DK149846B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-bis-tetrahydro-isoquinolyldisulfonylimider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-bis-tetrahydro-isoquinolyldisulfonylimider Download PDFInfo
- Publication number
- DK149846B DK149846B DK160681AA DK160681A DK149846B DK 149846 B DK149846 B DK 149846B DK 160681A A DK160681A A DK 160681AA DK 160681 A DK160681 A DK 160681A DK 149846 B DK149846 B DK 149846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- compounds
- tetrahydroisoquinoline
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
U9846 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte Ν,Ν'-bis-tetrahydroisoqui-nolyldisulfonylimider, der er nyttige som antagonister ved slutorganet til langsomt reagerende anafylaksestof, dvs. den 5 bronchiale glatte muskel. Dette stof (SRS-A) har man foreslået skulle være en vigtig formidler af anafylaske i human astma.
Ved at antagonisere virkningerne af denne eller andre farmakologisk aktive formidlere ved slutorganet, den bronchiale glatte muskel, er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen værdifulde til behandling af allergiske sygdomme såsom astma.
10
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen repræsenteres ved følgende almene strukturformel I
15 ^ (i) - - J2 hvor X er hydrogen, methyl, brom eller chlor, og Y er et benzenaminosulfonylradikal med formlen
R
25 hvor R er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, brom, chlor, nitro, methyl, trifluormethyl eller methoxy, og R2 er hydrogen, chlor, eller methyl, forudsat at når R2 er chlor, er R^ chlor, methyl eller trifluormethyl, 2 149846 og når er methyl, er methyl, eller et alkalimetalsalt af disse forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Forbindelserne af formlen I fremstilles som vist i følgende skema 5 X
+ (ClSOa)2NH -i, (I,
Y
10 . hvor X og Y er som ovenfor beskrevet. Den passende sub stituerede tetrahydroisoquinolin bliver således bragt til at reagere med bis(chlorsulfonyl)imid i nærværelse af en ikke-nukleofil organisk base.
Eksempler på sådanne ikke-nukleofile organiske baser ind-15 - befatter tertiære alkylaminer såsom triethylamin, tertiære alkylarylaminer såsom Ν,Ν-dimethylanilin og aromatiske aminer såsom pyridin.
Reaktionen udføres i et indifferent polært opløsningsmiddel. Valget af det givne opløsningsmiddel er ikke af afgørende 20 betydning, forudsat at opløsningsmidlet er i hovedsagen indifferent over for reaktionsdeltagerne og produktet.
Eksempel.på et sådant opløsningsmiddel er acetonitril.
Reaktionen udføres i reglen ved moderat til lav temperatur.
For eksempel blandes reaktionsdeltagerne i reglen ved 25 temperaturer på 0°C eller mindre, og reaktionen får lov at opvarme gradvis til omgivelsernes temperatur.
3 1A 984 β
Reaktionstiden afhænger bl.a. af de særlige udgangsmaterialer, opløsningsmidlet og reaktionstemperaturen. I almindelighed vil reaktionen få lov at forløbe i mindst 12 timer.
5 Reaktionsproduktet kan isoleres ved standardmetoder, f.eks. tilsætning af fortyndet mineralsyre, f.eks. saltsyre, til reaktionsblandingen, hvilket giver forbindelserne af formlen I som den frie syre.
Alkalimetalsalte af forbindelserne af formlen I, f.eks.
10 natrium- eller kaliumsaltene, kan fås ved behandling af forbindelserne med det ønskede metalalkoxid, f.eks. meth= oxid, i et alkanolopløsningsmiddel såsom methanol, ved behandling af forbindelserne med et alkalimetalhydrid såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polært ikke-15 protisk opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller di= methoxyethan, eller ved behandling af forbindelserne med en kationbytterharpiks såsom en sulfonsyreharpiks i natriumform.
Illustrerende for opfindelsen, hvori tetrahydroisoquinolin-20 delen er substitueret i 7-stilling med benzenaminosulfonyl-radikalet, er fremstillingen af forbindelser med formlen II
Jx - »ifeoJ „ ™ L R J7 hvor er hydrogen, methyl, brom eller chlor, R er hydrogen 30 eller methyl, er hydrogen, brom, chlor, nitro, methyl, trifluormethyl eller methoxy, og R2 er hydrogen, chlor eller methyl, forudsat at når R2 er chlor, er R^ chlor, methyl eller trifluormethyl, og når R2 er methyl, er methyl eller et alkalimetalsalt af forbindelserne af form- 4 149846 len II.
Specielle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelserne af formlen II, hvori er hydrogen.
Specielle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen,når X^ er hy-5 drogen, er forbindelserne af formlen II, hvori (a) R og begge er hydrogen, og R^ er hydrogen, 3- eller - 4-brom, 2-, 3- eller 4-chlor, 3-nitro, 3- eller 4-tri= fluormethyl eller 4-methoxy, (b) R er hydrogen, R2 er 3-chlor, og R^ er 4-chlor eller 10 4-methyl, (c) R er hydrogen, R2 er 4-chlor, og R-^ er 3-trifluor= methyl, (d) R er hydrogen, R2 er 3-methyl, og R^ er 4-methyl, og (e) R er methyl, R2 er hydrogen, og R^ er 4-chlor.
15 Mere specielt er forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen af formlen II, hvori X^, R og R2 er hydrogen, og R^ er 3-chlor eller 3-brom, og X^ og R er hydrogen, R2 er 3-methyl, og R^ er 4-methyl.
Forbindelserne af formlen II fremstilles som vist i følgende 20 skema: ;
RlV\ V k 2 25 (A) 149846 5 hvor X^, R, R^ og R2 er som ovenfor beskrevet.
