JP2510922B2 - アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

アミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体及びその製造方法

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JP2510922B2
JP2510922B2 JP4075632A JP7563292A JP2510922B2 JP 2510922 B2 JP2510922 B2 JP 2510922B2 JP 4075632 A JP4075632 A JP 4075632A JP 7563292 A JP7563292 A JP 7563292A JP 2510922 B2 JP2510922 B2 JP 2510922B2
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俊明 和賀
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンA2
起因する症状を改善する医薬化合物として有用な新規ア
ミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体およびその
製造法、およびその中間体の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】血栓症及びアテローム性動脈硬化症の脈
管の変化は、アラキドン酸代謝経路の2種の物質による
相互作用によって、すなわち、トロンボロキサンA2 (T
XA2)及びプロスタグランジンI2 (PGI2)による制御が明
らかにされている。この2種類の物質は、互いに相反す
る作用を有しており、TXA2は血小板凝集、血管収縮、気
管支収縮作用を、一方、PGI2は、血小板凝集抑制、血管
拡張、気管支拡張作用を有する。
【0003】アテローム性動脈硬化症の発症と進行に
は、血小板の関与が重要であるとされており、抗血栓
薬、特に血小板凝集抑制薬の投与が、アテローム性動脈
硬化症関連疾患の治療に有効であると認識されつつあ
る。また、血栓症及び虚血の疾患において、血小板の凝
集過剰又は血小板の消費の増大は、TXA2生合成方向に導
かれるのでTXA2及びPGI2の平衡は乱される。従って、血
栓症及び虚血の疾患の治療及び予防において、TXA2の作
用を阻害しPGI2の作用を補助するものが望ましい。
【0004】これらの考えに基づいて、これまでPGI2
類縁作用物質の開発をはじめ、TXA2が強力な血小板凝集
作用及び血管収縮作用を有することに着目し、種々のTX
A2合成酵素阻害薬及びTXA2受容体拮抗薬が開発されてい
る。TXA2受容体拮抗薬としては、BM-13177[レファー(L
efer A.M.)、ドラックス・オブ・トゥデイ(Drugs ofTod
ay)第21巻、283 頁 (1985年) ]、BM-13505[西ドイツ
特許第3000377 号]、SQ-29548[オグレトリー(Ogletre
e)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
イクスペリメンタル・テラビューティクス(J.Pharmaco
l.Exp.Ther.) 第34巻、435 頁 (1985年) ]などの化合
物がある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】心筋梗塞、動脈硬化
症、血栓症、糖尿病、高脂血症などの患者では、TXA2
の生産が高く、TXA2とPGI2の生理的不均衡が生じている
と報告されている。そこでTXA2の生理活性を抑制するた
め、TXA2合成酵素阻害薬又はTXA2受容体拮抗薬の開発が
注目されている。阻害薬は、TXA2/PGI2の病態生理的不
均衡を是正するが、プロスタグランジンH2 (PGH2)の一
時的蓄積によるそれ自身の生理活性(血小板凝集作用と
血管平滑筋収縮作用)をコントロールできないという問
題点が残っている。一方、TXA2受容体拮抗薬は、TXA2
PGH2の受容体に直接拮抗するため、阻害薬より有効に抑
制作用を示すことが証明されており、拮抗薬の開発が特
に望まれている。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者は、アミノメチ
ルテトラヒドロイソキノリン誘導体を合成し、この新規
化合物が、トロンボキサンA2 に対し強力な拮抗作用を
有することを見出し、本発明を完成した。本発明は、一
般式(I)
【0007】
【化5】
【0008】(式中、R1 はアルキル基、又はハロゲ
ン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基で1つ又はそれ以上置換されてもよいアリー
ル基、アラルキル基、複素環を表し、R2 は水素、又は
ハロゲン、ニトロ基、メトキシ基、ヒドロキシ基で置換
されてもよいアシル基、直鎖又は分枝のアルキル基、ア
ラルキル基、直鎖又は分枝のアルキルオキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基を表し、R3 はヒド
ロキシ基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基を表すか又
は、 式:−NR4 5 (ここで、R4 およびR5 は同一か又
は異なり、そして、それぞれ水素、アルキル基又はアラ
ルキル基を表す)、そして、nは1〜6を表す)で示さ
れる化合物又はその薬学的に許容される塩からなるアミ
ノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体である。
【0009】一般式(I)において、アルキル基として
は、一般に1ないし12個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第3級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオ
クチル等を挙げることができる。アリール基としては、
一般に6ないし12個の炭素原子を有する芳香族基を示
し、フェニル、ナフチル、ビフェニルが挙げられる。ア
ラルキル基としては、一般にアルキレン鎖を経て結合し
た7ないし14個の炭素原子を有するアリール基が挙げら
れる。そのうち脂肪族部分に1ないし6個の炭素原子を
有し、そして芳香族部分に6ないし12個の炭素原子を有
するアラルキル基が好ましい。例えば、ベンジル、ナフ
チルメチル、フェネチル、フェニルプロピルを挙げるこ
とができる。複素環としては、ピリジン、イソキノリ
ン、インドール、ピリミジンを挙げることができる。ア
ルコキシ基としては、一般に酸素原子を経て結合したア
ルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、第3級ブトキシ等を挙げること
ができる。
【0010】ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、
沃素を挙げることができる。アシル基としては、一般
に、カルボニル基を経て結合したアルキル、アリール、
アラルキルを示し、例えばホルミル、アセミル、プロピ
オニル、マロニル、アクリロイル、ベンゾイル、フタロ
イル、ナフトイル、シンナモイル等を挙げることができ
る。アルキルオキシカルボニル基としては、一般に、カ
ルボニル基を経て結合した直鎖又は分枝のアルコキシ基
を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、第3級ブトキシカルボニル、メチルスルホニルエ
チルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、
2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル等を挙げ
ることができる。アラルキルオキシカルボニル基は、一
般にカルボニル基を経て結合したアラルキル基を示し、
例えばベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ベンゼンイソプロピルオキシカルボニル、トルエ
ンイソプロピルオキシカルボニル、フルオレニルメチル
オキシカルボニル等を挙げることができる。
【0011】本発明の化合物のより好ましい特定な一例
は、次の一般式(Ia) で示される化合物と、その薬学的
に許容される塩である。
【0012】
【化6】
【0013】(式中、R1 はハロゲン、炭素数1〜4の
低級アルキル基で1つ又はそれ以上置換されてもよいア
リール基を表し、R2 は水素、又は、アシル基、直鎖又
は分枝のアルキル基、アラルキル基、直鎖又は分枝のア
ルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基を表し、そして、nは1〜6を表す)。このグルー
プの代表的な化合物としては、 1−[2−アセチル−1−ベンゼンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−アセチル−1−トルエンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−アセチル−1−(4−クロロベンゼン)スル
ホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−2−ベン
ゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−ベンゾイル−1−トルエンスルホニルアミノ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−ベンゾイル−1−(4−クロロベンゼン)ス
ルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−2−ベン
ジルオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[2−ベンジルオキシカルボニル−1−トルエンス
ルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[2−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−クロ
ロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−2−第3
ブトキシオキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[2−第3ブトキシオキシカルボニル−1−トルエ
ンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[2−第3ブトキシオキシカルボニル−1−(4−
クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−2−ベン
ジル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−ベンジル−1−トルエンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 1−[2−ベンジル−1−(4−クロロベンゼン)スル
ホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 1−[1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 4−[2−ベンジル−1−第3ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−
イル]オキシ酪酸エチル 4−[2−ベンジル−1−トルエンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酪酸エチル 4−[2−ベンゾイル−1−トルエンスルホニルアミノ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酪酸エチル 4−[2−ベンゾイル−1−トルエンスルホニルアミノ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酪酸 等と、その薬学的に許容される塩を挙げることができ
る。
【0014】本発明の新規なアミノメチルテトラヒドロ
イソキノリン誘導体は、エナンチオマーとして、あるい
は一対のエナンチオマーの混合物として、あるいは更に
同化合物が有する置換基中に非対称中心を有する場合に
は、一対のジアステレオマーの混合物として存在するこ
とができる。本発明の化合物(I)は医薬として用いる
場合、遊離の形で用いることができるほか、薬学的に許
容される塩の形で使用することもできる。薬学的に許容
される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩等のごときアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のごときアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、エチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、アル
ギニン塩又はエチレンジアミン塩等のごときアミン塩が
挙げられる。さらに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等のごとき無機酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩
等のごとき有機酸塩が挙げられる。これらの塩は、通常
の手段で生成させることができ、例えば、塩が不溶な溶
媒又は媒質中で、あるいは真空乾燥又は凍結乾燥によっ
て除去できる水のような溶媒中で、遊離の酸の形にある
化合物を1等量又はそれ以上の適当な塩基と反応させる
か、適当なイオン交換樹脂にて、現存の塩のイオンを他
のイオンに交換することにより生成させることができ
る。
【0015】本発明によれば、一般式(I)の新規なア
ミノメチルテトラヒドロイソキノリン誘導体は、一般式
(II)
【0016】
【化7】
【0017】(式中、R2 、R3 、nは一般式(I)と
同意義である)で示されるアミン類を、一般式(III) R1 SO3 H (III) (式中、R1 は一般式(I)と同意義である)で示され
る酸類、あるいはその活性誘導体類、例えば酸塩化物類
又は活性エステル類と反応させて得られる。
【0018】生成した化合物(I)のR3 がOHでない
場合、その後で加水分解して遊離のカルボン酸にし、そ
して相当する塩基と反応させることにより塩を調製す
る。一般式(II) で示されるアミン類は新規であり、同
アミンは一般式(IV)
【0019】
【化8】
【0020】(式中R2 は一般式(I)と同意義であ
り、Protはアミノ基の保護基を表し、例えば、アセチ
ル、ベンジルオキシカルボニル、第3ブトキシカルボニ
ル等である)で示される化合物を一般式(V) X(CH2)n COR3 (V) (式中、R3 、nは一般式(I)と同意義であり、X
は、脱離基であり、例えば塩類、臭素、沃素、アルキル
スルホニル又はトルエンスルホニルを表す)で示される
化合物と縮合させ、保護形態の縮合生成物を得、次いで
適当な方法によって保護基を除去して製造することがで
きる。
【0021】一般式(IV) の化合物は以下に示す方法に
より製造することができる。
【0022】
【化9】
【0023】
【化10】
【0024】(式中、R2 、Protは前記と同意義であ
る)。以下、上記反応を詳しく説明する。最終生成物
(I)は、一般式(II) のアミンを、一般式(III)のス
ルホン酸又はその活性化誘導体、例えばスルホニルクロ
リド、スルホン酸無水物又はスルホン酸エステルと縮合
剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸
化物, 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の炭酸塩又はトリエチルアミン、ピリジン、N−
エチルモルホリン等の有機塩基の存在下に反応させて得
られる。使用するスルホン酸誘導体の種類によって不活
性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル及び/又はプロトン型溶媒,例え
ば水、メタノール又はエタノールが溶媒として使用され
る。反応温度は、−20〜120 ℃程度が好ましく、原料や
生成物の性質により適宜選択される。
【0025】化合物(IV) と(V)の縮合反応におい
て、化合物(V)の脱離基としては塩素、臭素、沃素等
のハロゲン化物、メタンスルホニル、トリフルオロメチ
ルスルホニル等のアルキルスルホニル又はトルエンスル
ホニルである。反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下
に実施することができる。縮合剤としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸
塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン又はジアザビ
シクロウンデカン等の有機塩基を好適に用いることがで
き、溶媒としては、例えはアセトン、ブタノン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、
ジオキサン又はトルエン、あるいはハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム等を用いるこ
とができる。アルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化
ナトリウム又はヨウ化カリウムを添加することは、しば
しば有利である。反応温度は−20〜150 ℃程度が好まし
く、原料や生成物の性質により適宜選択される。
【0026】化合物(VII)は、化合物(VI) に、水、ジ
クロロメタン−水、アルコール、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、
シアン化カルシウム等の無機シアンを反応させることに
より得られる。反応温度は−20〜100 ℃程度が好まし
く、原料や生成物の性質により適宜選択される。化合物
(VIII) は、化合物(VII)のシアノ基を、適当な溶媒中
で還元することにより得られる。シアノ基の還元は、金
属ナトリウム、リチウム、カルシウム等を液体アンモニ
ア中で還元するバーチ還元のほか、水素化リチウムアル
ミニウム(濃硫酸、塩化アルミニウム等を共存させるこ
とが望ましい)、水素化メトキシアルミニウム、水素化
ホウ素ナトリウム(塩化アルミニウム、三フッ化ホウ
素、ラネーニッケル、塩化コバルト等を共存させる)を
エーテル、テトラヒドロフラン、アルコール等の溶媒中
で還元させるか、さらにラネーニッケル(酢酸ナトリウ
ムを共存させる場合もある)、ラネーコバルト等の触媒
を、アンモニア含有アルコール、ジオキサン、無水酢酸
中で水素添加する方法により得られる。
【0027】化合物(IX)は、化合物(VIII) からアリ
ールエーテルを開裂させることにより得られる。アリー
ルエーテルの開裂は、臭化水素、ヨウ化水素(赤リンを
共存させる場合もある)、トリフルオロ酢酸、ピリジン
の塩類塩、濃塩酸、ヨウ化マグネシウムエーテラート、
塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三ヨ
ウ化ホウ素等の酸による開裂で得られるか、あるいはナ
トリウム−液体アンモニア、リチウム−ビフェニル、ヨ
ウ化リチウム−コリジン、ナトリウムチオラート等の塩
基による開裂でも得られる。溶媒は原料の性質及び反応
試薬の種類により適宜選択でき、無水酢酸、ベンゼン、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド(DMF)、水などが用いられる。反応温度−80〜
150 ℃程度が好ましく、原料や生成物の性質により適宜
選択される。
【0028】化合物(IV) は、化合物(IX) から常法に
従いアミノ基を保護することにより得られる。かくして
得られる縮合物は、反応混合物から通常の分離精製手
段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段
を用いることによって、単離、精製することができる。
縮合物は必要であるならば、塩酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等の水溶液を使用したアルカリケ
ン化、パラジウム黒、パラジウム−炭素、酸化白金等の
金属触媒を使用した接触還元をはじめとする公知の手法
によって脱保護を行い、希望する生成物を得ることがで
きる。
【0029】本発明の新規なアミノメチルテトラヒドロ
イソキノリン誘導体又はその塩は、医薬中の活性化合物
として使用される。本化合物は、血小板凝集抑制作用、
血管収縮抑制作用及び血管支収縮抑制作用を示す。同化
合物は好ましくは、血栓症、血栓塞栓症、虚血症治療の
ため、あるいは抗喘息薬及び抗アレルギー薬として使用
することができる。この新規な活性化合物は、通常の方
