96%.
Postępując w wyżej omówiony sposób, otrzymuje się związki o wzorze 4, w którym podstawniki nie ulegaj ą redukcji za pomocąNaBHL jeżeli są obecne podstawniki, które mogą ulegać redukcji za pomocą NaBH to należy je uprzednio chronić.
Przykład 3. Wytwarzanie 1,2,4,4a,5,6-hekijhydro-(11H)-benzo(c)cbinolizyn-3-onu [związek o wzorze 1, w którym X oznacza O, (QW)n oznacza H, Rj = R2 = R3 = R4 = R5= R = H; a, b, c, e, f, g = pojedyncze wiązanie) pl (0,86 mola 3-buten-2-onu (związek o wzorze 5 w którym R{ = R2 = Ró = H) i 2 ml bezwodnego CH2O2 wprowadza się w temperaturze 0°C w atmosferze argonu do dwuszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i wkraplacz. Do mieszaniny dodaje się 170 pl (1,22 mmoli) trietyloaminy (destylowanej z nad KOH) i 209 pl (1,08 mmoli) trietylosolilotrifluorometanosulfonianu (TMDOTf) (kropla po kropli). W tych warunkach otrzymuje się „ in sit-u” 2-(trimetylosililioksy)-1,3-butadien (związek o wzorze 6, w którym R1 = R2 - Ró = H). Mieszaninę miesza się w ciągu 45 minut, po czym wkrapla się roztwór 100 mg (0,36 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 2 do 2 ml bezwodnego CH2O 2 oraz 69 pl (0,36 mmola) TMSOTf. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i po upływie 30 minut dodaje się 4 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a następnie mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 36 godzin. Do mieszaniny dodaje się 4 ml wody, po czzym fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCOj, wodą i nasyconym roztworem NaCl i suszy się nad Na2SOą. Po przesączeniu rozpuszczalnik usuwa się i otrzymuje 59 mg surowego produktu. Produkt ten oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (FCC), eluując chlorkiem metylu i trietyloaminą 1%. Otrzymuje się 18 mg żądanego produktu (kryształy) o temperaturze topnienia 53 - 54°C z wydajnością 25%.
Stosując różne winylo-ketony o wzorze 5 albo stosując bezpośrednio różne estry sililoenolowe o wzorze 6 (jeśli są dostępne), można wytwarzać odpowiednie pochodne o wzorze I.
W szczególności, jeśli stosuje się 1-metoksy-3-(trimetylosililioksy)-1,3-butadien (związek o wzorze 6) w którym R1 = MeO, R2 = H, Ró = H), otrzymuje się bezpośrednio 4,4a,5,6tetrahydro-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n = H,
187 618
Ri = R2 = R3 = Rt = Rs = Ró = H, a oznacza podwójne wiązanie, b, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie] zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 4.
Przykład 4. Wytwarzanie 4,4a,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo(c)chinolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n=H, Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = R^ = H, a oznacza podwójne wiązanie, b, c, e, f, g oznaczaj ą pojedyncze wiązanie]
Do roztworu związku o wzorze 4 [(QW)„=H, R3 = R4 = H] (4 g, 1442 mmoli) z przykładu 3 w 75 ml bezwodnego CH2C12 w atmosferze argonu w temperaturze -10°C wkrapla się mieszając w ciągu 7 minut, 28,84 ml IM roztworu TiCl4 w CH2C12, utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Następnie strzykawką dodaje się l-metoksy-3-(trimetylosiloksy)-1,3-butadien (związek o wzorze 6 w którym Ri = MeO, R2 = H, R$ = H) w ilości 3,29 ml, 17,3 mmoli w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się ostrożnie 100 ml nasyconego roztworu NaHCO3, po czym całość miesza przez 30 minut. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, sączy przez celit i suszy nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (eluat lekki olej naftowy/octan etylu 1:4) i otrzymuje się 0,72 g (25% wydajności) oczekiwanego produktu (białe kryształy o temperaturze topnienia 135-137 °C)
Przykład 5. a) Wytwarzanie 4-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo(c)chinolizyn-3onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n = H, Ri = R3 = R4 = R5 = R$ = H, R2 = Me, a oznacza podwójne wiązanie, b, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie], 4-metylol,2,5,6-tetrahydro-(llH)-benzo(c)chnolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n=H, Rj = R3 = Rt = Ri = H, R2=Me, b oznacza podwójne wiązanie, a, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie] i 4-metylo-5,6-dihydro-(llH)-benzo(c)chinolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)nH, Ri = R3 = R4 = R<$ = H, R2 = Me, a, b oznaczają podwójne wiązanie, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie] g (4,64 mmoli) 4-metylo-l,2,4,4a,5,6-heksahydro-(llH)-benzo(c)cłiinolizyn-3-on [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)„ = H, Ri = R3 = R4 = R5 = R$ = H, R2 = Me, a, b, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie, otrzymany w przykładzie 3 przez reakcję związku o wzorze 4 (w którym (QW)n = H, R3 - Rj = R5 = H) z przykładu 2 i etylowinyloketon (związek o wzorze 5, w którym Ri = R5 = H, R2 = Me)] i 120 ml 5% roztworu (obj./obj.) lodowatego kwasu octowego w wodzie wprowadza się w atmosferze azotu do dwuszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę i wkraplacz. Energicznie mieszając dodaje się 7,27 g (18,56 mmoli) czterosodowej soli EDTA i 5,92 g (18,56 mmoli) (CH3CO2)2Hg i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 90°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 120 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylu (4 x 70 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy się nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/lekkim eterem naftowym 2:1 i otrzymuje się:
mg (10%) (żywicowata substancja stała) cis-4-metylo-4,4a,5,6-tetrhydro-(llH)benzo(c)chinolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n = H, Rj = R3 = R4 = Rs = Rf, = H, R2 = Me, a oznacza podwójne wiązanie, b, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie]; 350 mg (40%) (kryształy, temperatura topnienia 148-150°C) 4-metylo-, 1,2,5,6tetrahydro-(llH)-benzo(c)chinolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X - O, (QW)n = H, Ri = R3 = Rł = Ró = H, R2 = Me, b oznacza podwójne wiązanie, a, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie] i 107 mg (12%) żywicowata substancja stała) 4-mtylo-5,6-dihydro-(llH)benzo(c)chinolizyn-3-onu [związek o wzorze I, w którym X = O, (QW)n = H, Ri = R2 = R3 = R» = Rć = H, R2= Me a,b oznaczają podwójne wiązanie, c, e, f, g oznaczają pojedyncze wiązanie].
Testowanie aktywności
Siłę hamowania wytworzonych związków wobec izo-enzymów 1 i 2 5a-reduktazy określa się stosując próbki tkanek (na przykład tkanka ludzkiego gruczołu krokowego) albo ludzkiego układu komórkowego (na przykład komórki DU 145) o odpowiedniej ekspresji izoenzymów 2 i 1. Próbki podaje się inkubacji w obecności testosteronu zaznaczonego trytem, po
187 618 czym mierzy się ilość utworzonego znaczonego dihydrotestosteronu w nieobecności i w obecności inhibitora.
Związki według wynalazku wykazują wysoką zdolność hamowania enzymu 5a-reduktazy (zwłaszcza izo-ezymu 1), a mianowicie hamowanie wyższe niż 50% przy stężeniu 10-100 nM.
Do podawania terapeutycznego związki według wynalazku przeprowadza się w postać kompozycji farmaceutycznych zawierających substancję czynną i organiczne lub nieorganiczne podłoża nadające się do doustnego, pozajelitowego lub miejscowego podawania kompozycji. Kompozycje farmaceutyczne mogą więc występować w postaci stałej (drażetki, czopki, kremy, maści), w postaci ciekłej (roztwory, zawiesiny, emulsje) i mogą ewentualnie zawierać substancje stabilizujące, konserwujące, zwilżające, emulgujące, buforujące albo sole do równoważenia ciśnienia osmotycznego, które zazwyczaj stosuje się w znanym stanie techniki.
Na ogół związki te podaje się, stosując sposoby i ilości wykorzystywane w przypadkach znanych środków dla tego samego celu, przy czym bierze się pod uwagę wiek i stan pacjenta.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Cbs-alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, C1.8-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, C1.8alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, a ponadto wykluczone są dwa związki o wzorach:
    jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry tych dwóch związków.
  2. 2. Pochodne benzo(c)chinolizyny według zastrz. 1, znamienne tym, że R5 oznacza atom H; (QW) oznacza H, Me; Ri, R2, R3, R4, Ró = H, Me.
  3. 3. Pochodne benzo(c)chinolizyny według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stanowią:
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-( 11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on, 8-chloro-1,2,4,4a,5,6-heksahydro-(11)benzo(c)chinolizyn-3-on,
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-8-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-4-metylo-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on, 1,2,4,4a,5,6-heksahydro-1-metyio-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    1.2.5.6- tetrahydro-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    8-chloro-1,2,5,6-tetrahydro-(11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    8-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-(11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
  4. 4-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo(c)chinolizyn-3 -on,
    1 -metylo-1,2,4,6-tetr ahydro-( 11 H)-benzo(c)chinoiizyn-3 -on, 4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
  5. 5.6- dihydro-( 11 H)-beezo(c)chmolizyel-3-on,
    8 -chloro-4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H--benzo(c)chinoiizyn-3-on,
    8-chloro-1 -metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H--benzo(c(chinoiizye--3-on, 8-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(1lH)-beezo(cCchinolizy-3-oe, 4-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-beezo(c)cCieolizyn-3-oe(cisC i (trans), 8-chloro-4-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-(11H)-beezo(c)chinolizyn-3-on,
    4,8-dimetylo-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 Η-όεηζοΟοΙιίηοΗζνη^-οη,
    187 618
    4,8-dimetylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chmolizyn-3-on (cis) i (trans)
    8-chloro-4-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-on (cis) i (trans).
    4. Sposób wytwarzania pochodnych benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, C1_8-alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci_8-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, Cr-s-alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, znamienny tym, że grupę amidową związku o wzorze 2 chroni się za pomocą grupy ochronnej Z, otrzymując związek o wzorze 3, który poddaje się redukcji do związku o wzorze 4, na przykład za pomocą borowodorku sodu w etanolu (pH 3) i związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z eterem sililowym o wzorze 6 wytworzonym „in sit-u” przez reakcję winylo-ketonu o wzorze 5 (w którym R1, R2, Ró mają znaczenie wyżej podane) ze środkiem sililującym, takim jak bezwodnik kwasu trimetylosililotriftuorometanosulfonowego (TMSOTf) i w końcu poddaje się hydrolizie, na przykład za pomocą wodorowęglanu sodu, otrzymując końcowy związek o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu.
    5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że ewentualne wprowadzenie podwójnych wiązań w położeniu a lub b prowadzi się drogą reakcji dichlorodicyjanochinonu (DDQ) z odpowiednim estrem sililoenolowym albo przez utlenianie za pomocą octanu rtęciowego nasyconego związku otrzymanego w sposób opisany powyżej i ewentualną transformację grupy X prowadzi się poprzez odpowiednie trifluorometanosulfoniany enolowe i następne karbonylowanie w obecności diooctanu palladu, trifenylofosfiny i odpowiedniego reagentu nukleofilowego.
  6. 6. Związek o wzorze 4, w którym W, Q, n, R3, R4, R5 oznaczają jak opisano w zastrz. 1, a Z oznacza grupę ochronną dla grupy amidowej, gdy R3 = R4 = R 5 = (WQ)n = H, gdy Z nie oznacza grupy etoksykarbonylowej.
  7. 7. Pochodne benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Cj-s-alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Cns-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, C-s-alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5jest nieobecna, jej farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry lub ich mieszaniny stosowane jako substancje czynne lekarstw.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci-8-alkil, halogen; R5jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Cps-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, C1s-alkil, fenyl, benzyh c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania, d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze ,lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole albo estry, albo ich mieszaniny, które są zmieszane z dopuszczalnymi farmaceutycznie zarobkami.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że ma postać do stosowania zewnętrznego.
  10. 10. Zastosowanie związków o wzorze 1, jak zostały opisane w zastrz. 1 do 3, jako substancji aktywnych leków stosowanych w leczeniu trądzika, łysienia, raka prostaty i przerostu prostaty u mężczyzn i nadmiernego owłosienia u kobiet.
  11. 11. Zastosowanie związków o wzorze 1, jak opisano w zastrz. 1 do 3, jako substancji aktywnych leków stosowanych w leczeniu patologii enzymów 5α reduktazy.
    Wynalazek dotyczy nowych związków benzo(c)chinolizyny o wzorze ogólnym I zdolnych do hamowania enzymu 5a-reduktazy, zarówno selektywnie w odniesieniu do 5aR-I
    187 618 i 5aR-II, jak i do obydwu izo-enzymów, które to związki nadają się do stosowania w leczeniu patologii związanych z tym enzymem. Wynalazek dotyczy także sposobu otrzymywania benzo(c)chinolizyny o wzorze ogólnym I, kompozycji farmaceutycznej, oraz zastosowania pochodnych tych związków.
    Enzym znany jako steroidowa 5a-reduktaza stanowi układ utworzony przez dwa izoenzymy (typ I i typ II albo odpowiednio 5aR-I i 5aR-II), który przeprowadza testosteron w dihydrotestosteron, najsilniejszy androgen w organizmie.
    Izo-enzym typu I (5aR-I) występuje głównie w wątrobie i skórze, podczas gdy izoenzym typu Π (5aR-II) występuje głównie w tkankach gruczołu krokowego i męskich narządów płciowych, a ich aktywność jest istotna w procesie rozwoju płodowego dla zróżnicowania zewnętrznych narządów płciowych.
    Wytwarzanie dihydrotestosteronu jest związane z niektórymi patologiami, które są szeroko rozpowszechnione, jak na przykład łagodny przerost gruczołu krokowego, rak gruczołu krokowego, łysina i trądzik u mężczyzn oraz nadmierne owłosienie u kobiet. W szczególności izo-enzym I odgrywa rolę w patologiach związanych ze skórą, podczas gdy izo-enzym II jest związany patologiami gruczołu krokowego.
    W ostatnich latach międzynarodowi badacze usiłowali wyodrębniać nowe związki zdolne do hamowania enzymu 5a-reduktazy w celu leczenia powyższych patologii, a zwłaszcza, jeśli to możliwe dla selektywnego działania tylko jednego z tych dwóch izo-enzymów. Inhibitory 5a-reduktazy, a także izo-enzymów 5aR-I i 5aR-II zostały już opisane, na przykład finasteryd stosowany z powodzeniem w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego [J. Med. Chem. 36, 4313-15 (1993); J.Med. Chem. 37, 3871-74 (1994)]. Oczywiste jest więc znaczenie opracowywania nowych związków, które są zdolne do działania na enzym 5areduktazy, a zwłaszcza zdolne do selektywnego działania na izo-enzym 5aR-I, który jak już wspomniano jest odpowiedzialny za szeroko rozpowszechnione patologie mające duży wpływ na łysienie u mężczyzn i nadmierne owłosienie u kobiet.
    Pochodnymi benzo(c)chinolizyny według wynalazku o wzorze ogólnym I są związki w których Rj, R2,R3, R4, Ró są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci-g-alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, C-g-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, Ct-g-alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie, a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, a ponadto wykluczone są dwa związki o wzorach:
    187 618 jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry tych dwóch związków, przy czym R5 korzystnie oznacza atom H; (QW) oznacza H, Me; Ri, R2, R3, R4, R5 = H, Me.
    Pochodne benzo(c)chinolizyny wedłUg wynalazku korzystnie zawierają:
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-( 11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    8-chloro-1,2,4,4a,5,6-heksahydro-( 11 H)berzo(c)chinolizyn-3-on,
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-8-metylo-(11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    1,2,4,4a,5,6-heksahydro-4-metylo-( 11 H)-berzo(c)chinolizyni-3-on,
    1,2,4,4a,5,6 -heksahydro-1 -metylo-( 11 H--benzo(c)chinoiizw»33-on
    1.2.5.6- tetrahydro-( 1111)--6^0(0)011^0^7^-3-on,
    8-chloro-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    8-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo(c)chinoliz)ni-3-on,
    4-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chmolizyn-3-on,
    1 -metylo-1,2,4,6-tetrahydro-( 11 ^--^00))0111^^:^-3^11,
    4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-teinzo(c)chmoiizyn-3 -on,
    5.6- dihydro-(11H)-benzo(c)chinolizyn-3-or,
    8-chloro-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chirolizyn-3-on,
    8-chloro-1 -metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(11 H)-benzo(c)chinolizyn-3-on,
    8-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-( 11 H)-benzo(c)chmoiizy-3-on,
    4-metylo-4,4a,5,6-tetrahydro-(11H)-benzo(c)chirolizyn-3-on(cis) i (trans),
    8-chloro-4-metylo-1,2,5,6-tetrahydro-( 11 Il)-berzo(c)chinolizyn-3-on,
    4.8- dimetylo-1,2,5,6-tetrahydro-(ΠH)-benzo(c)chmilizyrl-3-on,
    4.8- dimetylo-4,4a,5,6-tetrahycd·o-(11H)-berzo(c)chinolizyn-3-on (cis) i (trans),
    8-chloro^-mety(^o-4,'^^5,^-^i^tra]hydi^<^'^((11H)-benz^(c)(^h^i^olizyn-3-on (cis) i (trans).
    Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych benzo(c)chinolizyny o wzorze I, w którym Rn R2, R3, R4, Rs są wybrane z grupy zawierającej atom wodoru H, Cm.. alkil, halogen; R5 jest wybrany z grupy zawierającej atom wodoru H, Ci-s-alkil, fenyl, benzyl; X oznacza atom tlenu O; n oznacza 1; (QW) jest wybrany z grupy zawierającej H, halogen, Ci-s-alkil, fenyl, benzyl; c, e, f i g oznaczają pojedyncze wiązania; d oznacza podwójne wiązanie a i b oznaczają pojedyncze lub podwójne wiązania z zastrzeżeniem, że gdy b oznacza podwójne wiązanie to grupa R5 jest nieobecna, który charakteryzuje się tym, że grupę amidową związku o wzorze 2 chroni się za pomocą grupy ochronnej Z, otrzymując związek o wzorze 3, który poddaje się redukcji do związku o wzorze 4, na przykład za pomocą borowodorku sodu w etanolu (pH 3) i związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z eterem sililowym o wzorze 6 wytworzonym „in situ’’ przez reakcję winylo-ketonu o wzorze 5 (w którym Ri, R2, Ró mają znaczenie wyżej podane) ze środkiem sililującym, takim jak bezwodnik kwasu trimetylosililotrifluorometanosulfonowego (TMSOTf) i w końcu otrzymany związek poddaje się hydrolizie, na przykład za pomocą wodorowęglanu sodu, otrzymując końcowy związek o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu.
    Ewentualne wprowadzenie podwójnych wiązań w położeniu a lub b, korzystnie prowadzi się drogą reakcji dichlorodicyjanochinonu (DDQ) z odpowiednim estrem sililoenolowym, albo przez utlenianie za pomocą octanu rtęciowego nasyconego związku otrzymanego w sposób opisany powyżej i ewentualną transformację grupy X prowadzi się poprzez odpowiednie trifluorometanosulfoniany enolowe i następne karborylowarie w obecności diooctanu palladu, trifenylofosfiny i odpowiedniego reagentu nukleofilowego.
PL97328123A 1996-02-09 1997-02-07 Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania PL187618B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96FI000019A IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1996-02-09 Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
PCT/EP1997/000552 WO1997029107A1 (en) 1996-02-09 1997-02-07 BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE AS 5α-REDUCTASES INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328123A1 PL328123A1 (en) 1999-01-18
PL187618B1 true PL187618B1 (pl) 2004-08-31

Family

ID=11351478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328123A PL187618B1 (pl) 1996-02-09 1997-02-07 Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6303622B1 (pl)
EP (1) EP0880520B1 (pl)
JP (1) JP2000504680A (pl)
KR (1) KR100480448B1 (pl)
CN (1) CN1116296C (pl)
AT (1) ATE237614T1 (pl)
AU (1) AU711886C (pl)
BG (1) BG64596B1 (pl)
CZ (1) CZ298061B6 (pl)
DE (1) DE69720966T2 (pl)
DK (1) DK0880520T3 (pl)
EA (1) EA000975B1 (pl)
EE (1) EE04058B1 (pl)
ES (1) ES2192263T3 (pl)
HK (1) HK1018783A1 (pl)
HU (1) HUP9900509A3 (pl)
IL (2) IL125628A0 (pl)
IT (1) IT1286545B1 (pl)
MX (1) MX9806229A (pl)
NO (2) NO320155B1 (pl)
NZ (1) NZ331256A (pl)
PL (1) PL187618B1 (pl)
PT (1) PT880520E (pl)
SK (1) SK283299B6 (pl)
UA (1) UA67724C2 (pl)
WO (1) WO1997029107A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITFI970193A1 (it) * 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
IL141212A0 (en) 1998-08-03 2002-03-10 Applied Research Systems Process for the synthesis of (1h)-benzo [c] quinolizin-3-one derivatives
EP2591784B1 (en) 2005-05-10 2016-09-14 Intermune, Inc. Pyridine-2-one-derivatives as modulators of stress-activated protein kinase system
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20060293345A1 (en) * 2005-05-20 2006-12-28 Christoph Steeneck Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法
CN107089980B (zh) * 2017-05-11 2019-08-30 合肥工业大学 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1534278A (fr) 1966-08-15 1968-07-26 Bristol Myers Co Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle
US3455929A (en) * 1966-08-15 1969-07-15 Bristol Myers Co Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids
US3625877A (en) * 1968-01-08 1971-12-07 Eastman Kodak Co High-modulus polycarbonate compositions
SU1027166A1 (ru) 1981-09-11 1983-07-07 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов
IE57014B1 (en) 1983-03-25 1992-03-11 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
NO320155B1 (no) 2005-11-07
IL125628A0 (en) 1999-04-11
IT1286545B1 (it) 1998-07-15
CZ298061B6 (cs) 2007-06-06
EP0880520A1 (en) 1998-12-02
CN1116296C (zh) 2003-07-30
EP0880520B1 (en) 2003-04-16
CN1210536A (zh) 1999-03-10
EE04058B1 (et) 2003-06-16
KR19990082126A (ko) 1999-11-15
KR100480448B1 (ko) 2005-08-31
ATE237614T1 (de) 2003-05-15
IL125628A (en) 2006-10-31
CZ228998A3 (cs) 1998-10-14
AU1767297A (en) 1997-08-28
UA67724C2 (en) 2004-07-15
EA000975B1 (ru) 2000-08-28
AU711886C (en) 2002-10-17
US20010044542A1 (en) 2001-11-22
NZ331256A (en) 1999-06-29
DE69720966D1 (de) 2003-05-22
SK104498A3 (en) 1998-12-02
DE69720966T2 (de) 2004-05-19
HUP9900509A2 (hu) 1999-06-28
PT880520E (pt) 2003-07-31
PL328123A1 (en) 1999-01-18
BG64596B1 (bg) 2005-08-31
HK1018783A1 (en) 2000-01-07
ITFI960019A1 (it) 1997-08-09
US6303622B1 (en) 2001-10-16
HUP9900509A3 (en) 1999-11-29
DK0880520T3 (da) 2003-08-11
NO983444L (no) 1998-07-24
NO20045132L (no) 1998-07-24
ITFI960019A0 (pl) 1996-02-09
US6555549B2 (en) 2003-04-29
AU711886B2 (en) 1999-10-21
BG102661A (en) 1999-04-30
MX9806229A (es) 1998-11-30
SK283299B6 (sk) 2003-05-02
US20010047098A1 (en) 2001-11-29
US6552034B2 (en) 2003-04-22
ES2192263T3 (es) 2003-10-01
NO983444D0 (no) 1998-07-24
JP2000504680A (ja) 2000-04-18
EE9800233A (et) 1998-12-15
WO1997029107A1 (en) 1997-08-14
EA199800701A1 (ru) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2127273C1 (ru) Производное 1,3-дигидро-2h-имидазо/4,5-b/хинолин-2-она в качестве ингибитора фосфодиэстеразы, способ его получения, промежуточные для него, фармацевтическая композиция и способ ее получения
PL187618B1 (pl) Pochodne benzo[c]chinolizyny i sposób ich wytwarzania
US5541329A (en) Intermediates prepared in an asymmetric total synthesis of camptothecin analogs
KR100624239B1 (ko) (1ｈ)-벤조〔ｃ〕퀴놀리진-3-온 유도체의 합성방법
KR100580742B1 (ko) 벤조[ｃ]퀴놀리진 유도체 및 5 알파-리덕타제억제제로서의 용도
CA2245758C (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors
KR960001476B1 (ko) 디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
Smith et al. Syntheses of some proposed biosynthetic precursors to the isocyclic ring in chlorophyll a
KR900007552B1 (ko) 6H-이소옥사졸로[3,4-d]피라졸로[3,4-b]피리딘 및 이의 제조방법
MXPA00006219A (en) Benzo[c]quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100207