BG64596B1 - Бензо[с]хинолизинови производни, тяхното получаване и използване като инхибитори на 5 алфа-редуктази - Google Patents

Бензо[с]хинолизинови производни, тяхното получаване и използване като инхибитори на 5 алфа-редуктази Download PDF

Info

Publication number
BG64596B1
BG64596B1 BG102661A BG10266198A BG64596B1 BG 64596 B1 BG64596 B1 BG 64596B1 BG 102661 A BG102661 A BG 102661A BG 10266198 A BG10266198 A BG 10266198A BG 64596 B1 BG64596 B1 BG 64596B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
benzo
group
phenyl
quinolizin
Prior art date
Application number
BG102661A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102661A (bg
Inventor
Antonio Guarna
Mario Serio
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of BG102661A publication Critical patent/BG102661A/bg
Publication of BG64596B1 publication Critical patent/BG64596B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до бензо[c]хинолизинови производни, до техните фармацевтично приемливи соли или естери, до методи за тяхното получаване и съдържащи ги фармацевтични състави.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до бензо[с]хинолизинови производни с обща формула (I)
в която:
Rj Rj, Rj, R4, R6, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С18алкил, С2.8 алкенил, С28 алкинил, циклоалкил, фенил, нафтил, хетероцикъл, халоген, CN, азид, NRR’, С|8алкиламино, фениламино, нафтиламино, С| 8алкилокси, фенилокси, нафтилокси, COOR, CONRR’, където R и R’, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С| 8алкил, циклоалкил, фенил, нафтил, хетероцикъл, фенилС|8алкил,нафтил С18алкил;
R5 е избран в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, COOR, CN, фенил, нафтил, хетероцикъл;
X е избран в групата, състояща се от: О, C(=O)R, COOR, NOj, CONR’R, където R и R’ са както са дефинирани по-горе;
Q е избрано в групата, състояща се от: единична връзка, Cj 8алкил, С2 „алкенил, С28алкинил, циклоалкил, CO, CONR, NR, където R е както е дефиниран по-горе;
W е избрано в групата, състояща се от: Н, Cj_8 алкил, С28алкенил, С28алкинил, циклоалкил, трифлуорметил, С,.8алкокси, С,_8алкокси-С|8алкил, фенилС| „алкил, нафтилС18алкил, фенил, нафтил, фенилокси, нафтилокси, фениламино, нафтиламино, С, 8алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, халоген, CN, NRR’, С.^алкиламино, хетероцикъл, където групите алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, хетероцикъл могат да се заместват;
η е цяло число, съставено между 1 и 4; символът —........- означава, че съответстващите връзки a, b, с, d, е, f и g могат да са единични или двойни връзки;
техните фармацевтично приемливи соли или естери, техният метод за получаване и тяхното използване като инхибитори на стероид 5 алфа-редуктази (по-надолу в настоящото указвани като 5 алфаредуктази), при условието, че когато b или f са двойна връзка, тогава групата R, отсъства; и при условието, че следващите съединения са изключени: 4 -карбонитрил - 2,3 - дихидро - (1Н) - бензо [с] хинолизин 3 - он, 3,4 -дихидро -1 - фенил - 4аН - бензо [с] хинолизин - 3 - он;
~Хг9 '’V
Изобретението се отнася също до съедине-
където W, Q, п, R,, R4, R5 са, както са дефинирани по-горе, и Z е защитна група за амид групата при условие, че когато R3 = R4 = R5 =(WQ)n = Η, тогава Ζ не е - СОО-по-низша алкил група или CSOпо-низша алкил група.
Предшестващо състояние на техниката
Ензимът, известен като стероид 5 а-редуктаза1 е система, формирана от два изо-ензима (тип I и тип II или 5aR-I и 5aR-II, съответно), който превръща тестостерона в дихидротестостерон, най-мощният андроген, циркулиращ в тялото.
Изо-ензим тип I (5 aR-I) присъства главно в черния дроб и кожата, докато изо-ензимът тип II (5 aR-II) присъства главно в простатната тъкан и в мъжките полови органи и неговата активност е от съществено значение за отличаването на външните полови органи в процеса на развитие на зародиша.
Произвеждането на дихидротестостерон е свързано с някои патологии, които са широко разпространени, като например доброкачествена хипертрофия на простатата, рак на простатата, оплешивяване и акне при мъжете и окосмяване при жените. По-специално, изо-ензим I играе роля при патологиите, засягащи кожата, докато изо-ензим II се включва в патологиите на простатата.
През последните години много международни изследователи се опитваха да изолират нови съединения, способни да инхибират ензима 5а-редуктаза, за да лекуват гореспоменатите патологии, особено, ако е възможно, действайки избирателно само на единия от двата изо-ензима.
