FI74702C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74702C FI74702C FI811082A FI811082A FI74702C FI 74702 C FI74702 C FI 74702C FI 811082 A FI811082 A FI 811082A FI 811082 A FI811082 A FI 811082A FI 74702 C FI74702 C FI 74702C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- chlorine
- bis
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 38
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- PVMUVDSEICYOMA-UHFFFAOYSA-N n-chlorosulfonylsulfamoyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)NS(Cl)(=O)=O PVMUVDSEICYOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- AGLUHFDQESLMFH-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)NCCC2=C1 AGLUHFDQESLMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 7
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VROHMYFSWKZSPU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-thiol Chemical class C1=CC=C2C(S)NCCC2=C1 VROHMYFSWKZSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MULMLDROTQLKML-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 MULMLDROTQLKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical class COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- JBPPSLURCSFQDH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 JBPPSLURCSFQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MATYZNMRPBYULY-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 MATYZNMRPBYULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPMKHGVPUCZCGT-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=C1CN(C(=O)C)CC2 VPMKHGVPUCZCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006796 Pomeranz-Fritsch reaction Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDHDYGQEYMIPA-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 HFDHDYGQEYMIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMTNVLWKFRGEFK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 OMTNVLWKFRGEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FMRFUKZPHGBWHF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)NCCC2=C1 FMRFUKZPHGBWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJUCECRAKYIHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-8-thiol Chemical compound C1CNCC2=C1C=CC=C2S XQJUCECRAKYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYUNNFIOWTXLS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical class C1C=CC=C2CN(C(=O)C)CCC21 PDYUNNFIOWTXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQATYDOUXPBMP-UHFFFAOYSA-N 1-(7,8-dichloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 PSQATYDOUXPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLGXYJNGDJZNE-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 JYLGXYJNGDJZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQJLOYDWUFNRO-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1Cl FMQJLOYDWUFNRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVNIJXWWXAROM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-6-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C2=C1CN(C(=O)C)CC2 IYVNIJXWWXAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXCDSAFCAFQMM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-7-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-5-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(Br)C=C(S(Cl)(=O)=O)C2=C1CN(C(=O)C)CC2 NSXCDSAFCAFQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWXVRNARIWPQC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-7-sulfonyl chloride 7-methoxyisoquinoline Chemical compound COC1=CC=C2C=CN=CC2=C1.C(C)(=O)N1CC2=C(C(=CC=C2CC1)S(=O)(=O)Cl)Cl YXWXVRNARIWPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUDQYSSDUKOLU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-8-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C2CN(C(=O)C)CCC2=C1 BLUDQYSSDUKOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKFSPMCULOHJC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-isocyanatoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCN=C=O)C(Cl)=C1 SJKFSPMCULOHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNEVUNYUJNORRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 LNEVUNYUJNORRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 2h-isoquinoline-1-thione Chemical compound C1=CC=C2C(S)=NC=CC2=C1 IOYIDSMWPLNHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOLMXOHXUCZTK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)(=O)Cl)CCCC2=C1 KZOLMXOHXUCZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 DTVYNUOOZIKEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2Cl OHOZWCJUZQXMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGZGGGYWZLXPL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 FFGZGGGYWZLXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHSMEMFNSINJE-UHFFFAOYSA-N 5-chloroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 PJHSMEMFNSINJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJNKVSVKLAVIMU-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] YJNKVSVKLAVIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSJGBOBESCDCM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C(OC)=CC(Cl)=CC2=C1 DGSJGBOBESCDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNUJESLPUNSNO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyisoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC(OC)=CC=C21 XZNUJESLPUNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNUXNXZDJVGSB-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(OC)=CC=C21 PNNUXNXZDJVGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSJYEZRPVRRLV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=C1C=CC=C2Cl PYSJYEZRPVRRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTANQIIJAWDDI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-methoxyisoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC(OC)=CC(Cl)=C21 YYTANQIIJAWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMOGEZXEJVMOB-UHFFFAOYSA-N 8-chloroisoquinoline-7-thiol Chemical compound C1=CN=CC2=C(Cl)C(S)=CC=C21 ZNMOGEZXEJVMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBAOLDGKAGXFPA-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=C(C=C(C=C1)OC)Cl)C(=O)O Chemical compound CC(CC1=C(C=C(C=C1)OC)Cl)C(=O)O ZBAOLDGKAGXFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 1
- ZPYGIJOUGZCKSD-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C=CN=CC2=CC=C1.C(C)(=O)N1CC2=C(C=CC(=C2CC1)Cl)S(=O)(=O)Cl Chemical compound NC1=C2C=CN=CC2=CC=C1.C(C)(=O)N1CC2=C(C=CC(=C2CC1)Cl)S(=O)(=O)Cl ZPYGIJOUGZCKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical class CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
74702
Menetelmä allergisuutta hillitsevien imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä pääte-elinanta-gonisteja hitaasti reagoiville herkistäville aineille. Tämän aineen (SRS-A) on ehdotettu olevan tärkeä herkistymisen väli-tysaine ihmisen astmassa. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä allergisten sairauksien, kuten astman hoidossa, koska ne antagonisoivat SRS-A:n tai muiden farmakologisesti aktiivisten välitysaineiden vaikutuksia pääte-elimissä, joka siis astmassa on bronkiaalinen sileä lihas.
Tunnetaan ennestään yhdiste, joka antagonisoi hitaasti reagoivaa herkistävää ainetta (SRS-A) ja joka siten on käyttökelpoinen allergisten sairauksien, kuten astman hoidossa. Tällä yhdisteellä dinatriumkromoglykaatilla (Cromolyn) on kaava
NaOOC 0 V C°0Na
P? W
O OCH-CHCH- O O 11 2 OH
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää imidosulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia allergisten tilojen hoidossa, ja joilla on kaava X ~ :*V " - y Λ /NS02- - NH (I) _ Y J 2 tai niiden alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, bromi tai kloori ja Y on bentseeniaminosulfonyyliradikaali, jonka kaava on R^ /' "n - so_ — r2 I 2
R
2 74702 jossa R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R0 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän ollessa kloori, R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän ollessa metyyli ryhmä R^ on metyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että tetrahydro-isokinoliini, jolla on kaava
X
!' 1 Y
jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bis (kloorisulfonyyli) imidin (CISO^^NH kanssa ei-nukleofiilisen orgaanisen emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti muodostetaan yhdisteiden alkalimetallisuoloja.
Ei-nukleofiilisiä orgaanisia emäksiä ovat esim. tertiääriset alkyyliamiinit, kuten, trietyyliamiini, tertiääriset alkyyli-aryyliamiinit, kuten N,N-dimetyylianiliini, ja aromaattiset amiinit, kuten pyridiini.
Reaktio suoritetaan inertissä polaarisessa orgaanisessa liuotti-messa. Liuottimen valinta ei ole kriittinen tekijä edellyttäen, että se on käytännöllisesti katsoen inertti reagoivien aineiden ja tuotteen suhteen. Liuottimeksi sopii esim. asetonitriili.
Reaktio suoritetaan tavallisesti melko matalassa tai matalassa lämpötilassa. Voidaan esim. toimia siten, että reagoivat aineet sekoitetaan keskenään noin 0° C:ssa tai sen alapuolella ja sen jälkeen reaktioseoksen annetaan hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan .
Reaktioaika riippuu mm. käytetyistä lähtöaineista, liuottimesta ja reaktiolämpötilasta. Yleensä reaktioaika on vähintään 12 tuntia .
3 74702
Reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta tavallisilla menetelmillä esim. siten, että reaktioseokseen lisätään laimeata mineraalihappoa, kuten suolahappoa, jolloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan "vapaana happona" .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada alkalimetalli-suoloina, esim. natrium- tai kaliumsuoloina siten, että yhdisteet käsitellään tarvittavalla metallialkoksi-dilla, esim. metoksidilla, alkanoliliuottimessa, esim. metanolissa, tai siten, että yhdisteet käsitellään al-kalimetallihydridillä, kuten natriumhydridillä tai ka-liumhydridillä, polaarisessa ei-proottisessa liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetoksietaanis-sa, tai siten, että yhdisteet käsitellään kationinvaih-tohartsilla, kuten sulfonihappohartsilla, joka on nat-riummuodossa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 7-asemastaan substituoitu bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan II mukaiset yhdisteet b bCl " ™
R, I 2 SO--" NH
__ 2 r ^2 jossa on vety, bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, R^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R·^ on metyyli, sekä kaavan II mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
4 74702
Edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa x.^ on vety.
Eräitä edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden rakennekaava on II, ja joissa X.^ on vety, ovat sellaiset, joissa (a) R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on vety, 3- tai 4-bromi, 2-, 3- tai 4-kloori, 3-nitro, 3- tai 4- trifluorimetyyli, (b) R on vety, R2 on 3-kloori ja R·^ on 4-kloori tai 4-metyyli, (c) R on vety, R2 on 4-kloori ja R^ on 3-trifluorimetyyli, (d) R on vety, R2 on 3-metyyli ja R-^ on 4-metyyli ja (e) R on metyyli, r2 on vety ja R^ on 4-kloori.
Erittäin edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X^, R ja R2 ovat vetyatomeja ja R^ on 3-kloori tai 3-bromi, ja sellaiset, joissa X^ ja R ovat vetyatomeja, R2 on 3-metyyli ja R^ on 4-metyyli.
Kaavan II mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seu-raavan reaktiokaavion mukaisesti: "Vjj Vj^, NH + tciso2) 2NH-> I *
* R
jossa X·^, R, R^ ja R2 ovat edellä määriteltyjä.
Lähtöaineena käytetty substituoitu tetrahydroisokino-liini (A) voidaan valmistaa kloorisulfonyylitetrahyd-roisokinoliinista (B) seuraavalla tavalla 5 74702
Rl>!?x/NHR
>p £L'‘hi >n (B) ^ ftC- r/ r (A)
Kun yhdiste (B) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substituoidun aniliinin kanssa ja sen jälkeen suoritetaan käsittely laimealla mineraalihapolla, saadaan tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroiso-kinoliini (A). Bis(kloorisulfonyyli)imidi valmistetaan kloorisulfonihaposta ja kloorisulfonyyli-isosya-naatista.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B) , jossa X-^ on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä lähtemällä metyyliakrylaa-tista ja tarvittavalla tavalla substituoidusta anisi-dista, kuten jäljempänä kuvataan.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B), jossa on vety, 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa käsittelemällä tarvittavalla tavalla substituoitu 2-asetyyli-tetrahydroisokinoliini kloorisulfo-nihapolla.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (B), jossa X1 on 8-kloori tai 8-bromi, voidaan valmistaa halogenoi-malla 7-metoksi-isokinoliini joko kloorilla tai bromil- 6 74702 la ja sen jälkeen muuntamalla metoksiryhmä merkapto-ryhmäksi, kuten jäljempänä kuvataan. Sitten merkapto-isokinoliini hydrataan osittain vastaavaksi tetrahyd-roisokinoliiniksi, joka muunnetaan kloorisulfonyyli-johdannaiseksi tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 6-asemastaan substituoitu bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan III mukaiset yhdisteet 1 (III)
R2 R
_ x2 2 jossa X2 on bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, R·^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R„ on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R·^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R^ on metyyli, sekä kaavan III mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Kaavan III mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti 7 74702 7c * Qiv, ' « “TDG~ R x/ -¾ κζ^ "so 2—Τ^'Τί^^Ί <ciso2)2nh_ (°) R ./ MU -' ,,1^
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C) muunnetaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi siten, että yhdiste (C) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substi-tuoidun aniliinin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoidaan niin, että saadaan yhdiste (D), johon sen jälkeen liitetään bis(kloorisulfonyyli)imidi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini, (C), jossa X2 on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä muodostamalla tarvittavalla tavalla substituoidusta 3-halogeenianiliinista ja me-tyyliakrylaatista vastaava 6-halogeenitetrahydröisoki-noliini, joka muunnetaan yhdisteeksi (C) merkaptoväli-tuotteen kautta.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C), jossa X2 on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa kloo-risulfonyloimalla tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroisokinoliini huoneen lämpötilassa.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (C), jossa 8 74702 X2 on 8-bromi tai 8-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä suorittamalla lähtöaineina käytetyille tarvittavalla tavalla substituoidulle p-anisaldehydille ja 2,2-di-alempialkoksietyyliamiinil-le Pomeranz-Fritsch-reaktio niin/ että saadaan tarvittavalla tavalla substituoitu 6-metoksi-isokinoliini, joka hydrataan tarvittavalla tavalla substituoiduksi merkaptotetrahydroisokinoliiniksi sen jälkeen, kun me-toksiryhmä on muunnettu merkaptoryhnäksi, ja lopuksi suoritetaan muuntaminen yhdisteeksi (C) tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on 8-asemastaan substituoitu bentsee-niaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan IV mukaiset yhdisteet »pv x3-
J\^N-S°2--NH
f I I (IV)
R2 R J
jossa on vety, bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli, tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R·^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli R^ on metyyli, sekä kaavan IV mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Erittäin edullinen tämän keksinnön sisältämä kaavan IV mukainen yhdiste on se, jossa X^ on 7-kloori, R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on 3-kloori.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti 9 74702 tr *,-ΠΡ SO,Cl (E) ΛΛ X—L | I l) h3o+ (IV)
Kl 3 ^
I^CN ji 2) (C1S02) 2NH
R *~S02 2 R (F) 2 Ri C^C^Ac d/C 1 1) H30+ --> I ‘---> (IV)
N- S02 2) (C1S02)2NH
"2 (G) R
Kloorisulfonyyliyhdiste (E) saatetaan reagoimaan tarvittavalla tavalla substituoidun aniliinin kanssa niin, että saadaan yhdiste (F), hydrolysoidaan 2-asetyyli-ryhmä ja suoritetaan reaktio bis(kloorisulfonyyli)imi-din kanssa niin, että syntyy kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Yhdiste (F) voidaan myös hydrata niin, että saadaan deshalogeeniyhdisteitä (G), joissa X3, ja R2 ovat samat kuin X3, R1 ja R2, mutta eivät bromi- ja klooriatomeja. Kun yhdisteeseen (G) liitetään tämän jälkeen bis(kloorisulfonyyli)imidi, saadaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden deshalogeeniyhdisteitä, joista edellä on käytetty merkintää IV. Huomattakoon, että kaavojen II, III ja V mukaisista yhdisteistä voidaan myös valmistaa deshalogeeniyhdisteitä hydrogenolysoimalla vastaavat 2-asetyyli-bentseeniaminosulfonyylitetrahydroisokino-liinit.
