CS222695B2

CS222695B2 - Method of making the new imidodisulphonamide

Info

Publication number: CS222695B2
Application number: CS812653A
Authority: CS
Inventors: Fadia E Ali
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1980-04-14
Filing date: 1981-04-08
Publication date: 1983-07-29
Also published as: NZ196773A; DK149846B; FI811082L; AU6920081A; BG35328A3; CA1162545A; PL125404B1; PT72828A; DE3160805D1; DK160681A; FI74702C; AU536754B2; EP0038177B1; DD158240A5; FI74702B; EP0038177A1; IE51220B1; US4315935A; MX6697E; ES8207145A1

Description

Vynález se týká nových imidodisulfonamidů, které působí jako antagortsté pomalu reagující látky zprosSřetdkJící anafylaxi v cílovém orgánu. Bylo zjištěno, že tato látka (PRL-A) je důležiýým aaeiátorea anafylaxe při astmatu u lidí. Protože sloučeniny podle vynálezu antagonizují účinky tohoto nebo jiiých farmakologicky účinných meddátorů v cíoováa orgánu, jsou cenné při léčbě alergických chorob, jako astmatu.

Iaidodisulfonaaidooé deriváty podle vynálezu odppvvddjí obecnému vzorci I

X

NH

Y

- ->2 ve kterém

I znamená atom vodíku, metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru a

Ϊ představuje benzenamini8ulfonylooý zbytek obecného vzorce

(I) kde znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu,

R₁ představuje atom vodíku, bromu 61 chloru, nltroskupinu, metylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu nebo metoxyskupinu a

R₂ znamená atom vodíku, atom chloru nebo metylovou skupinu, s tím, že znamená-11 R₂ atom chloru, představuje Rj atom chloru, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a znamená-li R₂ metylovou skupinu, představuje R₁ rovněž metylovou skupinu.

Do rozsahu vynálezu spadají rovněž soli shora uvedených sloučenin s alkalickými kovy

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se účelně připraví postupem popsaným v následujícím reakčním schématu, v němž mají symboly X a Y shora uvedený význam:

V souhlase s tímto reakčním schématem se tedy přísluSně substituovaný tetrahydroieochinolin nechá reagovat s bis(chlorsulfonyl)imidem v přítomnosti nenukleofilní organické báze.

Jako příklady takovýchto nenukleoflíních organických bází je možno uvést terciární alkylaminy, jako trietylamin, terciární alkylarylaminy, jako Ν,Ν-dimetylanilin a aromatické aminy, jako pyridin.

Reakce se provádí v inertním polárním organickém rozpouštědle. Výběr tohoto rozpouštědla nehraje rozhodující úlohu, ovšem za předpokladu, že toto rozpouštědlo je vůči reakčním složkám a produktu prakticky inertní. Jako příklad vhodného rozpouštědla je možno uvést aceton!trii.

Reakce se obvykle provádí při mírné až nízké teplotě. Tak například se postupuje tak, že se reakční složky obvykle smísí při teplotě 0 °C nebo při teplotě nižší a reakční směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti.

Reakční doba závisí mimo jiné na použitých výchozích látkách, na reakčních rozpouštědlech a na reakční teplotě. Obecně se reakce nechává probíhat alespoň 12 hodin.

Reakční produkt je možno izolovat standardními metodami: tak například přidáním zředěné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, к reakční směsi se sloučeniny obecného vzorce I získají ve formě volné kyseliny.

Soli sloučenin obecného vzorce I s alkalickými kovy, například soli sodné nebo draselné, je možno připravit reakcí shora uvedených sloučenin a příálušným alkoxidem alkalického kovu, například s metoxidem alkalického kovu, v alkanolu, jako metanolu, jako rozpouštědla, dále reakcí shora uvedených sloučenin s hydridy alkalických kovů, jako s hybridem sodným nebo hydridem draselným, v polárním neprotickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu nebo dimetoxyetanu, nebo reakcí shora uvedených sloučenin s příslušným katexem, jako s iontorněničem na bázi sulfonované pryskyřice v Na*-cyklu.

Jako ilustrativní příklady sloučenin podle vynálezu, v nichž tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován v poloze 7 benzenaminosulfonylovým zbytkem, je možno uvést látky odpovídající obecnému vzorci II

R (II) ve kterém

X^ znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru,

R představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu,

R| znamená atom vodíku, bromu či chloru, nitroskupinu, metylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu nebo metoxyskupinu a

R₂ představuje atom vodíku, atom chloru nebo metylovou skupinu, s tím, že znamená-li Rg atom chloru, představuje R| atom chloru, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a znamená-li R₂ metylovou skupinu, představuje Rj rovněž metylovou skupinu, jakož i soli sloučenin obecného vzorce II s alkalickými kovy.

Vhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou látky shora uvedeného obecného vzorce II, v němž X_] znamená atom vodíku.

Jako konkrétní příklady vhodných sloučenin podle vynálezu, v nichž X₁ znamená atom vodíku, je možno uvést látky obecného vzorce II, ve kterém

a) R a Rg znamenají atomy vodíku a R^ představuje atom vodíku, atom bromu v poloze 3 nebo 4, atom chloru v poloze 2, 3 nebo 4, nitroskupinu v poloze 3, trifluormetylovou skupinu v poloze 3 nebo 4, nebo metoxyskupinu v poloze 4;

b) R znamená atom vodíku, R₂ představuje atom chloru v poloze 3 a Rj znamená atom chloru v poloze 4 nebo metylovou skupinu v poloze 4;

c) R znamená atom vodíku, R₂ představuje atom chloru v poloze 4 a R^ znamená trifluormetylovou skupinu v poloze 3;

d) R znamená atom vodíku, Rg představuje metylovou skupinu v poloze 3 a R^ znamená metylovou skupinu v poloze 4, a

e) R znamená metylovou skupinu, R₂ představuje atom vodíku a R^ znamená atom chloru v poloze 4.

Zvlášť vhodnými látkami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, v němž Xp R a R₂ znamenají atomy vodíku a R^ představuje atom chloru nebo bromu v poloze 3, a v němž X₁ a R znamenají atomy vodíku, Rg představuje metylovou skupinu v poloze 3 a Rj znamená metylovou skupinu v poloze 4.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II se účelně připravují postupem podle následujícího reakčního schématu, v němž mají symboly Xp R, Rj a Rg shora uvedený význam:

Substituované tetrahydroiaochinoliny obecného vzorce A, používané jako výchozí látky, je možno připrav, t z ehloгaulfonyl-t·tгahydroiaochinolinu obecného vzorce B postupem podle následujícího reakčního schématu, ve kterém Ac znamená acyl:

(A)

Sloučenina vzorce B se nechá reagovat a příslušně subatiUuovaým anilinem. Po následujícím působení zředěné minerální k/seliny se pak získá příslušně substituovaný tetrahydroisochinolin vzorce A. Bla(chlursulfoayl)imid se připraví z chloraulfonoié kyseliny v chlorsulfony li s okyaná tu.

Chlor8uUfolrnitetrahydroi80chinolin vzorce B, . v němž X| znamená metylovou skupinu v poloze 5, atom bromu v poloze 5 nebo atom chloru v poloze 5, je možno připravit vícestupňovou syntézou za pouuití meeyl-akrylétu a příslušně suSstijuoianého anisidinu jako výchozích látek, jak je popsáno níže.

01110^^^1^ tetrahydr oisochinolin vzorce B, v němž X, znamená atom vodíku, metylovou skupinu v poloze 6, atom bromu v poloze 6 nebo at<m chloru v poloze 6, je možno připraví reakcí příslušně substituovaného 2-acetyltetгahyěroi8ochinolinu s chlorsulfonovou kyselinou.

Chlou8uUfuraltetrvhydгoU8Ochinolia vzorce B, v němž X₁ znamená atom chloru v poloze 6 nebo atom bromu v poloze 8, je možno připravt halogenací V-mmto^ysochinolinu buď chlorem nebo, bromem v následnici konverzí mmtoxyskupiny' na merkkptoskupinu, . jak je popsáno níže. Merraatolsocidnooin se pak parciálně hydrogenuje na odp^vídaící tetrahydroisochinolin, který se známým postupem převede na chlorsUlfonylěeriiát.

K ilustraci látek podle vynálezu, v nichž tetrahydroisochinolinoiý zbytek je substituován v poloze 6 SenzenaminosuU.fonylSvou skupinou, se uvádějí sloučeniny obecného vzorce III

(III) ve kterém

Xg znamená metylovou skupnu, atom bromu nebo chloru,

R představuje atom vodíku nebo metylovou skupinu,

R. znamená at<m vodíku, bromu či chloru, nitro81ιutSnu, metylovou skupinu, trifuuormetylovou skupinu nebo mmtoxyekupinu v

R, představuje atom vodíku, atom chloru nebo mm tylovou skupinu, s tím, že znamená-И Rg atom chloru, představuje R, atom chloru, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a ziameni-li Rg mmtylovou skupinu, představuje R, rovněž mmtylovou skupinu, a soH těchto sloučenin s alkalCdými kovy.

Sloučeniny shora uvedeného obecn-ho vzorce III se účelně připravší postupem podle následujcHo reakčního schématu:

^R1

R X₂

Chlor8^UilnyУtetralydroitlchinolii vzorce C se převádí na sloučeniny obecného vzorce III reakcí s příslušné substiPovrnýT aiilinem, následovanou hydrolýzou, vedoucí ke sloučenině vzorce D, která se pak podrobí reakci s Sit(chllrtllfoiyl)mtldem.

ChlorsulilliУtntrahydrlislchinoUii vzorce C, v němž Xg znamená mmtylovou skupinu v poloze 5, atom bromu v poloze 5 nebo atom chloru v poloze 5, je možno připravit více8lupňovll syntézou za pouužtí příslušně subs tipovaného 3-lallgenэдiliiu a meety-akryl-tu jako výchozích látek. Intermediálně vzniklý 6-halogentetoahydroislcCinoOii se pak převede na sloučeninu vzorce C přes meekkatooieOvát.

Chlorsulil]n/ltetrahydrULslchiiolii vzorce C, ve kterém Xg představuje mmtylovou skupinu v 'poloze 7, atom bromu v poloze 7 nebo atom chloru v poloze 7, je možno popravit ^^οο^^οο! příslušně substiluovan-ho tetrahylolislchiioliiu při teplotě

Chlorsulil1ιnУ-tetrahydrlislcth.iolii vzorce C, v němž Xg znamená mmeylovou skupinu v poloze 8, atom boomu v poloze 8 nebo atom chloru v poloze 8, je možno p^prav^ vícesPpňovou syntézou za p^u^uži^ií příslušně substituovaného p-ad^s^al^(^€^^du a 2,2-li(nžšší)aHoxyety laminu jako výchozích látek. Рипгпоо^РхОИ echovou reakcí těchto sloučenin se získá příslušně substituovaný 6-eeeolyisolChni0ii, kteoý po konverzi mmtoxyskupiny na m ar Oka plosku pinu ' hydrogenací postytne pří slušně substituovaný menOaptoleeratyddolsolClniOii, jenž se pak známým způsobem převede na sloučeninu vzorce C.

K ilustraci látek podle vynálezu, v nichž tetralydolislcliillinoiý zbytek je subbtipován v poloze 8 SenzenaminilsUiunylovou skupinou, se uvádljí'sloučeniny ubncn-lu vzorce IV

ve kterém

Xj znamená atom vodíku, mmtylovou skupinu,- atom bromu nebo chloru,

R představuje atom vodíku nebo meeylovou skupinu,

Rl znamená atom vodíku, bromu nebo chloru, nitroskupinu, meeylovou skupinu, ti^iíuurraetylovou skupinu nebo meto:xy8kupinu a

Rg představuje atom vodíku, atom chloru nebo metylovou skupinu, tím, že znianená-li Rg atom chloru, představuje R, atom chloru, metylovou skupinu nebo trif lomné tyoovou skupinu a znamm^^!! Rg ^^t^t^^Lovou skupinu, pak R, představuje rovněž metylovou skupinu, a jejich soli s alkaicctymi kovy.

Zvlášť vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV podle vynálezu je ta'látka obecného vzorce IV, v němž X^ znamená atom chloru v poloze 7, R a Rg předsta^n^í atomy vodíku a R^ znamená atom chloru v poloze 3.

Sloučeniny obecného vzorce IV se účelně připraví j postupem podle násled^ícího reakčního schémmtu, kde Ac

SO2CI (E) má výše uvedený význam;

1) H3O +

2) (ClSQglgNH

H₂Pd/C

(G)

1) H₃O +

-------------------► (IV')

2) (CISO2)2^H

Chlorsulfunylderin-t vzorce E se nechá reagovat s příslušně substUuovarým antHemm za vzniku sloučeniny vzorce F, která po hydrdýze 2-acntyloná skupiny se podrobí reakci s bis(cllor8l1fory'Ίiemieem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučeninu vzorce F je rovněž možno hydrogenovat za vzniku dehalugendenivétu vzorce G, v němž X^ R( a Rg mají stejný význam jako X^, R resp. Rg, neznám však brom nebo chlor. Reakcí sloučeniny vzorce G s bi8(cllorsllUoryrliemieee se pak získá dehalugendenlvát spaaaaící do rozsahu obecného vzorce IV, označený ve shora uvedeném schématu vzorcem IV*. Je třeba zdůraadt, že hydírogm^í^íLýzou příslušného 2-jcntyl-benznnaminocsl:Lonyltntrjlyarulsuchinolinu je možno rovněž připravvt anlalognnonaná analogy sloučenin obecných vzorců II, III a V.

ChlorsuliuIáltntrjhyarui8UOhlnolin vzorce E, ve kterém Xj znamená atom bromu v poloze 5 nebo atom chloru v poloze 5, je možno připravvt z 5-jeinoisochlnolinu konvoezí aminos^!piny buá na brom nebo na chlor, s hyd:ro^<^i^í^<^2Í a chlorsulf onací.

Chlorsulfunyltntrjhýarci8CchlnoUin vzorce E, ve kterém X^ znamená ^^í^t^^L^ovou skupinu v poloze 6, atom bromu v poloze 6 nebo atom chloru v poloze 6, je možno připrairtt vícestupňovou syntézou z příslušně substituovaného o-anisaldehydu, za pódii! PomenrnzzFrit8chony reakce, jak je diskutováno výše.

Chlorsulfonltetiahydroiaochinolin vzorce E, ve kterém znamená metylovou skupinu v poloze 7, ' atom bromu v poloze 7 nebo atom chloru ' v poloze 7, je možno připravit z příslušné substituovaného 8-halogentetrahydroisochhnolinu, který se působením benzylmerkaptanu a natritmhyůridu převede na 8-merkaapotetrahyddoisocCinooin. Měrkaptoskupina se pak známým způsobem převede na chlorsulfonylovou skupinu.

K ilustraci látek podle vynálezu, v nichž tetrahydroisochinolinový zbytek je substituován v poloze - 5 benzeiuarninosuufonylovou skupinou, se uvádějí sloučeniny obecného vzorce V

(V)

NH ve kterém

X4 znamená metylovou skupinu, atom bromu nebo atom chloru,

R představuje atcm vodíku nebo mmtylovou skupinu,

Rj znamená atom vodíku, bromu nebo chLoru, nitroskupinu, . mmtylovou skupinu, triftoorietylotou skupLnu nebo motoi^/skupinu a

Rg představuje atcm vodíku, atom chloru nebo metylovou skupinu, s tím, že znamné-li Rg atom chloru, představuje R, atom chloru, mm tylovou skupinu nebo trifUsrmttylovsu skupinu a znaminéáli Rg m^e^tylovou skupinu, představuje R, ’ rovněž meeylovou skulenu, a soli těchto sloučenin s alkalickými kovy.

Zvlášť vhodnou sloučeninou podle vynálezu je látka shora uvedeného obecného vzorce V, ve kterém X^vznamená atom chLoru v poloze 8, R a Rg představují atomy vodíku a R| znamená atom chloru.

Sloučeniny obecného vzorce V se účelně připravUÍ postupem podle násled^ícího reakčního schématu, kde Ac má výše uvedeeý význam:

(J)

Chior8uUfsrnl<eeeivét vzorce - H se převede na sloučeninu obecného vzorce V analogickými postupy, jako se - posjívijí pro přípravu sloučenin obecného vzorce II.

Chior8uUfsnyltetrahyersluschino0in vzorce H, ve kterém X4 znamená mmtylovou skupinu v - poloze 6, atom bromu v poloze 6 nebo atom chloru v poloze 6, je nutno připravA vícestupňovou syntézou za pcou^í vždy příslušně tubзtiUuovanéio o-anis-dinu a mettlakrylátu, jak je poptáns dále. Alternativní syntézu této sloučeniny je možno uslkitečnnt nitrací příslušně substiuuovaného tttrahlersitschinslinu s následnici redukcí vzniklého 5-nitrOtetra^droitschinolinu na sddpsidející aiinnOetiváá, který se pak známým způsobem převede/na chlsrtulfslnřlderivát.

Chior8uUfsInrltttrailersitsihinolin vzorce H, v němž X^ představuje imtylovou skupinu v poloze 7, atom bromu v poloze 7 nebo atom chloru v poloze 7, je možno připravA z příslušně substAuovaného o-anisaldtilydu a iettlakτylátu, jak je popsáno níže.

II

Chlorsulfpny-tetrahydroiBoehinolln vzorce H, ve kterém X^ znamená metylovou skupinu v poloze 8, attm bromu v poloze 8 - nebo atom chloru v poloze 8, je možno připravit chlorsulfonací pří služné eiubsbl “tuovaného tetrahydroisochlooliou chlor sulf onovou kyselinou při nízké teplotě, například při teplotě -70 °C.

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů PRL-A se m^f^zí schopnootí účinné látky inhibovat stahy ilea morčete, vyvolané PRL-A. Při tomto testu se postupuje tak, že se z morčat odeberou části ilea, které se vloží vždy do 5 ml tkáňové lázně obsahujcí modifikovaný Tyrodův roztok.

Jeden konec tkáně se připevní k skleněnému držáku a druhý konec se spoj s převaděčem najpěí. Tkáň ee pak zatíží tahem ^po^dajícím 500 mg. Izommerické stahy tkáně se zaznamenával pomocí šestikanálového zapisovacího zařízení. Tkáňové lázně se neustále provzdušnuj snčsX 95 % kyslíku a 5- í oddu uhličitého. Po dvacetiminutové stabilizační periodě se do tkáňové lázně přidá příslušný . agonista v koncemiraci vyvo^á^ící výšku stahu rdporiíatící 60 až 80 % maadmáloě dossaitelné výšky átahu při poružtí téhož agorOsty (jak ' se zjistí z úplné křivky-zá^v.sl.o^1^i stahů na iooccniratC, se strojené při separátních pokusech) a zaznamená ee odpověď. Postup se o pálkuje až do získání reprodukovatelných odpovědí. Pro většinu agoinstů postačuj k reprodukovat lnossi dvě aplikace v rychlém sledu, následované . po 15 minutábh aplikací třetí. Pokusné tkáně se se zvolenou ir^¢^(^n^iIΊ^t^JÍ testované sloučeniny' 15 minut inkulbuí·

Roztok v lázni pokusných a kontrolních tkání se během inkubační periody pětkrát vymění. Změny lázně v průběhu inkubační periody oapommáhaí zajištění rnorodukooittlnoftl odpovědí tkáně na agoxnstu. Stejná koncentrace agonistu se znovu aplikuje v přítomnoos! testované sloučeniny, odpověď se zaznamená a porovná se s výsledky dosaženými v kontrolních pokusech. Inhibice v procentech, způsobená testovanou sloučeninou, se vypočte odečtením průměrné procentické změny u koniroloí tkáně od . průměrné procentické změny u tkáně vystavené účinku testované sloučeniny. Stejiým způsobem se pak testuj další sloučeniny tak dlouho, dokud je možno z poružtí tkáně získat reprodukrvatelnou odpověď. Současně se vždy používá 6 tkání ze 6 pokusných zvířat (3 koniroloí a 3 e^]^ť^i^l.menotlr^i).

^Sloučeoioy ^dle vynálezu, testované v konceniracíc^h rd 5 x 10^-^M dr 1 x 10^-bM, výrazně antagooOzzj částečně vyčištěnou prmmlu reagujíc* látku zpr os sáčkuje! aoaylaxx, získanou z plic morčete. Agorieta se používá v koncemiraci 40 /ig/ml. V následnících tabulkách je uvedena řada sloučenin podle vynálezu spolu s jejich antagonizačními účinky v % proti PRL-A při různých konceniracích testované látky.

Sloučeniny obecného vzorce II p vy Koncentrace Antagonizace ^Kl *2 testované látky (M) v %

H	3-C1	H	H	5	X	10-6	67,5
H	H	H	H _;	5	x	10^_6	42,3
H	2-C1	H	H	5	x	10~⁶	24,8
H	4-C1	H	H	5	x	¹0^-6	51,2
H	3-Br	H	H	5	x	.^10-6	68,0
H	3-Br	H	H	1	x	¹⁰-⁶	54,0
H	4-Br	H	H	5	x	10⁶	42,2
H H »7	3-N0₂ 3- CFj ⁴- <*3	H H H	H H H	5 5 5	x x x	10-⁶ ¹⁰-⁶ Ч-⁶	36,0 65,0 57,0
H $	' 4-CF3 4-C1	H 3-C1	H H	1 5	x x	10~⁶ ¹⁰>-⁶	49,0 56,0

pokračování tabulky

Koncentrace testované látky (M)

R B, b₂ X,

Antagonizace v %

H4-C1

H3-CF3

H4-CH

H4-CH3

CH,4-C1

3-C1	H	1	x	10-6	49,0
4-C1	H	5	x	Ю-⁶	91,5
4-C1	H	1	x	10-6	41 ,0
3-CH3 3-C1	H H	5 5	x x	10-⁶ 10-⁶	62,0 .84,0
H	H	5	x	10^-6	57,3

Sloučeniny obecného vzorce IV

R	^R1	^E2	^X3	Koncentrace testované látky (M)	Antagonizace v %
H	3-C1	H	7-C1	^{5 x} 10^-6 .	43,0

Sloučeniny obecného vzorce V

R	*1	B₂	^X4	Koncentrace testované látky (M)	Antagonizace v %
H	3-C1	H	8-C1	5 ^x 10~⁶	63,0

Sppcifičnost antagonistické účinnosti .sl^oučenLn podle vynálezu dokkádají relativně nízké hodnoty antagonizování účinků takových agonnstů, jako jsou chlorid draselný, serotonin, histamin a prostaglandiny ^a Eg.

Farmaacutické prostředky popisované vynálezem obsahhjí farmaceutický nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl s alkaiccýým kovem v mncžství postačujícím k . inhibování symptomů astmatu nebo jiiých alergických chorob.

Jako příklady vhodných farmaceutických nosičů nebo ředidel pro přípravu fermaceuuických prostředků ve formě roztoku nebo suspenze lze uvést: pro vodné systémy vodu, pro nevodné systémy etanol, glycerin, propyleinslykol, kukuřičný olej, olej z bavlníkových semen, podzemn^o-vý olej, sezamový olej, kapalné parafiny a jejich smési s vodou. Jako vhodné nosiče a ředidla pro pevné systémy je možno uvést laktózu, kaolin a man^icl, a pro aerosolové systémy aiihlnraifjuormetni, a stlačený oxid uihičitý. Kromě farmaceutického nosiče nebo ředidla mohou shora zmíněné prostředky obsahovat ještě další složky, jako stabilizátory, ^^oxidační činidla, ochranné látky, kluzné látky, suspendační činidla, látky [ηο^ΛΙ^ί^ viskožitu apod. s tím, že tyto látky nesmějí mít škodlivý účinek na terapeutickou aktivitu výše zmíněných prostředků.

Charakter farmaceutického prostředku a farmaceutického nosiče či ředidla pochopitelně závisí na zamýšleném způsobu podání, tj. zda se jedná o podání parenterální nebo inhalační.

Obecně, zejména pak k profylaktCckému ošetřování astmatu, se zmíněné prostředky používaaí' ve formě vhodné k inhalační aplikaci. Takovéto prostředky sestávvaí ze suspenze či roztoku účinné látky ve vodě k aplikaci pomocí běžného rozprašovače. Alternativně nohou tyto prostředky sestávat ze suspenze či roztoku účinné látky v běžném zkapalněném propelantu nebo stlaCnném plynu, k aplikaci z tlakového aerosolového zásobníku. Popisované prostředky mohou být rovněž tvořeny pevnou účinnou látkou zředěnou pevným nosičem k aplikaci za pomoci zařízení k ' inhalaci práškových látek. Ve shora uvedených prostředcích se nosiče nebo ředidla měnn, s výhodou však nosič nebo ředidlo tvoří hlavní část suspenze či roztoku účinné látky. Je-li ředidlem pevné látka, může být přítomna v m^nosst^^ nižším, stejném, nebo vyšším než pevná účinná složka.

K parenterélnímu podání se použžvvaí farmaceutické prostředky ve formě sterilní injekční kapaliny, jako ampuue, nebo ve formě vodné či nevodné kapalné suspenze.

Obvykle se sloučenina obecného vzorce I aplikuje zvířeti nebo člověku ve formě prostředku obssauuícího účinnou složku v k inhibici symptomů alergické odpoověd. Při poouití takovýmto způsobem se dávka prostředku upravuje tak, aby se piři každé aplikaci podalo od 0,5 do 500 mg účinné látky. Účelně se poddvvaí stejné dávky jednou až čtyřikrát denně, přičemž denní dávka se pohybuje v rozmezí zhruba od 0,5 do 2 000 mg.

Výše popsané farmaceutické prostředky se vyrábbjí běžným technikami známými v oblasti farmaceutické chemie tak, jak je to pro ten který výsledný preparát vhodné.

Přípravu sloučenin obecného vzorce I a Jejich zpracování na farmaceutické prostředky ilustrují siedduíci příklady provedertí, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuue.

Příklad 1

Příprava bistchlorsulf onyDimidu

Směs 166 g (1,42 moo) chlorsulfonové kyseliny a 202 g (1,42 mol) chlursulfutyliэoCyanátu se zahřívá na olejové lázni k varu pod zpětným chladičem (110 °C) až do odeznění oxidu uhličitého. Vakuovou deestlací surového produktu se získá bis^hlorsulfonylHmid o teplotě varu 100 °C/200 Pa.

Příprava 2-aceetl-1,2,3,4-tetraUydruisucUitulinu

Směs 100 g (0,75 mol) 1,2,3,4“tntraUydroisochitolitu a 150 ml acetanhydridu se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zahuutí za sníženého tlaku. Kapalný zbytek se rozpussí v eenylknchluridu a roztok se antnUtaaizuje pevným uhličianeem draselným. Nadbytek uhličitanu draselného se oddfltruje a filtrát se zahuutí za sníženého .tlaku. Ve formě žluté kapaliny se získá 2-aceetl-1,2,3,4-tntгaUydroituchUnoUit.

Příprava 2-acθnyl-7-cUlursuUiontl-1,2,3,4-tetraUydruisuchitulitu

K roztoku 140 g (0,8 mol) . 2-aceetl-1,2,3,4-tntraUydruisucUitolitu ve 150 ml suchého eenylknchluridu se při teplotě -15 °C za účinného míchání přikape 300 ml (4,5 mol) kysseiny’cUlurtulfonuvk. Po skončeném přidávání kyseliny chlorsulfonové se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě -15 °C, pak se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 10 °C a opatrně se vylije na 3 litry ledu. Surový reakční produkt se extrahuje dvakrát vždy 150 ml eentllknchUoridu, roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Zahuštěním fiirrátu za sníženého tlaku k suchu se získá 2-acetyl-7-cUlorsuUiu’tl-1,2,3,4-tetaahldroitochitolit ve .formě vi slizního žlutého oleje.

Příprava 2-acetyl-7-(3-chlorbenzenaminosulforwD-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolinu

Směs 102 g (0,37 mol) 2-aceeyl-7-chlorsulfoiny-¹,2,3,4-tetrahydroisochinolini, 47,6 g (0,37 moo) 3-C^3.oi^i^iO.11^oi, 94,0 g trleyyaaiinu a 420 ml suchého acetonu - se 4,5 hodiny zahřívá - k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahuití za sníženéh^-tlaku na olejoVitý zbytek, který se rozpussí v ielylánch-oridl. Metylénchloridový roztok se promyje - < zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, a pak se extrahuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Roztok v hydroxidu sodném ’ se sppoí*s roztokem ve - vodě, směs se promyje dietyléeerem a olkfsslí se 3 N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá surový produkt ve formě pryskyřičného matterálu. Tento surový produkt po siky tne po triuiraci s isopropanolim 2-tcltyl-7-(ЗcihOrbbenzlotmmlooulffoyl)--,2,3,4-tertihydroisociioolio o teplotě tání 150 až 152 °C.

Příprava 7-(3“ChlorblozentinooullolroO)-1,2,3,4“lertilypdrociioolin^hydrociloridl

Směs ' 43,3 g (0,118 mol) 2-tcetyl-7-(ЗcchOorbeozlnatinoзntloInO)-^,l ,2,3,4-tettahydtrisochiooliol, 575 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a 60 ml n-butanolu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zahutí za sníženého tlaku. Odparek se zpracuje teplým Ιβι^^^ο^ι^ čímž se získá 7-(3-chlorblnzlotminorulffnol)-1,2,3,4-tlttahydrrc-iorlin-hydmchlorid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 215 až 217 °C.

Příprava N,N'-bis£7-(3-c-loгblOZlnaalnosotlonoO)-1,2,3,4-tltra-ydrritochioolyi] dLs^lfrn^^-imidu

K 8,05 g (0,038 mol) bit(c-lrrtllfroyl)iiidl ve 150 ml suchého ace^ont^-u se při teplotě -40 °C přikape 11,4 g (0,113 mol) suchého ^te^yas^^. Reelcičjoí směs se zahřeje na 0 °C a pomalu se k ní přidá 27,0 g (0,075 mol) 7-(3-chOobbenzlntilnorulfonoD-1,2,3,4-terahlydrri8ochinolin-hydrochl.oridl v 9,9 g (0,098 mo) trletytmtnl a . 200 mi. tceloo0trilu. Výsledná směs se pak ještě 16 hodin míchá při teplotě ístnooU. Ru^I^i^r^zí směs se zahustí za snížené tlaku při teplotě pod 35 °C a zbytek se roztřepe mezi etylacetát a zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. Etylacetátová - frakce se vysuší bezvodým síranem sodným a zfLltnje se. Zahuštěním filtrátu za tnížlnáho tlaku se získá surový produkt, který po přlkrytttlování z metanolu poskytne N,N'-bis[7-(C-cnloebenloaiminosl'’^prlnУ)-1,2,3,4tlttt-Уydrritιrchinolyl] duli*mylim^ o teplotě tooí W4 až 185^ °C.

Analýza:

vypočteno 45,80 % C, 3,71 % H, 8,90 % N, 16,30 % S; nalezeno: 45,75 % 0, 3,80 % H, - 8,95 % N, 16,29 % S.

Postupem popsaným v příkladu 1 se příslušně substituované tltra-ydtnttrchiorltoy podrobí reakci s bis(c-lnrtllnoϊyl)imdeei za vzniku sloučenin uvedených v následující tabulce. Příslušně substituované tltra-ydrritrchioolioy se připraví reakcí příslušná-o tnil0nové-r derivátu s 2-tcelyl-7-c-lrrtulfrnol-1,2,3,4-tltrahydroisoc-innl0lei a následnici deaccyací.

□SlN

LOί coχ lO00*

CO

LO

00

OL

«-

OL

o

US

OL

O

OL

CO

US

LO

o

X

LO

*-

cn

o

m

LO

x—

(*S

co

US

Ф*

r*

L0

LO

M-

'ЧТ

US

LO

M-

M·

LO

US

OL

LO

ř-

b-

OL

o

US

b·

OL

US

b-

Ol

US

m

OV,

X

co

o

ao

o

US

LO

m

Ol

00

co

00

b-

b~

t*

CM

00

b-

CO

00

<0

r-

X

Ol

OL

X

(LI

CM

cn

CM

o

US

m

o

OL

m

LO

o

m

W·

o

LO

b·

t*

m

·-

m

o

X

ri

X

m

cn

x

f*S

m

X

m

ΠΊ

US

Φ

X

r-

co

US

OL

o

co

X

b·

US

o

CM

03

US

X

LO

US

X

OL

—

x

LO

CO

X

O

A

tb

O

US

UL

w—

cn

US

X

OL

CM

w—

CM

b·

b-

US

*φ

M·

x

X

*Φ

X

Φ

US

X

	bus LO*	O b- 00
o	o	x	X	LO	CM C	O co	OL	O	b-	xt	xu
m	m	LO	LO	US	o a	D X	os	OL	US		b-

b-

so

SO

-X

xť

x

US

LO

x

cn

LO

US

LO

O

o

O

US

O

X

o

00

OL

US

OL

ř-

OS

o

OL

CM

*-

o

US

o

US

OL

co

CO

co

b-

00

CM

OL

00

b-

OL

00

co

US

X

x

LO

CM

co

CM

US

co

cn

r-

b·

ΓΊ

m

SO

xu

LO

US

χφ

OL

o

χί-

m

СП

m

n

X

CO

CM

US

xř

xý

α

o

O

US

m

o

__

US

LO

b·

b-

CM

00

«-

W·»

LO

o

LO

M·

LO

b-

O

US

·»

cn

UL

xť

OL

CM

b-

US

x

M·

X

M-

X

xř·

xt

x-

X

US

xt

X

. Ή £

Ρ а и Ρ

О OJ rd ο.

φ

Ed

US

CM

o

CM

03

oo

US

CO

O

US

cn

m

OL

co

o

©

o

LO

r—

O

b·

CM

OL

O

CM

*·

CM

« ¢0 ·“ A

OL CO b- OL

ж	W	*5	W	*3	>«		lU	ж		ХЯ
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
							US	US	US

O	US	b·	ΠΊ	LO	c*)	cn	X	o	CM	LO
co	O	LO	»—	O	OL	b-	CM	OL	OL	O
	CM	·—	CM	CM	·- .		·—		*·	CM

oT

а ® в

	m
H	M	rd _
M W « В — « O i	O (	U	Q W
I r*s	X	m	rs

СП

сП

см

СП а

сП

СП

а

Η ω

rd О

$

·?

Рч и

Рч и ^!

о а

8 i .

н и

Сч и

а 7

а и

rd и

см

X

СП

X

А

X

сп

1 м*

X

А

X

а

СП а и

-7;
смспхи\чог*ооо1о.-	см cn х us

Příklad 2

Příprava 2-acetyl-7-chlor-6-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

К 20 ml chlorsulfonové kyseliny se při teplotě místnosti přikape roztok 2,0 g (0,01 mol) 2-acetyl-7-ehlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v 15 ml suchého chloroformu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem (60 °C). Výsledná směs se ochladí, vylije se na 1 litr ledu a extrahuje se metylenchloridem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku к suchu, čímž se získá žádaný produkt.

Příprava 2-acetyl-7-chlor-6-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Směs 1,5 g (1,6 mol) 2-acetyl-7-chlor-6-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 0,21 g (1,6 mol) 3-chloranilinu, několika kapek pyridinu a 5 ml suchého acetonu se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se rozpustí v metylenchloridu, organický roztok se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, načež se extrahuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Spojené extrakty v hydroxidu sodném a ve vodě se promyjí dietyléterem a okyselí se 3 N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá surový produkt· Tento surový produkt se rozpustí v metylénchloridu, roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát poskytne po zahuštění к suchu za sníženéno tlaku Žádaný produkt.

Příprava N,N'-bis[?-chlor-6-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl]disulfonylimidu

Postupem popsaným výše v příkladu 1 se 2-acetyl-7-chlor-6-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin převede na N,N'-bis£7-chlor-6-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,-

2,3,4-tetrahydroisochinolyl] disulfonylimid.

Obdobnými reakcemi je možno připravit následující sloučeniny obecného vzorce III:

Sloučenina číslo	R	^R!	r₂	X₂
17	H	H	H	7-Br
18	H	3-Br	H	7-Br
19	H	4-CH₃	3-CH₃	7-C1
20	^CH3	4-C1	H	7-C1
21	H	4-CH₃	3-C1	7-C1
22	H	3-Br	H	7-C1

Příklad ‘3

Příprava 2-acetyl-7-chlor-8-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

К suspenzi 16,0 g (0,32 mol) natriumhydridu (50% olejová disperze promytá hexanem) ve 250 ml suchého dimetylformamidu se v argonové atmosféře přikape při teplotě místnosti 50 ml (0,43 mol) benzylmerkaptanu ve 100 ml suchého dimetylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se к směsi přikape při teplotě místnosti 24,5 g (0,1 mol) 2-acetyl-7,8-dichlor-1,2,-

3,4-tetrahydroisochinolinu ve 100 ml suchého dimetylformamidu.

Po 6 hodinách se reakční směs ochladí, neutralizuje se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, dimetylformamld se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá se 300 ol vody. Hodnota pH vodné směsi se 10% hydroxidem sodným upraví na 9 a vodná směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml etylacetátu. Po okyselení vodné fáze koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá surový bílý pevný materiál, který se rozpustí v etylacetátu. Etylacetátová fáze poskytne po vysušení bezvodým síranem sodným žlutavě bílý pevný produkt o teplotě tání 95 až 111 °C.

Tento žlutavě bílý pevný produkt se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a 30 ml vody, směs se za míchání ochladí na 15 °C a po dobu 1Д hodiny se do ní uvádí plynný chlor. К reakční směsi se přidá 100 ml metylenchloridu a pak 10 g hydrógensiřičitanu sodného ve 100 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml metylenchloridu. Spojené organické fáze se neutralizují roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pevným uhličitanem sodným, organická fáze se oddělí a vodná fáze ее extrahuje dvakrát vždy 50 ml metylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se zahustí к suchu, čímž se získá žádaný produkt ve foráě bílé pevné látky o teplotě téní 121 až 125 °C.

Příprava 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se z reakční směsi tvořené 11,0 g (0,036 mol) 2-acetyl-7-chlor-8-chlorsulfony1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, 6,3 g (0,05 mol) 3-chloranillnu, 8 ml pyridinu a 65 ml acetonu získá 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenaenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroiвоchinolin ve formě žlutavě bílého pevného produktu o teplotě tání 193 až 195 °C.

Příprava N ,N '-Ы s [7-chlor-8- (3-chlorbenzenaiolnosulfonyl )-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolyljdisulfonylimidu

Postupem popsaným v příkladu 1 se 2-acetyl-7-chlor-8-(3-chlorbenzenamino8ulfonyl)-1,-

2,3,4-tetrahydrolsochinolin převede na N,N*-bis[7-chlor-8-(3-chlorbenzenamin9sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyljdisulfonylimid. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177,5 až >80 °C.

Analýza: vypočteno: nalezeno:

42,11 % C,

42,01 % C,

3,18 % H,

3,08 % H,

8,18 % N,

8,30 % N,

14,99 % S,

15,02 % S,

16,57 % Cl;

16,26 % Cl.

Analogickým způsobem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IV shrnuté do následující tabulky:

Sloučenina číslo	В	^R1	K₂	^X3
24	H	H	H	H
25	H	3-Br	H	7-Br
26	CH₃	4-C1	H	7-C1
27	H	4-CH₃	3-CH₃	H
28	H	4-CH₃	3-C1	7-C1
29	H	3-Br	H	7-C1

Příklad á

Příprava 2^(^<^c^tj^l^-8-d^lor-1,2,3_>4-t<strh^j^droi^s^oohíLn^].jnu

Směs 20,4 g (0,1 mol) . 8-ohlor-1,2,3)4-tetahhydrolsoohlnolin-h^ydrochlorLdu, 9,85 g (0,12 mol) octanu sodného, 40 ml acetanhydridu a 100 ml kyseliny octové st 3 hodiny zahhívá za míchání - na patní lázni. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku st zbytek rozpustí ve vodě a roztok st -zalkalizujt koncentrovaiým hydroxidem amonným. Surový produkt se txtrahujt metyltnchloridem, organický roztok st promyjt vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 5% vodným roztokem hyúrogetnuiičitanu sodného, vysuší st btzvodým síranem hořtčnatýfo a zahusti sa vt vakuu k suchu. Získá st 2-acottl-8-ohltr-1,2,3,4-tttralyittistohinolin vt - žlutého oltjt.

Přípraya 2-acottl-8-chltr-5-chltrtulftnyl-1,2,3,4-éetra^ydrtistdivtluvu

K - roztoku 20,7 g (0,099 mol) 2-acottl-8-ohltr-1_l2,3,4-tetralyirtittohinolinu vt 25 ml вet^tlénc!hltгlⁱu st při tepLote -⁷⁰ °C při kap t za míchání 5^1,75 ml ⁽⁰,⁷⁸ . mol kyselic ohlorsulíonové. K rozpuštění vštoh rtakšníoh složtk st přidá 10 ml sudého clltrtfomu, rtakiní směs se 1 hodinu mídá při teplotě -70 °C, pak st 2 hodiny zahřívá pod zpětným ohladitem v· 40 až 45 °^C a nakonto -st ooa ^{16 h}odin mídá při tepLotě místnost. Výsltdá směs st opatřně v^ijt na 1 litr ltdu a surový rtakiní produkt st txtrehujt třikrát vždy 100 m. moeyllndloridu. Bc trakt st promyjt nasyotným rozookem ohloridu sodného, vysuší st btzvodým - síranem sodným a zfiirruje st. Zahuštěním fitrrátu za sníženého tlaku k sudu st získá 2-acetyУ-8-chltr-5-clltrsulftnyl-1 ,2,3,4-tetalhyirtistdintlinu vt formě bělavě žluté ptvné látk^{y o} UtfUtě tání 105 až 115 °C.

Příprava 2-acetyl-8-dlor-5-(-odO()rtenztnaminitulfotiУ)-1 ,2,3,4-t·tralyirtistchintlinu

Směs 24,0 g (0,078 mol) 2-acеtéУ-8-dltr-5-chltrsuUftniУ-1,2,3,4-éttralydrtistdivtlinu, 12,7 g (0,1 mol) 3-^111^1^11^, 15 ml sudého pyridinu a 110 m. sudého aottonu st 3 hodiny vaří pod zpětným dladičem. směs st zahuus,í za snížtného tlaku, hnědý

Zbytek st rozpučí v mettУenihloriiu, mety ltnc Hoři dový roztok st promyjt zřtděnou kystínnou dltгovtiíktvtu a vodou, naitž st t^1trah^;je 10% vodným rozookem hydroxidu sodného a vodou. Spojtné txtrakty v hydroxidu sodném a vodě st prou - dietylétetem a pak se okyselí 3 N kyselinou dltrtvtdíktvou, přičemž st vyloučí bílý vný materiál . Tenoo bílý ptvný maattrál st rozpu^sí v ttylaottátu, roztok st vysuší b< -rodýn síranem sodným a vyitří se aktivním uhlím. Po st Л.1ГГ zahuusí zt snížt ό tlaku, iímž st získá surový produkt, kttrý po přtkrystalování z metanolu poskytm . etyl-8-clltr-5-(3-dltrbenzenvmenvoulfoϊvУ)-1 ,2,3,4-tetralydrtLstdlnotiv vt formě bi_.t ptvné látky o teplotě tání 185 až 187 °C.

Příprava N ,N *-bis[8-dlor-5~3 --lhOoreinzevaeiniotUfoInУ) -1, 2,3,4-tttrathУrttsstOlnityl]disulftvylieidu

Postupem popsaným výšt v příkladu 1 st 2-acetyl-8-chlo-5-(3--lhloreintenaeivt8eUftvyl)~ -1,2,3,4-tttralydroistdlno0iv přtvtdt na N,N *-bis[8-chl0-55-(3-lhOobeintevaeinotsUftnvУ)-

51,2,3,4-ttt:ahydrtistchlnotyl] disulf o^Hmiá. Získá st produkt vt formě žlutavě bílé ptvn^é l^átk^y o teplotě . tení ²¹3 až ²¹⁵ °C.

Analýza:

vypočteno: 42,11 % C, 3,18 % H, 8,18 % N, 14,99 % S, 16,57% Cl;

μ^·™: 42,46 % C, 3,20 % H, 8,27 % N, 15,16 % .S, 16,88% Cl.

Analogickým způsobem jt možno připravit sltuitvivy tbecvllt vzorot V shrnuté do násltd^u^íoí tabulky:

Sloučenina číslo	B	*1	^b2	^X4
31	H	H	H ·	8-Br
32	H	3-Br	H	8-Br
33	H	4-CH3	3-CH3	8-C1
34	CH3	4-C1	H	8-C1
35	H	4-CH₃	3-C1	8-C1
36	H	3-Br	H	8-C1

Příklad 5

Příprava sodné solí sloučeniny č. 1

Roztok 350 ag N,N'-bis[7-(3-chOorbenzeneiiinoouUfoonl)-1,2,3,4-tetrahyddoO80chinoOylJdisulfooylimidu ve 20 ml metanolu se proOlJe sloupem iootoměnlče (14,2 g sulfonované prystyřice -.IB ¹²⁰ - v'Na⁺-c^yklu), ^který ee ^pa^k muuje metanolem. Ю-uát se zahustí téměř k suchu a.odparek se trituouje s dietyléterem. Po filtraci prováděné pod dusíkem se získá

žédan^á sůl	tající při 155	až 160 °C.
Analýza:
vypočteno:	44,57 % C,	3,25 % H,	8,72 % N;
nalezeno:	44,66 % C.	3,49 % H.	8,66 % N.
Alternativně je možno žádanou sůl připraví reakcí 500 mg sloučeniny č. 1 s 9 ml

1,4 M metoxidu sodného v metanolu, prováděnou pod dusíkem při teplotě ι^ιο^Ι.

Obdobně je možno připravdt i další smi sloučenin podle vynálezu s alkalickými kovy.

P ř í . k 1 a d 6

Příprava 2-acotyl-5-cClor-7-cClorsulfony--1,2,3,4-tetraCydroi socCiooliou

Boztok 2-cClor-4-meto:xyainiiou v acetonu se za podmínek Meeirveinovy reakce nechá reagovat s metyl-akrylátem za vzniku 2'-boαIl-(2-chlor-4-oetoxyfenyl)metylpropiooétu, který se debromuje zinkovým prachem v kyselině octové. tysledoý .2-cClor-4-metoxyftoyl-metllpropLooát ee ve formě' chloridu kyseliny převede reakcí s natruimazldem na 2-cClor-4-metoxlfeoetllioo^klaoát. Tento isokyaoát se cyklizuje na 5-cClor-7-metoзχl1,2,3,4-te0aahldro-1-I^i^oc^CI^ooL^oo, který ee pak působením diboranu v tetraCydrofuranu převede na tetrahydroisocCioolio. T^1^:r^l^c^d^dro!^(^<^t^Ci^(^3^ln ee acyluje acetanhydridem, načež se metoxyskupina převede působením bromidu boritého v m mylene hlořidu na hydroxyskupinu. . Vzniklý CydroxyyetraC^e^x^oosoi^lC^i^i^lio ee pře smykem příslušného dimetyltbookarbamátového derivátu a následnicí bázickou hydrolýzou hydroxidem sodným v metanolu převede na шetroatoOdtOvát.'Získaný mertaapžotetraCydroosochCnolin se pak b^s-acyLuje acetanhydridem a tCioacetát se selektivně štěpí hydroxidem sodným. M·troatoOetra^clrrOвoohCnoO.in se pak reakcí s chlorem v ledové kyselině octové a následujícím zpracováním vodným roztokem ^<^i^oo>®e^osi^l.či^e^ou sodného převede na žádaný cClorsulfonylderivát. \ * x

OMobně je možno připravit 2-acetyl-6-cClor-5-cClorsslfonУL-1,2,3,4-tetraCydroisocCioolin, 2-acetyl-7-rrom----hCУOosUУornly1>2,3,4-teOraCldrolsocCioolio a 2-acetlУ-5-m·tyl-6-chlorsulfonn.-1,2,3,4-tetraCydnoosochlimlin.

Shora zmíněné chlorsulfonyltetrahydroisochinoliny je možno postupem podle příkladu 1 za použití příslušně substituovaných anilinů převést na sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 7

Příprava 2-acetyl-8-chlor-7-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

7-Metoxyisochinolin se chloruje chlorem v kyselině octové za vzniku příslušného 8-chlorderivátu, který se demetyluje 48% kyselinou bromovodíkovou. Výsledný 8-chlor-7-hydroxyisochinolin se přes intermediární xantét, jak je popsáno v příkladu 6, převede na 7-merkaptoderivát. Vzniklý 8-chlor-7-merkaptoisochinolin se působením diboranu a dimetylsulfidu v metylenchloridu převede na tetrahydroderivát a tento merkaptotetrahydroisochinolin se nechá reagovat s chlorem a pak se zpracuje hydrogensiřičítaném sodným za vzniku 2-acetyl-8-chlor-7-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

6-Chlor-8-metoxyisochinolin a 8-chlor-6-metoxyisochinolin, které je možno připravit z příslušného substituovaného anisaldehydu Pomeranz-Fritschovým postupem, jak je popsáno v americkém patentním spisu č. 3 988 339, lze shora popsaným způsobem převést na chlorsulfonylderiváty.

Tyto chlorsulfonylderiváty je možno postupem podle příkladu 1 a za použití příslušně substituovaných anilinů převést na sloučeniny podle vynálezu.

Příklade

Příprava 2-acetyl-5-chlor-8-chlorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

5-Aminoisochinolin se nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou, dusitanem sodným a chloridem měSným za vzniku 5-chlorisochinolinu, který se pak redukuje diboranem v tetrahydrofuranu. Vzniklý 5-chlortetrahydroisochinolin se pak acetyluje acetanhydridem a chlorsulfonuje chlorsulfonovou kyselinou při nízké teplotě, například při teplotě -50 °C, za vzniku žádaného chlorsulfonyltetrahydroisochinolinu.

Tuto sloučeninu je možno postupem popsapým v příkladu za použití příslušně substituovaných anilinů převést ne sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 9

Tento příklad popisuje přípravu konkrétního farmaceutického prostředku podle vynálezu.

Účinná látka, jako N,N*-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrolsochinolýl]disulfonylimid, se v koncentraci 0,5 % rozpustí ve sterilní vodě a roztok se v rozprašovacím zařízení pracujícím s proudem vzduchu převede na mlhu. Dávka prostředku se upraví tak, aby se docílilo žádané hmotnosti účinné látky ve výsledném aerosolu.

Claims

1. Způsob výroby nových imidodisulfonamidů obecného vzorce I (I) ve kterém

X zněměné atom vodíku, metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru a Y představuje benzenaminoeulfonylový zbytek obecného vzorce kde

R znamené atom vodíku nebo metylovou skupinu,

R^ představuje atom vodíku, bromu Ci chloru, nitroskupinu, metylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu nebo metoxyskupinu a

Rg znamené atom vodíku, atom chloru nebo metylovou skupinu, s tím, Že znamená-li Rg atom chloru, představuje Rj atom chloru, metylovou skupinu nebo trifluormetylovou skupinu a znamené-li Rg metylovou skupinu, představuje R| rovněž metylovou skupinu, a jejich solí s alkalickými kovy, vyznaCující se tím, že se tetrahydroisoehinolinový derivát obecného vzorce

X

Y ve kterém

X a Y mají shora uvedený význam, neché reagovat s bis (chlor sulf onyDimldem v přítomnosti nenukleofilní organické béze, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl 8 alkalickým kovem.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě slouCenin obecného vzorce II ve kterém

Xj znamené atom vodíku, metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru a

R, R^ a Rg mají význam jako v bodu 1, a jejich soli s alkalickými kovy, vyznačující se tím, že se tetrahydroišochinolin obecného vzorce ^r2 ve kterém

R, R, a X] ' . ' shora uvedený význam, .

nechá reagovat s bísCchlorsulfonyliimidem, v přítomnosSi nenuUleofllní organické báze, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl s aelalilým kovem.

3. Způob ppďde bodu 1, b vj^robě sloučeenn obeennho vzzoce III (lil) ve kterém

Xg znamená metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru a

R, R, a Rg mmaí význam jako v bodu 1, a solí těchto sloučenin s aHal^ými kovy, vyziničující se tím, že se totraOyirtiotchOnoliu obecného vzorce

Ri

X₂ ve kterém

R, R, Rg a Xg maaí shora uvedený význam, nechá reagovat s Ο^^ΟΙοι's^lOony!) i odeem v nera . eotfieuí organické báze, a . získaný produkt se popřípadě převede na sůl s aHal^ým ί 'em.

4. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzor IV ve kterém *3 znamená atom vodíku, metylovou skupinu, atom bromu nebo chloru a

R, R| a Rg tma! význam jako v bodu 1, a jejich s člkčliclými kovy, vy žvanící se tím, že se totrčOyirtiltchOnoliu obecného vzorce ve kterém

R, Rp Bg a X^ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s bis(chlorsulfonyl)imldem v přítomnosti nenukleofilní organické báze, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl s alkalickým kovem·

5. Způsob podle bodu 1, к výrobě slouěenin obecného vzorce V (V) ve kterém

X4 znamená metylovou skupinu, atom bromu nebo atom chloru a R, Bp a Bg mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se tetrahydroisochinolin obecného vzorce ve kterém

R, Rp Rg а Хд mají shora uvedený význam, nechá reagovat β bis(chlorsulfonyDimidem v přítomnosti nenukleofilní organické báze, a získaný produkt se popřípadě převede na sůl s alkalickým kovem.

6. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako nenukleofilní organické báze použije trietylaminu.

7. Způsob podle bodu 1, к výrobě N,N*-bis[7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoljl]disulfonylimidu, vyznačující se tím, že se 7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin nechá reagovat s biв(chlorsulfonyl)imidem v přítomnosti nenukleofilní organické báze·

8· Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že še jako nenukleofilní organické báze použije trietylaminu.

9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se na reakční produkt 7-(3-chlorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a bis(chlorsulfonyl)imidu dále působí zředěnou minerální kyselinou.