Инхибитори на 5а-редуктаза, а също на изоензимите 5aR-I и 5aR-II вече са описани, например финастеридьт, използван с успех при лечението на доброкачествена хипертрофия на простатата [виж например J. Med. Chem. 36,4313-15 (1993), J. Med. Chem. 37,3871-74(1994)].
Съединенията, попадащи под формула (I), както са дефинирани по-горе, са описани в G. Jones идр.: Tertrahedron,21 (10),2961-2971 (1965)(виж поспециално стр. 2964-65), R. Acheson идр.: Proc. Chem. Soc. I960, 281-2 (виж по-специално стр. 281), R.
Acheson и др.: JCS Perkin 11973,1338-1446 (виж поспециално стр. 1338) HPlunkettA. Owen: Tetrahedron Letters No. 40,4181-82; 1974; в цитираната по-горе литература не е докладвана препратка за възможно медицинско използване на описаните съединения. Следователно, очевидна е важността на разработването на нови съединения, способни да инхибират действието на ензима 5а-редуктаза и в частност, способни да действат избирателно на изо-ензима 5aRI, който, както е споменато, е отговорен за широко разпространени патологии, имащи силно въздействие за оплешивяването при мъжете и окосмяването при жените.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, способни да инхибират ензима 5а-редуктаза, или избирателно по отношение на 5aR-I или 5aR-II, или и на двата изо-ензима, което е полезно за лекуването на патологии, за които посредничи ензимът.
Продуктите, съгласно изобретението, имат обща формула (I)
в която земестителите R, Rp R,, R4, Rs, R6, X, Q, W, n и символът ------ са, както са дефинирани по-горе.
Съгласно настоящото изобретение, с група Смалкил, Смалкенил и Смалкинил са означени линейни или разклонени алкилови радикали, като например: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, етенил, пропенил, бутенил, изобутенил, ацетиленил, пропинил, бутинил.
С циклоалкил са означени: циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан (бицикло[2,2,1]-хептан б.пр.), камфан, адамантан.
С арил са означени: фенил и нафтил.
Хетероцикъл означава в частност: наситени или ароматни хетероцикли, съдържащи един или повече N атома, по-специално: пиридин, имидазол, пирол, индол, триазоли, пиролидин, пиперидин.
Халоген означава: флуор, хлор, бром, йод.
Заместителите на гореспоменатата група W предпочитаемо са: халоген, OR, фенил, NRR’, CN, COOR, CONRR’, С|8алкил (в които R и R’ са, както са дефинирани по-горе).
Съгласно настоящото изобретение се предпочитат съединения с формула (I), в която:
Rj=Н, хетероцикъл
Х=О
Q = единична връзка, CO, CONR, NR (където R е както е дефинирано по-горе)
W=Н, F, Cl, Вг, Ме, t-бутил, С|8алкокси, 2,5диметилхексил, трифлуорметил, 2,5-(ди-трифлуорметил)-фенил, 4-метокси-фенил, 4-флуор-фенил, фенил, фенил-С18алкил, С18алкилкарбонил, фенилкарбонил.
n= 1 и2
Rj 1Ц, Rj, R4, R5 = H, Me, CN, фенил, COOR, CONRR’ (където R и R’ са както са дефинирани погоре).
Сред фармацевтично приемливите естери и соли съгласно настоящото изобретение, могат да се споменат следните: хидрохлорид, сулфат, цитрат, формиат, фосфат.
Предпочитани съединения, съгласно настоящото изобретение, са:
1,2,4,4а,5,6хексахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
8-хлор-1,2,4,4а,5,6-хексахидро-( 11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
1,2,4,4а,5,6 хексахидро-8-метил-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
1,2,4,4а,5,6 хексахидро-1-метил-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3он;
8-хлор-1,2,5,6 -тетрахидро-( 11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
8-метил-1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
4-метил-1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
1-метил-1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
4,4а,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин3-он;
5,6-дихидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
8-хлор-4,4а,5,6 тетрахидро-( 11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
8-хлор-1-метил-4,4аД6-тетрахвдро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
8-метил-4,4а,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
4-метал-4,4а,5,6тетрахщцх>-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс);
8-хлор-4-метил-1,2,5,6 тетрахидро-(11Н)-бен зо[с]хинолизин-3-он;
4.8- диметил-1,2,5,6 тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
4.8- диметил-4,4а,5,6 тетрахидро-(1Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс);
8-хлор-4-метил-4,4а,5,6-тетрахвдро-(11Н>бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс).
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да се получат например, започвайки от съединения с формула
в която R,, R4, W, Q и n са като по-горе дефинираните, като се следва реакционната Схема, описана тук по-надолу.
Съединенията 2 са в търговска наличност или могат да се получат съгласно известни техники.