10 74702
Kloorisulfonyylitetrahydrokinoliini (E), jossa X3 on 5-bromi tai 5-kloori, voidaan valmistaa 5-aminoisokinolii-nista muuntamalla aminoryhmä joko bromi- tai kloori-ryhmäksi ja suorittamalla sen jälkeen hydraus ja kloo-risulfonointi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliinit (E), joissa on 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä suorittamalla Pomeranz-Fritsch -reaktio lähtöaineina käytetylle o-anisalde~ hydille, kuten edellä on kuvattu.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (E), jossa X^ on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta 8-halogeeni-tetrahydroisokinoliinista, joka muunnetaan 8-merkapto-tetrahydroisokinoliiniksi bentsyylimerkaptaanin ja nat-riumhydridin avulla. Sen jälkeen merkaptoryhmä muunnetaan kloorisulfonyyliryhmäksi tunnetuilla menetelmillä.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa tetrahydro-isokinoliiniryhmä on substituoitu 5-asemastaan bent-seeniaminosulfonyyliryhmällä, ovat kaavan V mukaiset yhdisteet
Uj- ?"f 2 r / R (V) 2 X ~ x4-^j) ^
k^/Jvs^N-S02---NH
_ J 2 jossa X^ on bromi tai kloori, R on vety tai metyyli, on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai 11 74702 trifluorimetyyli ja on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori R^ on kloori, metyyli tai trifluorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli Ri on metyyli, sekä kaavan V mukaisten yhdisteiden alkalimetallisuolat.
Erittäin edullinen tämän keksinnön sisältämä kaavan V mukainen yhdiste on sellainen, jossa X4 on 8-kloori, R ja R2 ovat kumpikin vetyatomeja ja R^ on 3-kloori.
Kaavan V mukaiset yhdisteet on edullista valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
Π en. R1V /NHR_ V*2· Ö-T, K2 Rj (H) rY^ X4 tjT JL NAc
1) HqO
-3-> (V) 2) (C1S02)2NH (J)
Kun noudatetaan vastaavia menetelmiä kuin kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, saadaan kloori-sulfonyyliyhdiste (H) muunnetuksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa X4 on 6-bromi tai 6-kloori, voidaan valmistaa monivaiheisella synteesillä lähtemällä tarvittavalla tavalla substituoidusta o-anisidista ja metyyliakrylaa-tista, kuten jäljempänä kuvataan. Tämä yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti syntetisoida siten, että tarvittavalla tavalla substituoitu tetrahydroisokinoliini nitrataan, 12 74702 sitten 5-nitrotetrahydroisokinoliini pelkistetään amino johdannaiseksi , joka muunnetaan kloorisulfonyyliyh-disteeksi tunnetulla tavalla.
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa on 7-bromi tai 7-kloori, voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta o-anisaldehydis-tä ja metyyliakrylaatista jäljempänä kuvatulla tavalla.
•i
Kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini (H), jossa X4 on 8-bromi tai 8-kloori, voidaan valmistaa kloo-risulfonoimalla tarvittavalla tavalla substituoitu tet-rahydroisokinoliini kloorisulfonihapolla matalassa lämpötilassa, esim. -70°C:ssa.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden SRS-A:ta antagoni-soiva vaikutus mitataan vaikuttavan aineen kykynä inhiboida SRS-A:n indusoima marsun sykkyräsuolen supistus. Tässä koejärjestelyssä marsuilta leikataan sykky-räsuolipaloja, jotka laitetaan 5 mitään kudoskylpyä, joka sisältää modifioitua Tyrode-liuosta. Kudoksen toinen pää kiinnitetään lasiseen kudoksenpitimeen ja toinen pää kytketään voimansyrjäytysmuuntajaan ja kudokseen aiheutetaan 500 mg jännitys. Isometriset kudoksen supistukset rekisteröidään kuusikanavaisella polygraa-filla. Kylpyjä ilmastetaan jatkuvasti kaasuseoksella, jossa on 95 % O2 ja 5 % CC^. 20 minuutin stabiloitu-misajan jälkeen kudoskylpyyn lisätään tarvittavaa ago-nistia sellainen määrä, että supistuminen on 60-80 % tällä agonistilla saavutettavasta maksimaalisesti supistumisesta (määritetty täydellisistä peräkkäisistä väkevyys-vastekäyristä erillisillä kokeilla), ja vaste rekisteröidään. Toimenpide toistetaan, kunnes saavutetaan toistettavia vasteita. Useimmille agonisteille riittää tarvittavan toistettavuuden saavuttamiseen 13 74702 kaksi nopeasti toisiaan seuraavaa toimenpidettä ja sen jälkeen 15 minuutin kuluttua kolmas. Koekudoksia inkuboidaan halutussa koeyhdisteen väkevyydessä 15 min. Koe- ja vertailukudosten kylpy vaihdetaan 5 kertaa in-kubointiajan kuluessa. Kun kylpyneste vaihdetaan inku-bointiaikana, voidaan varmistaa kudoksen ja agonistin välisen vaikutuksen toistettavuus. Agonistia käytetään samana väkevyytenä koeyhdisteen läsnäollessa ja rekisteröityä vastetta verrataan vertailukokeiden tuloksiin. Koeyhdisteen aikaansaama inhibointi prosesseissa laskettiin vähentämällä vertailukudoksessa tapahtunut keskimääräinen prosentuaalinen muutos koeyhdisteellä käsitellyissä kudoksissa tapahtuneesta keskimääräisestä prosentuaalisesta muutoksesta. Yhdisteiden vaikutusta kokeillaan niin pitkään kun agonistin vaikutus kudokseen pysyy toistettavana. Samanaikaisesti käytetään kuutta kudosta, jotka on saatu kuudesta eläimestä - 3 vertailunäytettä ja 3 koenäytettä.
Kun tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään väkevyyksinä 5 x 10 ^ M - 1 x 10 ® M, saadaan aikaan huomattava antagonisoiva vaikutus, joka kohdistuu marsun keuhkoista saatuun hitaasti reagoivaan herkistävään aineeseen. Käytetty agonistiväkevyys on 40 ^ug/ml. Seuraa-vassa taulukossa on esitetty joillakin vaadituilla yhdistellä ja eri väkevyyksillä saatuja prosentuaalisia SRS-A:ta antagonisoivia vaikutuksia.