Udgangsforbindelsen, den substituerede tetrahydroisoqui= nolin (A) kan fremstilles af chlorsulfonyltetrahydro= 5 isoquinolin (B) ad følgende syntetiske vej: . Jæ^pjsc- (B) 2 R 2 ^ fcxjDO·
Ro R
2 (A) 20
Forbindelsen (B) bringes til at reagere med den på ønsket måde substituerede anilin, efterfulgt af behandling med fortyndet mineralsyre til dannelse af den på ønsket måde substituerede tetrahydroisoquinolin (A). Bis(chlorsulfonyl)-25 imid fremstilles af chlorsulfonsyre og chlorsulfonyliso= cyanat.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (B) , hvori X-j^ er 5-methyl, 5-brom eller 5-chlor, kan fremstilles ved en flertrinssyntese gående ud fra methylacrylat og den på ønsket måde 30 substituerede anisidin, som beskrevet i det følgende.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (B), hvori er hydro= gen, 6-methyl, 6-brom eller 6-chlor, kan fremstilles ved at behandle den på ønsket måde substituerede 2-acetyl-tetrahydroisoquinolin med chlorsulfonsyre.
6 149846
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (B), hvori er 8-chlor eller 8-brom, kan fremstilles ved at halogenere 7-methoxyisoquinolin med enten chlor eller brom, efterfulgt af omdannelse af methoxygruppen til en mercapto-5 gruppe, som beskrevet i det følgende. Mercaptoisoquino= linen hydrogeneres så delvis til den tilsvarende tetra-hydroisoquinolin, som omdannes til chlorsulfonylderivatet på kendte måder.
Illustrerende for opfindelsen, hvori tetrahydroisoquinolin-10 delen er substitueret i 6-stilling med en benzenamino= sulfonylgruppe, erffegstillingen af forbindelser med formlen III.
V _ — h. _2 20 hvor X2 er methyl, brom eller chlor, R er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, brom, chlor, nitro, methyl, tri= fluormethyl eller methoxy, og R2 er hydrogen, chlor eller methyl, forudsat at når R2 er chlor, er R^ chlor, methyl eller trifluormethyl, og når R2 er methyl, er R^ methyl 25 eller et alkalimetalsalt af forbindelserne.
Forbindelserne af formlen III fremstilles som vist. i følgende skema.
149846 7 .hr χ2 10 ίτι Ε^ (πι> Χ2 15
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolinen (C) omdannes til forbindelser af formlen III ved at bringe forbindelse (C) til at reagere med den på ønsket måde substituerede anilin, efterfulgt af hydrolyse til dannelse af forbindelse (D), 20 som så kobles med bis(chlorsulfonyl)imid.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (C), hvori X2 er 5-methyl, 5-brom eller 5-chlor, kan fremstilles ved flertrins syntese gående ud fra den på ønsket måde substituerede 3-halogenanilin og methylacrylat til den tilsvarende 25 6-halogentetrahydroisoquinolin, som omdannes til forbin delse (C) gennem et mercaptomellemprodukt.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (C), hvori'X2 er 7-methyl, 7-brom eller 7-chlor, kan fremstilles ved chlorsulfonering af den på ønsket måde substituerede tetrahydroisoquinolin 30 ved omgivelsernes temperatur.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (C), hvori X2 er 8-methyl, 8-brom eller 8-chlor, kan fremstilles ved en flertrins syntese gående ud fra det på ønsket måde substituerede p-anisaldehyd og 2,2- di-lavere-alkoxyethylamin ved 8 149846
Pomeranz-Fritsch-reaktionen til en på ønsket måde substitueret 6-methoxyisoquinolin, som efter omdannelse af meth= oxygruppen · til en mercaptogruppe hydrogeneres til den på ønsket måde substituerede mercaptotetrahydroiso= 5 quinolin, som så omdannes til forbindelsen (C) på kendte måder.
Illustrerende for opfindelsen, hvori tetrahydroisoquinolin-delen er substitueret i 8-stilling med en benzenamino= sulfonylgruppe, er fremstillingen af forbindelser'med formlen IV
00~ S02 ~ ™ 10 L 11· I cm ‘7 — so2
Lft B J2 15 hvor er hydrogen, methyl, brom eller chlor, R er hydrogen eller methyl, R^ er hydrogen, brom, chlor, nitro, methyl, trifluormethyl eller methoxy, og R£ er hydrogen, chlor eller methyl, forudsat at når R2 er chlor, er R^ chlor, methyl eller trifluormethyl, og når R2 er methyl, er R^ methyl 20 eller et alkalimetalsalt deraf.
En særlig forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen af formlen IV er forbindelsen,hvori X^ er 7-chlor, R og R2 hver er hydro= gen, og R^ er 3-chlor.
Forbindelserne af formlen IV fremstilles som vist i følgende 25 skema.
149846 9
Vy*15* S0,,C1 2 <E> ‘HpO- »...y >
SfN J 2) (C1S02)2NS
UJLk-S02 R2 R (p) 15 H2· ,B.
·, Riv ^ *3 K JJl me
Pd/C x) h30+ -> i I -2-> (IV)
— S02 2) (C1S02)2NH
20 R2 R
(G) 25 Chlorsulfonylforbindelsen (E) bringes til at reagere med den på ønsket måde substituerede anilin til dannelse af forbindelsen (P), som efter hydrolyse af 2-acetyl-gruppen bringes til at reagere med bis(chlorsulfonyl)imid til dannelse af forbindelser af formlen IV. Forbindelsen (F) 30 kan også hydrogeneres til at give deshalogenforbindelserne (G), hvori X^f R^ og R2 er det samme som henholdsvis X^, og R2, men ikke er brom eller chlor. Forbindelsen (G) kobles så med bis(chlorsulfonyl)imid til dannelse af des= halogenforbindelserne med formlen IV, betegnet ovenfor som 35 IV. Det skal bemærkes, at de til forbindelserne II, 149846 ίο III og V analoge deshalogenforbindelser også kan fremstilles ved hydrogenolyse af den ønskede 2-acetyl-benzen= aminosulfonyltetrahydroisoquinolin.
• Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (E), hvori X3 er 5-brom-5 eller 5-chlor, kan fremstilles af 5-aminoisoquinolin ved omdannelse af aminogruppen til enten en brom- eller chlor-gruppe, efterfulgt af hydrogenering og chlorsulfonering.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (E), hvori er 6-methyl, 6-brom eller 6-chlor, kan fremstilles ved en fler-10 trinssyntese gående ud fra det på ønsket måde substituerede o-anisaldehyd under anvendelse af Pomeranz-Fritsch-reaktionen, som diskuteret ovenfor.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (E), hvor X^ er 7-methyl, 7-brom eller 7-chlor, kan fremstilles af den på ønsket 15 måde substituerede 8-halogentetrahydroisoquinolin, som omdannes til en 8-mercaptotetrahydroisoquinolin med benzyl= mercaptan og natriumhydrid. Mercaptogruppen omdannes så til chlorsulfonylgruppen på kendte måder.
Illustrerende for opfindelsen, hvori tetrahydroisoquinolin-20 delen er substitueret i 5-stilling med en benzenaminosulfonyl-gruppe, er fremstillingen af forbindelser med formlen V
Ham 1 25 R2 S I (V)
4“OOs02--5H
_ _2 30 hvor X^ er methyl, brom eller chlor, R er hydrogen eller methyl, er hydrogen, brom, chlor, nitro, methyl, tri= fluormethyl eller methoxy, og R2 er hydrogen, chlor eller U9846 11 methyl, forudsat at når R2 er chlor, er R^ chlor, methyl eller trifluormethyl, og når R2 er methyl, er R^ methyl eller et alkalimetalsalt af forbindelserne.
En særlig forbindelse fremstillet, ifølge opfindelsen er en forbindelse 5 af formlen V, hvori X^ er .8-chlor, R og R2 hver er hydro= gen, og R^ er 3-chlor.
Forbindelserne af formlen V fremstilles som vist i følgende skema.
o. !L·^ 15 i) h30 • -2-(V) 2) (C1S02)2NH (j)
Ved at følge analoge fremgangsmåder til fremstillingen af 20 forbindelserne af formlen II omdannes chlorsulfonylforbin-delsen (H) til forbindelserne af formlen V.
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (H), hvori er 6-methyl, 6-brom eller 6-chlor, kan fremstilles ved en flertrinssyntese gående ud fra den på ønsket måde substituerede o-25 anisidin og methylacrylat, som beskrevet i det følgende.
En alternativ syntese af denne forbindelse kan opnås ved at nitrere den på ønsket måde substituerede tetrahydro= isoquinolin, efterfulgt af reduktion af den fremkomne 5-nitrotetrahydroisoquinolin til aminoderivatet, som om-30 dannes til chlorsulfonylgruppen under anvendelse af kendte reaktioner.
Chlorsulfonyltetrahydroisoguinolin (H), hvor X^ er 7-methyl, 12 149846 7-brom eller 7-chlor, kan fremstilles af det på ønsket måde substituerede o-anisaldehyd og methylacrylat, som beskrevet i det følgende*
Chlorsulfonyltetrahydroisoquinolin (H), hvor X4 er 8-methyl, 5 8-brom eller 8-chlor, kan fremstilles ved chlorsulfonering af den på ønsket måde substituerede tetrahydroisoquinolin med chlorsulfonsyre ved lav temperatur, f.eks. -70°C.
SRS-A-antagonistvirkningen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen måles ved evnen hos det aktive medikament til at hæmme 10 SRS-A-induceret kontraktion af marsvine-ileum. Ved dette prøvesystem bliver afsnit af ileum fjernet ved operation fra marsvin og anbragt i 5 ml vævsbade indeholdende en modificeret Tyrode opløsning. Den ene ende af vævet fikseres til en glas-vævsholder, og den anden forbindes med en kraft-15 fortrængningstransducer, og vævet anbringes under en spænding på 500 mg. Isometriske vævskontraktioner noteres på en poly-graf med 6 kanaler. Badene luftes konstant med 95% 02 -5% C02. Efter en stabilisationsperiode på 20 minutter bliver en koncentration af den ønskede agonist, som giver en kon-20 traktionsstørrelse på 60 - 80% af den maksimalt opnåelige over for denne agonist (som bestemt af fulde kurver over reaktion og koncentrations-rækkefølge i separate forsøg), sat til vævsbadet og reaktionen noteret. Fremgangsmåden gentages, indtil der fås reproducerbare reaktioner. Til de 25 fleste agonister er to anvendelser i hurtig rækkefølge, efterfulgt af 15 minutter senere af en tredie, tilstrækkeligt til at etablere reproducerbarhed. Forsøgsvæv inkuberes med den valgte koncentration af prøveforbindelserne i 15 minutter. Forsøgsvæv og kontrolvæv underkastes fem bad-30 ændringer i løbet af inkubationsintervallet. Ændringer i badvæske under inkubationsperioden er til hjælp ved sikring af reproducerbarhed af vævsreaktioner over for agonisten.
Samme koncentration af agonisten anvendes igen i nærværelse af prøveforbindelsen, og reaktionen registreres og sammen- 149846 13 lignes med kontroller. Procent hæmning, frembragt af prøveforbindelsen, beregnes' ved at trække den gennemsnitlige procentiske ændring i kontrolvævet fra den gennemsnitlige procentiske ændring i væv, der er udsat for prøveforbin-5 delsen. Yderligere forbindelser bedømmes så, så længe vævet forbliver reproducerbart reaktionsdygtigt over for agonisten. Seks væv fra seks dyr anvendes samtidig -tre til kontroller og tre til forsøg.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen,afprøvet i koncentratio-10 ner fra 5 x 10 til 1 x 10-bM giver udtalt antagonisme af delvis renset langsomt reagerende anafylakse-stof fra marsvinelunge. Agonisten anvendes i en koncentration på 40 yg pr. ml. Repræsentative for denne virkning er i nedenstående tabel nogle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og 15 procentisk antagonisme af SRS-A ved forskellige koncentrationer af forbindelserne.
Forbindelser med formlen II R τι ry Koncentration (M) % _ 1 K2 A1 af forbindelse Antagonisme H 3-C1 HH 5 x 10"6 67,5 20 Η H HH 5 x ΙΟ-6 42,3 H 2-Cl HH 5 x 10"6 24,8 H 4-Cl Η H - 5 x 10~6 51,2 H 3-Br H H 5 x 10~6 68,0 H 3-Br HH 1 x 10-6 54,0 25 h 4-Br HH 5 x 10"6 42,2 H 3-NO 2 HH 5 x 10~6 36,0 H 3-CF3 HH 5 x 10"6 65,0 H 4-CF3 HH 5 x 10"6 57,0 H 4-CF3 H H 1 x 10-6 49,0 30 h 4-Cl 3-Cl H 5 x ΙΟ-6 56,0 H 4-Cl 3-Cl Η 1 x 10-6 49,0 H 3-CF3 4-Cl H 5 x ΙΟ-6 91,5 H 3-CF3 4-Cl Η 1 X 10~6 41,0 H 4-CH3 3-CH3 H 5 x 10~6 62,0 35 H 4-CH3 3-Cl H 5 x 10~6 84,0 CH3 4-Cl HH 5 x 10~6 57,3 149846 14
Forbindelser med formlen IV _ _ R y Koncentration (M) _ R1 K2 a3 af forbindelse Antagonisme H 3-C1 H 7-C1 5 x 10”6 48,0
Forbindelser med formlen V 5 R Rj_. R2 X4 H 3-C1 H 8-C1 5 x 1θ“6 63,0
Specificiteten af antagonistvirkningen af forbindelserne f ranst il let ifølge opfindelsen demonstreres af forholdsvis lave antagonismeniveauer over for agonister såsom kaliumchlorid, 10 serotonin, histamin og prostaglandinerne F2a og E2·
Farmaceutiske midler med et indhold af ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser omfatter en farmaceutisk bærer eller et fortyndingsmiddel og en mængde af en forbindelse af formlen I eller et allsalimetalsalt deraf, som er tilstrækkelig til at frembringe hæmning af symptomer-15 ne på astma og andre allergiske sygdomme.
Når det farmaceutiske middel anvendes i form af en opløsning •eller suspension, er eksempler på passende farmaceutiske bærere eller fortyndingsmidler for eksempel til vandige systemer: vand, til ikke-vandige systemer: ethanol, glyce= 20 rin, propylenglycol, majsolie, bomuldsfrøolie, jordnødde-olie, sesamolie, flydende paraffiner og blandinger deraf med vand, til faste systemer: laktose, kaolin og mannit, og til aerosolsystemer: dichlordifluormethan, chlortrifluor= ethan og komprimeret kuldioxid. Foruden den farmaceutiske 25 bærer eller fortyndingsmidlet kan de foreliggende midler også indbefatte andre bestanddele såsom stabiliseringsmidler, antioxidanter, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, modificeringsmidler for viskositeten og lignende, forudsat at de yderligere bestanddele ikke 30 har nogen skadelig indflydelse på den terapeutiske virkning af de foreliggende midler.
149846 15
Karakteren af midlet og den farmaceutiske bærer eller fortyndingsmiddel vil naturligvis afhænge af den tilsigtede administrationsvej, d.v.s. parenteralt eller ved inhalation.
5 I almindelighed, især til profylaktisk behandling af astma, vil midlerne være i en form egnet til administration ved inhalation. Midlerne vil således omfatte en suspension eller opløsning af den aktive bestanddel i vand til administration ved hjælp af en sasdvanlig tågedanner. Alter-10 nativt vil midlerne omfatte en suspension eller opløsning af den aktive bestanddel i et sædvanligt fordråbet drivmiddel eller komprimeret gas med henblik på at administreres fra en aerosolbeholder under tryk. Midlerne kan også omfatte den faste aktive bestanddel fortyndet med et fast 15 fortyndingsmiddel til administration fra et pulverinhalationsapparat. I ovennævnte midler vil mængden af bærer eller fortyndingsmiddel variere, men vil fortrinsvis være størstedelen af en suspension eller opløsning af den aktive bestanddel. Når fortyndingsmidlet er et fast 20 stof, kan det være til stede i mindre mængder, større mængder eller samme mængder som den faste aktive bestanddel .
Til parenteral administration vil det farmaceutiske middel være i form af en steril injicerbar væske såsom en 25 ampul eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension.
I reglen administreres en forbindelse af formlen I til et dyr eller menneske i et middel omfattende en mængde, der er tilstrækkelig til at frembringe en hæmning af symptomer-30 ne på en allergisk reaktion. Anvendt på denne måde er dosen af midlet således, at fra 0,5 mg til 500 mg aktiv bestanddel administreres ved hver administration. Af bekvemmelighedsgrunde administreres lige store doser 1-4 gange dagligt med det daglige doseringsniveau liggende 16 US846 fra ca. Of5 mg til ca, 2.000 mg.
De således beskrevne farmaceutiske præparater fremstilles ved sædvanlig teknik, passende til det ønskede slutpro-5 dukt.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af for bindelser af formlen I, 10 EKSEMPEL 1. ,
Fremstilling af bis(chlorsulfonyl)imid.
En blanding af 166 g (1,42 mol) chlorsulfonsyre og 202 g 15 (1,42 mol) chlorsulfonylisocyanat blev opvarmet under tilbagesvaling (110°C) i et oliebad, indtil udviklingen af kuldioxid ophørte. Det rå produkt blev destilleret i vakuum til dannelse af bis(chlorsulfonyl)imid, kogepunkt (1,5 mm) 100°C.
20
Fremstilling af 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
En blanding af 100 g (0,75 mol) 1,2,3,4-tetrahydroisoquino= lin og 150 ml eddikesyreanhydrid blev omrørt ved omgivel-25 sernes temperatur i 24 timer og derefter koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Den tilbageblevne væske blev opløst i methylenchlorid, og fast kaliumcarbonat blev tilsat for at neutralisere opløsningen. Overskud af kalium= carbonat blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev 30 koncentreret til tørhed ved reduceret tryk til dannelse af 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som en gul væske.
149846 17
Fremstilling af 2-acetyl-7-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydro= isoquinolin.