Както може да се види от Схемата, получаването на съединенията съгласно изобретението включва защитата на амидната група в съединение 2 чрез защитната група Ζ, например терт-бутоксикарбонил (t-Boc), за да се получи съединение 3. Съединение 3 се редуцира до съединение 4, например (когато R, е Н) с натриев борхидрид в етанол (pH 3), което се реагира със силилетер 6, получен “in situ”, като се започва от винил-кетони 5 (където Rp Rj и R6 са като дефинираните по-горе), със силилиращ агент като триметилсилилтрифлуорметансулфонов анхидрид (TMSOTf) и след това се хидролизира, например в натриев хидрогенкарбонат, за да се получат съединения с формула (I), в които X=О. Възможното въвеждане на двойните връзки и трансформирането на групата X в една от другите погоре споменати групи лесно може да се изпълни съгласно познати техники, като се започне от съответстващото съединение с формула (I), получено както е указано. Например, въвеждането на двойните връзки в позиция а или Ь, може да се изпълни чрез реакция на дихлордицианхинон (DDQ) със съответните силиленолетери или чрез окисляване с живачен ацетат на наситеното съответстващо съединение, получено, както е описано по-горе. Трансформирането на групата X може да се извърши през съответните енолтрифпати и тяхното карбонилиране в присъствието на паладиев диацетат, трифенилфосфин и подходящия нуклеофилен реагент (алкохол, амин, нитро група).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Получаване на И-(1-бутоксикарбонил)-3,4-дихидрохинолин-2(1 Н)-он [съединение 3, в което (QW)n = H,R3 = R4=H] g (34 mmol) 3,4-дихидрохинолин-2(1Н)-он [съединение 2, в което (QW)2=Н, I/=R4=Н] и 111 ml СН2С12 се зареждат, под азот, в 250 ml-ова облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка.
Към гореспоменатата смес се добавят 4.7 ml (34 mmol) триетиламин (дестилиран върху КОН), 8.9 g (40.8 mmol) дибутил дикарбонат и 1 g (8.2 mmol) 4диметиламинпиридин. Сместа се разбърква под обратен поток за 5 h, след това за една нощ при стайна температура и след това разтворителят се отстранява и се добавят 200 ml вода. Водната фаза се екстрахира с диетилетер и органичната фаза се неутрализира с воден разтвор на KHSO4 (1М). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl и се суши върху Na2SO4. След филтруване и отстраняване на разтворителя, се получават 8.23 g от желания продукт (бели кристали).
М.р.: 68-69°С. Добив: 98%.
Пример 2
Получаване на Н-Ц-бутоксикарбонил)-2етокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолин [съединение 4, в което (QW)n=Н, R,=R4=RS=Н].
4.35 g (17.6 mmol) от съединението, получено от пример 1 и 136 ml абсолютен етанол се зареждат в 500 ml-ова облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка.
Разтворът се охлажда при -25°С и към сместа, за 1 h, се прибавят 2.66 g (70.4 mmol) NaBH4 (разделени на 6 порции). След 4 h към сместа се добавя разтвор на НС12N в абсолютен етанол до достигане на pH 3 и сместа се разбърква 1.5 h при 0°С. Прибавят се 100 ml вода, водната фаза се екстрахира с метален хлорид, органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaHCO 5 и наситен разтвор на NaCl и сместа се суши върху Na2SO4. След филтруване разтворителят се отстранява и се получават 4.74 g от очаквания продукт (плътна жълта течност); добив 96%.
Оперирайки, както е посочено по-горе, се получават други съединения 4, в които заместителите не могат да се редуцират чрез NaBH4. Ако присъстват заместители, които биха могли да се редуцират чрез NaBH4, те трябва да бъда предварително защитени.
Пример 3
Получаване на 1,2,4,4а,5,6-хексахидро-(11Н)бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), вкоятоХ = О; (QW)n=H; R1 =R2 = R3=R4=R5=R4 = Н; a,b,c,e,f,g =единична връзка] μΐ (0.86 mmol) З-бутен-2-он [съединение с формула 5, в която R, = I/=R6 = Н] и 2 ml безводен СН2С12 се зареждат, при 0°С, под аргон, в двугърла облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и капкова фуния.
Към сместа се добавят 170 μ1( 1.22 mmol) триетиламин (дестилиран върху КОН) и 209 μ 1 (1.08 mmol) триметилсилилтрифлуорметансулфонат (TMSOTf) (капка по капка). При тези условия 2-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен [съединение 6, в което R1 = R, = R6 = Н] се образува “in situ”.