14 74702
Kaavan II mukaiset yhdisteet Yhdisteen Antagonisoi- väkevyys (M) va vaikutus R R2 prosentteina H 3-C1 H H 5 x 10-6 67,5 H H H H 5 x 10"6 42,3 H 2-C1 H H 5 x 10"6 24,8 H 4-C1 H H 5 x 10-6 51,2 H 3-Br H H 5 x 10-6 68,0 H 3-Br H H 1 x 10~6 54,0 H 4-Br H H 5 x 10-6 42,2 H 3-N02 H H 5 x 10“6 36,0 H 3-CF3 H H 5 x 10~6 65,0 H 4-CF-j H H 5 x 10_6 57,0 J _r H 4-CF3 H H 1 x 10 49,0 H 4-C1 3-C1 H 5 x 10_6 56,0 H 4-C1 3-Cl H 1 x 10_6 49,0 H 3-CF3 4-C1 H 5 x 10_6 91,5 H 3-CF3 4-Cl H 1 x 10"6 41,0 H 4-CH3 3“CH3 H 5 x lO"6 62,0 H 4-CH3 3-Cl H 5 x 10”6 84,0 CH3 4-C1 H H 5 x 10"6 57,3
Kaavan IV mukaiset yhdisteet R R2 X3 H 3-Cl H 7-Cl 5 x lO-6 48,0
Kaavan V mukaiset yhdisteet R Rl R2 x4 H 3-Cl H 8-Cl 5 x 10"6 63,0 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistivaiku-tuksen spesifisyys voidaan osoittaa sillä suhteellisen pienellä vaikutuksella, joka niillä on sellaisiin ago-nisteihin kuin kaliumkloridi, serotoriiini, histamiini ja prostaglandiinit F2a ja E2.
is 74702 Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset seokset sisältävät farmaseuttista kantaja-ainetta tai laimenninta ja sellaisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen alkalimetallisuolaa, että astman ja muiden allergisten sairauksien oireet inhiboituvat.
Jos farmaseuttinen seos on liuoksen tai suspension muodossa, sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita tai lai-mentimia ovat mm. vesipitoisissa systeemeissä vesi ja vedettömissä systeemeissä etanoli, glyseriini, propylee-niglykoli, maissiöljy, pellavansiemenöljy, maapähkinäöljy, sesamöljy ja nestemäiset paraffiinit, sekä näiden vesiseokset, kiinteässä muodossa olevissa systeemeissä laktoosi, kaoliini ja mannitoli ja aerosolisysteemeissä dikloorifluorimetaani, klooritrifluorietaani ja kokoon-puristettu hiilidioksidi. Farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen lisäksi voivat kyseiset seokset sisältää muita aine-osia kuten stabilisaattoreita, antioksi-dantteja, säilöntäaineita, liuku-aineita, suspendoin-tiaineita, viskositeetinsäätöaineita tms. edellyttäen, että lisäaineilla ei ole haitallista vaikutusta kyseisen seoksen terapeuttiseen vaikutukseen.
Seoksen luonne ja käytettävän farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen laatu riippuvat tietysti tarkoitetusta antotavasta, so. parenteraalinen tai sisään-hengitys.
Jos astmakohtauksia halutaan ennaltaehkäistä, on yleensä edullista antaa lääke sisäänhengittämällä. Niinpä seokset voivat sisältää vaikuttavan aineen vesiliuoksen tai -suspension, joka annetaan tavanomaisena sumutteena. Vaihtoehtoisesti seos voi sisältää vaikuttavan aineen suspensiona tai liuoksena tavanomaisessa ponneaineessa tai kokoonpuristetussa kaasussa aerosolipak- 16 74702 kauksessa. Seokset voivat myös sisältää vaikuttavan aineen kiinteässä muodossa sopivalla kiinteällä laimenti-mella laimennettuna siten, että anto voi tapahtua hengittämällä jauhetta sisään. Kantaja-aineen tai laimen-timen määrä edellämainituissa seoksissa voi vaihdella, mutta tavallisesti sitä on pääosa vaikuttavan aineen suspensiosta tai liuoksesta. Jos laimennin on kiinteä aine, sitä voi olla vähemmän, yhtä paljon tai suurempi määrä kuin kiinteätä vaikuttavaa ainetta.
Parenteraalisesti tapahtuvaa antoa varten farmaseuttinen seos voidaan saattaa steriilinä ruiskeena annettavan nesteen muotoon esim. ampullin tai vesipitoiseksi tai vedettömäksi suspensioksi.
Kaavan I mukaista yhdistettä annosteen eläimille tai ihmisille tavallisesti seoksina, jotka riittävät inhiboimaan allergisen reaktion oireet. Tällä tavoin käytettynä seosannoksen tulee olla sellainen, että kullakin kerralla annetaan 0,5-500 mg vaikuttavaa ainetta. On käytännöllistä antaa lääkettä 1-4 kerta-annosta vuorokaudessa niin, että vuorokauden kokonaisannokseksi tulee noin 0,5-2000 mg.
Edellä kuvatut farmaseuttiset valmisteet tehdään tavanomaisilla menetelmillä, jotka farmasiaan perehtynyt kemisti tuntee.
Seuraavilla esimerkeillä halutaan valaista kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
17 7 4 702
Esimerkki 1
Bis(kloorisulfonyyli)imidin valmistus
Seosta, jossa oli 166 g (1,42 mol) kloorisulfonihappoa ja 202 g (1,42 mol) kloorisulfonyyli-isosyanaattia, palautus jäähdytettiin (110°C) öljyhauteella kunnes hiilidioksidin vapautuminen lakkasi. Kun epäpuhdas tuote tislattiin vakuumissa, saatiin bis(kloorisulfonyyli)imidi, kp. 100°C (1,5 mm).
2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus Seosta, jossa oli 100 g (0,75 mol) 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia ja 150 ml etikkahapon anhydridiä, sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se väkevöitiin kuiviin alipaineessa. Jäännökseksi saatu neste liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos neutraloitiin lisäämällä kiinteätä kaliumkarbonaattia. Kun ylimääräinen kaliumkarbonaatti suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisena nesteenä.
2-asetyyli-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso- kinoliinin valmistus_
Liuokseen, jossa oli 140 g (0,8 mol) 2-asetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 150 ml:ssa kuivaa metyleeniklo-ridia, lisättiin -15°C:ssa riittävän sekoituksen alaisena tipottain 300 ml (4,5 mol) kloorisulfonihappoa. Kloorisulfonihappolisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -15°C:ssa ja sen jälkeen palautus-jäähdytettiin 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja kaadettiin varovasti 3 litraan jäätä. Sitten epäpuhdas reaktiotuote uutettiin metyleenikloridiin (2 x 150 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja suodatettiin. Kun suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyyli-7-kloorisul-fonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini viskoosina kel-taisenä öljynä.
18 74702 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4- tetrahydroisokinolilnln valmistus_
Seosta, jossa oli 102 g (0,37 mol) 2-asetyyli-7-kloori-sulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 47,6 g (0,37 mol) 3-kloorianiliinia, 94,0 g trietyyliamiinia ja 420 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytettiin 4,5 tuntia. Kun reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, saatiin jäännökseksi öljy. öljy liuotettiin metyleeni-kloridiin, pestiin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Sitten metyleenikloridiliuos uutettiin ensin natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja sitten vedellä. Kun yhdistetty natriumhydroksidi ja vesi pestiin dietyylieetterillä ja sen jälkeen tehtiin happamaksi 3-n suolahapolla, saatiin epäpuhdas tuote kumimaisena kiinteänä aineena. Kun kumimainen tuote hierrettiin isopropanolilla, saatiin 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliini, jonka sp. oli 150-152°C.
7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahyd- rokinoliinin hydrokloridin valmistus_
Seosta, jossa oli 43,3 g (0,118 mol) 2-asetyyli-7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 575 ml 3-n suolahappoa ja 60 ml n-butanoiia, palautusjäähdytettiin 3 tuntia. Seos väkevöitiin alipaineessa. Kun jäännös käsiteltiin isopropanolilla, saatiin 7-(3-kloori-bentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin hydrokloridi lähes valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. on 215-217°C.
N,N'-bis-/7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidin valmistus Seokseen, jossa oli 8,05 g (0,38 mol) bis(kloorisulfo-nyyli)imidiä 150 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin -40°C:ssa tipottain 11,4 g (0,113 mol) kuivaa 19 74702 trietyyliamiinia. Reaktioseos lämmitettiin 0°C:een ja siihen lisättiin hitaasti 27 g (0,075 mol) 7-(3-kloori-bentseeniaminosulfonyyli) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia seoksessa, jossa oli 9,9 g (0,098 mol) trietyyliamiinia 200 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 16 tuntia. Sitten seos haihdutettiin alipaineessa alle 35°C:ssa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean suolahapon välille. Etyyliasetaattijae kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun suodos haihdutettiin alipaineessa, saatiin epäpuhdas tuote. Kun epäpuhdas tuote uudelleenkiteytettiin metanolista, saatiin N,N'-bis/7-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydzoisokinolyyli/djsulfonyyli-imidi, jonka sp. oli 184-185,5°C.
Analyysi: laskettu C 45,60; H 3,71; N 8,90; S 16,30 löydetty C 45,75; H 3,80; N 8,95; S 16,29
Seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti siten, että tarvittavalla tavalla substituoidut tetrahydroisokinoliinit saatettiin reagoimaan bis(kloorisulfonyyli)imidin kanssa. Tarvittavalla tavalla substituoidut tetrahydroisokinoliinit valmistettiin saattamalla tarvittavalla tavalla substituoi-tu aniliinijohdannainen reagoimaan 2-asetyyli-7-kloori-sulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen deasylointi.
20 74702 t -H ιο ΓΟΕ CO "3* I—I fli — — (ö Φ vo oo
S &1 rH
οονοοοσΊιΗσνονηιησιοσίΓπιη vorHOtrvor-imomcor-imoom
I—i t—1 r—( I—( I—( (—i r—i t—ί I—< I—( I—I I—I I—I *—I
.Hmaivor-r^oiOmmr^cniHm r-ovmmcriTroooooomvDVDm S- £2 — — - — — -l-ι «yioooocoi^r-r-cNoooor-oocooo 4J Ή Φ 5- r-H'CriOV^rCNCNmCNOmmOCTl :Q mvoomrHOvor^r-mrHmr-io ^ro^ooooxymfn^porOLn^^i' m -H r-rHoommcrioco^r-mocNoo
S 01 ImriaL/l'iffii-lflWrlWlO'fO
5- u I.......-......
)> ommrHr-tmm^cjvcNrHCNr^r- — - I 3 r- o o~ I i 3 S 5 gS 3 / \ Ä VDOO-^-^VOCMCOCOCTiOr^·^*» \ / H ooncovovoLnooo^rcricTiLnr^r' \-f r-vovoTr^TrinLOvo-^rovoLDtr)
/ \ I—I r—I I—I I—I I—I rH r—\ rH I—( I—I r-4 I—I I—I rH
γν // vDoooomo^pooo<riLn<Ti<Ti \_J r-cjvavooovcNrHOrHmomm \ 2 --------------
\ 3 CTiOOOOOOOOr-OOCMOVOOr^OVOOOO
'<N +J I—I
o +> rn <1! irir-ir-i^^vxJCNtNntNinoooooo Η ω imr-r-mmvoTtvom^criooo ä Γπ a* I — — — — — — — — — — — — — — / i4 |rfoinroMfOfontn(Ni/i^^ / \ vo r~ Γ" . Λ OOOtnLnCOrHOiHrHinr'rHn-l XX γ/ CN 00 00 iHrHVDOVD^rHVD--' /y /Λ (J — - — — — - CN E Γ— / - \ oinmHrHroLnrrovfNrHin'i··^ rsj . o' oj I Λ Ln m w w m m -- '-- —* - -mmm γμ ocNoooomooomcM<r\<7i<7i
00 OOOOVOfHOOr^rHrHrHO
U I—I^CNrHCNrHCNtNCNiH I I I CM
O I <—I I I I I I I I I m m m I
• ον I-iooomr~-mvomm - - - vo
Oj r- enooovOrHoenr-^oeNO
CO H rH.HiN.H<NC\|rHr-|CN<T\CnCN
«H r—I rH
CO
«H r-f X rH
cn Y V V Y * « WKKKKKKKam^-mm
m O
mm cn a mmm cn vv?iH??v?5?? «
Ph ή
H
os (κκΜκκκκκκκκκκκ0 I
I CN
3 > 2 0) 2 cNm^rmvo^KcocnorHCNm^m + >* -P G ι-H rH rH (—I rH fH 3< 2i 74 70 2
Esimerkki 2 2-asetyyli-7-kloori-6-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus______
Liuokseen, jossa on 2,0 g (0,01 mol) 2-asetyyli-7-kloori-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 15 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisätään huoneenlämpötilassa tipottain 20 ml kloorisulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia ja sen jälkeen palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan litraan jäätä ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan haluttu tuote.
2-asetyyli-7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seosta, jossa on 1,5 g (1,6 mol) 2-asetyyli-7-kloori-6-kloorisulfonyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 0,21 g (1,6 mmol) 3-kloorianiliinia, muutama pisara py-ridiiniä ja 5 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytetään 16 tuntia. Kun reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan öljymäinen jäännös, joka sitten liuotetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestään vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä, Sitten orgaaninen liuos uutetaan natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja vedellä. Kun natriumhydroksidiliuosuute ja ve-siutite yhdistetään, pestään ensin dietyylieetterillä ja sitten 3-n suolahapolla, saadaan epäpuhdas tuote. Epäpuhdas tuote liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Kun suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, saadaan haluttu tuote.
N,N1-bis/7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyll.7disulfonyyli-imidin valmistus_ 22 7 4 7 0 2 2-asetyyli-7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnetaan N,N'-bis/7-kloori-6-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidiksi noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää.
Analogisia reaktioita noudattamalla voidaan valmistaa myös seuraavassa taulukossa luetellut kaavan III mukaiset yhdisteet:
Yhdiste numero R R2 X2 17 H H H 7-Br 18 H 3-Br H 7-Br 19 H 4-CH3 3-CH3 7-Cl 20 CH3 4-Cl H 7-Cl 21 H 4-CH3 3-C1 7-Cl 22 H 3-Br H 7-Cl
Esimerkki 3 2-asetyyli-7-kloori-8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinollinin valmistus_
Suspensioon, jossa on 16,0 g (0,32 mol) natriumhydri-diä (50 %:nen öljydispersio, joka on pesty heksaanilla) ja 250 ml kuivaa dimetyyliformamidia argonpatjan alla, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 50 ml (0,43 mol) bentsyylimerkaptaania 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia huoneenlämpötilassa. Kun vedyn kehittyminen lakkasi, lisättiin huoneenlämpötilassa tipottain liuos, jossa on 24,5 g (0,1 mol) 2-asetyyli-7,8-dikloori- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktioseos jäähdytettiin 6 tunnin kuluttua ja neutraloitiin väkevällä suolahapolla. Dimetyy-liformamidi poistettiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin 300 mlrlla vettä. Jäännöksen pH säädettiin 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 9 ja sen jälkeen 23 7 4 7 0 2 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Kun vesifaasi sen jälkeen tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla, saatiin epäpuhdas kiinteä aine. Kun kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, saatiin kellertävän valkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 95-lll°C. Sitten kellertävän valkoinen kiinteä aine liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml jääetikkaa ja 30 ml vettä. Reaktioseos jäähdytettiin 15°C:seen samalla sekoittaen ja sen läpi annettiin kuplia kloorikaasua 1-0,5 tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin 100 ml metyleenikloridia ja vielä liuos, jossa oli 10 g natriumbisulfiittia 100 ml:ssa vettä. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridillä (2 x 50 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi neutraloitiin natriumbikarbonaatti-liuoksella ja kiinteällä natriumkarbonaatilla. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin mety-leenikloridilla (2 x 50 ml). Kun yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos väkevöitiin kuiviin, saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 121-125°C.