Til en opløsning af 140 g (0,8 mol) 2-acetyl-l,2,3,4-tetra= hydroisoquinolin i 150 ml tør methylenchlorid ved -15°C 5 blev der under tilstrækkelig omrøring dråbevis sat 300 ml (4,5 mol) chlorsulfonsyre. Efter endt tilsætning af chlor= sulfonsyren blev reaktionsblandingen omrørt i en time ved -15°C og derefter opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev så afkølet til 10°C og derpå for-10 sigtigt hældt i 3 liter is. Det rå reaktionsprodukt blev så ekstraheret i methylenchlorid (2 x 150 ml), tørret over vandfri magniumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til tørhed ved reduceret tryk og gav 2-acetyl- 7-chlorsulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som en 15 viskos gul olie.
Fremstilling af 2-acetyl-7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)- 1.2.3.4- tetrahydroisoquinolin.
En blanding af 102 g (0,37 mol) 2-acetyl-7-chlorsulfonyl- 1.2.3.4- tetrahydroisoquinolin, 47,6 g (0,37 mol) 3-chlor= 20 anilin, 94 g triethylamin og 420 ml tør acetone blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 1/2 time. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk til dannelse af en rest-olie. Rest-olien blev opløst i methylenchlo= rid, vasket med fortyndet saltsyre og derpå med vand.
25 Methylenchloridopløsningen blev så ekstraheret med 10% vandig natriumhydroxid og vand. Natriumhydroxidet og vandet i forening blev vasket med diethylether og derpå syrnet med 3N saltsyre til dannelse af det rå produkt som et gummiagtigt fast stof. Det rå produkt blev tritu-30 reret med isopropanol til dannelse af 2-acetyl-7-(3-chlor= benzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med et smeltepunkt på 150 - 152°C.
149846 18
Fremstilling af 7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin hydrochlorid.
En blanding af 43,3 g (0,118 mol) 2-acetyl-7-(3-chlor= benzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, 575 ml 5 3N saltsyre og 60 ml n-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Blandingen blev koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev behandlet med varm isopropanol til dannelse af 7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)- 1.2.3.4- tetrahydroquinolin hydrochlorid som et urent hvidt 10 fast stof med et smeltepunkt på 215 - 217°C.
Fremstilling af N,N'-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)- 1.2.3.4- tetrahydroisoquinolin]disulfonylimid.
Til 8,05 g (0,038 mol) bis(chlorsulfonyl)imid i 150 ml tør acetonitril ved -40°C blev der dråbevis sat 11,4 g ( 0,113 mol) 15 tør triethylamin. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0°C, og der blev langsomt tilsat 27 g (0,975 mol) 7— (3— chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin hydrochlorid i 9,9 g (0,098 mol) triethylamin og 200 ml acetonitril. Den fremkomne blanding blev omrørt ved omgi-20 velsernes temperatur i ca. 16 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk ved mindre end 35°C. Remanensen blev skilt mellem ethylacetat og fortyndet saltsyre. Ethylacetattraktionen blev tørret over vandfri na= triumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret 25 under reduceret tryk til dannelse af det rå produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret af methanol til dannelse af N,Ν'-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetra= hydroisoquinolyl]disulfonylimid med et smeltepunkt på 184 -185,5°C.
149846 19
Analyse C Η Ν . S
Beregnet: 45,80 3,71 8,90 16,30
Fundet: 45,75 3,80 8,95 16,29
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 blev de på ønsket 5 måde substituerede tetrahydroisoquinoliner bragt til at reagere med bis(chlorsulfony1)imid til dannelse af de forbindelser, der er vist i følgende tabel. De substituerede tetrahydroisoquinoliner blev fremstillet ved at bringe det ønskede anilinderivat til at reagere med 2-10 acetyl-7-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, efterfulgt af deacylering.
20 urne
5 oo S
g vo «
* H
oowoo®Hmoin5i5 R 23 £2 H3 ιοΗΟ'ί'^Ο'-ιοοοοο'Λ i-tnooin ΓΛ p**,·»*·*»*1·*»*»*»* N ** ** k <ί ίο m in
r-IrHHi-lr-fHHf-IHH HHHH
ΗίησινοΓ^Γ'σιοιηιη^σιΗΐη r'-cninooCTi'tfooooooinvoiooo
cyloocooor'-f-t'-f'icocor'-oococo +> H
<D
3 ρ^^σ^σΐ'^ΝίΊΜΝΟΐίΐΜοσι £ffiOOVDOOOHOVOt— Γ-ΟΟΗΟΟΗΟ ^n<jnn«nO'i<,)nin>j>ii'
^.-ιοοιηιησίοοο^Γ-ιηοΓΊοο O) iri'a'VDin'iCDrH'a'voH^Dcon'O
§oj ri— -------- --*- ii. oinmf—iHooin'^'CiO'jr—1011--1-- •--2L, lo r- o •cvj f 1¾ mr- I o I sj (0 - _m S S vo oo < > § (οοο^^^οΓΊΟΟοοσιΟΐ^^τ·^ \ / £ oomooOOLnooo'^fCDcriLnt^r' \_/ m ρλ y=A H f.uio^^^inina'inieinin
/ \ [x] rHrHr—ΙγΗγ-Ιγ-ΙρΗρΗγ-ΙγΗι—JrHi—Ir—I
\ ff νοοοοοιηο'ί'οοοσιίησισι V Γ-σισιοοσι<ΝΗοΗΐηοιηιη οι ^ mtDcofflfflr'COPimcohmcoco
O (U H
pS S.
2 Φ mHH,a,,^i'VDC'icMnoNiinoooooo / M ^:--0-0000(0^10101^01000 ' φ·υ -------------- / \ PQ 'srrorooooooooooo'i'ooc'iLn-'tf'a' Λ-^cT1 OOOLO)LO)rOHOHHLf)VOr-P- , A , ΟΙΟΟΟΟΗγΗΌΟΌ^ΗΌΓ^ρΗΗ
Ini' I Γ} — — — — — — — — — — — — — — C_1 οιηιηΗΗοοιΠ'ί'σιΟΜΗοίΓ'Ο' m in in in - --- cm οοΜοοοοιηοοοιηιηοοοοσι cjco oooo(oHoor-oMCDcr\o 0 H’a,01r--IC'lH0101CMHHHrH01
• I H 1 I I I I I 1 I I I I I
α h m m m g V s s 03 σ\ ooomt^rovomro^ocNvo r- ^οοο»ΌΗοσϊΓ^(Νσ\σ»ο Η ΗΗίΝΗ^ίΝΗρΗΗΗΗΟΊ »T ? ? ?" ?
ffifflWWWWWWW OO xa< oo ro B
Ol m ffi (O 00 M ffi 00 00 00 ^ v ? ϊ ? H ? ? v ? ? ? v §
Kosi^oo^poo^oo^^oo^1^^ ' j OO H*
^iKMWfflWMtCaffiWKIBKS H
i + HO ί* n cq ο Η N n •d' in 0
MrH'CvjrO^LrjkDr^COOHHHHHiH X
£-8¾ 149846 21 EKSEMPEL 2.
Fremstilling af 2-acetyl-7-chlor-8-chlorsulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
5 ___________________________________________________________
Til en suspension af 16 g (0,32 mol) natriumhydrid (50% oliedispersion vasket med hexan) og 250 ml tør dimethyl= formamid under et tæppe af argongas blev der dråbevis ^ sat 50 ml (0,43 mol) benzylmercaptan i 100 ml tør dimethyl= formamid ved omgivelsernes temperatur. Efter at hydrogenudviklingen var ophørt, blev 24,5 g (0,1 mol) 2-acetyl- 7,8-dichlor-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin i 100 ml tør dimethylformamid tilsat dråbevis ved omgivelsernes tempe-ratur. Efter 6 timer blev reaktionsblandingen afkølet og derpå neutraliseret med koncentreret saltsyre. Di= methylformamidet blev fjernet under reduceret tryk og remanensen behandlet med 300 ml vand. Efter at pH-værdien af den vandige remanens var indstillet til 9 med 10% 20 natriumhydroxid, blev den ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Den vandige fase blev så syrnet med koncentreret saltsyre til dannelse af et råt hvidt fast stof. Dette faste stof blev opløst i ethylacetat, tørret over vandfri natriumsulfat og gav et gullighvidt fast stof med smeltepunkt 95 - 111°C.
4 O
Det gullighvide faste stof blev så opløst i 100 ml iseddike og 30 ml vand. Reaktionsblandingen blev afkølet under omrøring til 15°C, og chlorgas blev boblet igennem reaktionsblandingen i 1 1/2 time. Til reaktionsblandingen blev der så sat 100 ml methylenchlorid, efterfulgt af 10 g natriumbisulfit i 100 ml vand. Den organiske fase blev opsamlet og den vandige fase ekstraheret med methylen= chlorid (2 x 50 ml). Den forenede organiske fase blev neutraliseret med en opløsning af natriumbicarbonat og 35 fast natriumcarbonat. Den organiske fase blev opsamlet og den vandige fase ekstraheret med methylenchlorid (2 x 50 ml). Den forenede organiske fase blev tørret over vandfri natriumsulfat, filtreret, og filtratet koncentreret til tørhed til dannelse af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 121 - 125°C.
22 149846
Fremstilling af 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenzenamino= sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
5 En blanding af 11 g (0,036 mol) 2-acetyl-7-chlor-8-chlor= sulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, 6,3 g (0,05 mol) 3-chloranilin, 8 ml pyridin og 65 ml acetone blev omdannet til 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et gullighvidt fast 10 stof med et smeltepunkt på 193 - 195°C ved en fremgangsmåde analog med den i eksempel 4.
Fremstilling af Ν,Ν'-bis[7-chlor-8-(3-chlorbenzenamino= sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimid.
15 . 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin blev omdannet til N,N'-bis[7-chlor- 8-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqui= nolyl]disulfonylimid ved at følge fremgangsmåderne, der 20 er beskrevet i eksempel 1. Det derved fremkomne produkt var et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 177,5 -180°C.
Analyse C Η N S Cl 25 Beregnet: 42,11 3,18 8,18 14,99 16,57
Fundet: 42,01 3,08 8,30 15,02 16,26 EKSEMPEL· 3.
30 Fremstilling af 2-acetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroiso= quinolin.
En blanding af 20,4 g (0,1 mol) 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro= isoquinolin hydrochlorid, 9,85 g (0,12 mol) natriumacetat, 35 40 ml eddikesyreanhydrid og 100 ml eddikesyre blev opvarmet i 3 timer på dampbad under, omrøring. Efter at opløsningsmidlet var fjernet under reduceret tryk, blev remanensen 149846 23 opløst i vand, som så blev gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxid. Det rå produkt blev ekstraheret i methylenchlorid, og den organiske opløsning blev vasket med vand, 10% saltsyre, vand og 5% vandig natriumbicarbo= 5 nat. Den organiske opløsning blev så tørret over vandfri magniumsulfat og derefter koncentreret til tørhed under vakuum til dannelse af 2-acetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som en gul olie.
Fremstilling af 2-acetyl-8-chlor-5-chlorsulfonyl-l,2,3,4-10 tetrahydroisoquinolin.
5,75 ml (0,78 mol) chlorsulfonsyre blev sat dråbevis under omrøring til en opløsning af 20,7 g (0,099 mol) 2-acetyl- 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin i 25 ml methylen= chlorid ved -70°C. For at bevirke opløsning af reaktions-15 deltagerne blev 10 ml tør chloroform tilsat og reaktionsblandingen omrørt i en time ved -70°C. Reaktionsblandingen blev så opvarmet til tilbagesvaling ved 40 - 45°c i 2 timer og derefter omrørt ved omgivelsernes temperatur i ca. 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå forsigtigt 20 hældt på en liter is. Det rå reaktionsprodukt blev så ekstraheret i methylenchlorid (3 x 100 ml), vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfri natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til tørhed ved reduceret tryk til dannelse af 2-acetyl-5-chlorsulfonyl-25 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et hvidligt gult fast stof med et smeltepunkt på 105 - 115°C.
Fremstilling af 2-acetyl-8-chlor-5-(3-chlorbenzenamino= sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
En blanding af 24 g (0,078 mol) 2-acetyl-8-chlor-5-chlor= 30 sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, 12,7 g (0,1 mol) 3-chloranilin, 15 ml tør pyridin og 110 ml tør acetone blev omrørt under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk til dan 149846 24 nelse af en brun remanens. Remanensen blev opløst i me= thylenchlorid, vasket med fortyndet saltsyre og derpå med vand. Methylenchloridopløsningen blev så ekstraheret med 10% vandig natriumhydroxid og vand. Natrium= 5 hydroxid og vand i forening blev vasket med diethylether og derefter syrnet med 3N saltsyre til dannelse af et hvidt fast stof. Det hvide faste stof blev opløst i ethylacetat og tørret over vandfri natriumsulfat og aktiveret trækul, filtreret og filtratet koncentreret 10 ved reduceret tryk til dannelse af det rå produkt. Det rå produkt blev omkrystalliseret af methanol til dannelse af 2-acetyl-8-chlor-5-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 185 - 187°C.
15 Fremstilling af Ν,Ν'-bis[8-chlor-5-(3-chlorbenzenamino= sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimid.
2-acetyl-8-chlor-5-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin blev omdannet til Ν,Ν'-bis[8-chlor- 5-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso= 20 quinolyl]disulfonamid ved at følge fremgangsmåderne, der er beskrevet i eksempel 1. Det derved fremkomne produkt var et gullighvidt fast stof med et smeltepunkt på 213 -215°C.
Analyse C Η N S Cl 25 Beregnet: 42,11 3,18 8,18 14,99 16,57
Fundet: 42,46 3,20 8,27 15,16 16,88
Claims (3)
149846 EKSEMPEL 4. Fremstilling af natriumsaltet af forbindelse 1.
5 En opløsning af 350 mg Ν,Ν'-bis[7-(3~chlorbenzenaminosulfonyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimid i 20 ml metha= nol blev ført gennem en ionbyttersøjle (IR 120 - 14,2 g harpiks af sulfonsyretypen i natriumform), og søjlen blev elueret med methanol. Eluanten blev koncentreret til næsten 10 tørhed, og det fremkomne materiale blev tritureret med di= ethylether, som efter filtrering under nitrogen gav det ønskede salt med et smeltepunkt på 155 - 160°C. Analyse c Η N
15 Beregnet: 44,57 3,25 8,72 Fundet: 44,66 3,49 8,66 Alternativt blev det ønskede salt fremstillet ved at behandle 500 mg forbindelse 1 med 9 ml 1,4M natriummethoxid i 20 methanol under nitrogen ved stuetemperatur. 25 i. Analogifremgangsmåde til fremstilling af Ν,Ν’-bis-tetrahydroisoqui-nolyldisulfonylimider med den almene formel I ™ <0 hvor X er hydrogen, methyl, brom eller chlor, og Y er et 35 benzenaminosulfonylradikal med formlen
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14002180A | 1980-04-14 | 1980-04-14 | |
| US14002180 | 1980-04-14 | ||
| US15934080 | 1980-06-13 | ||
| US06/159,340 US4315935A (en) | 1980-04-14 | 1980-06-13 | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160681A DK160681A (da) | 1981-10-15 |
| DK149846B true DK149846B (da) | 1986-10-13 |
| DK149846C DK149846C (da) | 1987-06-29 |
Family
ID=26837794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160681A DK149846C (da) | 1980-04-14 | 1981-04-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-bis-tetrahydro-isoquinolyldisulfonylimider |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4315935A (da) |
| EP (1) | EP0038177B1 (da) |
| KR (1) | KR850000272B1 (da) |
| AR (1) | AR229160A1 (da) |
| AU (1) | AU536754B2 (da) |
| BG (1) | BG35328A3 (da) |
| CA (1) | CA1162545A (da) |
| CS (1) | CS222695B2 (da) |
| DD (1) | DD158240A5 (da) |
| DE (1) | DE3160805D1 (da) |
| DK (1) | DK149846C (da) |
| ES (1) | ES8207145A1 (da) |
| FI (1) | FI74702C (da) |
| GR (1) | GR75217B (da) |
| IE (1) | IE51220B1 (da) |
| IL (1) | IL62631A (da) |
| MX (1) | MX6697E (da) |
| NO (1) | NO811278L (da) |
| NZ (1) | NZ196773A (da) |
| PL (1) | PL125404B1 (da) |
| PT (1) | PT72828B (da) |
| RO (1) | RO81944A (da) |
| SU (1) | SU1017169A3 (da) |
| YU (1) | YU98081A (da) |
| ZW (1) | ZW8381A1 (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
| ZA804670B (en) * | 1979-08-03 | 1981-07-29 | Beecham Group Ltd | Derivatives of clavulanic acid, a process for their preparation and their use |
| EP0053893B1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-03-20 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
| NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4385047A (en) * | 1981-01-05 | 1983-05-24 | Smithkline Beckman Corporation | Antiallergic imidodisulfamides |
| US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
| US4350698A (en) * | 1981-09-25 | 1982-09-21 | Smithkline Corporation | Antiallergic imidosulfamides |
| US4536510A (en) * | 1983-07-22 | 1985-08-20 | Smith Kline Beckman Corporation | Method of antagonizing the effects of thromboxane |
| US4678783B1 (en) * | 1983-11-04 | 1995-04-04 | Asahi Chemical Ind | Substituted isoquinolinesulfonyl compounds |
| GB8717374D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutically active compounds |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| CA2408913A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| JP2009504790A (ja) * | 2005-08-22 | 2009-02-05 | トランスファート プラス エスイーシー | スルホニルイミド及びその誘導体を調製するための方法 |
| JP5630048B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-11-26 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸化合物の製造方法 |
| JP5471045B2 (ja) | 2009-06-03 | 2014-04-16 | セントラル硝子株式会社 | イミド酸塩の製造方法 |
| AR080375A1 (es) * | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
| US9035059B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-05-19 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound |
| CN103524387A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-22 | 中国海洋石油总公司 | 一种双氟磺酰亚胺锂盐的制备方法 |
| CN109721037B (zh) | 2019-03-11 | 2019-12-24 | 上海如鲲新材料有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺盐的新工艺 |
| CN115010102B (zh) * | 2022-06-29 | 2024-01-26 | 山东凯盛新材料股份有限公司 | 一种双氟磺酰亚胺的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| AT352135B (de) * | 1975-07-30 | 1979-09-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer homophthalimide und ihrer salze |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4252818A (en) * | 1979-08-02 | 1981-02-24 | Merck & Co., Inc. | Novel benzopyran derivatives |
-
1980
- 1980-06-13 US US06/159,340 patent/US4315935A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-08 AU AU69200/81A patent/AU536754B2/en not_active Ceased
- 1981-04-08 RO RO81103970A patent/RO81944A/ro unknown
- 1981-04-08 FI FI811082A patent/FI74702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CA CA000375005A patent/CA1162545A/en not_active Expired
- 1981-04-08 CS CS812653A patent/CS222695B2/cs unknown
- 1981-04-09 EP EP81301551A patent/EP0038177B1/en not_active Expired
- 1981-04-09 DE DE8181301551T patent/DE3160805D1/de not_active Expired
- 1981-04-09 PT PT72828A patent/PT72828B/pt unknown
- 1981-04-09 NZ NZ196773A patent/NZ196773A/xx unknown
- 1981-04-09 ES ES501195A patent/ES8207145A1/es not_active Expired
- 1981-04-09 DK DK160681A patent/DK149846C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-10 IL IL62631A patent/IL62631A/xx unknown
- 1981-04-10 PL PL1981230622A patent/PL125404B1/pl unknown
- 1981-04-10 BG BG8151608A patent/BG35328A3/xx unknown
- 1981-04-10 ZW ZW83/81A patent/ZW8381A1/xx unknown
- 1981-04-13 KR KR1019810001251A patent/KR850000272B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1981-04-13 IE IE829/81A patent/IE51220B1/en unknown
- 1981-04-13 GR GR64670A patent/GR75217B/el unknown
- 1981-04-13 NO NO811278A patent/NO811278L/no unknown
- 1981-04-13 SU SU813277099A patent/SU1017169A3/ru active
- 1981-04-14 DD DD81229225A patent/DD158240A5/de unknown
- 1981-04-14 YU YU00980/81A patent/YU98081A/xx unknown
- 1981-04-14 AR AR284964A patent/AR229160A1/es active
- 1981-04-14 MX MX819405U patent/MX6697E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO81944B (ro) | 1983-05-30 |
| AU536754B2 (en) | 1984-05-24 |
| IE51220B1 (en) | 1986-11-12 |
| PT72828B (en) | 1982-03-30 |
| ES501195A0 (es) | 1982-09-01 |
| PT72828A (en) | 1981-05-01 |
| PL230622A1 (da) | 1981-12-23 |
| CS222695B2 (en) | 1983-07-29 |
| EP0038177B1 (en) | 1983-08-31 |
| US4315935A (en) | 1982-02-16 |
| ZW8381A1 (en) | 1981-07-08 |
| PL125404B1 (en) | 1983-05-31 |
| FI811082L (fi) | 1981-10-15 |
| CA1162545A (en) | 1984-02-21 |
| AR229160A1 (es) | 1983-06-30 |
| GR75217B (da) | 1984-07-13 |
| YU98081A (en) | 1983-10-31 |
| EP0038177A1 (en) | 1981-10-21 |
| IE810829L (en) | 1981-10-14 |
| FI74702C (fi) | 1988-03-10 |
| NZ196773A (en) | 1983-07-15 |
| KR850000272B1 (ko) | 1985-03-15 |
| RO81944A (ro) | 1983-06-01 |
| FI74702B (fi) | 1987-11-30 |
| DK160681A (da) | 1981-10-15 |
| IL62631A (en) | 1984-05-31 |
| AU6920081A (en) | 1981-10-22 |
| BG35328A3 (en) | 1984-03-15 |
| DK149846C (da) | 1987-06-29 |
| SU1017169A3 (ru) | 1983-05-07 |
| DD158240A5 (de) | 1983-01-05 |
| MX6697E (es) | 1985-10-21 |
| DE3160805D1 (en) | 1983-10-06 |
| ES8207145A1 (es) | 1982-09-01 |
| KR830005148A (ko) | 1983-08-03 |
| NO811278L (no) | 1981-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149846B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-bis-tetrahydro-isoquinolyldisulfonylimider | |
| FI94343C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia syklisiä amiinijohdannaisia | |
| DK152209B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf | |
| US4812573A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| EP0235111A1 (fr) | Dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant | |
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| EP0113782A1 (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| KR20000005039A (ko) | 호중구 엘라스타제 억제제로서의 피롤로피롤론 유도체 | |
| Dallanoce et al. | Synthesis and functional characterization of novel derivatives related to oxotremorine and oxotremorine-M | |
| US4866076A (en) | Biologically active compounds | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
| HUT58329A (en) | Process for producing 5,11-dihydro-dibenzo(b,e)(1,4)-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4317826A (en) | N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use | |
| US4321254A (en) | Antiallergic imidodisulfamides | |
| IE61070B1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| NZ212652A (en) | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazoles, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| JPS62153280A (ja) | １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
| IE53110B1 (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| HU184848B (en) | Proces for producing imidodisulfemides and antyaliergistic pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| Abdellaoui et al. | Synthesis of the Naphthalenic Bioisostere of the Anti-Migraine Drug Sumatriptan | |
| CN109180586B (zh) | 作为Rho激酶抑制剂的六氢氮杂卓-4-基氧基苯甲酰胺类化合物 | |
| NO160712B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepin-forbindelser. | |
| SK17698A3 (en) | Sulfonamide substituted compounds, a medicament containing same and their use | |
| JP2510922B2 (ja) | アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |