NO801951L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye isokinolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye isokinolinderivaterInfo
- Publication number
- NO801951L NO801951L NO801951A NO801951A NO801951L NO 801951 L NO801951 L NO 801951L NO 801951 A NO801951 A NO 801951A NO 801951 A NO801951 A NO 801951A NO 801951 L NO801951 L NO 801951L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinoline
- hydrogen
- thiadiazolo
- compound
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 108010002822 Phenylethanolamine N-Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 8
- 102100028917 Phenylethanolamine N-methyltransferase Human genes 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 benzylthio compound Chemical class 0.000 description 11
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 10
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GUSYANXQYUJOBH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=NC=C2C(N)=CC=CC2=C1 GUSYANXQYUJOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WZHDGRCPYYGLTP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-7-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=C([N+]([O-])=O)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 WZHDGRCPYYGLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLGXYJNGDJZNE-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 JYLGXYJNGDJZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWFSEYQFVOWOQP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-6-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 RWFSEYQFVOWOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNGTNDMNRGKMA-UHFFFAOYSA-N 4-methylisoquinolin-7-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)=CN=CC2=C1 SMNGTNDMNRGKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUQORWSECPBUEV-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=C2CNCCC2=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 OUQORWSECPBUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVTPHDZYRGQBSV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methylisoquinoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=CN=CC2=C1 NVTPHDZYRGQBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJXDGQAGFNMGBO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-nitroisoquinoline Chemical class C1=NC=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=CC2=C1 AJXDGQAGFNMGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYNHXEPBWAWFAP-UHFFFAOYSA-N 8-chloroisoquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=CC2=C(Cl)C(N)=CC=C21 SYNHXEPBWAWFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101710167853 N-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=NC=CC2=CC(N)=CC=C21 NGFCTYXFMDWFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- MRPVKQWFVUGNCC-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(OC)OC)C(C)C1=CC=CC(OC)=C1 MRPVKQWFVUGNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIQUGGTGRRQEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-amine Chemical class C1CNCC2=C1C=CC=C2N GIIQUGGTGRRQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYUNNFIOWTXLS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1C=CC=C2CN(C(=O)C)CCC21 PDYUNNFIOWTXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHWVBIQAKXVIY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 NJHWVBIQAKXVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFICLAFTDDXUDA-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-8-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(N)C(Cl)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 BFICLAFTDDXUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXTZWVDXJGULP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-benzylsulfanyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C2CN(C(=O)C)CCC2=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 ICXTZWVDXJGULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYKNCYWRQVMLL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]ethanamine Chemical compound COC(OC)CNC(C)C1=CC=CC(OC)=C1 KCYKNCYWRQVMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropanal Chemical compound COC(C)(OC)C=O DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBUIGELYNOFUFS-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiadiazolo[5,4-h]isoquinoline Chemical compound C12=CN=CC=C2C(Cl)=CC2=C1N=NS2 CBUIGELYNOFUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYORXBVRMOAKD-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-8-nitroisoquinoline Chemical compound C1=CC2=CC=NC=C2C([N+](=O)[O-])=C1SCC1=CC=CC=C1 GMYORXBVRMOAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXTXYCUBUMLHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-8-nitroisoquinoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(C)=CN=CC2=C1[N+]([O-])=O YXXTXYCUBUMLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDJYKSDCUETJM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methylisoquinoline Chemical compound CC1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 GJDJYKSDCUETJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCFGLOZHHVRRG-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)isoquinolin-7-amine Chemical compound C1=CN=CC2=C(C(F)(F)F)C(N)=CC=C21 UPCFGLOZHHVRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001123678 Homo sapiens Phenylethanolamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SRGLLHNVBSSKAO-UHFFFAOYSA-M dithiazolo[4,5-h]isoquinolin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C1=C2N=[S+]SC2=C2C=NC=CC2=C1 SRGLLHNVBSSKAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ISDDMVDVRURZNA-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-1-(3-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound COC(OC)CN=CC1=CC=CC(OC)=C1 ISDDMVDVRURZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- QENNNRCADWOEQS-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[4,5-h]isoquinoline Chemical compound C1=C2N=NSC2=C2C=NC=CC2=C1 QENNNRCADWOEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Terapeutisk virksomme forbindelser med formlene:. hvori: Y er svovel' eller oksygen;. når Y er svovel, er X hydrogen, halogen, eller trifluormetyl, og R og er hydrogen eller lavere alkyl; når Y er oksygen, er,oghydrogen; eller et far-masytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Fremstilling av forbindelsen er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tiadiazolo og oksadia-zolotebrahydroisokinolin forbindelser." Disse forbindelser har farmakologisk virkning, spesielt inhiberer de enzymet fenyletanolamin N-metyltransferase.
Epinefrin er et hormon syntetisert i adrenalmargen, som slip-pes ut i blodstrømmen som reaksjon på stress og gir utpre-gede fysiologiske forandringer hvilke gjør dyret istand til å reagere på stress'situasjonen. For eksempel gir epinefrin angs1' . en økning i blodtrykket, akselerasjon av pulshastig-hetén og økning av kardialytelse. Disse forandringer er skadelige hos individer med visse syksomstilstander såsom angina pectoris, myokardial infarkt og angstnevroser.
Feny];itanolamin N-metyltransferase katalyserer slutt trinnet i biosyntesen av epinefrin, det vil si overføringen av en metylgruppe fra S-adenosylmetionin til riorepinefrin for å danne epinefrin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer fenyletanolamin N-metyltransferase og reduserer således dan-nelsen av epinefrin. De er derfor anvendelige i situasjoner hvor det er overproduksjon ov epinefrin eller hvor epinefrin-produksjonen er skadelig.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge som isomerer og foreliggende oppfinnelse omfatter alle mulige isomerer. Disse isomerer illustreres ved de følgende formler.:
hvori:
Y er svovel eller oksygen;
når Y er svovel, er X hydrogen, halogen eller trifluormetyl og R og R-, er hydrogen eller lavere alkyl med én til tre kar-bona tomer;
når Y er oksygen, er X, R og R^hydrogen; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse angitt med formel I, hvor Y er svovel R er lavere alkyl og X og R^ er hydrogen- fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
Som ovenfor vist omsettes det riktige substituerte 7-klor-8-nitroisokinolin med benzylmerkaptan hvilket gir det tilsvarende 7-benzyltioderivat. Benzyltioforbindelsen reduseres så med for eksempel diboran og acyleres til det tilsvarende N-acetyl tetrahydroisokinolin.'Nitroresten reduseres så til aminet og cyclisering utføres ved diazotering og behandling av diazoniumsaltet med kopper(I) klorid og saltsyre. Acetyl-gruppcn hydrolyseres deretter..
Forbindelser med formler III eller IV hvor Y er svovel fremstilles fra 2-acetyl-6-klor eller 2-acetyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ved nitrering og behandling med benzylmerkaptan hvilket gir de respektive benzyltioforbindelser som videre overføres ved metoder som er vist i.skjema I til å gi de ønskede tiadiazoloforbindelser.
Alternativt kan forbindélser med formler I eller II hvor Y er svovel fremstilles fra 8-amino- eller 7-aminoisokinolin henholdsvis ved behandling med svovelmonoklorid hvilket gir en. ditiazoloforbindelse som behandles med salpetersyrling og gir denønskede tiadiazoloforbindelse som reduseres med for eksempel natriumcyanoborhydrid som nedenfor beskrevet.
Forbindelser med formler V og VI hvor Y er svovel fremstilles ved behandling av 6-amino- eller 5-aminoisokinolin med svovel-moncklorid etterfulgt av. salpetersyrling som vist i skjema II.
Forbindelsene hvor X er halogen fremstilles ved.å behandle 5-amino eller 8-aminoisokinol in med svovelmonoklor id (skj.ema II). Dette fører til innføring av en klorsubstituent i den frie parastilling og gir 5-klor-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-f]-6, 7,8,9-tetrahydroisokinolin og 5-klor-[1,2,3]tiadiazolo-[5, 4-h] ~ 6 > 7 , 8 , 9-tetrahyd.roisokinolin henholdsvis.
Forbindelser med formler I-VI hvor R-^er lavere alkyl kan fremstilles ved behandling av.tetrahydroisokinolinproduktet hvor K.^ er hydrogen med det riktige aldehyd og et reduksjons-■mi.ddel såsom natr iumcyanoborhydr id .
Trifluormetyl eller halogenderivatene kan også fremstilles ved å bruke riktig substituerte utgangsmaterialer og anvende fremgangsmåtene fra skjema II. For' eksempel overføres 7-amino-3-trifluormetylisokinolin og 7-amino-8-klorisokinolin i 4-1rif luormetyl-.[ 1, 2,3]-tiadiazolo- [5,4,-g] - 5,6,7 ,8-tetrahydroisokinolin og 4-klor-[1,2,3]-tiadiazolo[5,4-g]-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
Oksadiazolotetrahydroisokinolin med formler I og II hvor Y er hydrogen fremstilles fra 2-acetyl-8 (7 )-amino-7_( 8 )-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og formler III og IV fremstilles
fra 2-acetyl-7 (6)-amino-6 (7)-klor-l,2', 3, 4 - tetrahydroisokinolin ved diazotering og nøytralisering av den resulterende løsning hvilket gir oksadiazolresteh. Acetylgruppen fjernes ved hydrolyse.
De . ikke toksiske farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formler I-VI er likeledes anvendelige som frie baser. Slike salter er lette å fremstille ved kjente metoder. Basen omsettes med en organisk eller uorga-nisk, syre i vannblandbart løsningsmiddel såsom aceton eller etanol med isolering av saltet ved konsentrering og kjøling eller i løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann såsom etyloter eller kloroform idet det ønskede salt utskilles direkte. Eksempler på salter som inngår i foreliggende oppfinnelse er maleat, fumarat, benzoat, askorbat, pamoat, suc-cinat, bismetylensalicylat, metansulfonat, etandisulfonat, benzensulfonat, acetat, propionat, tartrat, salicylat, eit-rat, glukonat, laktat, malat, mandelat., cinnamat, citraconat, aspartat, stearat, palmitat, itakonat, glykolat, p-aminoben-zoat, glutamat, teof ylinacetater, hydroklorid., hydrobromid, sulfat,, cy kloheksylsulf amat, fosfat og nitrat salter .
Aktiviteten til forbindelsene med formler I-VI vises ved inhibering av fenyletanolin N-metyltransferase in vitro ved fors^ksmetodikken som er beskrevet av Pendleton and Snow, Moleeu lar Pharmacology, 9:718-725 (1973) ved forskjellige f orb.iiidelseskonsentras joner . For eksempel inhiberer ved kon--4 -6 sentrasjoner på 1,0 x 10 og 1,0 x 10- . foretrukne forbindelser av denne oppfinnelsen [1,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8, 9-tetrahydroisokinolin hydroklorid og [ 1,2,3]tiadiazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolin hydroklorid fenyletanolamin N-metyltransferase med henholdsvis 99 % og 94 % og med 99 % og 91 ?s..
Dertil påvises aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinn-., eisen in vivo ved å gi dem til mus i 50 mg/kg pr. dag i syv påfølgende dager. Hanmus fikk oralt hver enkel forbindelse eller hjelpestoffkontroll to ganger om dagen i syv på-■ følgende dager. Om morgenen den neste dag fikk de igjen doser i ng.en og to timer senere avlivet'. Adrenalk j ertlene ble så fjernet og analysert fluorometrisk med hensyn til både epinefrin og norepinefrininnhold. En forbindelse ansees som aktiv som PNMT inhibitor hvis den reduserer betydelig (minst p<C^0,05) det adrenale epinef r in/norepinef r inf orhold (R. G. Pendleton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 190:551-562, 1974 og R. G. Pendleton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 197:6 23-632, 1976). Den ovenfor foretrukne forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, [l,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8-, 9-tetra- ' hydroisokinolin hydroklorid, senket adrenal epinefrin/nor-epinefrinforholdet betydelig fra 2,4±0,23 til 1,3±0,08'
.' (p<o, oi) .'
De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen for inhibering av f enyletanolamin N-m.etyl-trans-ferase omfatter et farmasøytisk bæremiddel og som eiktiv bestanddel i en tetrahydroisokinolinforbindelse med formlene I-VI. Den aktive bestanddel vil foreligge i blandingen ifølge oppfinnelsen i en effektiv mengde som inhiberer fenyletanolamin N-metyltransferase.
Fortrinnsvis inneholder blandingene ifølge oppfinnelsen den' aktive bestanddel av formel I i en mengde fra ca. 50 mg til 1000 mg, fordel fra ca. 100 mg til 500 mg pr. doseringsenhet.
Det farmasøytiske bæremiddel kan være for eksempel et fast stofE eller en væske. -Eksempler på faste bærere er laktose, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, talkum, stearinsyre, gelatin, agar, pektin eller akacia. Mengden av fast bære middel vil variere sterkt men vil fortrinnsvis ligge fra ca. 25 mg Lii 1 g. Eksempler på flytende-bærere er sirup, pea-nutolje, olivenolje, sesamolje, propylenglykol, polyetylen-.glykol (molvekt 200-4 00) og vann. Bæremiddelet eller for-tynningsmiddelet kan inneholde et tidsforsinkelsesmateriale av velkjent type såsom for eksempel glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller sammen med en voks.
Et stort antall farmasøytiske former kan anvendes, for ekse-' mpel kan preparatet ha form av tabletter, kapsler, pulvere, trocheer, pastiller, sirup, emulsjoner, sterile injiserbare væsker eller væskesuspensjoner eller løsninger.
De farmasøytiske blandingéne fremstilles ved vanlige metoder hvori det inngår slikt som blanding, granulering og kompri-mering eller oppløsing av bestanddelene på riktig måte for det ønskede preparat.
Fremgangsmåten for inhibering av fenyletanolamin N-metyltransferase ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter å gi et dyr en tilstrekkelig mengde til å inhibere fenyletanolamin N-metyltransferase en tetrahydroisokinolinforbindelse med formel I-VI.
. Fortrinnsvis gis forbindelsene med formel I-VI i konven-sjonelle enhetsdoseringsformer fremstilt ved å kombinere en
passende dose av forbindelsen med standard farmasøytiske bæremicller.
Fortrinnsvis vil den aktive bestanddel med formel I-VI bli gitt i .daglige doseringer fra ca. 100 mg til 2000 mg, helst fra ca.-200 mg til 1000 mg. Med fordel vil like doser gis forti:innsvis to éller tre ganger om dagen. Når administrer-ingen gjøres som ovenfor beskrevet oppstår inhibering av fenylotanolamin N- metyltransferase.
Administreringsveien til de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen og ifølge metoder for foreliggende oppfinnelse er innvendig enten parenteralt eller fortrinnsvis oralt, i tilstrekkelig mengde til å gi den ønskede biologiske aktivi-tet .
De følgende eksempler er- ikke begrensende men bare illustrer-ende for. forbindelsen ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåtene for fremstilling av preparater derav..
Eksemp el 1
En blanding av 0,52 g (2,5 mraol) 7-kl6r-8-nitroisokinolin og 0,317 g (2,56 mmol) benzylmerkaptan i 5 ml avgasset isopro-panol under argon ved 0°C ble behandlet med 0,16 g (2,5 mmql) 86 % K.0H- i 2 ml etanol dråpevis i over femten minutter. Blandingen ble rørt i en time ved 25°C og filtrert. Det oppsaml-ede produkt ble vasket med vann og etanol og så tørket hvilket ga 7-benzyltio-8-nitroisokinolin med et smeltepunkt på 151-153°C.
En løsning av 15 g (0,051 mol) 7-benzyltio-8-nitroisokiriolin
i 100 ml tetrahydrofuran ble satt til 210 ml IM boran-tetrahydrofuran .(0,21 mol). Blandingen ble rørt og tilbakeløps-kokt i 5 timer.Metanol ble tilsatt og blandingen fordampet i vakvium. Resten ble behandlet med tilbakeløpskokende 12N HC1 i 15 timer og så inndampet til tørret. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol-e.ter og ga 7-benzy1tio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin hydroklorid med et smeltpunkt på 253°C under spaltning.
En blanding av 17,5 g (0,052 mol) 7-benzyltio-8-nitro-l,2,3, 4-tetrahydroisokinolinhydroklorid, 15 ml eddiksyreanhydrid
og 4,5 g (0,055 mol) natriumacetat i 150 ml iseddik ble oppvarmet på et dampbad i en time og så inndampet. Vann og vandig ammoniakk ble satt til resten inntil blandingen var basisk. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, eks-trakten slått sammen og vasket med vann, 10 % saltsyre, 5 % natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Kromatografi av resten på kiselgel (etylacetat) ga 2-acetyl-7-benzyltio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smeltepunkt 94-95°C.
En løsning av 1,2 g (0,0035 mol) av ovennevnte 2-acetylderi-vat i .15 ml etanol og .10 ml vann ble behandlet med 4,2 g (0,23 mol) natriumhydrosulfitt. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 3 timer, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert lited. metylenklorid". De organiske ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert og ga 2-acetyl-8-amino-7-benzyltio-l,2,3,4-tetra-
hydroisokinolln.
Til en løsning av 1,5 g (0,0048 mol) av ovennevnte 8-amino-tetrahydroisokinolinderivat i 15 ml 12N saltsyre og 6 ml iseddik ved -10°C under argon satte man 0,52 g (0,0075 mol) natriumnitrit i 3 ml vann. Blandingen ble rørt i 5 minutter-. og så raskt satt til 2,3 g kobber(I)klorid i 20 ml 12N saltsyre og oppvarmet til 60° i 3 timer. Blandingen ble helt over is, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid..Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket og konsentrert og ga det' tilsvarende diazonium-salt. Saltet ble oppvarmet med 2,2 g kobber(I)klorid og 40 ml. 12N saltsyre i 5 timer ved 60°C etterfulgt av ovenfor nevnte opparbeiding hvilket ga 8-acetyl-[1,2,3]tiadiazolo[5,. 4-h] --6 7 , 8 , 9-tetrahydroisokinolin med et smeltepunkt på 133-136°C.
En blanding, av 0,15 g (0, 0006 mol) av det ovennevnte tiadia-zolderivat og 5 ml 10 %.saltsyre ble tilbakeløpskokt i 3 timer og fordampet. Resten ble oppløst i vann, vasket med metylenklorid, gjort basisk med vandig ammoniakk og igjen ekstrahert med metylenklorid.. Metylenkloridekstraktene ble slått sammen, tørket og fordampet. Resten ble oppløst i metanol, surgjort med saltsyre-eter etterfulgt av videre fortynning, med eter. Fellingen ble omkrystallisert fra metanol-eter og ga [ 1,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolinhydroklorid med et smeltepunkt på 285-286°C (spaltning).