2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seos, jossa oli 11,0 g (0,036 mol) 2-asetyyli-7-kloori- 8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 6,3 g (0,05 mol) 3-kloorianiliinia, 8 ml pyridiiniä ja 65 ml asetonia, muunnettiin 2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliiniksi, joka oli kellertävän valkoinen kiinteä aine, sp. 193-195°C, noudattamalla esimerkissä 4 kuvattua menetelmää.
24 74 70 2 N,N'-bis/ 7 -kloori-8- (3-klooribentseeniaminosulfonyy- li-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolyyli./disulfonyyli-imidin valmistus_____ 2-asetyyli-7-kloori-8-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnettiin N,N'-bisj/7-kloori-8- (3-klooribentseeniaminosulfonyyli) - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidiksi noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Tuote oli valkoinen kiinteä aine, jonka sp. oli 177,5-180°C.
Analyysi: laskettu C 42,11; H 3,18; N 8,18; S 14,99; Cl 16,57 löydetty C 42,01; H 3,08; N 8,30; S 15,02; Cl 16,26
Seuraavassa taulukossa luetellut kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisilla menetelmillä:
Yhdiste numero R R2 X-j
24 H H H H
25 H 3-Br H 7-Br 26 CH3 4-C1 H 7-Cl
27 H 4-CH3 3-CH3 H
28 H 4-CH3 3-Cl 7-Cl 29 H 3-Br H 7-Cl
Esimerkki 4 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus__
Seosta, jossa oli 20,4 g (0,1 mol) 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin hydrokloridia, 9,85 g (0,12 mol) natriumasetaattia, 40 ml etikkahapon anhydridiä ja 100 ml etikkahappoa, kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella samalla sekoittaen. Liuotin poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä. Epäpuhdas tuote uutettiin metyleenikloridiin ja orgaaninen liuos pestiin perättäi- 25 74702 sesti vedellä, 10 %:sella suolahapolla, vedellä ja natriumbikarbonaatin 5 %:sella vesiliuoksella. Kun orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, saatiin 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisena öljynä.
2-asetyyli-8-kloori-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus_ 51,75 ml (0,78 mol) kloorisulfonihappoa lisättiin -70° C:ssa tipottain samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 20.7 g (0,099 mol) 2-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia 25 mlrssa metyleenikloridia. Reagoivien aineiden liukenemisen edistämiseksi 10 ml kuivaa kloroformia ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti -70°C:ssa. Sitten reaktioseosta palautusjäähdytettiin 40-45°C:ssa 2 tuntia ja sitten sekoitettiin vielä noin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin varovaisesti litraan jäätä. Epäpuhdas reaktio-tuote uutettiin metyleenikloridiin (3 x 100 ml), pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun suo-dos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, saatiin 2-asetyy- li-8-kloori-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini keltaisenvalkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 105-115°C.
2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyy- li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus_
Seosta, jossa oli 24,0 g (0,078 mol) 2-asetyyli-8-kloo-ri-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 12.7 g (0,1 mol) 3-kloorianiliinia, 15 ml kuivaa pyri-diiniä ja 110 ml kuivaa asetonia, palautusjäähdytettiin 3 tuntia samalla sekoittaen. Kun reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, saatiin ruskea jäännös. Jäännös 26 7 4 7 0 2 liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin ensin laimealla suolahapolla ja sen jälkeen vedellä. Sitten metyleeni-kloridiliuos uutettiin natriumhydroksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja vedellä. Kun yhdistetty natriumhydrok-sidiliuosuute ja vesiuute pestiin dietyylieetterillä ja sen jälkeen tehtiin happamaksi 3-n suolahapolla, saatiin valkoinen kiinteä aine. Kun valkoinen kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja aktiivihiilellä, suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa, saatiin epäpuhdas tuote. Kun tuote uudelleenkiteytettiin metanolista saatiin 2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosul-fonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini valkoisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli 185-187°C.
N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyy ljL/disulfonyyli-imidin valmistus_ 2-asetyyli-8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyy-li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini muunnettiin N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeniaminosulfonyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidiksi esimerkin 1 mukaisella menetelmällä. Saatu tuote oli kellertävänvalkoinen kiinteä aine, jonka sulamispiste oli 213-215°C.
Analyysi: laskettu C 42,11; H 3,18; N 8,18; S 14,99; Cl 16,57 löydetty C 42,46; H 3,20; N 8,27; S 15,16; Cl 16,88
Seuraavassa taulukossa esitetyt kaavan V mukaiset yhdisteet valmistettiin analogisilla reaktioilla: 27 74 70 2
Yhdisteen numero R R·^ R2 31 H H H 8-Br 32 H 3-Br H 8-Br 33 H 4-CH3 3-CH3 8-Cl 34 CH3 4-Cl H 8-Cl 35 H 4-CH3 3-C1 8-Cl 36 H 3-Br H 8-Cl
Esimerkki 5
Yhdisteen 1 natriumsuolan valmistus
Liuos, jossa oli 350 mg N,N'-bis/7-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolyylj./disul-fonyyli-imidiä 20 ml:ssa metanolia, laskettiin ionin-vaihtopylvään läpi (IR 120 - 14,2 g sulfonihappotyyp-pistä hartsia, joka oli natriummuodossa) ja pylväs eluoi-tiin metanolilla. Kun eluaatti haihdutettiin lähes kuiviin, jäännös hierrettiin dietyylieetteriin ja suodatettiin typen alla, saatiin haluttu suola, jonka sp. oli 155-160°C.
Analyysi: laskettu C 44, 57; H 3,25; N 8,72 löydetty C 44,66; H 3,49; N 8,66.
Haluttu tuote valmistettiin vaihtoehtoisesti siten, että 500 mg yhdistettä käsiteltiin typen alla huoneenlämpötilassa 9 ml:11a natriummetoksidin 1,4 M metanoli-liuosta.
Muiden tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaiimetal-lisuolat voidaan valmistaa samalla tavalla.
Esimerkki 6 2-asetyyli-5-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinin valmistus_ 28 74 7 0 2
Liuos, jossa on 2-kloori-4-metoksianiliinia asetonissa, saatetaan reagoimaan metyyliakrylaatin kanssa Meerwein-reaktio-olosuhteissa niin, että syntyy 2'-bromi-(2-kloo-ri-4-metoksifenyyli)metyylipropionaatti, joka debromi-noidaan käyttämällä sinkkijauhetta etikkahapossa. Saatu 2-kloori-4-metoksifenyylimetyylipropionaatti muunnetaan 2-kloori-4-metoksifenetyyli-isosyanaatiksi saattamalla happokloridijohdannainen reagoimaan natriumatsidin kanssa. Sitten isosyanaatti syklisoidaan 5-kloori-7-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoloniksi, joka muunnetaan sen jälkeen tetrahydroisokinoliiniksi dibromaamalla tetrahydrofuraanissa. Tetrahydroisokinoliini asyloidaan etikkahapon anhydridillä ja sen jälkeen metoksiryhmä muunnetaan hydroksiryhmäksi booritribromidilla metylee-nikloridissa. Saatu hydroksitetrahydroisokinoliini muunnetaan merkaptojohdannaiseksi dimetyylitiokarbamaatti-johdannaisen uudelleenryhmityksen kautta ja sen jälkeen suoritetaan emäksinen hydrolyysi natriumhydroksidilla metanolissa. Sitten saatu merkaptotetrahydroisokinoliini bisasyloidaan etikkahapon anhydridillä ja sen jälkeen tioasetaatti lohkaistaan selektiivisesti natriumhydroksidilla. Seuraavaksi merkaptotetrahydroisokinoliini muunnetaan halutuksi kloorisulfonyyliyhdisteeksi käyttämällä apuna klooria jääetikassa ja sitten suoritetaan vielä käsittely natriumbisulfiitin vesiliuoksella.
Samalla tavalla voidaan valmistaa 2-asetyyli-6-kloori- 5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini, 2-asetyyli-7-bromi-5-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini ja 2-asetyyli-5-metyyli-6-kloorisulfonyy-li-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
Edellä mainitut kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliinit voidaan muuntaa keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
29 74702
Esimerkki 7 2-asetyyli-8-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinin valmistus 7-metoksi-isokinoliini kloorataan kloorilla etikkahapos-sa niin, että saadaan 8-kloorijohdannainen, joka demety-loidaan 48 %:sella bromivetyhapolla. Saatu 8-kloori-7-hydroisokinoliini muunnetaan 7-merkapto johdetnnaiseksi ksantaattivälituotteen kautta esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Saatu 8-kloori-7-merkaptoisokinoliini muunnetaan tetrahydrojohdannaiseksi diboraanidimetyylisulfi-dilla metyleenikloridissa. Kun merkaptotetrahydroiso-kinoliini saatetaan reagoimaan kloorin kanssa ja käsitellään natriumbisulfiitilla, saadaan 2-asetyyli-8-kloori-7-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6-kloori-8-metoksi-isokinoliini ja 8-kloori-6-metoksi-isokinoliini, jotka voidaan valmistaa tarvittavalla tavalla substituoidusta anisaldehydistä US-patenttijulkaisussa n:o 3 988 339 kuvatulla menetelmällä Pomeranz-Fritsch - menetelmällä, voidaan muuntaa kloorisulfonyy-liyhdisteiksi edellä kuvatulla tavalla.
Kloorisulfonyyliyhdisteet voidaan muuntaa keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
Esimerkki 8 2-asetyyli-5-kloori-8-kloorisulfonyyli-l,2,3,4-tetra- hydroisokinoliinin valmistus_ 5-aminoisokinoliini saatetaan reagoimaan suolahapon, natriumnitriitin ja kupari(1)kloridin kanssa niin, että saadaan 5-kloori-isokinoliini, joka pelkistetään di-boraanilla tetrahydrofuraanissa. Kun saatu 5-kloori-tetrahydroisokinoliini asetyloidaan etikkahapon an- 30 74702 hydridillä ja kloorisulfonoidaan kloorisulfonihapolla matalassa lämpötilassa, esim. -50°C:ssa, saadaan haluttu kloorisulfonyylitetrahydroisokinoliini.
Tämä yhdiste voidaan muuntaa tämän keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi noudattamalla esimerkin 1 mukaisia menetelmiä ja käyttämällä tarvittavalla tavalla substituoituja aniliineja.
Claims (12)
- 31 74702
- 1. Menetelmä imidodisulfamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia allergisten tilojen hoidossa, ja joilla on kaava — X — L^/iL^^NS02--NH (I) _Y/ J 2 tai niiden alkalimetallisuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, bromi tai kloori ja Y on bentseeniamino-sulfonyyliradikaali, jonka kaava on R1 i! ν' ^ N — SO_ — R 1 Δ
- 2 R jossa R on vety tai metyyli, R^ on vety, bromi, kloori, nitro, metyyli tai trifluorimetyyli ja R2 on vety, kloori tai metyyli edellyttäen, että ryhmän R2 ollessa kloori, R^ on kloori, : metyyli tai trif luorimetyyli ja ryhmän R2 ollessa metyyli ryhmä R1 on metyyli, tunnettu siitä, että tetrahydroisokino---· liini, jolla on kaava X ·: \, il I Y jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bis(kloorisulfonyyli)imidin kanssa ei-nukleofiilisen orgaanisen emäksen läsnäollessa ja mahdollisesti muodostetaan yhdisteiden alkalimetallisuoloja. 32 7 4 7 0 2
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(4-kloori-3-trifluorimetyyli-bentseeniaminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disul-fonyyli-imidi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3,4-dimetyylibentseeniamino-sulfonyyli)-1,2,3,3-tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-klooribentseeniaminosulfon-yyli)— 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-bromibentseeniaminosulfon-yyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N1-bis/7-(N-metyyli-4-klooribentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ’ siitä, että valmistetaan N,N* -bis/7-(3-kloori-4-metyylibentseeni- • : aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli/disulfonyyli-imidi.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/7-(3-trifluorimetyylibentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydrokinolyyli7disulfonyyli-imidi.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N1-bis/7-kloori-8-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli) -1 ,2,3,4-tetrahydroisokinolyyl_i7disulfonyyli-imidi . : 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis/8-kloori-5-(3-klooribentseeni-aminosulfonyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli7disulfonyyli-imidi. 33 74702
- 1. Förfarande för framställning av imidodisulfamidderivat, vilka är användbara vid behandling av allergiska tillständ och vilka har formeln - X ! ^a^/NS02-i—NH u> _Y n eller alkalimetallsalter därav, i vilken formel X är väte, brom eller klor, och Y är en bensenaminosulfonylradikal med formeln V xz , I / il Z / 'a _ SO, — r2 I R där R är väte eller metyl, R1 är väte, brom, klor, nitro, metyl eller trifluormetyl och R2 är väte, klor eller metyl, förutsatt att när R2 är klor R^ är klor, metyl eller trifluormetyl, och att när R2 är metyl R^ är metyl,kännetecknat av att en tetrahydroisokinolin med formeln X Y där X och Y har ovan angivna betydelser, omsättes med bis(klor-sulfonyl)imid i närvaro av en icke-nukleofil organisk bas och möjligen bildas alkalimetallsalter av föreningarna.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14002180A | 1980-04-14 | 1980-04-14 | |
| US14002180 | 1980-04-14 | ||
| US06/159,340 US4315935A (en) | 1980-04-14 | 1980-06-13 | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
| US15934080 | 1980-06-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811082L FI811082L (fi) | 1981-10-15 |