法で、不活性な、無毒性で薬学的に適当な賦形剤、又は
溶剤を用いて、通常の配合例、例えば錠剤、カプセル、
糖衣剤、丸薬、細粒剤、エアロゾル、シロップ、乳化
液、懸濁剤及び液剤にすることができる。治療に有効な
化合物は、それぞれの場合、配合剤全体に対して約0.5
ないし90重量%の濃度、すなわち上述した治療を達成す
るのに十分な量を含むよう存在することができる。配合
剤は、例えば活性化合物を溶媒及び/又は賦形剤で、も
し適当ならば乳化剤及び/又は懸濁剤を用いて増量して
製造される。希釈剤として水を使用する場合は、もし適
当ならば、補助溶剤として有機溶剤を使用することもで
きる。補助剤として、例えば水、非毒性有機溶剤、例え
ばパラフィン(例えば石油溜分)、植物油(例えば落花
生油、胡麻油)及びアルコール類(例えばエタノール及
びグリセリン)、賦形剤、例えば粉末にした天然鉱物
(例えばクレー、アルミナ、タルク及びチョーク)、粉
末状合成鉱物(例えば高度分散性シリカ及び硅酸塩)、
糖類(例えばショ糖、ラクトース及びデキストロー
ス)、乳化剤(例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ア
ルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩)、懸濁剤
(例えばリグニン亜硫酸廃棄液、メチルセルロース、澱
粉及びポリビニールピロリドン)及び滑剤(例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウ
リル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【0030】投与は通常の方法、好ましくは経口で用い
られるか、又は非経口的にも投与さる。その特別な場
合、経舌的に又は静脈内に行うこともできる。注射用媒
体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常用の
安定化剤、溶解補助剤及び/又は緩衝液を含有する。こ
のような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩
衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化剤(例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸)、粘度調整のための
高分子ポリマー(例えば液状ポリエチレンオキシド)又
は水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体である。経口
投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯臭剤あるい
は着色剤を先に挙げた補助剤とともに活性化合物に添加
することができる。
【0031】投与量は投与経路のほか、受容者の年齢、
健康状態及び体重、病気の程度、同時に、場合により実
施される他の治療の種類、治療の頻度及び所望の作用の
種類に依存する。通例、1日用量は活性化合物0.01〜 1
00mg/体重kgである。所望の結果を得るためには、通例
0.05〜50及び殊に 0.1〜30mg/kgが1日当たり1回又は
数回の使用で有効である。
【0032】
【実施例】以下、実施例により本発明の特に好ましい実
施形態を説明するが、本発明の範囲がこれに限定される
ものではない。 [U-46619 誘発血管収縮抑制試験] (U-46619 : 9,11−ジデオキシ−9α,11α−メタノエ
ポキシプロスタグランジンF2αトロンボキサンA2
定類縁作用物質)各被検物質を蒸留水に溶解した。蒸留
水に不溶の物質はエタノールもしくはジメチルスルホキ
シドに溶解後、蒸留水で希釈し試験に供した。
【0033】雄性 Wistar-KYラットを放血致死後、開胸
し、胸部大動脈を摘出した。得られた血管標本を、95%
2 −5%CO2 ガスを通気した37℃加温の栄養液 (Kr
ebs-Henselite 液) を満たしたティシューチャンバー
(10ml容) 内に懸垂した。標本に対するU-46619(チャン
バー内で3×10-8Mとなるように調製)の適用は60分間
隔とし、単一投与(Single-dose) 法(3×10-8M)を用
いた。被検物質のティシューチャンバー内への適用はU-
46619 の適用10分前に行った。U-46619 誘発血管収縮抑
制活性の結果は下記の表に示した。
【0034】
【表1】
【0035】[製造実施例] 実施例1 N−ホルミル−3−メトキシフェネチルアミ
ン 3−メトキシフェネチルアミン(50.0g)とp−トルエン
スルホン酸(33mg) の沸騰ギ酸エチル(170ml) 溶液にト
リエチルアミン(46.3ml)を滴下し、20時間加熱還流し
た。反応溶液を冷却し、残渣をろ過してからろ液を蒸留
し、N−ホルミル−3−メトキシフェネチルアミン(56.
3g、95%)を無色油状物として得た。
【0036】bp1.0 165 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :2.4〜3.0(2H, m, PhCH2)、3.4
〜3.7(2H, m, CH2N)、3.8(3H, s, MeO)、 6.7〜7.0(3
H, m, Ph)、 7.1〜7.4(2H, m, Ph)、8.1(1H, s, CHO)。
【0037】実施例2 6−メトキシ−3,4−ジヒド
ロイソキノリン 実施例1で得られた油状物(78.0g)のトルエン(200ml)
溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン(200g)を滴下し、30分
間攪拌した。得られた溶液を更に80℃で2時間加熱した
後、氷水に注いだ。トルエン層を除去した後、水層を水
酸化ナトリウムでアルカリ性とし、エーテルで抽出し
た。エーテル層を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。
【0038】残渣を減圧蒸留し、6−メトキシ−3,4
−ジヒドロイソキノリン(51.7g、74%)を無色油状物
として得た。 bp1.0: 105℃1 H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :2.5〜3.0(2H, m, PhCH2) 、3.
5〜3.8(2H, m, CH2N)、3.8(3H, s, MeO)、 6.6〜6.9(3
H, m, Ph)、 7.1〜7.3(2H, m, Ph)、8.2〜8.3(1H, m, P
hCH=N)。
【0039】実施例3 2−ベンジル−1−シアノ−6
−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン 実施例2で得られた油状物(20.0g)のエーテル(240ml)
溶液に、臭化ベンジル(31.8g) を加え室温で16時間攪拌
した。生じた沈澱をろ過しエーテルで洗浄後、乾燥し
た。この沈澱を水(240ml) に溶解し、シアン化カリウム
(10.0g) の水溶液(240ml) を加えた。反応液をエーテル
で抽出し乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮した。得られた粗結
晶をヘキサンから再結晶し、2−ベンジル−1−シアノ
−6−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン
(28.4g、82%)を無色結晶として得た。
【0040】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :2.7〜3.0(4H, m,
PhCH2CH2N) 、3.75(3H, s, MeO)、3.85(2H, s, PhCH
2N)、4.6(1H, s, CH)、6.6〜7.2(3H, m, Ph)、7.4(5H,
s, Ph)。
【0041】実施例4 1−アミノメチル−2−ベンジ
ル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノ
リン・2臭化水素酸塩 水素化リチウムアルミニウム(12.0g)のエーテル(500m
l) 懸濁液に、0℃で濃硫酸(8.6ml)を滴下し、30分間
攪拌した。この懸濁液に実施例3で得られた結晶(30.0
g) のエーテル溶液を室温で滴下し、3時間攪拌した。
反応溶液を氷水に注いだ後、水酸化カリウムでアルカリ
性とし、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮した(48.0g、粗収率96
%)。得られた油状物(30.0g)に48%臭化水素酸(530m
l)を加え3時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、
得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、1−アミノ
メチル−2−ベンジル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4 −テ
トラヒドロイソキノリン・2臭化水素酸塩(39.3g、86
%)を無色結晶として得た。
【0042】1H-NMR(D2O)δ(ppm) :3.0〜4.0(7H, m, P
hCH2CH2N, CHCH2N)、4.4(2H, s, PhCH2N) 、6.8〜7.3(3
H, m, Ph)、 7.5〜7.6(5H, m, Ph)。
【0043】実施例5 2−ベンジル−1−第3ブトキ
シカルボニルアミノメチル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン 実施例4で得られた結晶(38.8g)とトリエチルアミン(4
4.2ml)の水(90ml)、ジメチルホルムアミド(DMF, 90ml)
の混合液に、第3ブチル−4,6−ジメチルピリミジン
−2−イルチオカーボネート(23.8g)のDMF(180ml)
溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を
酢酸エチルから再結晶し、2−ベンジル−1−第3ブト
キシカルボニルアミノメチル−6−ヒドロキシ−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン(23.3g、70%) を無色
結晶として得た。
【0044】1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) :1.4 (9H, s, B
u t )、2.7 〜3.4 (6H, m, PhCH2CH2N, CH2N) 、3.6 〜
3.7(1H, m, CH)、3.8(2H, s, PhCH2N)、6.5 〜7.1(3H,
m, Ph) 、7.3 〜7.5(5H, m, Ph)、9.1(1H, s, OH)。
【0045】実施例6 1−[2−ベンジル−1−第3
ブトキシカルボニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒ
ドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例5で得られた結晶(20.0g)を2−ブタノン(250m
l)に溶液し、無水炭酸カリウム(22.5g) を加え30分間加
熱還流した。得られた混合物にブロモ酢酸エチル(10.0
g) を滴下し、さらに3時間加熱還流した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を0.5N水酸化ナトリウム水溶液、水で
洗浄後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状
物をカラムクロマトで精製し、1−[2−ベンジル−1
−第3ブトキシカルボニルアミノメチル−1,2,3,4 −テ
トラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル
(22.5g、92%) を淡黄色油状物として得た。
【0046】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t, E
t)、1.5(9H, s, But)、2.7〜3.8(7H, m, PhCH2CH2N, CH
CH2N)、3.9(2H, s, PhCH2N)、4.4(2H, q, Et)、 4.7(2H, s, OCH2CO)、5.0〜5.3(1H, m, NHCO)、 6.7〜
7.3(3H, m, Ph)、7.4(5H, s, Ph)
【0047】実施例7 1−[2−ベンジル−1−トル
エンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例6で得られた油状物(6.8g) に3N塩酸−ジオキ
サン溶液(100ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、粗結晶を得た。(5.7g、89%) 。得
られた粗結晶(5.7g)をアセトニトリル(55ml)に懸濁し、
トリエチルアミン(6.5ml) を加えた。得られた溶液にト
ルエンスルホニルクロリド(2.5g)のアセトニトリル(7m
l) 溶液を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、1−
[2−ベンジル−1−トルエンスルホニルアミノメチル
−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オ
キシ酢酸エチル(6.1g、91%)を淡黄色結晶として得
た。
【0048】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.4(3H, t, E
t)、2.5(3H, s, PhCH3) 、2.7〜3.3(6H, m, PhCH2CH2N,
CH2N)、3.5 〜3.7(1H, m, CH)、3.7(2H, s, PhCH2N)、
4.3(2H, q, Et)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.6〜6.9(3H,
m, Ph)、7.1 〜7.7(9H, m, Ph)。
【0049】実施例8 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンジル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例7と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンジル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチ
ル(6.0g、91%)を淡黄色結晶として得た。
【0050】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.7 〜3.3 (6H, m, PhCH2CH2N, CH2N)、3.5 〜3.7
(1H, m, CH)、3.7(2H, s, PhCH2N)、4.4(2H, q, Et)、
4.7(2H, s, OCH2CO)、6.6〜6.9(3H, m, Ph)、7.3〜7.9
(10H, m, Ph)。
【0051】実施例9 1−[2−ベンジル−1−(4
−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エ
チル 実施例7と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸エチル(6.7g、95%)を淡黄色結晶として得
た。
【0052】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.7〜3.3(6H, m, PhCH2CH2N, CH2N)、3.5〜3.7(1H,
m, CH)、3.7(2H, s, PhCH2N)、4.4(2H, q, Et)、4.7(2
H, s, OCH2CO)、6.6〜6.9(3H, m, Ph)、7.3〜7.8(9H,
m, Ph)。
【0053】実施例10 1−[2−アセチル−1−トル
エンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例7で得られた結晶(1.2g) をエタノール(25ml)に
溶解し、3N塩酸−エタノール(0.8ml)とパラジウム−
黒(200mg)を加えた。得られた混合物を水素ガス気流
下、室温で攪拌した。脱保護を確認後、反応混合物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗塩酸塩(1.0g)を
ジクロロメタン(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.7
3ml)を加えた。得られた溶液に、アセチルクロリド(0.2
g)のジクロロメタン(3ml) 溶液を滴下し室温で3時間攪
拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、1−[2−アセチル−1−ト
ルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル(0.89
g、80%)を無色油状物として得た。
【0054】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :2.8〜3.1(2H, m,
PhCH2)、3.2〜3.8(5H, m, CH2N, CHCH2N)、4.4(2H, q,
Et)、4.6(2H, s, OCH2CO)、5.5〜5.8(1H, m, NH)、6.6
〜7.0(3H, m, Ph)、7.2〜7.4(2H, m, Ph)、7.6〜7.8(2
H, m, Ph)。 実施例11 1−[2−アセチル−1−ベンゼンスルホニ
ルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン
−6−イル]オキシ酢酸エチル
【0055】実施例10と同様に反応と処理を行い、1−
[2−アセチル−1−ベンゼンスルホニルアミノメチル
−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オ
キシ酢酸エチル(0.83g、76%)を無色結晶として得
た。
【0056】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.0(3H, s, Ac)、2.6〜3.0(2H, m, PhCH2)、3.1 〜
3.7(5H, m, CH2N, CHCH2N)、4.2(2H, q, Et)、 4.5(2H, s, OCH2CO)、5.5 〜5.8(1H, m, NH)、6.5 〜6.
8(3H, m, Ph)、7.3〜7.9(5H, m, Ph)。
【0057】実施例12 1−[2−アセチル−1−(4
−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エ
チル 実施例10と同様に反応と処理を行い、1−[2−アセチ
ル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸エチル(0.75g、63%)を無色油状物として
得た。
【0058】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.1(3H, s, Ac)、2.8〜3.1(2H, m, PhCH2) 、3.2〜
3.8(5H, m, CH2N, CHCH2N)、4.4(2H,q, Et)、 4.7(2H, s, OCH2CO)、5.5 〜5.8(1H, m, NH)、6.7 〜7.
0(3H, m, Ph)、7.3〜8.0(5H, m, Ph)。
【0059】実施例13 1−[2−ベンゾイル−1−ト
ルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例7で得られた結晶(1.2g) をエタノール(25ml)に
溶解し、3N塩酸−エタノール(0.8ml)とパラジウム−
黒(200mg)を加えた。得られた混合物を水素ガス気流
下、室温で攪拌した。脱保護を確認後、反応混合物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗塩酸塩(1.0g)を
ジクロロメタン(25ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.7
3ml)を加えた。得られた溶液に、ベンゾイルクロリド
(0.4g)のジクロロメタン(3ml)溶液を滴下し、室温で
3時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、
水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、1−[2−ベンゾイ
ル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチ
ル(1.1g、86%)を無色結晶として得た。
【0060】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.5(3H, s, PhCH3) 、2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.
2 〜3.9(5H, m, CH2N, CHCH2N)、4.3(2H, q, Et)、 4.7(2H, s, OCH2CO)、5.6〜6.0(1H, m, NH)、6.7〜7.0
(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, Bz)、7.2〜7.9(4H, m, Ph)。
【0061】実施例14 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンゾイル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル 実施例13と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンゾイル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エ
チル(1.1g、88%)を無色結晶として得た。
【0062】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.3〜3.8(5H, m, CH2N,
CHCH2N)、4.4(2H, q, Et)、4.7(2H, s, OCH2CO)、5.7〜
6.1(1H, m, NH)、6.7〜7.0(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, B
z)、7.4〜8.0(5H, m, Ph)。
【0063】実施例15 1−[2−ベンゾイル−1−
(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,
3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢
酸エチル 実施例13と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンゾ
イル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸エチル(1.2g、89%)を無色結晶として
得た。
【0064】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.4(3H, t, E
t)、2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.2〜4.0(5H, m, CH2N,
CHCH2N)、4.3(2H, q, Et)、4.6(2H, s, OCH2CO)、5.6〜
6.0(1H, m, NH)、6.7〜7.0(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, B
z)、7.3〜7.9(4H, m, Ph)。
【0065】実施例16 1−[2−ベンジルオキシカル
ボニル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
エチル 実施例7で得られた結晶(1.2g)をエタノール(25ml)
に溶解し、3N塩酸−エタノール(0.8ml)とパラジウム
−黒(200mg)を加えた。得られた混合物を水素ガス気流
下、室温で攪拌した。脱保護を確認後、反応混合物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗塩酸塩(1.0g)
をクロロホルム(25ml) に溶解し、トリエチルアミン
(0.73ml) を加えた。得られた溶液にベンジルオキシカ
ルボニルクロリド(0.44g)のクロロホルム(3ml) 溶液
を滴下し、室温で3時間攪拌した。反応溶液をクロロホ
ルムで希釈し、水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、1−
[2−ベンジルオキシカルボニル−1−トルエンスルホ
ニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン−6−イル]オキシ酢酸エチル(1.1g、81%)を無色
結晶として得た。
【0066】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t, E
t)、2.4(3H, s, PhCH3)、2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9
〜3.4(4H, m, CH2N ×2)、3.5〜3.9(1H, m, CH)、4.3
(2H, q, Et)、4.5(2H, s, OCH2CO)、5.2(2H, s, PhCH
2O)、6.6〜7.0(3H, m, Ph)、7.3(5H, s, Z)、7.1 〜7.7
(4H, m, Ph)。
【0067】実施例17 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
エチル 実施例16と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンジルオキシカルボ
ニル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸エチル(1.0g、77%)を無色結晶として
得た。
【0068】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t ,E
t)、2.5〜3.0(2H, m, PhCH2)、3.0〜3.4(4H, m, CH2N
×2)、3.6〜3.9(1H, m, CH)、4.3(2H, q, Et)、4.5(2
H, s, OCH2CO)、5.2(2H, s, PhCH2O)、6.6〜6.9(3H, m,
Ph)、7.3(5H, s, Z)、7.3〜7.8(5H, m, Ph)。
【0069】実施例18 1−[2−ベンジルオキシカル
ボニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノ
メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸エチル 実施例16と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ルオキシカルボニル−1−(4−クロロベンゼン)スル
ホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノ
リン−6−イル]オキシ酢酸エチル(1.1g、74%)を無
色油状物として得た。
【0070】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t ,E
t)、2.5〜3.0(2H, m, PhCH2)、3.0〜3.5(4H, m, CH2N
×2)、3.7〜4.0(1H, m, CH)、4.3(2H, q, Et)、4.6(2
H, s, OCH2CO)、5.2(2H, s, PhCH2O)、6.6〜7.0(3H, m,
Ph)、7.4(5H, s, Z)、7.3〜7.8(4H, m, Ph)。
【0071】実施例19 1−[2−第3ブトキシカルボ
ニル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エ
チル 実施例7で得られた結晶(1.2g) をエタノール(25ml)に
溶解し、3N塩酸−エタノール(0.8ml) とパラジウム−
黒(200mg)を加えた。得られた混合物を水素ガス気流
下、室温で攪拌した。脱保護を確認後、反応混合物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗塩酸塩(1.0g)、
炭酸水素ナトリウム(0.60g) 、酢酸エチル(25ml)、水(2
5ml)の混合物を室温で30分間攪拌した後、ジ第3ブチル
カーボネート(0.83g) の酢酸エチル(5ml)溶液を加え、
更に2時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄後、Na
2SO4で乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロ
マトで精製し、1−[2−第3ブトキシカルボニル−1
−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラ
ヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エチル(1.1
g、85%) を無色結晶として得た。
【0072】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t ,E
t)、1.5(9H, s, But)、2.4(3H, s, PhCH3) 、2.5〜2.9
(2H, m, PhCH2)、2.9〜3.3(4H, m, CH2N ×2)、3.5〜3.
8(1H, m, CH)、4.2(2H, q, Et)、4.5(2H, s, OCH2CO)、
5.0〜5.3(1H, m, NH)、6.6〜7.0(3H, m, Ph)、7.1〜7.4
(2H, m, Ph)、7.6 〜7.8(2H, m, Ph)。
【0073】実施例20 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−第3ブトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸エ
チル 実施例19と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−第3ブトキシカルボニ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸エチル(1.0g、82%)を無色結晶として得
た。
【0074】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t, E
t)、1.5(9H, s, But)、2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9
〜3.4(4H, m, CH2N ×2)、3.6〜3.9(1H, m, CH)、4.2
(2H, q, Et)、4.5(2H, s, OCH2CO)、5.0〜5.3(1H, m, N
H)、6.5〜7.0(3H, m, Ph)、7.3〜7.9(5H, m, Ph)。
【0075】実施例21 1−[2−第3ブトキシカルボ
ニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸エチル 実施例19と同様に反応と処理を行い、1−[2−第3ブ
トキシカルボニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホ
ニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン−6−イル]オキシ酢酸エチル(1.2g、88%)を、無
色結晶として得た。
【0076】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :1.3(3H, t, E
t)、1.5(9H, s, But)、2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9〜
3.4(4H, m, CH2N ×2)、3.6〜3.9(1H, m, CH)、4.2(2
H, q, Et)、4.5(2H, s, OCH2CO)、5.0〜5.2(1H, m, N
H)、6.5〜6.9(3H, m, Ph)、7.3〜7.7(4H, m, Ph)。
【0077】実施例22 1−[2−アセチル−1−トル
エンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例10で得られた油状物(0.79g) をメタノール(10ml)
に溶解し、1N水酸化カリウム水溶液(8.6ml) を加え、
室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣
を水に溶解し、6N塩酸で酸性溶液とした。得られた混
合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄
後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し得られた粗結
晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、1−[2−アセ
チル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
(0.73g、98%)を無色結晶として得た。
【0078】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) :2.1(3H, s, A
c)、2.4(3H, s, PhCH3)、2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.1
〜3.5(4H, m, CH2N ×2)、3.5〜3.9(1H, m, CH)、4.6
(2H, s, OCH2CO)、6.5〜6.9(3H, m, Ph)、7.0〜8.0(4H,
m, Ph)。 1R (cm-1) :3300, 2900, 1730, 1660, 1500, 1430, 13
30, 1230, 1160,1090。
【0079】実施例23 1−[2−アセチル−1−ベン
ゼンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−アセチ
ル−1−ベンゼンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸(0.
58g, 85 %)を無色結晶として得た。
【0080】1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.1(3H, s,A
c) 、2.7〜3.0(2H, m, PhCH2) 、3.0〜3.3(4H, m, CH2N
×2)、 3.9〜4.2(1H, m, CH)、4.7(2H, s, OCH2CO)、
6.6〜7.2(3H, m, Ph)、7.4〜7.9(5H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3300, 2900, 1720, 1600, 1500, 1440, 13
30, 1250, 1220, 1170,890。
【0081】実施例24 1−[2−アセチル−1−(4
−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−アセチ
ル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸(0.59g, 96 %)を無色結晶として得た。
【0082】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.2(3H, s,A
c)、2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.1〜3.9(4H, m, CH2N
×2)、 3.5〜3.9(1H, m, CH)、4.7(2H, s, OCH2CO) 、
6.5〜7.1(3H, m, Ph)、7.2〜7.9(4H, m, Ph)。 1R (cm-1):3250, 2900, 1740, 1610, 1500, 1430, 133
0, 1230, 1260, 1080,890。
【0083】実施例25 1−[2−ベンゾイル−1−ト
ルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンゾ
イル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
(0.90g, 98 %)を無色結晶として得た。
【0084】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.4(3H, s,PhC
H3)、 2.6〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.1〜3.6(4H, m, CH2N
×2)、 3.6〜4.0(1H, m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO) 、
6.6〜7.0(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, Bz)、7.1 〜7.9(4H,
m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 2900, 1750, 1620, 1510, 1430, 13
20, 1240, 1150, 1100,900, 820。
【0085】実施例26 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンゾイル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンゾイル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
(0.83g, 97 %)を無色結晶として得た。
【0086】1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.5〜3.0(2H,
m, PhCH2)、3.0〜3.6(4H, m, CH2N×2)、 3.6〜4.0(1
H, m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.6〜7.0(3H, m, P
h)、7.4(5H, m, Bz)、7.1〜7.9(5H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 2900, 1740, 1610, 1500, 1450, 13
30, 1240, 1160, 1100,1070, 900。
【0087】実施例27 1−[2−ベンゾイル−1−
(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,
3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢
酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンゾ
イル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸(0.92g, 99 %)を無色結晶として得
た。
【0088】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.6〜3.0(2H,
m, PhCH2)、3.0〜3.6(4H, m, CH2N×2)、 3.6〜3.9(1H,
m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.6〜7.1(3H, m, Ph)、
7.4(5H, s, Bz)、7.2〜7.9(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 2900, 1750, 1620, 1500, 1430, 13
40, 1240, 1160, 1080,900, 830。
【0089】実施例28 1−[2−ベンジルオキシカル
ボニル−1−トリエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ルオキシカルボニル−1−トルエンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸(0.87g, 99 %)を無色結晶として得
た。
【0090】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.4(3H, s,PhC
H3)、2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9〜3.6(4H, m, CH2N
×2)、 3.6〜4.0(1H, m, CH)、4.5(2H, s, OCH2CO)、5.
6(2H, s, PhCH2O)、6.5〜7.0(3H, m, Ph)、7.4(5H, s,
Z)、7.3〜7.8(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 2900, 1750, 1680, 1600, 1500, 14
30, 1330, 1230, 1160,1100, 1010, 820。
【0091】実施例29 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンジルオキシカルボニル−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンジルオキシカルボ
ニル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸(0.85g, 98 %)を無色結晶として得
た。
【0092】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.4〜3.0(2H,
m, PhCH2) 、3.0〜3.6(4H, m, CH2N×2)、 3.6〜4.0(1
H, m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、5.1(2H, s, PhCH
2O)、6.5〜6.9(3H, m, Ph)、7.3(5H, s, Z)、7.0〜7.8
(5H, m, Ph)。 1R (cm -1);3250, 2900, 1740, 1680, 1610, 1500, 143
0, 1330, 1290, 1230,1160, 1100, 1010。
【0093】実施例30 1−[2−ベンジルオキシカル
ボニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノ
メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ルオキシカルボニル−1−(4−クロロベンゼン)スル
ホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノ
リン−6−イル]オキシ酢酸(0.90g, 99 %)を無色結
晶として得た。
【0094】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.6〜3.0(2H,
m, PhCH2)、3.0〜3.5(4H, m, CH2N×2)、 3.6〜4.0(1H,
m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、5.2(2H, s, PhCH2O)、
6.6〜6.9(3H, m, Ph)、7.4(5H, s, Z)、7.2〜7.8(4H,
m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 2900, 1740, 1680, 1610, 1500, 14
30, 1340, 1230, 1160,1100, 1010, 830。
【0095】実施例31 1−[2−第3ブトキシカルボ
ニル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−第3ブ
トキシカルボニル−1−トルエンスルホニルアミノメチ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸(0.85g, 98 %)を無色結晶として得た。
【0096】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s, B
ut)、2.4(3H, s, PhCH3) 、2.6〜2.9(2H, m, PhCH2)、
2.9 〜3.5(4H, m, CH2N×2)、3.7〜4.0(1H, m, CH)、4.
6(2H, s, OCH2CO)、6.5〜7.0(3H, m, Ph)、7.2〜7.8(4
H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 3000, 1750, 1670, 1610, 1500, 14
30, 1370, 1330, 1240,1150, 1100, 820 。
【0097】実施例32 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−第3ブトキシカルボニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−第3ブトキシカルボニ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]
オキシ酢酸(0.80g, 96 %)を無色結晶として得た。
【0098】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s, B
ut)、2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9〜3.4(4H, m, CH2N
×2)、3.6〜3.9(1H, m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.3
〜7.0(3H, m, Ph)、7.3〜7.9(5H, m, Ph)。 1R (cm-1);3250, 3000, 1750, 1670, 1610, 1500, 143
0, 1370, 1330, 1240,1210, 1100, 850。
【0099】実施例33 1−[2−第3ブトキシカルボ
ニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イ
ル]オキシ酢酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、1−[2−第3ブ
トキシカルボニル−1−(4−クロロベンゼン)スルホ
ニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン−6−イル]オキシ酢酸エチル(0.95g, 99 %)を無
色結晶として得た。
【0100】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s, B
ut)、 2.5〜2.9(2H, m, PhCH2)、2.9〜3.4(4H, m, CH2N
×2)、 3.6〜3.9(1H, m, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.
5〜7.0(3H, m, Ph)、7.3〜7.9(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3250, 3000, 1750, 1670, 1610, 1500, 14
80, 1430, 1360, 1340,1240, 1160, 1100, 830 。
【0101】実施例34 1−[2−ベンジル−1−第3
ブトキシカルボニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒ
ドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3ブチルエ
ステル 実施例6と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ル−1−第3ブトキシカルボニルアミノメチル−1,2,3,
4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸
第3ブチルエステル(23.5g,85%) を淡黄色油状物とし
て得た。
【0102】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.4(9H, s, B
ut)、1.5(9H, s, But)、2.4〜3.2(7H, m, PhCH2CH2N, C
HCH2N)、3.2(2H, s, PhCH2N)、4.5(2H, s, OCH2CO)、4.
9〜5.2(1H, m, NHCO)、6.6〜7.0(3H, m, Ph)、7.3(5H,
s, Ph)。
【0103】実施例35 1−[2−ベンジル−1−(4
−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第
3ブチルエステル 実施例34で得られた油状物(21.4g) をエーテル(250ml)
に溶解し、0℃でp−トルエンスルホン酸(16.9g) のテ
トラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下した。反応溶液を同
温度で3時間攪拌し、減圧濃縮した。(32.8g, 粗収率97
%) 。
【0104】得られた残渣(8.8g)をアセトニトリル(75m
l)に溶解し、トリエチルアミン(5.7ml) を加えた。得ら
れた溶液に、p−クロロベンゼンスルホニルクロリド
(2.4g)のアセトニトリル(13ml)溶液を滴下し、室温で3
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄
後、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、1−[2−ベンジル−1−
(4−クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−1,2,
3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢
酸第3ブチルエステル(5.3g, 82%)を無色結晶として
得た。
【0105】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s,B
ut)、2.5〜3.3(6H, m, PhCH2CH2N, CH2N) 、3.4〜3.6(1
H, m, CH)、3.7(2H, s, PhCH2N)、4.5(2H, s, OCH2C
O)、6.5 〜6.8(3H, m, Ph)、7.3(5H, s, Ph)、7.3〜7.7
(4H, m, Ph)。
【0106】実施例36 1−[1−ベンゼンスルホニル
アミノメチル−2−ベンジル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3ブチルエステ
ル 実施例35と同様に反応と処理を行い、1−[1−ベンゼ
ンスルホニルアミノメチル−2−ベンジル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3
ブチルエステル(5.2g, 86%)を無色結晶として得た。
【0107】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s, B
ut)、2.5〜3.5(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、3.6(2H,
s, PhCH2N)、4.6(2H, s, OCH2CO) 、6.5〜6.8(3H, m, P
h)、7.3(5H, s, Ph)、7.2〜7.8(3H, m, Ph)。
【0108】実施例37 1−[2−ベンジル−1−トル
エンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3ブチルエステ
ル 実施例35と同様に反応と処理を行い、1−[2−ベンジ
ル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3
ブチルエステル(4.7g, 75%)を無色結晶として得た。
【0109】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s,B
ut)、2.4(3H, s,PhCH3)、2.6〜3.1(7H, m, PhCH2CH2N,
CHCH2N) 、3.2(2H, s, PhCH2N)、4.5(2H, s, OCH2C
O)、6.5〜6.8(3H, m, Ph)、7.3(5H, s, Ph)、7.1〜7.4
(4H, m, Ph)。
【0110】実施例38 2−ベンジル−1−(4−クロ
ロベンゼン)スルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシ
カルボニルメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノ
リン・塩酸塩 実施例35で得られた結晶(5.1g)に3N塩酸−ジオキサン溶
液(46ml) を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を
減圧濃縮し、2−ベンジル−1−(4−クロロベンゼ
ン)スルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカルボニ
ルメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩
酸塩(4.7g, 96%) を得た。
【0111】1H-NMR(CDCl3 + CD3OD) δ(ppm) : 2.9
〜3.9(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、4.3〜4.5(2H, m, P
hCH2N)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.7〜7.1(3H, m, Ph)、
7.5(5H, s, Ph) 、7.3〜7.8(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) :3050, 2950, 1750, 1620, 1510, 1460, 14
40, 1340, 1210, 1160,1080, 750。
【0112】実施例39 1−ベンゼンスルホニルアミノ
メチル−2−ベンジル−6−ヒドロキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例38と同様に反応と処理を行い、1−ベンゼンスル
ホニルアミノメチル−2−ベンジル−6−ヒドロキシカ
ルボニルメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩(4.3g, 90%)を得た。
【0113】1H-NMR(CDCl3 + CD3OD) δ(ppm) : 3.0
〜3.7(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、4.3〜4.5(2H, m, P
hCH2N)、4.6(2H, s, OCH2CO)、6.7〜7.1(3H, m, Ph)、
7.4〜7.9(10H, m, Ph) 。 1R (cm-1) : 3050, 2900, 1730, 1620, 1510, 1460, 13
40, 1240, 1210, 1160,1090, 870。
【0114】実施例40 2−ベンジル−6−ヒドロキシ
カルボニルメトキシ−1−トルエンスルホニルアミノメ
チル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例38と同様に反応と処理を行い、2−ベンジル−6
−ヒドロキシカルボニルメトキシ−1−トルエンスルホ
ニルアミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩(4.4g, 90%)を得た。
【0115】1H-NMR(CDCl3 + CD3OD) δ(ppm) : 2.4
(3H, s, PhCH3)、2.9〜3.6(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH
2N)、4.2〜4.4(2H, m, PhCH2N)、4.6(2H, s, OCH2CO)
、6.6 〜7.8(12H, m, Ph)。 1R (cm-1) ; 3050, 2850, 1750, 1620, 1510, 1460, 13
40, 1250, 1210, 1160,1120, 1090, 870, 820 。
【0116】実施例41 1−(4−クロロベンゼン)ス
ルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例38で得られた化合物(3.0g)をメタノール(60ml)に
溶解し、パラジウム−黒(500mg) を加えた。得られた混
合物を、水素ガス気流下、室温で3時間攪拌した。反応
混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、1−(4−クロロ
ベンゼン)スルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカ
ルボニルメトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩(2.3g, 96%)を得た。
【0117】1H-NMR(CD3OD)δ(ppm) : 2.9〜3.9(7H,
m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、4.7(2H, s, OCH2CO)、6.8〜7.
2(3H, m, Ph)、7.5〜8.0(4H, m, Ph)、 1R (cm-1) : 2950, 1750, 1660, 1640, 1510, 1440, 13
40, 1220, 1160, 1080,830, 760 。
【0118】実施例42 1−ベンゼンスルホニルアミノ
メチル−6−ヒドロキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例41と同様に反応と処理を行い、1−ベンゼンスル
ホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカルボニルメトキ
シ−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩(2.
2g, 89%)を得た。
【0119】1H-NMR(CD3OD)δ(ppm) : 3.0〜3.9(7H,
m, PhCH2CH2N, CHCH2N) 、4.7(2H, s, OCH2CO) 、6.8
〜7.3(3H, m, Ph)、7.5 〜8.0(5H, m, Ph)。 1R (cm -1);3050, 2950, 1750, 1670, 1510, 1450, 133
0, 1220, 1160, 1090,760。
【0120】実施例43 ヒドロキシカルボニルメトキシ
−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4 −テ
トラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例41と同様に反応と処理を行い、6−ヒドロキシカ
ルボニルメトキシ−1−トルエンスルホニルアミノメチ
ル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩(2.
2g, 90%)を得た。
【0121】1H-NMR(DMSO−d6+D2O)δ(ppm) : 2.4(3
H, s, PhCH3)、2.8〜3.9(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、
4.6(2H, s, OCH2CO)、6.7〜7.1(3H, m, Ph)、7.3〜7.8
(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 2950, 1730, 1620, 1510, 1440, 1330, 12
40, 1210, 1160, 1090,820。
【0122】実施例44 6−ヒドロキシ−2−メチル−
3,4 −ジヒドロテトラヒドロイソキノリン・ヨウ素塩 実施例2で得られた油状物(13.0g) のエタノール(80ml)
溶液に、ヨウ化メチル(7.5ml) を加え室温で4時間攪拌
した。生じた沈澱をろ過後、エタノールから再結晶し、
6−ヒドロキシ−2−メチル−3,4 −ジヒドロテトラヒ
ドロイソキノリン・ヨウ素塩(19.4g, 79%) を淡黄色結
晶として得た。
【0123】1H-NMR(CD3OD+DMSO−d6) δ(ppm) : 3.0
〜3.4(2H, m, PhCH2)、3.7(3H, s, Me)、3.9(3H, s, Me
O)、3.8〜4.2(2H, m, CH2N)、6.9〜7.2(2H, m, Ph)、7.
6〜7.9(1H, m, Ph)、9.0(1H, s, CH=N)。
【0124】実施例45 1−シアノ−6−メトキシ−2
−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン 実施例44で得られた結晶(18.6g) を、水(120ml) に溶解
し、シアン化カリウム(5.0g)の水溶液(120ml) を加え
た。反応溶液をエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトで精製し、
1−シアノ−6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4 −テ
トラヒドロイソキノリン(7.8g, 63 %) を無色結晶とし
て得た。
【0125】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.6(3H, s, M
e)、2.7〜3.0(4H, m, PhCH2CH2N)、3.8(3H, s, MeO)、
4.7(1H, s, CH)、6.6〜7.3(3H, m, Ph)。
【0126】実施例46 1−アミノメチル−6−ヒドロ
キシ−2−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン・2臭化水素酸塩 実施例4と同様に反応処理を行い、1−アミノメチル−
6−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロ
イソキノリン・2臭化水素酸塩(7.6g, 94 %)を無色結
晶として得た。
【0127】1H-NMR(D2O)δ(ppm) : 3.1(3H, s, Me)、
3.2〜3.4(2H, m, PhCH2) 、3.4〜3.9(4H, m, CH2N ×
2)、4.1〜4.4(1H, m, CH)、6.8〜7.3(3H, m, Ph)。
【0128】実施例47 1−第3ブトキシカルボニルア
ミノメチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン 実施例5と同様に反応と処理を行い、1−第3ブトキシ
カルボニルアミノメチル−6−ヒドロキシ−2−メチル
−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン(5.8g, 98%)
を淡黄色油状物として得た。
【0129】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.4(9H, s, B
ut)、2.4(3H, s, Me)、2.5〜3.0(4H, m, PhCH2, CH2N)
、 3.3〜3.5(3H, m, CH2N, CH)、5.0〜5.3(1H, br, N
H)、6.5〜7.0(3H, m, Ph)。
【0130】実施例48 1−第3ブトキシカルボニルア
ミノメチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−6−イル]オキシ酢酸第3ブチルエステル 実施例6と同様に反応と処理を行い、1−[1−第3ブ
トキシカルボニルアミノメチル−2−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第
3ブチルエステル(2.2g, 27%)を油黄色油状物として
得た。
【0131】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.3(9H, s, B
ut)、1.4(9H, s, But)、2.4(3H, s, Me)、 2.5〜2.9(4
H, m, PhCH2, CH2N)、3.2〜3.5(3H, m, CH2N, CH)、4.4
(2H, s, OCH2CO)、4.7〜5.1(1H, m, NHCO)、6.4〜7.0(3
H, m, Ph)。
【0132】実施例49 1−[1−(4−クロロベンゼ
ン)スルホニルアミノメチル−2−メチル−1,2,3,4 −
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酢酸第3
ブチルエステル 実施例35と同様に反応と処理を行い、1−[1−(4−
クロロベンゼン)スルホニルアミノメチル−2−メチル
−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オ
キシ酢酸第3ブチルエステル(1.1g, 53%)を黄色油状
物として得た。
【0133】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.5(9H, s, B
ut)、2.4(3H, s, Me)、2.6〜3.5(7H, m, PhCH2CH2N, CH
CH2N)、4.5(2H, s, OCH2C0)、6.5〜7.0(3H, m, Ph)、7.
2〜7.8(4H, m, Ph)。
【0134】実施例50 1−(4−クロロベンゼン)ス
ルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカルボニルメト
キシ−2−メチル−1,2,3,4 −テトラヒドロイソキノリ
ン・塩酸塩 実施例38と同様に反応と処理を行い、1−(4−クロロ
ベンゼン)スルホニルアミノメチル−6−ヒドロキシカ
ルボニルメトキシ−2−メチル−1,2,3,4 −テトラヒド
ロイソキノリン・塩酸塩(0.90g, 94%)を無色結晶と
して得た。
【0135】1H-NMR(CD3OD)δ(ppm) : 3.0(3H, s, M
e)、3.1〜3.6(4H, m, PhCH2, CH2N)、3.8〜4.0(3H, m,
CH2N, CH)、4.6(2H, s, OCH2CO) 、6.7〜7.2(3H, m, P
h)、7.4〜7.9(4H, m, Ph)。 1R (cm-1) : 3400, 3100, 1750, 1620, 1590, 1510, 14
30, 1340, 1160, 1080,1010, 870, 760。
【0136】実施例51 4−[2−ベンジル−1−第3
ブトキシカルボニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸エチル 実施例6と同様に反応と処理を行い、実施例5で得られ
た結晶(2.5g) と4−ブロモ酪酸エチル(1.5g) から、
4−[2−ベンジル−1−第3ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−
イル]オキシ酪酸エチル (2.7g、82%) を淡黄色油状物
として得た。
【0137】1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.3(3H, t, E
t)、1.5(9H, s, But)、1.8〜2.6(4H, m, CH2CH2CO)、2.
7〜3.8(7H, m, PhCH2CH2N, CHCH2N)、3.9(2H, s, PhCH2
N)、4.0 〜4.6(4H, m, OCH2×2)、5.0〜5.3(1H, m, NHC
O)、 6.7〜7.3(3H, m, Ph)、7.4(5H, s, Ph)。 実施例52 4−[2−ベンジル−1−トルエンスルホニ
ルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−6−イル]オキシ酪酸エチル 実施例7と同様に反応と処理を行い、4−[2−ベンジ
ル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸エチ
ル (2.2g、71%) を淡黄色結晶として得た。
【0138】1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.4(3H, t, E
t)、1.8〜2.6(4H, m, CH2CH2CO)、2.5(3H, s, PhCH3)、
2.7〜3.3(6H, m, PhCH2CH2N, CH2N)、3.5〜3.7(1H, m,
CH)、3.7(2H, s, PhCH2N)、4.0 〜4.6(4H, m, OCH2×
2)、6.6〜6.9(3H, m, Ph)、7.1〜7.7(9H, m, Ph)。
【0139】実施例53 4−[2−ベンゾイル−1−ト
ルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸エチル 実施例13と同様に反応と処理を行い、4−[2−ベンゾ
イル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸エ
チル (1.5g、83%) を無色結晶として得た。
【0140】1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 1.4(3H, t, E
t)、1.8〜2.6(4H, m, CH2CH2CO)、2.5(3H, s, PhCH3)、
2.7〜3.1(2H, m, PhCH2)、3.2〜3.9(5H, m, CH2N, CHCH
2N)、4.0〜4.6(4H, m, OCH2×2)、5.6〜6.0(1H, m, NHC
O)、6.7〜7.0(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, Bz)、7.2〜7.9
(4H, m, Ph)。
【0141】実施例54 4−[2−ベンゾイル−1−ト
ルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸 実施例22と同様に反応と処理を行い、4−[2−ベンゾ
イル−1−トルエンスルホニルアミノメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]オキシ酪酸
(1.3g、98%) を無色結晶として得た。
【0142】1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm) : 2.4(3
H, s, PhCH3)、1.8〜2.6(4H, m, CH2CH2CO)、 2.6〜3.1
(2H, m, PhCH2)、3.1〜3.6(4H, m, CH2N ×2)、3.6〜4.
0(1H, m, CH)、4.2〜4.6(2H, m, OCH2) 6.6〜7.0(3H, m, Ph)、7.5(5H, s, Bz)、7.2〜7.9(4H,
m, Ph)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 ACF A61K 31/47 ACF AED AED

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式(1) 【化1】 (式中、R1 はアルキル基、又はハロゲン、アルキル
    基、アルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基で
    1つ又はそれ以上置換されてもよいアリール基、アラル
    キル基、複素環を表し、 R2 は水素、又はハロゲン、ニトロ基、メトキシ基、ヒ
    ドロキシ基で置換されてもよいアシル基、直鎖又は分枝
    のアルキル基、アラルキル基、直鎖又は分枝のアルキル
    オキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基を
    表し、 R3 はヒドロキシ基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基
    を表すか又は、 式:−NR4 5 ここで、R4 およびR5 は同一か又は異なり、そして、
    それぞれ水素、アルキル基又はアラルキル基を表し、 そして、nは1〜6を表す)で示される化合物又はその
    薬学的に許容される塩からなるアミノメチルテトラヒド
    ロイソキノリン誘導体。
  2. 【請求項2】一般式(I)の式中、R1 はハロゲン、炭
    素数1〜4の低級アルキル基で1つ又はそれ以上置換さ
    れてもよいアリール基を表し、 R2 は水素、又は、アシル基、直鎖又は分枝のアルキル
    基、アラルキル基、直鎖又は分枝のアルキルオキシカル
    ボニル基、アラルキルオキシカルボニル基を表し、 R3 はヒドロキシ基を表し、 そして、nは1〜3を表す)で示される請求項1記載の
    誘導体。
  3. 【請求項3】活性物質として請求項1又は2記載の誘導
    体を場合により1種又はそれ以上の不活性担体及び/又
    は希釈剤とともに含み、血栓塞栓障害の治療及び予防、
    動脈硬化の予防に適する医薬組成物。
  4. 【請求項4】一般式(II) 【化2】 (式中、R2 、R3 およびnは請求項1記載のものと同
    意義である)で示されるアミン類を一般式(III) R1 SO3 H (III) (式中、R1 は請求項1記載のものと同意義である)で
    示される酸類、あるいはその活性誘導体類と反応させ、
    一般式(I) 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 およびnは上記と同一であ
    る)で示される化合物を生成し、該化合物のR3 がOH
    でない場合、必要ならば遊離カルボン酸への加水分解を
    行う請求項1又は2記載の誘導体の製造法。
  5. 【請求項5】請求項記載の一般式(II) のアミン類を
    製造する方法であって、一般式(IV) 【化4】 (式中、R2 は請求項5記載のものと同意義であり、Pr
    otはアミノ基の保護基を表す)で示される化合物を、一
    般式(V) X(CH2)n COR3 (V) (式中、R3 は請求項5記載のものと同意義であり、X
    は塩素、臭素、沃素、アルキルスルホニル又はトルエン
    スルホニルを表す)で示される化合物と縮合させ、次い
    で保護基を除去するアミン類の製造法。
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