Eksempel 2
En løsning av 2,0 g (0,014 mol) 7-aminois.okinolin i 50 ml isedd.ik ble satt til 80 ml kaldt svovelmonoklorid, rørt i 24 timer. Blandingen ble filtrert og det orange fargede stof-fet vasket med eter og tørket i vakuum hvilket ga [l,2,3]ditiazolo[4,5-h]isokinolin-2-iumkloridhydroklorid med smeltepunkt 227-237°C..
En løsning av 2,4 g (0-, 009 mol) av ovennevnte hydroklorid i 50 ml 50 % vandig svovelsyre ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av 0,97 g (0,014 mol) natriumnitrit i 10 ml vann. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer, helt i isvann, behandlet med aktivt karbon, filtrert," gjort basisk rned ammoniumhydroksydQg ekstrahert med eter. De sammenslåtte eterekstrakter ble tørket, behandlet med aktivt, karbon, filtrert og delvis konsentrert hvilket g-a [1, 2 , 3] tiadiazolo [4 , 5-h] isokinolin med smeltepunkt 150-"153°C.
En løsning av 0,5 g (0,003 mol) av. ovennevnte isokinolin i
50 ml metanol ble behandlet med- 1 g (0,016 mol) natriumcyanoborhydrid og den resulterende løsning, ble rørt i 24 timer.
pH ble holdt 4 ved tilsetning av metanolisk saltsyre. Blandingen ble så behandlet med overskudd metanolisk saltsyre og konsentrert på et dampbad. Resten ble oppløst i vann, behandlet med aktivt karbon, filtrert og .gjort basisk, med ammoniumhydroksyd. Den basiske løsning ble ekstrahert med eter og det samlede* eterekstraktet ble tørket,behandlet med aktivt karbon og filtrert. Behandling med eterisk hydrogen-k lor id ga [1,2,3] tiadiazolo [4-,5-h]-6,7,8, 9-tetrahydroisokino-'linhydroklorid, smeltepunkt 284-285°C. ;Eksem pel 3;En løsning av 20,9 g (0,1 mol) 2-acetyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 100 ml konsentrert svovelsyre behandles med 10 g (0,1 mol) kaliumnitrat oppløst i 150 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen røres en time, helles på is, gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og filtreres hvilket gir 2-acetyl-7-klor-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin. ;Behandling av ovennevnte tetrahydroisokinolin med benzylmerkaptan og ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1 gir [1,2, 3]tieidiazolo[4,5-g]-5,6,7, 8-tetrahydro isokinolin. ;Eksemp el 4;Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 3 og anvende 2-acetyl-6-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som utgangsmateriale får man 2-acetyl-6-klor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som ovet: føres i [1,2,3] tiadiazolo- [5,4-g]-5,6,7, 8-tetrahydro-isok.i nolin. ;Eksempel 5;Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2 overføres 8-amino-isokd.nolin i 5-klor - [1, 2,3]ditiazolo [5, 4-h] isok.inolin-2-ium klorid.hydroklorid og deretter i 5-klor-[1,2,3]tiadiazolo-[5,4-h]isokinolin, smeltepunkt 225-227°C. ;Det ovennevnte tiadiazoloisokinolin reduseres med natriumcyanoborhydrid også ved å gå frem som i eksempel, 2 hvilket gir 5 klor-[1,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroiso-kinol ir,. ;Eksempel 6 2-acetyl-7-amino-8-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (2,2 g, 0,01 mol) oppløses i en blanding av 10 ml konsentrert saltsyre og 20 ml vann diazoteres ved tilsetning av natriumnitrit (0,7 g, 0,01 mol) ved 3°C. Blandingen røres i 3 0 minutter og behandles så med natriumkarbonat ( 7,0 g, 0,065 mol) og gir pli på 7. Blandingen ekstraheres med kloroform og gir 8-acetyl-[1,2,3]oksadiazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinoLin etter inndampning. ;Ved å tilbakeløpskoke med 10 % saltsyre ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 får man [1,2,3]oksa-diazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolinhydroklorid. ;Eksempel 7;Ved å følge fremgangsmåten for eksempel 6 overføres 2-acetyl-8-amino-7-klor-i , 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolin i [ 1, 2 , 3]-'oksa-diazolo [ 5 , 4-h]-6 , 7 , 8 , 9-tetrahydroisokinolinhydroklor id . ;Eksempe l 8;En blanding av 17,3 g. (0,1 mol) 7-metoksy-4-metylisokinolin og 100 ml 48. % hydrogenbromid tilbakeløpskokes i 16 timer og inndampes i vakuum. Resten oppløses i vann, nøytraliseres med ammoniumhydroksyd og filtreres hvilket gir 7-hydroksy-4-mety1isokinolin. ;En blanding av 15,9 g (0,1 mol) 7-hydroksy-4-metylisokinolin og 41.7.g (0,125 mol) trifenylfosfindiklorid oppvarmes til 230°C i- 4 timer, avkjøles og fordeles mellom kloroform og konsentrert saltsyre. Den vandige fasen nøytraliseres med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform og gir 7-klor-4-metylisokinolin. ;En blanding av 17,7 g (0,1 mol) 7-klor-4-metylisokinolin og 100 ml konsentrert svovelsyre behandles med 10 g (0,1 mol) kaliumnitrat oppløst i* 15 0 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen røres i 1 time, helles på is, gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og filtreres hvilket gir 7-klor-4-metyl-8-ni troisokinolin.
Ved å gå frem som i eksempel 1 overføres 7-klor-4-metyl-8-nitroisokinolin i 6-metyl-[1,2,3]-tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolinhydroklorid.
Eksempel 9
En løsning av 13,6 g (0,1 mol) 3-metoksybenzaldehyd og 10,5 g (0,1 mol) aminoacetaldéhyddimetylacetal i 250 ml toluen til-bakeløpskokes i en time og vann som dannes under reaksjonen samles i en Dean-Stark felle. Den resulterende løsning av 3-metoksy-N-(2,2-dimetoksyetyl)benzylidenamin settes.til en løsning av(0,2 mol) metylmagnesiumjodid i 250 ml eter over 1,5 timer. Blandingen røres i éh time, kjøles og tilsettes forsiktig 250 ml vann. Den vandige fasen filtreres gjennom Celite, ekstraheres med 150 ml eter og de sammenslåtte organiske faser vaskes, tørkes og inndampes hvilket gir 3-metoksy-a-ine ty i-N- (2 , 2-dimetoksyetyl) benzylamin .
En blanding av 23,9 g (0,1 mol) 3-metoksy-a-metyl-N-( 2,2-dimetoksyetyl) benzylamin i 100 ml tørt pyridin røres, kjøles og behandles med en løsning av-20,2 g (0,107 mol) tosylklorid i 100 ml tørt pyridin.' Blandingen røres ved 25°C i tre dager, helles i 800 ml vann og ekstraheres med eter. De sammenslåtte eterekstrakter vaskes med fortynnet saltsyre og deretter med vann, tørkes,filtreres og inndampes hvilket.gir 3-metoksy-a-metyl-N- ( 2 ,2-dimetoksyetyl) -N-tosyl-benzylamin.
En blanding av 39,3 g (0,1 mol) 3-metoksy-a-metyl-N-(2,2-di metoksyetyl)-N-tosyl-benzylamin, en liter dioksan og 80 ml 6N saltsyre tilbakeløpskokes 6 timer og får stå i 16 timer. Blandingen helles i to liter vann og ekstraheres med eter. Den vandige fasen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktet vaskes, tørkes og inndampes og gir 7-rtietoksy-l-metylisokino- . ]. in.
Ved fremgangsmåtene fra eksempel 8 overføres isokinolinet ovenfor i 9-metyl-[1,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolinhydroklorid. ■
Eksempe l 10
En løsning av .13,6 g (0,1 mol) 3-metoksybenzylamin og' 11,8 g (0,1 mol) pyruvaldehyddimetylacetal i 3 0 ml toluen tilbake-løpskokes i 2 timer og vannet som dannes i reaksjonen oppsam-les i en Dean-Stark f elle. Blandingen inndampes og gir iminet'.
En blanding av 2,4 g (0,01 mol) av iminet og 0,8 g platina-oksyd i 200 ml etylacetat reduseres i en hydrogenatmosfære og gir '3-nietoksy-N- [ 2- (1,1-dimetoksypropyl) ] benzylamin.
Ved å gå frem som i eksempel 9 overføres 3-metoksy-N-[2-(1,1-dimetoksypropyl)]benzylamin i 7-metyl-[l,2,3]tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolinhydroklorid.
Eksempe l 11
En løsning av 1,9 g (0,01 mol) [1,2,3]tiadiazolo[4,5-h]-6,7, 8,9-tetrahydroisokinolin og 4 ml 37 % vandig formaldehyd i 15 ml acetonitril behandles med 1 g (0,016 mol) natriumcyanoborhydrid. Reaksjonsblandingen røres i 15 minutter og så tilsettes iseddik dråpevis inntil løsningen er nøytral på vått pil papir. Rør ingen fortsettes i ytterligere 4 5 minutter, eddik syre tilsettes etter behov for å holde pH nær nøytral. Løsningsmiddelet fordampes, resten tas opp i 2N vandig nat-riumhyclroksyd og ekstraheres med eter som vaskes, tørkes og fordampes og gir 8-metyl-[1,2,3]tiadiazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolin.
Eksempel 12
Ved 5 gå frem som i eksempel 2 overføres henholdsvis 5-amino-isokinclin og 6-aminoisokinolin i 5-klor-[1,2,3]tiadiazolo-[4,5-f]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolin og [1, 2, 3]tiadiazolo-[ 5, 4-f .1. ~6 , 7 , 8-, 9-tetrahydroisokinolin.
Eksempe l 13
T
Ved å gå frem som i eksempel 2 overføres 7-amino-8-trifluor-mety.l isokinolin og 7-amino-8-klor isokinolin i henholdsvis 4-trif luormetyl- [1, 2,3]tiadiazolo- [5',4-g] - 5,6 ,7, 8-tetrahydroisokinolin og 4-klor-[1,2,3]-tiadiazolo[5,4-g]-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin..
Eksempe l 14
2-acetyl-6-klor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin- og 2-acetyl-7-klor-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin reduseres, med na triumhydrogensulfitt ved fremgangsmåten fra eksempel 1 og .gir :" 2-acetyl-7-amino-6-klor-l ,2,3, 4-tetrahydroisokinolin og 2-aoetyl-6-amino-7-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som diazoteres og nøytraliseres ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 6, hvilket gir [1,2,3]-oksadiazolo[5,4-g]-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin og [1,2,3]-oksadiazolo[4,5-g]-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
Eksemp el 15
Bestanddelene blandes og fylles i en hard gelatinkap.sel.
Eksemp el 16 ■
Kalsiumsulfatdihydratet, sakkarosen og tetrahydroisokinolinet blandes godt og granuleres med 10 % gelatinløsning. De våte granulatene siktes, tørkes- og blandes så med stivelsen, tal-kumet og stearinsyren, siktes og presses til en tablett.
En tablett gis 3 ganger om dagen.
Claims (16)
1. Terapeutisk virksomme forbindelser
k a r' a' k t e r i s e r t ved at de har formlene:
hvor i:
Y er svovel eller oksygen; når Y er svovel, er X hydrogen , halogen, eller trifluormetyl,
og R og er hydrogen eller lavere alkyl; og
når Y er oksygen, er X, R og R^ hydrogen; eller et farmasøy-tisk .fordragelig syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1
karakterisert ved at Y er svovel.
T
3. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved at Y er oksygen.
4. Forbindelse ifølge krav 2
karakterisert ved at X, R og R-^ er hydrogen med formel I eller II..
5. Forbindelse ifølge krav 4
karakterisert ved at forbindelsen er [1,2, .'• 3]-tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolin.
6..Forbindelse ifølge krav 4
karakterisert ved at forbindelsen er [1,2, 3]-tiadiazolo[4,5-h]-6,7,8,9-tetrahydroisbkinolin.
7. Forbindelse ifølge krav 2
kara 'k- terisert ved at X er halogen med formel I eller II.
8. Forbindelse ifølge krav 7 hvori X er halogen, R og R.^ . er hydrogen som er forbindelsen 5-klor-[1,2,3]-tiadiazolo [4,5-h]-6,7,8,y-tétrahydroisokinolin.
9. Forbindelse ifølge krav 2 hvori X,R og R-^ er hydrogen med formel III eller IV.'
10. Forbindelse ifølge krav 9
karakterisert ved at den er [ 1, 2 , 3 ] -tiadia-zolol5r 4-g]-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
11. Forbindelse ifølge krav 10 karakterisert ved at X er trifluormetyl, R og R^ er hydrogen med formel III eller IV.
12. Farmasøytisk blanding i doseringsenhetsform for inhibering av fenyletanolamin N-metyltransferase ■ karakterisert ved at den består av et far- . masøytisk bæremiddel og en kjemisk forbindelse som angitt i kravene 1, 5 eller 6.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av en. forbindelse med formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav., hvori X er svovel eller hydrogen
karakterisert ved at man når X er svovel, cykliserer-2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-R-tio-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin hvor R er en substituerbar gruppe ved diazotering og hydrolyse av acetylgruppen; og
når X er oksygen, diazoterer og nøytraliserer 2-acetyl-8(7)-amino-7(8)-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og hydroliserer acetylgruppen,
og eventuelt omsetter produktet med en organisk eller uorga-nisk syre for å danne de ikke toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
14. Fremgangsmåte ifølge" krav 13
karakterisert ved at diazoteringen utføres med na triumnitrit i nærvær av saltsyre og R er benzyl, terr tiær butyl eller isopropyl.
15. Fremgangsmåte,for -fremstilling av [1,2,3]tiadiazolo[5, 4h]-6,7,8,9-tetrahydroisokinolin
karakterisert ved at man diazoterer 2-ace tyl-8-amino-7-benzyl-tio-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin og hydroliserer acetylgruppen.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15 karakterisert ved at. produktet omsettes med saltsyre for. å danne hydrokloridsaltet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801951L true NO801951L (no) | 1981-01-05 |
Family
ID=21990408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801951A NO801951L (no) | 1979-07-02 | 1980-06-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye isokinolinderivater |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0023761B1 (no) |
| JP (1) | JPS5610192A (no) |
| KR (1) | KR840000396B1 (no) |
| AR (1) | AR225925A1 (no) |
| AT (1) | ATE6515T1 (no) |
| AU (1) | AU531641B2 (no) |
| BG (1) | BG51250A3 (no) |
| CA (1) | CA1129415A (no) |
| CS (1) | CS215064B2 (no) |
| DD (1) | DD151750A5 (no) |
| DE (1) | DE3066826D1 (no) |
| DK (1) | DK151029C (no) |
| ES (1) | ES492971A0 (no) |
| FI (1) | FI67221C (no) |
| GR (1) | GR69206B (no) |
| HU (1) | HU179382B (no) |
| IE (1) | IE50290B1 (no) |
| IL (1) | IL60426A (no) |
| IN (1) | IN160542B (no) |
| MX (1) | MX6317E (no) |
| NO (1) | NO801951L (no) |
| NZ (1) | NZ194156A (no) |
| PH (1) | PH17042A (no) |
| PL (2) | PL127098B1 (no) |
| PT (1) | PT71458A (no) |
| RO (1) | RO79707A (no) |
| SU (1) | SU1072809A3 (no) |
| YU (1) | YU171180A (no) |
| ZA (1) | ZA802987B (no) |
| ZW (1) | ZW14680A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3939164A (en) * | 1974-02-08 | 1976-02-17 | Smithkline Corporation | 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds |
| US3988339A (en) * | 1974-02-08 | 1976-10-26 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
-
1980
- 1980-05-20 ZA ZA00802987A patent/ZA802987B/xx unknown
- 1980-06-25 CA CA354,710A patent/CA1129415A/en not_active Expired
- 1980-06-25 CS CS804525A patent/CS215064B2/cs unknown
- 1980-06-25 JP JP8720980A patent/JPS5610192A/ja active Pending
- 1980-06-25 PH PH24191A patent/PH17042A/en unknown
- 1980-06-26 AU AU59677/80A patent/AU531641B2/en not_active Ceased
- 1980-06-26 NZ NZ194156A patent/NZ194156A/xx unknown
- 1980-06-26 AT AT80302140T patent/ATE6515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IN IN485/DEL/80A patent/IN160542B/en unknown
- 1980-06-26 DE DE8080302140T patent/DE3066826D1/de not_active Expired
- 1980-06-26 DK DK274280A patent/DK151029C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 PT PT71458A patent/PT71458A/pt unknown
- 1980-06-26 EP EP80302140A patent/EP0023761B1/en not_active Expired
- 1980-06-27 NO NO801951A patent/NO801951L/no unknown
- 1980-06-27 IL IL60426A patent/IL60426A/xx unknown
- 1980-06-27 ZW ZW146/80A patent/ZW14680A1/xx unknown
- 1980-06-28 KR KR1019800002551A patent/KR840000396B1/ko active
- 1980-06-30 RO RO80101552A patent/RO79707A/ro unknown
- 1980-06-30 AR AR281587A patent/AR225925A1/es active
- 1980-06-30 IE IE1352/80A patent/IE50290B1/en unknown
- 1980-06-30 DD DD80222268A patent/DD151750A5/de unknown
- 1980-07-01 YU YU01711/80A patent/YU171180A/xx unknown
- 1980-07-01 HU HU80801631A patent/HU179382B/hu unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225377A patent/PL127098B1/pl unknown
- 1980-07-01 FI FI802112A patent/FI67221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62330A patent/GR69206B/el unknown
- 1980-07-01 ES ES492971A patent/ES492971A0/es active Granted
- 1980-07-01 PL PL23061980A patent/PL230619A1/xx unknown
- 1980-07-01 SU SU802942953A patent/SU1072809A3/ru active
- 1980-07-01 BG BG48339(A patent/BG51250A3/xx unknown
- 1980-07-02 MX MX808900U patent/MX6317E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4377584A (en) | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors | |
| KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| NO156385B (no) | Anordning for laasing av dreibare maskinelementer. | |
| NO781935L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater | |
| NO151461B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolidinderivater | |
| FI74702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. | |
| US3988339A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
| NO161619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. | |
| EP0074741B1 (en) | Method of producing alpha2 antagonism | |
| NO320155B1 (no) | Benzo(c)kinolizinderivater, deres fremstilling, farmasoytisk sammensetning som inneholder derivatene, og anvendelse av derivatene til a fremstille et legemiddel | |
| NO801951L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye isokinolinderivater | |
| US4192888A (en) | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| NO862279L (no) | Nye derivater av 1,1,2,2-tetrametyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-etaner. | |
| CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
| US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
| NO144741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler | |
| NO174928B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd | |
| IE58187B1 (en) | Novel allylic amines | |
| US4062961A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
| IE853327L (en) | Allylic amines |