| FI74702B FI74702B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74702C true FI74702C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=26837794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811082A FI74702C (fi) | 1980-04-14 | 1981-04-08 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315935A (fi) |
| EP (1) | EP0038177B1 (fi) |
| KR (1) | KR850000272B1 (fi) |
| AR (1) | AR229160A1 (fi) |
| AU (1) | AU536754B2 (fi) |
| BG (1) | BG35328A3 (fi) |
| CA (1) | CA1162545A (fi) |
| CS (1) | CS222695B2 (fi) |
| DD (1) | DD158240A5 (fi) |
| DE (1) | DE3160805D1 (fi) |
| DK (1) | DK149846C (fi) |
| ES (1) | ES8207145A1 (fi) |
| FI (1) | FI74702C (fi) |
| GR (1) | GR75217B (fi) |
| IE (1) | IE51220B1 (fi) |
| IL (1) | IL62631A (fi) |
| MX (1) | MX6697E (fi) |
| NO (1) | NO811278L (fi) |
| NZ (1) | NZ196773A (fi) |
| PL (1) | PL125404B1 (fi) |
| PT (1) | PT72828B (fi) |
| RO (1) | RO81944A (fi) |
| SU (1) | SU1017169A3 (fi) |
| YU (1) | YU98081A (fi) |
| ZW (1) | ZW8381A1 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| DE3169452D1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-04-25 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| US4562182A (en) * | 1980-12-23 | 1985-12-31 | Beecham Group P.L.C. | Compounds containing beta-lactams |
| US4385047A (en) * | 1981-01-05 | 1983-05-24 | Smithkline Beckman Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
| US4350698A (en) * | 1981-09-25 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidosulfamides |
| US4536510A (en) * | 1983-07-22 | 1985-08-20 | Smith Kline Beckman Corporation | Method of antagonizing the effects of thromboxane |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| US7229986B2 (en) | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| JP2009504790A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | トランスファート プラス エスイーシー | スルホニルイミド及びその誘導体を調製するための方法 |
| JP5630048B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-11-26 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸化合物の製造方法 |
| JP5471045B2 (ja) | 2009-06-03 | 2014-04-16 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸塩の製造方法 |
| AR080375A1 (es) * | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
| WO2012124744A1 (ja) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 大正製薬株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物 |
| CN103524387A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-22 | 中国海洋石油总公司 | 一种双氟磺酰亚胺锂盐的制备方法 |
| CN109721037B (zh) | 2019-03-11 | 2019-12-24 | 上海如鲲新材料有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺盐的新工艺 |
| CN115010102B (zh) * | 2022-06-29 | 2024-01-26 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| AT352135B (de) * | 1975-07-30 | 1979-09-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer homophthalimide und ihrer salze |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4252818A (en) * | 1979-08-02 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Novel benzopyran derivatives |
-
1980
- 1980-06-13 US US06/159,340 patent/US4315935A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-08 RO RO81103970A patent/RO81944A/ro unknown
- 1981-04-08 CS CS812653A patent/CS222695B2/cs unknown
- 1981-04-08 FI FI811082A patent/FI74702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CA CA000375005A patent/CA1162545A/en not_active Expired
- 1981-04-08 AU AU69200/81A patent/AU536754B2/en not_active Ceased
- 1981-04-09 DK DK160681A patent/DK149846C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-09 DE DE8181301551T patent/DE3160805D1/de not_active Expired
- 1981-04-09 PT PT72828A patent/PT72828B/pt unknown
- 1981-04-09 NZ NZ196773A patent/NZ196773A/xx unknown
- 1981-04-09 ES ES501195A patent/ES8207145A1/es not_active Expired
- 1981-04-09 EP EP81301551A patent/EP0038177B1/en not_active Expired
- 1981-04-10 IL IL62631A patent/IL62631A/xx unknown
- 1981-04-10 PL PL1981230622A patent/PL125404B1/pl unknown
- 1981-04-10 ZW ZW83/81A patent/ZW8381A1/xx unknown
- 1981-04-10 BG BG051608A patent/BG35328A3/xx unknown
- 1981-04-13 GR GR64670A patent/GR75217B/el unknown
- 1981-04-13 KR KR1019810001251A patent/KR850000272B1/ko not_active Expired
- 1981-04-13 SU SU813277099A patent/SU1017169A3/ru active
- 1981-04-13 NO NO811278A patent/NO811278L/no unknown
- 1981-04-13 IE IE829/81A patent/IE51220B1/en unknown
- 1981-04-14 MX MX819405U patent/MX6697E/es unknown
- 1981-04-14 DD DD81229225A patent/DD158240A5/de unknown
- 1981-04-14 AR AR284964A patent/AR229160A1/es active
- 1981-04-14 YU YU00980/81A patent/YU98081A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ196773A (en) | 1983-07-15 |
| ES501195A0 (es) | 1982-09-01 |
| EP0038177B1 (en) | 1983-08-31 |
| US4315935A (en) | 1982-02-16 |
| ES8207145A1 (es) | 1982-09-01 |
| PL125404B1 (en) | 1983-05-31 |
| AU536754B2 (en) | 1984-05-24 |
| FI74702B (fi) | 1987-11-30 |
| PT72828B (en) | 1982-03-30 |
| NO811278L (no) | 1981-10-15 |
| DD158240A5 (de) | 1983-01-05 |
| CA1162545A (en) | 1984-02-21 |
| IE51220B1 (en) | 1986-11-12 |
| RO81944B (ro) | 1983-05-30 |
| DK149846B (da) | 1986-10-13 |
| DK160681A (da) | 1981-10-15 |
| KR830005148A (ko) | 1983-08-03 |
| PT72828A (en) | 1981-05-01 |
| CS222695B2 (en) | 1983-07-29 |
| DK149846C (da) | 1987-06-29 |
| YU98081A (en) | 1983-10-31 |
| KR850000272B1 (ko) | 1985-03-15 |
| RO81944A (ro) | 1983-06-01 |
| PL230622A1 (fi) | 1981-12-23 |
| DE3160805D1 (en) | 1983-10-06 |
| AR229160A1 (es) | 1983-06-30 |
| AU6920081A (en) | 1981-10-22 |
| BG35328A3 (en) | 1984-03-15 |
| MX6697E (es) | 1985-10-21 |
| SU1017169A3 (ru) | 1983-05-07 |
| ZW8381A1 (en) | 1981-07-08 |
| IE810829L (en) | 1981-10-14 |
| FI811082L (fi) | 1981-10-15 |
| IL62631A (en) | 1984-05-31 |
| GR75217B (fi) | 1984-07-13 |
| EP0038177A1 (en) | 1981-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska imidodisulfamidderivat. | |
| AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
| JPH0253762A (ja) | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 | |
| US4321254A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
| US4317826A (en) | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use | |
| EP0074741B1 (en) | Method of producing alpha2 antagonism | |
| CZ53998A3 (cs) | Sulfonamidové substituované anelované sloučeniny se sedmičlenným kruhem, jejich použití a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| GB2125402A (en) | New tetrazine derivatives | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| US4179512A (en) | 4-Substituted-2-arylimidazoles | |
| US4110456A (en) | 4-substituted-2-arylimidazoles | |
| HU184848B (en) | Proces for producing imidodisulfemides and antyaliergistic pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US6333349B1 (en) | Sulfonamide-substituted fused 7-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| EP0023761B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, process for preparing them and compositions containing them | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| IE43551B1 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| Chiyanzu | Synthesis and biological evaluation of antiparasitic Cysteine protease inhibitors based on the Isatin Scaffold |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |