FI74702B - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74702B FI74702B FI811082A FI811082A FI74702B FI 74702 B FI74702 B FI 74702B FI 811082 A FI811082 A FI 811082A FI 811082 A FI811082 A FI 811082A FI 74702 B FI74702 B FI 74702B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- bis
- prepared
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
74702
Menetelmä allergisuutta hillitsevien imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä pääte-elinanta-gonisteja hitaasti reagoiville herkistäville aineille. Tämän aineen (SRS-A) on ehdotettu olevan tärkeä herkistymisen väli-tysaine ihmisen astmassa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten astman hoidossa, koska ne antagonisoivat SRS-A:n tai muiden farmakologisesti aktiivisten välitysaineiden vaikutuksia pääte-elimissä, joka siis astmassa on bronkiaalinen sileä lihas.
Tunnetaan ennestään yhdiste, joka antagonisoi hitaasti reagoivaa herkistävää ainetta (SRS-A) ja joka siten on käyttökelpoinen allergisten sairauksien, kuten astman hoidossa. Tällä yhdisteellä dinatriumkromoglykaatilla (Cromolyn) on kaava
NaOOC 0 V C°0Na
O OCH-CHCH- O O
11 2 OH
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää imidosulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia allergisten tilojen hoidossa, ja joilla on kaava X ~ r*')' y Λ /NS02- - NH (I) _ Y J 2 tai niiden alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, bromi tai kloori ja Y on bentseeniaminosulfonyyliradikaali, jonka kaava on R^ / "n - so_ — r2 I 2
R
2 74702 jossa R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R0 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän ollessa kloori, R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän ollessa metyyli ryhmä R^ on metyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että tetrahydro-isokinoliini, jolla on kaava
X
!' 1 Y
jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bis (kloorisulfonyyli) imidin (CISO^^NH kanssa ei-nukleofiilisen orgaanisen emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti muodostetaan yhdisteiden alkalimetallisuoloja.
Ei-nukleofiilisiä orgaanisia emäksiä ovat esim. tertiääriset alkyyliamiinit, kuten, trietyyliamiini, tertiääriset alkyyli-aryyliamiinit, kuten N,N-dimetyylianiliini, ja aromaattiset amiinit, kuten pyridiini.
Reaktio suoritetaan inertissä polaarisessa orgaanisessa liuotti-messa. Liuottimen valinta ei ole kriittinen tekijä edellyttäen, että se on käytännöllisesti katsoen inertti reagoivien aineiden ja tuotteen suhteen. Liuottimeksi sopii esim. asetonitriili.
Reaktio suoritetaan tavallisesti melko matalassa tai matalassa lämpötilassa. Voidaan esim. toimia siten, että reagoivat aineet sekoitetaan keskenään noin 0° C:ssa tai sen alapuolella ja sen jälkeen reaktioseoksen annetaan hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan .
Reaktioaika riippuu mm. käytetyistä lähtöaineista, liuottimesta ja reaktiolämpötilasta. Yleensä reaktioaika on vähintään 12 tuntia .
3 74702
Reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta tavallisilla menetelmillä esim. siten, että reaktioseokseen lisätään laimeata mineraalihappoa, kuten suolahappoa, jolloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan "vapaana happona" .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada alkalimetalli-suoloina, esim. natrium- tai kaliumsuoloina siten, että yhdisteet käsitellään tarvittavalla metallialkoksi-dilla, esim. metoksidilla, alkanoliliuottimessa, esim. metanolissa, tai siten, että yhdisteet käsitellään al-kalimetallihydridillä, kuten natriumhydridillä tai ka-liumhydridillä, polaarisessa ei-proottisessa liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanis-sa, tai siten, että yhdisteet käsitellään kationinvaih-tohartsilla, kuten sulfonihappohartsilla, joka on nat-riummuodossa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 7-asemastaan substituoitu bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan II mukaiset yhdisteet "b bo " »
R, I 2 SO--" NH
__ 2 r ^2 jossa on vety, bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, R^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R·^ on metyyli, sekä kaavan II mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
4 74702
Edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa x.^ on vety.
Eräitä edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden rakennekaava on II, ja joissa X.^ on vety, ovat sellaiset, joissa (a) R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on vety, 3- tai 4-bromi, 2-, 3- tai 4-kloori, 3-nitro, 3- tai 4- trifluorimetyyli, (b) R on vety, R2 on 3-kloori ja R·^ on 4-kloori tai 4-metyyli, (c) R on vety, R2 on 4-kloori ja R^ on 3-trifluorimetyyli, (d) R on vety, R2 on 3-metyyli ja R-^ on 4-metyyli ja (e) R on metyyli, r2 on vety ja R^ on 4-kloori.
Erittäin edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X^, R ja R2 ovat vetyatomeja ja R^ on 3-kloori tai 3-bromi, ja sellaiset, joissa X^ ja R ovat vetyatomeja, R2 on 3-metyyli ja R^ on 4-metyyli.
Kaavan II mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti: "Vjj Vj^, NH + tciso2) 2NH-> I *
* R
jossa X·^, R, R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä.