Сместа се разбърква 45 min и след това в нея, капка по капка, се добавя 100 mg (0.36 mmol) разтвор от продукта от пример 2 в 2 ml безводен СН2С12, заедно с 69 μΐ (0.36 mmol) TMSOTf. Сместа се довежда до стайна температура и след 30 min се прибавят 4 ml наситен разтвор на NaHCO3, и сместа се разбърква енергично 36 h.
Към сместа се прибавят 4 ml вода и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaHCO3, вода, наситен разтвор на NaCl и се суши върху NajSO4. След филтруване разтворителят се отстранява и се получават 59 mg суров продукт Продуктът се пречиства посредством хроматография с мигновено парообразуване на силикагел колона (FCC - Flash Column Chromatography -б.пр.), елуирайки с метиленхлорид и триетиламин 1%. Получават се 18 mg от желания продукт (кристали). М.р.: 53-54°С. Добив 25%.
Използвайки разнообразни винил-кетони 5 или използвайки директно разнообразните силиленолетери 6 (когато са налични), е възможно да се получат съответстващите производни с формула (I).
В частност, когато се използва 1-метокси-З(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен [съединение 6, в което R, = MeO, R, = Н, R6 = Н], директно се получи 4,4а,5,6-тетрахидро-( 11 Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение (I), в което X=О; (QW)n=Н; R(=1/=R, = R4 = R5 = R6 = H; a = двойна връзка; b, с, е, f, g = проста връзка], съгласно синтезата, описана в следващия пример 4.
Пример 4
Получаване на4,4а,5,6-тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение (I), в което X = О; (QW)n = Н; R,. =I/=Rj=R4=R,=Rg=H; a=двойна връзка; b,c,e, f,g - проста връзка].
Към разбъркания разтвор на съединение 4 [(Q W)n=Н; R,=R4=Н] (4 g, 14.42 mmol) от пример 3, в 75 ml безводен С/С12, под аргон, при -10°С, за 7 min се добавят на капки 28.84 ml 1М разтвор на TiCl4 в CHjC 12, поддържайки температурата под -5°С. След това, със спринцовка при 0°С се прибавя 1-метокси-3-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен [съединение 6, R, = MeO, R2 = Н, R6 = Н] (3.29 ml, 17.3 mmol) и реакцията се оставя настрана за 1 h при стайна температура. Реакционната смес се събира предпазливо със 100 ml наситен разтвор на NaHCO3 и после се разбърква 30 min. Органичният слой се отделя, промива се с вода, филтрува се върху целит и се суши върху Na2SO4. След отстраняване на разтворителя суровият продукт се пречиства посредством хроматография с мигновено парообразуване (елуент лек петролен етер / етилацетат 1:4), отделяйки 0.72g (25% добив) от очаквания продукт (бели кристали, пър.: 135-137°С).
Пример 5
а) Получаване на 4-метил-4,4а,5,6-тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която X = О; (QW)n = Н; R,=R3=R4= Rs = R6 = Н; Rj = Me; a = двойна връзка; b,c,e,f,g = единични връзки], 4 метил-1 Д,5,6-тетрахидро-(11Н)бензо [с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която Х=О; (QW)n = Н; R, = R, = R4=R6=Н; R,=Me; b= двойна връзка; a,c,e,f,g; = единични връзки] и 4метил-5,6-дихидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която X = О; (QW)2 = Н; R, = Rj = R4 = R6 = Н; Rj = Me; a,b = двойни връзки; c,e,f,g = единични връзки].
g (4,64 mmol) 4-метил-1,2,4,4а,5,6-хексахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която X = О; (QW)n = Н; R, = R3=R„ = R5 = R6 = Н; Rj = Me; a,b,c,e,f,g = единични връзки], получено съгласно пример 3 чрез реакцията на съединение 4[в което (Q W)n = Н; Rj= R4=R5=H; от пример 2 и етилвинилкетон [съединение 5, в което R, = R,. = Н; R, =Ме] и 120 ml 5%, разтвор (v/v) на ледена оцетна киселина във вода се зареждат под азот в двугърла облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка, охладител и капкова фуния. В условията на енергично разбъркване се добавят 7.27 g (18.56 mmol) тетранатриева сол EDTA и 5.92 g (18.56 mmol) (CH3CO2)2Hg и реакционната смес се подгрява 2 h при 90°С.
След охлаждане при стайна температура реакционната смес се събира със 120 ml вода и се екстрахира с метиленхлорид (4 х 70 ml). Отделената органична фаза се промива с наситен разтвор на NaHCO3, с наситен разтвор на NaCl, след което се суши върху Na2SO4. След отстраняване на разтворителя, суровият продукт се пречиства посредством хроматография с мигновено парообразуване вър ху силикагел, чрез елуиране с етилацетат / лек петролен етер 2:1, отделяйки: 83 mg (10%) (смолисто твърдо вещество) цис-4-метил-4,4а,5,6-тетрахидро(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която X=O;(QW)„=H;R,=R3=R4=R5=R6 =Н; Rj=Ме; а=двойна връзка; b,c,e,f,g=единични връзки];
350 mg (40%) (кристали, т.р.: 148-150°С)4метил-1^Л,6-теграхадро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3он [съединение с формула (I), в която X=О; (QW)n = Н; R, = Rj = R4 = R, = Rf^ = Н; Rj = Me; b = двойна връзка; a,c,e,f,g = единични връзки]; и
107 mg (12%) (смолисто твърдо вещество) 4метил-5,6-дихидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он [съединение с формула (I), в която X=О; (QW)n=Н; R1 = Rj = R4 = R5 = R6 = Н; Rj = Me; a, b = двойна връзка; c,e,f,g = единични връзки].
Тест за активност
Инхибиращата сила на получените съединения по отношение на изоензимите 1 и 2 на 5а-редуктазата се определи с използване на тьканни проби (например простатна човешка тъкан) или човешки клетъчни системи (например клетки DU 145), изразяващи, съответно, изо-ензими 2 и 1.
Пробите се инкубираха в присъствието на тестостерон, маркиран с тритий, и след това количеството маркиран дихидротестостерон, формиран при отсъствието и при присъствието на инхибитора, се измери.
Съединенията показаха голяма инхибираща сила към ензима 5а-редуктаза (в частност към изоензим 1) с инхибиране по-високо от 50% при концентрация от 10-100 пМ.
За терапевтично предписание съединенията съгласно изобретението се приготовляват под формата на фармацевтични композиции, съдържащи активната съставка и органичните или неорганичните ексципиенти, подходящи за орално, парентерално или локално предписване на композициите. Следователно, фармацевтичните композиции могат да бъдат в твърда форма (дражета, свещички, кремове, мехлеми), в течна форма (разтвори, суспензии, емулсии) и е възможно да съдържат стабилизатори, консерванти, овлажнители, емулгагори, буфери или соли, използвани за уравновесяване на осмотичното налягане, които обикновено се използват в областта.
Предписването на съединенията се извършва съгласно начините и количествата, съблюдавани за познатите агенти, използвани за същите цели и като се взима под внимание възрастта и състоянието на пациентите.

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Бензо[с]хинолизинови съединения с формула® в която:
    R, Rj, R,, R4, R6, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С18алкил, С28апкенил, С28алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, халоген, CN, азид, NRR’, С18 алкиламино, фениламино, нафтиламино, С|8алкилокси, фенилокси, нафтилокси, COOR, CONRR’, кьдето R и R’, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С18алкил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, фенилС|8алкил, нафтилС^алкил;
    R5 се избира в групата, състояща се от: Н, С18 алкил, COOR, CN, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми;
    X е избран в групата, състояща се от: О, C(=O)R, COOR, NOj, CONR’R, където R и R’ са както се дефинират по-горе;
    Q е избран в групата, състояща се от: единична връзка, С|4алкил, С2 8алкенил, С2 8алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, CO, CONR, NR, където R е, както се де5 финира по-горе;
    W е избрано в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, Смалкенил, Смалкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, триф10 луорметил, С| 8алкокси, С| 8алкокси-С| 8алкил, фенилС^алкил, нафтилС^алкил, фенил, нафтил, фенилокси, нафтилокси, фениламино, нафтиламино, С18алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, халоген, CN, NRR’, С^алкиламино, наситен или 15 ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, където групите алкил, алкенил, алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, могат да бъдат заместени от халоген, OR, фенил, NRR’, CN, COOR, CONRR’, С 18алкил (където R и R’ са, както са дефинирани по-горе); η е цяло число, съставено между 1 и 4;
    Символът--------означава, че съответстващите връзки a, b, с, d, е, f и g могат да бъдат единични или двойни връзки; и техните фармацевтично приемливи соли или естери; при условието, че когато b или f е двойна връзка, тогава групата R5 отсъства; и при условието, че следващите съединения са изключени от претенцията: 4-карбонитрил-2,3-дихидро-(1Н)-бензо[с]хинолизин-3-он, 3,4-дихидро-1фенил-4аН-бензо[с]хинолизин-3-он.
    Ά* -А
    64S96
  2. 2. Бензо[с]-хинолизинови съединения с формула (I), съгласно претенция 1, където
    Rs = Н, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми;
    Х=О;
    Q = единична връзка, CO, CONR, NR (където R е, както се дефинира в претенция 1);
    W= Н, F, Cl, Br, Ме, t-бутил, С18алкокси, 2,5диметилхексил, трифлуорметил, 2,5-(ди-трифлуорметил)-фенил, 4-метокси-фенил, 4-флуор-фенил, фенил, фенил-Cj 8алкил,С|8алкилкарбонил, фенилкарбонил; η = 1 и 2
    R, Rj, Rj, R4, R6 = H, Me, CN, фенил, COOR, CONRR (където R и R’ са както са дефинирани в претенция 1).
  3. 3. Бензо[с]-хинолизинови съединения, съгласно претенции 1 и 2, които са:
    1,2,4,4а,5,6 хексахидро-( 11 Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    8-хлор-1,2,4,4а,5,6 хексахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    1,2,4,4а,5,6 хексахидро-8-метил-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    1,2,4,4а,5,6 хексахидро-1-метил-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3он;
    8-хлор-1,2,5,6те1рахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    8-метил-1,2,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
  4. 4-метил-1,2,5,6 тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    1 -метил-1,2,4,6 тетрахидро-( 11 Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    4,4а,5,6 тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин3-он;
  5. 5,6-дихидро-( 11 Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    8-хлор-4,4а,5,6 тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    8-хлор-1-метил-4,4а,5,6-те1рахцдро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3 -он;
    8-метал-4,4а,5,6 тетрахидро-( 11Н)-бензо[с]хи15 нолизин-3-он;
    4-метил-4,4а,5,6тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс);
    8-хлор-4-метил-1,2,5,6 тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    4.8- диметил-1,2,5,6 тетрахидро-( 11 Н)-бензо[с]хинолизин-3-он;
    4.8- диметил-4,4а,5,6-тетрахидро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс);
    8-хлор-4-ме1ил-4,4а,5,6-теграхвдро-(11Н)-бензо[с]хинолизин-3-он (цис) и (транс).
    4. Метод за получаването на съединения съгласно претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че амидната група на съединение с формула (2) (2) е защитена със защитна група Z, за да даде
    2Q съединението (3) (3) гореспоменатото съединение (3) се редуцира до съединение (4), например с натриев борхид- и съединение (4) реагира със силил етер (6) (6) получен “in situ”, чрез винилкетон реагиране (5) (5) Rj (където R, Rj, R6 са, както се дефинират погоре) със силилиращ агент като триметилсилилтрифлуорметансулфонов анхидрид (TMSOTf) и накрая се хидролизират, например с натриев хидрогенкарбонат, за да дадат крайното съединение с формула (I), вкоятоХ=О.
    5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че възможното внасяне на двойните връзки в позиция а или b се извършва с реакция на дихлордицианхинон (DDQ) със съответните силиленолетери или с окисляване с живачен ацетат на наситеното съединение, получено както се претендира по-горе и възможното трансформиране на групата X се извършва чрез съответните енолтрифлати и последващо карбонилиране в присъствието на паладиев диацетат, трифенилфосфин и подходящия нуклеофилен реагент.
  6. 6. Съединение с формула (4) в която W, Q, n, R,, R4, Rs са, както са дефинирани в претенция 1 и Z е защитна група за амидната група при условието, че когато R.=R4= Rs= (WQ)n = Η, το Z не е -СОО-по-нисша алкилна група или CSO-по-нисша алкилна група.
  7. 7. Фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че активната съставка е съединение с фор- вкоято:
    R., R2, R3, R4, Rs, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С| 8алкил, С28 алкенил, С^алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, халоген, CN, азид, NRR’, С.8алкиламино, фениламино, нафтиламино, С18алкилокси, фенилокси, нафтилокси, COOR, CONRR’, където
    R и R’, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С|8алкил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, фенилС| 8алкил, нафтил С18алкил;
    Rs се избира в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, COOR, CN, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми;
    X е избран в групата, състояща се от: О, C(=O)R, COOR, NO2, CONR’R, където R и R’ са, както са дефинирани по-горе;
    Q е избран в групата, състояща се от единична връзка, С._8алкил, С2 8алкенил, С28алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, CO, CONR, NR, където R е, както е дефинирано по-горе;
    W е избрано в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, С28алкенил, С28алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, трифлуорметил, С|8алкокси, Сь8алкокси-С18алкил, фенилС|8алкил, нафтилС|8алкил, фенил, нафтил, фенилокси, нафтилокси, фениламино, нафтиламино, С,.8алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, халоген, CN, NRR’, С .^алкиламино, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, където групите алкил, алкенил, алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми могат да бъдат заместени от халоген, OR, фенил, NRR’, CN, COOR, CONRR’, С.^алкил (където R и R’ са, както са дефинирани по-горе); η е цяло число, съставено между 1 и 4;
    символът =; означава, че съответстващите връзки a, b, с, d, е, f и g могат да бъдат единични или двойни връзки;
    при условието, че когато b или f са двойна връзка, тогава групата R$ отсъства; техните фармацевтично приемливи соли или естери или смеси от същите в комбинация с подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти.
  8. 8. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенция 7 при инхибирането на изоензимите 5aR-I и/или 5aR-II.
  9. 9. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенции 7 и 8, за получаване на подходяща за локална употреба форма.
  10. 10. Съединение с формула (I) в която:
    R, Rj, Rj, Яд, Rj, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С18алкил, С28алкенил, С28алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, халоген, CN, азид, NRR’, С18алкиламино, фениламино, нафтиламино, С|8алкилокси, фенилокси, нафтилокси, COOR, CONRR’, където R и R’, еднакви или различни, са избрани в групата, състояща се от: Н, С| 8алкил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, фенилС18алкил, нафтилС| 8алкил;
    Rs се избира в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, COOR, CN, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми;
    X е избран в групата, състояща се от: О, C(=O)R, COOR, NOj, CONR’R, където R и R’ са, както са дефинирани по-горе;
    Q е избран в групата, състояща се от единична връзка, С, 8алкил, С2 8алкенил, С2.8алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, ада мантан, CO, CONR, NR, където R е, както е дефиниран по-горе;
    W е избрано в групата, състояща се от: Н, С| 8 алкил, С2 8алкенил, С^алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, трифлуорметил, С| 8алкокси, С| 8алкокси-С| 8алкил, фенилС|8алкил, нафтилС18алкил, фенил, нафтил, фенилокси, нафтилокси, фениламино, нафтиламино, С|8алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, халоген, CN, NRR’, С^алкиламино, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N атоми, където групите алкил, алкенил, алкинил, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклохексан, циклохептан, циклооктан, норборнан, камфан, адамантан, фенил, нафтил, наситен или ароматен хетероцикъл, съдържащ един или повече N, атоми могат да бъдат заместени с халоген, OR, фенил, NRR’, CN, COOR, CONRR’, Смалкил (където Rh R’ са, както са дефинирани по-горе); η е цяло число, съставено между 1 и 4;
    символът . означава, че съответстващите връзки a, b, с, d, е, f и g могат да бъдат единични или двойни връзки; при условието, че когато b или f са двойна връзка, тогава групата R5 отсъства; техните фармацевтично приемливи соли или естери или смеси от същите в комбинация с подходящи фармацевтично приемливи ексципиенти за използване като медикамент.
  11. 11. Използване на съединение с формула (I) съгласно претенция 10, за приготвянето на фармацевтичен състав за лечението на акне, оплешивяване, рак на простатата и простатна хипертрофия при мъжете и окосмяване при жените.
BG102661A 1996-02-09 1998-07-30 Бензо[с]хинолизинови производни, тяхното получаване и използване като инхибитори на 5 алфа-редуктази BG64596B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96FI000019A IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1996-02-09 Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102661A BG102661A (bg) 1999-04-30
BG64596B1 true BG64596B1 (bg) 2005-08-31

Family

ID=11351478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102661A BG64596B1 (bg) 1996-02-09 1998-07-30 Бензо[с]хинолизинови производни, тяхното получаване и използване като инхибитори на 5 алфа-редуктази

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6303622B1 (bg)
EP (1) EP0880520B1 (bg)
JP (1) JP2000504680A (bg)
KR (1) KR100480448B1 (bg)
CN (1) CN1116296C (bg)
AT (1) ATE237614T1 (bg)
AU (1) AU711886C (bg)
BG (1) BG64596B1 (bg)
CZ (1) CZ298061B6 (bg)
DE (1) DE69720966T2 (bg)
DK (1) DK0880520T3 (bg)
EA (1) EA000975B1 (bg)
EE (1) EE04058B1 (bg)
ES (1) ES2192263T3 (bg)
HK (1) HK1018783A1 (bg)
HU (1) HUP9900509A3 (bg)
IL (2) IL125628A0 (bg)
IT (1) IT1286545B1 (bg)
MX (1) MX9806229A (bg)
NO (2) NO320155B1 (bg)
NZ (1) NZ331256A (bg)
PL (1) PL187618B1 (bg)
PT (1) PT880520E (bg)
SK (1) SK283299B6 (bg)
UA (1) UA67724C2 (bg)
WO (1) WO1997029107A1 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITFI970193A1 (it) * 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
IL141212A0 (en) 1998-08-03 2002-03-10 Applied Research Systems Process for the synthesis of (1h)-benzo [c] quinolizin-3-one derivatives
EP2591784B1 (en) 2005-05-10 2016-09-14 Intermune, Inc. Pyridine-2-one-derivatives as modulators of stress-activated protein kinase system
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20060293345A1 (en) * 2005-05-20 2006-12-28 Christoph Steeneck Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
CN105001216B (zh) * 2015-07-08 2017-03-01 中国科学院兰州化学物理研究所 一种喹嗪酮的制备方法
CN107089980B (zh) * 2017-05-11 2019-08-30 合肥工业大学 一种手性苯并[a]喹嗪-2-酮类化合物及其不对称催化合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1534278A (fr) 1966-08-15 1968-07-26 Bristol Myers Co Procédé de fabrication de 1, 4-dihydroquinoléine-n-carboxylates d'alcoyle
US3455929A (en) * 1966-08-15 1969-07-15 Bristol Myers Co Esters of 1,4-dihydroquinoline-n-carboxylic acids and thione acids
US3625877A (en) * 1968-01-08 1971-12-07 Eastman Kodak Co High-modulus polycarbonate compositions
SU1027166A1 (ru) 1981-09-11 1983-07-07 Киевский Ордена Ленина Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 1,2-полиметиленкетоцианоазагетероциклов
IE57014B1 (en) 1983-03-25 1992-03-11 Wyeth John & Brother Ltd Benzoquinolizines

Also Published As

Publication number Publication date
NO320155B1 (no) 2005-11-07
IL125628A0 (en) 1999-04-11
IT1286545B1 (it) 1998-07-15
CZ298061B6 (cs) 2007-06-06
EP0880520A1 (en) 1998-12-02
CN1116296C (zh) 2003-07-30
EP0880520B1 (en) 2003-04-16
CN1210536A (zh) 1999-03-10
EE04058B1 (et) 2003-06-16
KR19990082126A (ko) 1999-11-15
KR100480448B1 (ko) 2005-08-31
ATE237614T1 (de) 2003-05-15
IL125628A (en) 2006-10-31
CZ228998A3 (cs) 1998-10-14
AU1767297A (en) 1997-08-28
UA67724C2 (en) 2004-07-15
EA000975B1 (ru) 2000-08-28
AU711886C (en) 2002-10-17
US20010044542A1 (en) 2001-11-22
NZ331256A (en) 1999-06-29
PL187618B1 (pl) 2004-08-31
DE69720966D1 (de) 2003-05-22
SK104498A3 (en) 1998-12-02
DE69720966T2 (de) 2004-05-19
HUP9900509A2 (hu) 1999-06-28
PT880520E (pt) 2003-07-31
PL328123A1 (en) 1999-01-18
HK1018783A1 (en) 2000-01-07
ITFI960019A1 (it) 1997-08-09
US6303622B1 (en) 2001-10-16
HUP9900509A3 (en) 1999-11-29
DK0880520T3 (da) 2003-08-11
NO983444L (no) 1998-07-24
NO20045132L (no) 1998-07-24
ITFI960019A0 (bg) 1996-02-09
US6555549B2 (en) 2003-04-29
AU711886B2 (en) 1999-10-21
BG102661A (bg) 1999-04-30
MX9806229A (es) 1998-11-30
SK283299B6 (sk) 2003-05-02
US20010047098A1 (en) 2001-11-29
US6552034B2 (en) 2003-04-22
ES2192263T3 (es) 2003-10-01
NO983444D0 (no) 1998-07-24
JP2000504680A (ja) 2000-04-18
EE9800233A (et) 1998-12-15
WO1997029107A1 (en) 1997-08-14
EA199800701A1 (ru) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0995743B1 (fr) Dérivés de dihydro- et tétrahydroquinoléine en tant qu'antioxydant médical
EA002146B1 (ru) Производные амида гетероарил-гексановой кислоты, их получение и их применение в качестве селективных ингибиторов связывания mip-1-альфа с его рецептором ccr1
BG64596B1 (bg) Бензо[с]хинолизинови производни, тяхното получаване и използване като инхибитори на 5 алфа-редуктази
CH644607A5 (fr) Octahydro-pyrazolo(3,4-g)quinoleines.
US5910498A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient
JP3014146B2 (ja) ビス−インドリルマレイミド類の合成
KR19990064356A (ko) 류코트리엔 생합성 억제제로서의 대칭성 비스-헤테로아릴메톡시페닐알킬 카복실레이트
CZ2001434A3 (cs) Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
JPH10512899A (ja) Ｎ−アセチルアルデエミンの類似体、それらの調製及び使用方法
EP1066284B1 (en) Benzo(c)quinolizine derivatives and their use as 5 alpha-reductases inhibitors
JP2833865B2 (ja) ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体
CA2245758C (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5.alpha.-reductases inhibitors
KR0153530B1 (ko) 락탐 유도체의 제조 방법
US20200140444A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
JPH02115182A (ja) 光学活性ピリドンカルボン酸化合物
FR2787452A1 (fr) Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2795729A1 (fr) Nouveaux derives de la benzo[f]naphtyridine, leur preparation et les compositions les contenant