Lähtöaineena käytetty substituoitu tetrahydroisokino-liini (A) voidaan valmistaa kloorisulfonyylitetrahyd-roisokinoliinista (B) seuraavalla tavalla 5 74702
Rl>!?x/NHR
Vp WJvv- (B) ^ %C- r/ r (A)
Kun yhdiste (B) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substituoidun aniliinin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan käsittely laimealla mineraalihapolla, saadaan tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroiso-kinoliini (A). Bis(kloorisulfonyyli)imidi valmistetaan kloorisulfonihaposta ja kloorisulfonyyli-isosya-naacista.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B) , jossa X-^ on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä lähtemällä metyyliakrylaa-tista ja tarvittavalla tavalla substituoidusta anisi-dista, kuten jäljempänä kuvataan.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B), jossa on vety, 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa käsittelemällä tarvittavalla tavalla substituoitu 2-asetyyli-tetrahydroisokinoliini kloorisulfo-nihapolla.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B), jossa X1 on 8-kloori tai 8-bromi, voidaan valmistaa halogenoi-malla 7-metoksi-isokinoliini joko kloorilla tai bromil- 6 74702 la ja sen jälkeen muuntamalla metoksiryhmä merkapto-ryhmäksi, kuten jäljempänä kuvataan. Sitten merkapto-isokinoliini hydrataan osittain vastaavaksi tetrahyd-roisokinoliiniksi, joka muunnetaan kloorisulfonyyli-johdannaiseksi tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 6-asemastaan substituoitu bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan III mukaiset yhdisteet 1 (III)
R2 R
_ x2 2 jossa X2 on bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, R·^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R„ on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R·^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R^ on metyyli, sekä kaavan III mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Kaavan III mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti 7 74702 L· JT nag * Qj-v ' » * Π0Ο- R x/ κζ^ "so 2—Τ^'Τί^^Ί <ciso2)2nh_
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C) muunnetaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi siten, että yhdiste (C) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substi-tuoidun aniliinin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan niin, että saadaan yhdiste (D), johon sen jälkeen liitetään bis(kloorisulfonyyli)imidi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini, (C), jossa X2 on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä muodostamalla tarvittavalla tavalla substituoidusta 3-halogeenianiliinista ja me-tyyliakrylaatista vastaava 6-halogeenitetrahydröisoki-noliini, joka muunnetaan yhdisteeksi (C) merkaptoväli-tuotteen kautta.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C), jossa X2 on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa kloo-risulfonyloimalla tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroisokinoliini huoneen lämpötilassa.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C), jossa 74702 8 X2 on 8-bromi tai 8-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä suorittamalla lähtöaineina käytetyille tarvittavalla tavalla substituoidulle p-anisaldehydille ja 2,2-di-alempialkoksietyyliamiinil-le Pomeranz-Fritsch-reaktio niin/ että saadaan tarvittavalla tavalla substituoitu 6-metoksi-isokinoliini, joka hydrataan tarvittavalla tavalla substituoiduksi merkaptotetrahydroisokinoliiniksi sen jälkeen, kun me-toksiryhmä on muunnettu merkaptoryhnäksi, ja lopuksi suoritetaan muuntaminen yhdisteeksi (C) tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 8-asemastaan substituoitu bentsee-niaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan IV mukaiset yhdisteet »pv x3-
J\^N-S°2--NH
f I I (IV)
R2 R J
jossa on vety, bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli, tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R·^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R^ on metyyli, sekä kaavan IV mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Erittäin edullinen tämän keksinnön sisältämä kaavan IV mukainen yhdiste on se, jossa X^ on 7-kloori, R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on 3-kloori.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti 9 74702 -hr SO,Cl (E) ΛΛ X—L I I l) h3o+ (IV)
I^CN ji 2) (C1S02) 2NH
R *~S02 2 R (F) 2 Ri C^C^Ac d/C 1 YV 1) H30+ --> I ‘---> (IV)
N- S02 2) (C1S02)2NH
"2 (G) R
Kloorisulfonyyliyhdiste (E) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substituoidun aniliinin kanssa niin, että saadaan yhdiste (F), hydrolysoidaan 2-asetyyli-ryhmä ja suoritetaan reaktio bis(kloorisulfonyyli)imi-din kanssa niin, että syntyy kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Yhdiste (F) voidaan myös hydrata niin, että saadaan deshalogeeniyhdisteitä (G), joissa X3, ja R2 ovat samat kuin X3, R1 ja R2, mutta eivät bromi- ja klooriatomeja. Kun yhdisteeseen (G) liitetään tämän jälkeen bis(kloorisulfonyyli)imidi, saadaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden deshalogeeniyhdisteitä, joista edellä on käytetty merkintää IV. Huomattakoon, että kaavojen II, III ja V mukaisista yhdisteistä voidaan myös valmistaa deshalogeeniyhdisteitä hydrogenolysoimalla vastaavat 2-asetyyli-bentseeniaminosulfonyylitetrahydroisokino-liinit.
74702 10
Kloorisulfonyylitetrahydrokinoliini (E), jossa X3 on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa 5-aminoisokinolii-nista muuntamalla aminoryhmä joko bromi- tai kloori-ryhmäksi ja suorittamalla sen jälkeen hydraus ja kloo-risulfonointi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliinit (E), joissa on 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä suorittamalla Pomeranz-Fritsch -reaktio lähtöaineina käytetylle o-anisalde~ hydille, kuten edellä on kuvattu.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (E), jossa X^ on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta 8-halogeeni-tetrahydroisokinoliinista, joka muunnetaan 8-merkapto-tetrahydroisokinoliiniksi bentsyylimerkaptaanin ja nat-riumhydridin avulla. Sen jälkeen merkaptoryhmä muunnetaan kloorisulfonyyliryhmäksi tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on substituoitu 5-asemastaan bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan V mukaiset yhdisteet
Uj- ?"f 2 r / R (V) 2 X ~ x4-^j) ^
k^/Jvs^N-S02---NH
_ J 2 jossa X^ on bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai 11 74702 trifluorimetyyli ja on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli Ri on metyyli, sekä kaavan V mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Erittäin edullinen tämän keksinnön sisältämä kaavan V mukainen yhdiste on sellainen, jossa X4 on 8-kloori, R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on 3-kloori.
Kaavan V mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
Π en. R1V /NHR_ ö-T, K2 Rj (H) rY^ X4 tjT JL NAc
1) HqO
-3-> (V) 2) (C1S02)2NH (J)
Kun noudatetaan vastaavia menetelmiä kuin kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan kloori-sulfonyyliyhdiste (H) muunnetuksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa X4 on 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä lähtemällä tarvittavalla tavalla substituoidusta o-anisidista ja metyyliakrylaa-tista, kuten jäljempänä kuvataan. Tämä yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti syntetisoida siten, että tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroisokinoliini nitrataan, 12 74702 sitten 5-nitrotetrahydroisokinoliini pelkistetään amino johdannaiseksi , joka muunnetaan kloorisulfonyyliyh-disteeksi tunnetulla tavalla.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta o-anisaldehydis-tä ja metyyliakrylaatista jäljempänä kuvatulla tavalla.
•i
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa X4 on 8-bromi tai 8-kloori, voidaan valmistaa kloo-risulfonoimalla tarvittavalla tavalla substituoitu tet-rahydroisokinoliini kloorisulfonihapolla matalassa lämpötilassa, esim. -70°C:ssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden SRS-A:ta antagoni-soiva vaikutus mitataan vaikuttavan aineen kykynä inhiboida SRS-A:n indusoima marsun sykkyräsuolen supistus. Tässä koejärjestelyssä marsuilta leikataan sykky-räsuolipaloja, jotka laitetaan 5 mitään kudoskylpyä, joka sisältää modifioitua Tyrode-liuosta. Kudoksen toinen pää kiinnitetään lasiseen kudoksenpitimeen ja toinen pää kytketään voimansyrjäytysmuuntajaan ja kudokseen aiheutetaan 500 mg jännitys. Isometriset kudoksen supistukset rekisteröidään kuusikanavaisella polygraa-filla. Kylpyjä ilmastetaan jatkuvasti kaasuseoksella, jossa on 95 % O2 ja 5 % CC^. 20 minuutin stabiloitu-misajan jälkeen kudoskylpyyn lisätään tarvittavaa ago-nistia sellainen määrä, että supistuminen on 60-80 % tällä agonistilla saavutettavasta maksimaalisesti supistumisesta (määritetty täydellisistä peräkkäisistä väkevyys-vastekäyristä erillisillä kokeilla), ja vaste rekisteröidään. Toimenpide toistetaan, kunnes saavutetaan toistettavia vasteita. Useimmille agonisteille riittää tarvittavan toistettavuuden saavuttamiseen 13 74702 kaksi nopeasti toisiaan seuraavaa toimenpidettä ja sen jälkeen 15 minuutin kuluttua kolmas. Koekudoksia inkuboidaan halutussa koeyhdisteen väkevyydessä 15 min. Koe- ja vertailukudosten kylpy vaihdetaan 5 kertaa in-kubointiajan kuluessa. Kun kylpyneste vaihdetaan inku-bointiaikana, voidaan varmistaa kudoksen ja agonistin välisen vaikutuksen toistettavuus. Agonistia käytetään samana väkevyytenä koeyhdisteen läsnäollessa ja rekisteröityä vastetta verrataan vertailukokeiden tuloksiin. Koeyhdisteen aikaansaama inhibointi prosesseissa laskettiin vähentämällä vertailukudoksessa tapahtunut keskimääräinen prosentuaalinen muutos koeyhdisteellä käsitellyissä kudoksissa tapahtuneesta keskimääräisestä prosentuaalisesta muutoksesta. Yhdisteiden vaikutusta kokeillaan niin pitkään kun agonistin vaikutus kudokseen pysyy toistettavana. Samanaikaisesti käytetään kuutta kudosta, jotka on saatu kuudesta eläimestä - 3 vertailunäytettä ja 3 koenäytettä.
Kun tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään väkevyyksinä 5 x 10 ^ M - 1 x 10 ® M, saadaan aikaan huomattava antagonisoiva vaikutus, joka kohdistuu marsun keuhkoista saatuun hitaasti reagoivaan herkistävään aineeseen. Käytetty agonistiväkevyys on 40 ^ug/ml. Seuraa-vassa taulukossa on esitetty joillakin vaadituilla yhdistellä ja eri väkevyyksillä saatuja prosentuaalisia SRS-A:ta antagonisoivia vaikutuksia.
14 74702
Kaavan II mukaiset yhdisteet Yhdisteen Antagonisoi- väkevyys (M) va vaikutus R R2 prosentteina H 3-C1 H H 5 x 10-6 67,5 H H H H 5 x 10"6 42,3 H 2-C1 H H 5 x 10"6 24,8 H 4-C1 H H 5 x 10-6 51,2 H 3-Br H H 5 x 10-6 68,0 H 3-Br H H 1 x 10~6 54,0 H 4-Br H H 5 x 10-6 42,2 H 3-N02 H H 5 x 10“6 36,0 H 3-CF3 H H 5 x 10~6 65,0 H 4-CF-j H H 5 x 10_6 57,0 J _r H 4-CF3 H H 1 x 10 49,0 H 4-C1 3-C1 H 5 x 10_6 56,0 H 4-C1 3-Cl H 1 x 10_6 49,0 H 3-CF3 4-C1 H 5 x 10_6 91,5 H 3-CF3 4-Cl H 1 x 10"6 41,0 H 4-CH3 3“CH3 H 5 x lO"6 62,0 H 4-CH3 3-Cl H 5 x 10”6 84,0 CH3 4-C1 H H 5 x 10"6 57,3
Kaavan IV mukaiset yhdisteet R R2 X3 H 3-Cl H 7-Cl 5 x lO-6 48,0
Kaavan V mukaiset yhdisteet R Rl R2 x4 H 3-Cl H 8-Cl 5 x 10"6 63,0 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistivaiku-tuksen spesifisyys voidaan osoittaa sillä suhteellisen pienellä vaikutuksella, joka niillä on sellaisiin ago-nisteihin kuin kaliumkloridi, serotoriiini, histamiini ja prostaglandiinit F2a ja E2.
is 74702 Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset sisältävät farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimenninta ja sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen alkalimetallisuolaa, että astman ja muiden allergisten sairauksien oireet inhiboituvat.
Jos farmaseuttinen seos on liuoksen tai suspension muodossa, sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita tai lai-mentimia ovat mm. vesipitoisissa systeemeissä vesi ja vedettömissä systeemeissä etanoli, glyseriini, propylee-niglykoli, maissiöljy, pellavansiemenöljy, maapähkinäöljy, sesamöljy ja nestemäiset paraffiinit, sekä näiden vesiseokset, kiinteässä muodossa olevissa systeemeissä laktoosi, kaoliini ja mannitoli ja aerosolisysteemeissä dikloorifluorimetaani, klooritrifluorietaani ja kokoon-puristettu hiilidioksidi. Farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen lisäksi voivat kyseiset seokset sisältää muita aine-osia kuten stabilisaattoreita, antioksi-dantteja, säilöntäaineita, liuku-aineita, suspendoin-tiaineita, viskositeetinsäätöaineita tms. edellyttäen, että lisäaineilla ei ole haitallista vaikutusta kyseisen seoksen terapeuttiseen vaikutukseen.
Seoksen luonne ja käytettävän farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen laatu riippuvat tietysti tarkoitetusta antotavasta, so. parenteraalinen tai sisään-hengitys.
Jos astmakohtauksia halutaan ennaltaehkäistä, on yleensä edullista antaa lääke sisäänhengittämällä. Niinpä seokset voivat sisältää vaikuttavan aineen vesiliuoksen tai -suspension, joka annetaan tavanomaisena sumutteena. Vaihtoehtoisesti seos voi sisältää vaikuttavan aineen suspensiona tai liuoksena tavanomaisessa ponneaineessa tai kokoonpuristetussa kaasussa aerosolipak- 16 74702 kauksessa. Seokset voivat myös sisältää vaikuttavan aineen kiinteässä muodossa sopivalla kiinteällä laimenti-mella laimennettuna siten, että anto voi tapahtua hengittämällä jauhetta sisään. Kantaja-aineen tai laimen-timen määrä edellämainituissa seoksissa voi vaihdella, mutta tavallisesti sitä on pääosa vaikuttavan aineen suspensiosta tai liuoksesta. Jos laimennin on kiinteä aine, sitä voi olla vähemmän, yhtä paljon tai suurempi määrä kuin kiinteätä vaikuttavaa ainetta.
Parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten farmaseuttinen seos voidaan saattaa steriilinä ruiskeena annettavan nesteen muotoon esim. ampullin tai vesipitoiseksi tai vedettömäksi suspensioksi.
Kaavan I mukaista yhdistettä annosteen eläimille tai ihmisille tavallisesti seoksina, jotka riittävät inhiboimaan allergisen reaktion oireet. Tällä tavoin käytettynä seosannoksen tulee olla sellainen, että kullakin kerralla annetaan 0,5-500 mg vaikuttavaa ainetta. On käytännöllistä antaa lääkettä 1-4 kerta-annosta vuorokaudessa niin, että vuorokauden kokonaisannokseksi tulee noin 0,5-2000 mg.
Edellä kuvatut farmaseuttiset valmisteet tehdään tavanomaisilla menetelmillä, jotka farmasiaan perehtynyt kemisti tuntee.
Seuraavilla esimerkeillä halutaan valaista kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
17 7 4 702
Esimerkki 1
Bis(kloorisulfonyyli)imidin valmistus
Seosta, jossa oli 166 g (1,42 mol) kloorisulfonihappoa ja 202 g (1,42 mol) kloorisulfonyyli-isosyanaattia, palautus jäähdytettiin (110°C) öljyhauteella kunnes hiilidioksidin vapautuminen lakkasi. Kun epäpuhdas tuote tislattiin vakuumissa, saatiin bis(kloorisulfonyyli)imidi, kp. 100°C (1,5 mm).
2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus Seosta, jossa oli 100 g (0,75 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia ja 150 ml etikkahapon anhydridiä, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se väkevöitiin kuiviin alipaineessa. Jäännökseksi saatu neste liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos neutraloitiin lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia. Kun ylimääräinen kaliumkarbonaatti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisena nesteenä.
2-asetyyli-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso- kinoliinin valmistus_
Liuokseen, jossa oli 140 g (0,8 mol) 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 150 ml:ssa kuivaa metyleeniklo-ridia, lisättiin -15°C:ssa riittävän sekoituksen alaisena tipottain 300 ml (4,5 mol) kloorisulfonihappoa. Kloorisulfonihappolisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -15°C:ssa ja sen jälkeen palautus-jäähdytettiin 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja kaadettiin varovasti 3 litraan jäätä. Sitten epäpuhdas reaktiotuote uutettiin metyleenikloridiin (2 x 150 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin. Kun suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyyli-7-kloorisul-fonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini viskoosina kel-taisenä öljynä.
18 74702 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4- tetrahydroisokinolilnln valmistus_
Seosta, jossa oli 102 g (0,37 mol) 2-asetyyli-7-kloori-sulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 47,6 g (0,37 mol) 3-kloorianiliinia, 94,0 g trietyyliamiinia ja 420 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytettiin 4,5 tuntia. Kun reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, saatiin jäännökseksi öljy. öljy liuotettiin metyleeni-kloridiin, pestiin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Sitten metyleenikloridiliuos uutettiin ensin natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja sitten vedellä. Kun yhdistetty natriumhydroksidi ja vesi pestiin dietyylieetterillä ja sen jälkeen tehtiin happamaksi 3-n suolahapolla, saatiin epäpuhdas tuote kumimaisena kiinteänä aineena. Kun kumimainen tuote hierrettiin isopropanolilla, saatiin 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini, jonka sp. oli 150-152°C.
7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahyd- rokinoliinin hydrokloridin valmistus_
Seosta, jossa oli 43,3 g (0,118 mol) 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 575 ml 3-n suolahappoa ja 60 ml n-butanoiia, palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Seos väkevöitiin alipaineessa. Kun jäännös käsiteltiin isopropanolilla, saatiin 7-(3-kloori-bentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin hydrokloridi lähes valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. on 215-217°C.
N,N'-bis-/7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidin valmistus Seokseen, jossa oli 8,05 g (0,38 mol) bis(kloorisulfo-nyyli)imidiä 150 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin -40°C:ssa tipottain 11,4 g (0,113 mol) kuivaa 19 74702 trietyyliamiinia. Reaktioseos lämmitettiin 0°C:een ja siihen lisättiin hitaasti 27 g (0,075 mol) 7-(3-kloori-bentseeniaminosulfonyyli) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia seoksessa, jossa oli 9,9 g (0,098 mol) trietyyliamiinia 200 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 16 tuntia. Sitten seos haihdutettiin alipaineessa alle 35°C:ssa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean suolahapon välille. Etyyliasetaattijae kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun suodos haihdutettiin alipaineessa, saatiin epäpuhdas tuote. Kun epäpuhdas tuote uudelleenkiteytettiin metanolista, saatiin N,N'-bis/7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydzoisokinolyyli/djsulfonyyli-imidi, jonka sp. oli 184-185,5°C.
Analyysi: laskettu C 45,60; H 3,71; N 8,90; S 16,30 löydetty C 45,75; H 3,80; N 8,95; S 16,29
Seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti siten, että tarvittavalla tavalla substituoidut tetrahydroisokinoliinit saatettiin reagoimaan bis(kloorisulfonyyli)imidin kanssa. Tarvittavalla tavalla substituoidut tetrahydroisokinoliinit valmistettiin saattamalla tarvittavalla tavalla substituoi-tu aniliinijohdannainen reagoimaan 2-asetyyli-7-kloori-sulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen deasylointi.
20 74702 t -H ιο ΓΟΕ CO "3* I—I fli — — (ö Φ vo oo
S &1 rH
οονοοοσΊιΗσνονηιησιοσίΓπιη vorHOtrvor-imomcor-imoom
I—i t—1 r—( I—( I—( (—i r—i t—ί I—< I—( I—I I—I I—I *—I
.Hmaivor-r^oiOmmr^cniHm r-ovmmcriTroooooomvDVDm S- £2 — — - — — -l-ι «yioooocoi^r-r-cNoooor-oocooo 4J Ή Φ 5- r-H'CriOV^rCNCNmCNOmmOCTl :Q mvoomrHOvor^r-mrHmr-io ^rO'^ooooTymfn^poroin'i'^i' m -H r-rHoommcrioco^r-mocNoo
S 01 ImriaL/l'iffii-lflWrlWlO'fO
5- u I.......-......
)> ommrHr-tmm^cjvcNrHCNr^r- — - I 3 r- o o~ I i 3 S 5 gS 3 / \ Ä VDOO-^-^VOCMCOCOCTiOr^·^*» \ / H ooncovovoLnooo^rcricTiLnr^r' \-f r-vovoTr^TrinLOvo-^rovoLDtr)
/ \ I—I r—I I—I I—I I—I rH r—\ rH I—( I—I r-4 I—I I—I rH
γν // vDoooomo^pooo<riLn<Ti<Ti \_J r-cjvavooovcNrHOrHmomm \ 2 --------------
\ 3 CTiOOOOOOOOr-OOCMOVOOr^OVOOOO
'<N +J I—I
o +> rn <1! irir-ir-i^^vxJCNtNntNinoooooo Η ω imr-r-mmvoTtvom^criooo ä Γπ a* I — — — — — — — — — — — — — — / i4 |rfoinroMfOfontn(Ni/i^^ / \ vo r~ Γ" . Λ OOOtnLnCOrHOiHrHinr'rHn-l XX γ/ CN 00 00 iHrHVDOVD^rHVD--' /y /Λ (J — - — — — - CN E Γ— / - \ oinmHrHroLnrrovfNrHin'i··^ rsj . o' oj I Λ Ln m w w m m -- '-- —* - -mmm γμ ocNoooomooomcM<r\<7i<7i
00 OOOOVOfHOOr^rHrHrHO
U I—I^CNrHCNrHCNtNCNiH I I I CM
O I <—I I I I I I I I I m m m I
• ον I-iooomr~-mvomm - - - vo
Oj r- enooovOrHoenr-^oeNO
CO H rH.HiN.H<NC\|rHr-|CN<T\CnCN
«H r—I rH
CO
«H r-f X rH
cn Y V V Y * « WKKKKKKKam^-mm
m O
mm cn a mmm cn vv?iH??v?5?? «
Ph ή
H
os (κκΜκκκκκκκκκκκ0 I
I CN
3 > 2 0) 2 cNm^rmvo^KcocnorHCNm^m + >* -P G ι-H rH rH (—I rH fH 3< 2i 74 70 2
Esimerkki 2 2-asetyyli-7-kloori-6-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus______
Liuokseen, jossa on 2,0 g (0,01 mol) 2-asetyyli-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 15 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisätään huoneenlämpötilassa tipottain 20 ml kloorisulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia ja sen jälkeen palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan litraan jäätä ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan haluttu tuote.
2-asetyyli-7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seosta, jossa on 1,5 g (1,6 mol) 2-asetyyli-7-kloori-6-kloorisulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 0,21 g (1,6 mmol) 3-kloorianiliinia, muutama pisara py-ridiiniä ja 5 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytetään 16 tuntia. Kun reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan öljymäinen jäännös, joka sitten liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestään vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä, Sitten orgaaninen liuos uutetaan natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja vedellä. Kun natriumhydroksidiliuosuute ja ve-siutite yhdistetään, pestään ensin dietyylieetterillä ja sitten 3-n suolahapolla, saadaan epäpuhdas tuote. Epäpuhdas tuote liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Kun suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan haluttu tuote.
N,N1-bis/7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyll.7disulfonyyli-imidin valmistus_ 22 7 4 7 0 2 2-asetyyli-7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnetaan N,N'-bis/7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidiksi noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää.
Analogisia reaktioita noudattamalla voidaan valmistaa myös seuraavassa taulukossa luetellut kaavan III mukaiset yhdisteet:
Yhdiste numero R R2 X2 17 H H H 7-Br 18 H 3-Br H 7-Br 19 H 4-CH3 3-CH3 7-Cl 20 CH3 4-Cl H 7-Cl 21 H 4-CH3 3-C1 7-Cl 22 H 3-Br H 7-Cl
Esimerkki 3 2-asetyyli-7-kloori-8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinollinin valmistus_
Suspensioon, jossa on 16,0 g (0,32 mol) natriumhydri-diä (50 %:nen öljydispersio, joka on pesty heksaanilla) ja 250 ml kuivaa dimetyyliformamidia argonpatjan alla, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 50 ml (0,43 mol) bentsyylimerkaptaania 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia huoneenlämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen lakkasi, lisättiin huoneenlämpötilassa tipottain liuos, jossa on 24,5 g (0,1 mol) 2-asetyyli-7,8-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseos jäähdytettiin 6 tunnin kuluttua ja neutraloitiin väkevällä suolahapolla. Dimetyy-liformamidi poistettiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin 300 mlrlla vettä. Jäännöksen pH säädettiin 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 9 ja sen jälkeen 23 7 4 7 0 2 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Kun vesifaasi sen jälkeen tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla, saatiin epäpuhdas kiinteä aine. Kun kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, saatiin kellertävän valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 95-lll°C. Sitten kellertävän valkoinen kiinteä aine liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml jääetikkaa ja 30 ml vettä. Reaktioseos jäähdytettiin 15°C:seen samalla sekoittaen ja sen läpi annettiin kuplia kloorikaasua 1-0,5 tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja vielä liuos, jossa oli 10 g natriumbisulfiittia 100 ml:ssa vettä. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridillä (2 x 50 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi neutraloitiin natriumbikarbonaatti-liuoksella ja kiinteällä natriumkarbonaatilla. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin mety-leenikloridilla (2 x 50 ml). Kun yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos väkevöitiin kuiviin, saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 121-125°C.
2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seos, jossa oli 11,0 g (0,036 mol) 2-asetyyli-7-kloori- 8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 6,3 g (0,05 mol) 3-kloorianiliinia, 8 ml pyridiiniä ja 65 ml asetonia, muunnettiin 2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliiniksi, joka oli kellertävän valkoinen kiinteä aine, sp. 193-195°C, noudattamalla esimerkissä 4 kuvattua menetelmää.
24 74 70 2 N,N'-bis/ 7 -kloori-8- (3-klooribentseeniaminosulfonyy- li-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolyyli./disulfonyyli-imidin valmistus_____ 2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnettiin N,N'-bisj/7-kloori-8- (3-klooribentseeniaminosulfonyyli) - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidiksi noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Tuote oli valkoinen kiinteä aine, jonka sp. oli 177,5-180°C.
Analyysi: laskettu C 42,11; H 3,18; N 8,18; S 14,99; Cl 16,57 löydetty C 42,01; H 3,08; N 8,30; S 15,02; Cl 16,26
Seuraavassa taulukossa luetellut kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä:
Yhdiste numero R R2 X-j
24 H H H H
25 H 3-Br H 7-Br 26 CH3 4-C1 H 7-Cl
27 H 4-CH3 3-CH3 H
28 H 4-CH3 3-Cl 7-Cl 29 H 3-Br H 7-Cl
Esimerkki 4 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus__
Seosta, jossa oli 20,4 g (0,1 mol) 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia, 9,85 g (0,12 mol) natriumasetaattia, 40 ml etikkahapon anhydridiä ja 100 ml etikkahappoa, kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella samalla sekoittaen. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä. Epäpuhdas tuote uutettiin metyleenikloridiin ja orgaaninen liuos pestiin perättäi- 25 74702 sesti vedellä, 10 %:sella suolahapolla, vedellä ja natriumbikarbonaatin 5 %:sella vesiliuoksella. Kun orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisena öljynä.
2-asetyyli-8-kloori-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus_ 51,75 ml (0,78 mol) kloorisulfonihappoa lisättiin -70° C:ssa tipottain samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 20.7 g (0,099 mol) 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia 25 mlrssa metyleenikloridia. Reagoivien aineiden liukenemisen edistämiseksi 10 ml kuivaa kloroformia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti -70°C:ssa. Sitten reaktioseosta palautusjäähdytettiin 40-45°C:ssa 2 tuntia ja sitten sekoitettiin vielä noin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin varovaisesti litraan jäätä. Epäpuhdas reaktio-tuote uutettiin metyleenikloridiin (3 x 100 ml), pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun suo-dos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyy-li-8-kloori-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisenvalkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 105-115°C.
2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seosta, jossa oli 24,0 g (0,078 mol) 2-asetyyli-8-kloo-ri-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 12.7 g (0,1 mol) 3-kloorianiliinia, 15 ml kuivaa pyri-diiniä ja 110 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytettiin 3 tuntia samalla sekoittaen. Kun reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, saatiin ruskea jäännös. Jäännös 26 7 4 7 0 2 liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin ensin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Sitten metyleeni-kloridiliuos uutettiin natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja vedellä. Kun yhdistetty natriumhydrok-sidiliuosuute ja vesiuute pestiin dietyylieetterillä ja sen jälkeen tehtiin happamaksi 3-n suolahapolla, saatiin valkoinen kiinteä aine. Kun valkoinen kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa, saatiin epäpuhdas tuote. Kun tuote uudelleenkiteytettiin metanolista saatiin 2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosul-fonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 185-187°C.
N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyy ljL/disulfonyyli-imidin valmistus_ 2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnettiin N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidiksi esimerkin 1 mukaisella menetelmällä. Saatu tuote oli kellertävänvalkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 213-215°C.
Analyysi: laskettu C 42,11; H 3,18; N 8,18; S 14,99; Cl 16,57 löydetty C 42,46; H 3,20; N 8,27; S 15,16; Cl 16,88
Seuraavassa taulukossa esitetyt kaavan V mukaiset yhdisteet valmistettiin analogisilla reaktioilla: 27 74 70 2
Yhdisteen numero R R·^ R2 31 H H H 8-Br 32 H 3-Br H 8-Br 33 H 4-CH3 3-CH3 8-Cl 34 CH3 4-Cl H 8-Cl 35 H 4-CH3 3-C1 8-Cl 36 H 3-Br H 8-Cl
Esimerkki 5
Yhdisteen 1 natriumsuolan valmistus
Liuos, jossa oli 350 mg N,N'-bis/7-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolyylj./disul-fonyyli-imidiä 20 ml:ssa metanolia, laskettiin ionin-vaihtopylvään läpi (IR 120 - 14,2 g sulfonihappotyyp-pistä hartsia, joka oli natriummuodossa) ja pylväs eluoi-tiin metanolilla. Kun eluaatti haihdutettiin lähes kuiviin, jäännös hierrettiin dietyylieetteriin ja suodatettiin typen alla, saatiin haluttu suola, jonka sp. oli 155-160°C.
Analyysi: laskettu C 44, 57; H 3,25; N 8,72 löydetty C 44,66; H 3,49; N 8,66.
Haluttu tuote valmistettiin vaihtoehtoisesti siten, että 500 mg yhdistettä käsiteltiin typen alla huoneenlämpötilassa 9 ml:11a natriummetoksidin 1,4 M metanoli-liuosta.
Muiden tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaiimetal-lisuolat voidaan valmistaa samalla tavalla.
Esimerkki 6 2-asetyyli-5-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinin valmistus_ 28 74 7 0 2
Liuos, jossa on 2-kloori-4-metoksianiliinia asetonissa, saatetaan reagoimaan metyyliakrylaatin kanssa Meerwein-reaktio-olosuhteissa niin, että syntyy 2'-bromi-(2-kloo-ri-4-metoksifenyyli)metyylipropionaatti, joka debromi-noidaan käyttämällä sinkkijauhetta etikkahapossa. Saatu 2-kloori-4-metoksifenyylimetyylipropionaatti muunnetaan 2-kloori-4-metoksifenetyyli-isosyanaatiksi saattamalla happokloridijohdannainen reagoimaan natriumatsidin kanssa. Sitten isosyanaatti syklisoidaan 5-kloori-7-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoloniksi, joka muunnetaan sen jälkeen tetrahydroisokinoliiniksi dibromaamalla tetrahydrofuraanissa. Tetrahydroisokinoliini asyloidaan etikkahapon anhydridillä ja sen jälkeen metoksiryhmä muunnetaan hydroksiryhmäksi booritribromidilla metylee-nikloridissa. Saatu hydroksitetrahydroisokinoliini muunnetaan merkaptojohdannaiseksi dimetyylitiokarbamaatti-johdannaisen uudelleenryhmityksen kautta ja sen jälkeen suoritetaan emäksinen hydrolyysi natriumhydroksidilla metanolissa. Sitten saatu merkaptotetrahydroisokinoliini bisasyloidaan etikkahapon anhydridillä ja sen jälkeen tioasetaatti lohkaistaan selektiivisesti natriumhydroksidilla. Seuraavaksi merkaptotetrahydroisokinoliini muunnetaan halutuksi kloorisulfonyyliyhdisteeksi käyttämällä apuna klooria jääetikassa ja sitten suoritetaan vielä käsittely natriumbisulfiitin vesiliuoksella.
Samalla tavalla voidaan valmistaa 2-asetyyli-6-kloori- 5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, 2-asetyyli-7-bromi-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini ja 2-asetyyli-5-metyyli-6-kloorisulfonyy-li-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
Edellä mainitut kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliinit voidaan muuntaa keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
29 74702
Esimerkki 7 2-asetyyli-8-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinin valmistus 7-metoksi-isokinoliini kloorataan kloorilla etikkahapos-sa niin, että saadaan 8-kloorijohdannainen, joka demety-loidaan 48 %:sella bromivetyhapolla. Saatu 8-kloori-7-hydroisokinoliini muunnetaan 7-merkapto johdetnnaiseksi ksantaattivälituotteen kautta esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Saatu 8-kloori-7-merkaptoisokinoliini muunnetaan tetrahydrojohdannaiseksi diboraanidimetyylisulfi-dilla metyleenikloridissa. Kun merkaptotetrahydroiso-kinoliini saatetaan reagoimaan kloorin kanssa ja käsitellään natriumbisulfiitilla, saadaan 2-asetyyli-8-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6-kloori-8-metoksi-isokinoliini ja 8-kloori-6-metoksi-isokinoliini, jotka voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta anisaldehydistä US-patenttijulkaisussa n:o 3 988 339 kuvatulla menetelmällä Pomeranz-Fritsch - menetelmällä, voidaan muuntaa kloorisulfonyy-liyhdisteiksi edellä kuvatulla tavalla.
Kloorisulfonyyliyhdisteet voidaan muuntaa keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
Esimerkki 8 2-asetyyli-5-kloori-8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus_ 5-aminoisokinoliini saatetaan reagoimaan suolahapon, natriumnitriitin ja kupari(1)kloridin kanssa niin, että saadaan 5-kloori-isokinoliini, joka pelkistetään di-boraanilla tetrahydrofuraanissa. Kun saatu 5-kloori-tetrahydroisokinoliini asetyloidaan etikkahapon an- 30 74702 hydridillä ja kloorisulfonoidaan kloorisulfonihapolla matalassa lämpötilassa, esim. -50°C:ssa, saadaan haluttu kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini.
Tämä yhdiste voidaan muuntaa tämän keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
Claims (12)
- 31 74702
- 1. Menetelmä imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia allergisten tilojen hoidossa, ja joilla on kaava — X — L^/iL^^NS02--NH (I) _Y/ J 2 tai niiden alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, bromi tai kloori ja Y on bentseeniamino-sulfonyyliradikaali, jonka kaava on R1 i! ν' ^ N — SO_ — R 1 Δ
- 2 R jossa R on vety tai metyyli, R^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori, R^ on kloori, : metyyli tai trif luorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli ryhmä R1 on metyyli, tunnettu siitä, että tetrahydroisokino---· liini, jolla on kaava X ·: \, il I Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bis(kloorisulfonyyli)imidin kanssa ei-nukleofiilisen orgaanisen emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti muodostetaan yhdisteiden alkalimetallisuoloja. 32 7 4 7 0 2
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(4-kloori-3-trifluorimetyyli-bentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disul-fonyyli-imidi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3,4-dimetyylibentseeniamino-sulfonyyli)-1,2,3,3-tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-klooribentseeniaminosulfon-yyli)— 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-bromibentseeniaminosulfon-yyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N1-bis/7-(N-metyyli-4-klooribentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ’ siitä, että valmistetaan N,N* -bis/7-(3-kloori-4-metyylibentseeni- • : aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-trifluorimetyylibentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolyyli7disulfonyyli-imidi.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N1-bis/7-kloori-8-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli) -1 ,2,3,4-tetrahydroisokinolyyl_i7disulfonyyli-imidi . : 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidi. 33 74702
- 1. Förfarande för framställning av imidodisulfamidderivat, vilka är användbara vid behandling av allergiska tillständ och vilka har formeln - X i ro ^a^/nso2-i—NH u> _Y n eller alkalimetallsalter därav, i vilken formel X är väte, brom eller klor, och Y är en bensenaminosulfonylradikal med formeln V xz , I / il Z / 'a _ SO, — r2 I R där R är väte eller metyl, R1 är väte, brom, klor, nitro, metyl eller trifluormetyl och R2 är väte, klor eller metyl, förutsatt att när R2 är klor R^ är klor, metyl eller trifluormetyl, och att när R2 är metyl R^ är metyl,kännetecknat av att en tetrahydroisokinolin med formeln X Y där X och Y har ovan angivna betydelser, omsättes med bis(klor-sulfonyl)imid i närvaro av en icke-nukleofil organisk bas och möjligen bildas alkalimetallsalter av föreningarna.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14002180A | 1980-04-14 | 1980-04-14 | |
| US14002180 | 1980-04-14 | ||
| US06/159,340 US4315935A (en) | 1980-04-14 | 1980-06-13 | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
| US15934080 | 1980-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811082L FI811082L (fi) | 1981-10-15 |
| FI74702B true FI74702B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74702C FI74702C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=26837794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811082A FI74702C (fi) | 1980-04-14 | 1981-04-08 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315935A (fi) |
| EP (1) | EP0038177B1 (fi) |
| KR (1) | KR850000272B1 (fi) |
| AR (1) | AR229160A1 (fi) |
| AU (1) | AU536754B2 (fi) |
| BG (1) | BG35328A3 (fi) |
| CA (1) | CA1162545A (fi) |
| CS (1) | CS222695B2 (fi) |
| DD (1) | DD158240A5 (fi) |
| DE (1) | DE3160805D1 (fi) |
| DK (1) | DK149846C (fi) |
| ES (1) | ES501195A0 (fi) |
| FI (1) | FI74702C (fi) |
| GR (1) | GR75217B (fi) |
| IE (1) | IE51220B1 (fi) |
| IL (1) | IL62631A (fi) |
| MX (1) | MX6697E (fi) |
| NO (1) | NO811278L (fi) |
| NZ (1) | NZ196773A (fi) |
| PL (1) | PL125404B1 (fi) |
| PT (1) | PT72828B (fi) |
| RO (1) | RO81944A (fi) |
| SU (1) | SU1017169A3 (fi) |
| YU (1) | YU98081A (fi) |
| ZW (1) | ZW8381A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| EP0053893B1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-03-20 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4385047A (en) * | 1981-01-05 | 1983-05-24 | Smithkline Beckman Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
| US4350698A (en) * | 1981-09-25 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidosulfamides |
| US4536510A (en) * | 1983-07-22 | 1985-08-20 | Smith Kline Beckman Corporation | Method of antagonizing the effects of thromboxane |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| EP1283199A4 (en) | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANIN CONCENTRATION HORMONE ANTAGONIST |
| EP1931626A1 (en) * | 2005-08-22 | 2008-06-18 | Transfert Plus S.E.C. | Process for preparing sulfonylimides and derivatives thereof |
| JP5630048B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-11-26 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸化合物の製造方法 |
| JP5471045B2 (ja) | 2009-06-03 | 2014-04-16 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸塩の製造方法 |
| AR080375A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
| JPWO2012124744A1 (ja) | 2011-03-14 | 2014-07-24 | 大正製薬株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物 |
| CN103524387A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-22 | 中国海洋石油总公司 | 一种双氟磺酰亚胺锂盐的制备方法 |
| CN109721037B (zh) | 2019-03-11 | 2019-12-24 | 上海如鲲新材料有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺盐的新工艺 |
| CN115010102B (zh) * | 2022-06-29 | 2024-01-26 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| AT352135B (de) * | 1975-07-30 | 1979-09-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer homophthalimide und ihrer salze |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4252818A (en) * | 1979-08-02 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Novel benzopyran derivatives |
-
1980
- 1980-06-13 US US06/159,340 patent/US4315935A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-08 CS CS812653A patent/CS222695B2/cs unknown
- 1981-04-08 AU AU69200/81A patent/AU536754B2/en not_active Ceased
- 1981-04-08 FI FI811082A patent/FI74702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 RO RO81103970A patent/RO81944A/ro unknown
- 1981-04-08 CA CA000375005A patent/CA1162545A/en not_active Expired
- 1981-04-09 PT PT72828A patent/PT72828B/pt unknown
- 1981-04-09 DK DK160681A patent/DK149846C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-09 NZ NZ196773A patent/NZ196773A/xx unknown
- 1981-04-09 DE DE8181301551T patent/DE3160805D1/de not_active Expired
- 1981-04-09 ES ES501195A patent/ES501195A0/es active Granted
- 1981-04-09 EP EP81301551A patent/EP0038177B1/en not_active Expired
- 1981-04-10 PL PL1981230622A patent/PL125404B1/pl unknown
- 1981-04-10 ZW ZW83/81A patent/ZW8381A1/xx unknown
- 1981-04-10 IL IL62631A patent/IL62631A/xx unknown
- 1981-04-10 BG BG051608A patent/BG35328A3/xx unknown
- 1981-04-13 NO NO811278A patent/NO811278L/no unknown
- 1981-04-13 KR KR1019810001251A patent/KR850000272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-04-13 SU SU813277099A patent/SU1017169A3/ru active
- 1981-04-13 GR GR64670A patent/GR75217B/el unknown
- 1981-04-13 IE IE829/81A patent/IE51220B1/en unknown
- 1981-04-14 AR AR284964A patent/AR229160A1/es active
- 1981-04-14 YU YU00980/81A patent/YU98081A/xx unknown
- 1981-04-14 DD DD81229225A patent/DD158240A5/de unknown
- 1981-04-14 MX MX819405U patent/MX6697E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU98081A (en) | 1983-10-31 |
| FI811082L (fi) | 1981-10-15 |
| SU1017169A3 (ru) | 1983-05-07 |
| PT72828A (en) | 1981-05-01 |
| EP0038177A1 (en) | 1981-10-21 |
| NZ196773A (en) | 1983-07-15 |
| ZW8381A1 (en) | 1981-07-08 |
| ES8207145A1 (es) | 1982-09-01 |
| AU536754B2 (en) | 1984-05-24 |
| FI74702C (fi) | 1988-03-10 |
| KR850000272B1 (ko) | 1985-03-15 |
| DK149846B (da) | 1986-10-13 |
| AR229160A1 (es) | 1983-06-30 |
| US4315935A (en) | 1982-02-16 |
| RO81944A (ro) | 1983-06-01 |
| PL230622A1 (fi) | 1981-12-23 |
| PT72828B (en) | 1982-03-30 |
| MX6697E (es) | 1985-10-21 |
| ES501195A0 (es) | 1982-09-01 |
| KR830005148A (ko) | 1983-08-03 |
| DE3160805D1 (en) | 1983-10-06 |
| DD158240A5 (de) | 1983-01-05 |
| CS222695B2 (en) | 1983-07-29 |
| DK149846C (da) | 1987-06-29 |
| IL62631A (en) | 1984-05-31 |
| RO81944B (ro) | 1983-05-30 |
| NO811278L (no) | 1981-10-15 |
| EP0038177B1 (en) | 1983-08-31 |
| AU6920081A (en) | 1981-10-22 |
| BG35328A3 (en) | 1984-03-15 |
| PL125404B1 (en) | 1983-05-31 |
| DK160681A (da) | 1981-10-15 |
| IE810829L (en) | 1981-10-14 |
| CA1162545A (en) | 1984-02-21 |
| GR75217B (fi) | 1984-07-13 |
| IE51220B1 (en) | 1986-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. | |
| AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
| US4317826A (en) | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use | |
| EP0049135B1 (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
| EP0074741B1 (en) | Method of producing alpha2 antagonism | |
| ES2234044T3 (es) | Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio. | |
| CZ350898A3 (cs) | Benzopyranové deriváty substituované sulfonamidovou skupinou, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutické prostředky je obsahující | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| US4179512A (en) | 4-Substituted-2-arylimidazoles | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| IE51884B1 (en) | Antiallergic imidodisulfamides,process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184848B (en) | Proces for producing imidodisulfemides and antyaliergistic pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| EP0023761B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, process for preparing them and compositions containing them | |
| Bondinell et al. | Method of producing alpha 2 antagonism |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |