NO811278L - Antiallergiske imidodisulfamider. - Google Patents

Antiallergiske imidodisulfamider.

Info

Publication number
NO811278L
NO811278L NO811278A NO811278A NO811278L NO 811278 L NO811278 L NO 811278L NO 811278 A NO811278 A NO 811278A NO 811278 A NO811278 A NO 811278A NO 811278 L NO811278 L NO 811278L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
chlorine
hydrogen
chloro
bromine
Prior art date
Application number
NO811278A
Other languages
English (en)
Inventor
Fadia Elfehail Ali
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of NO811278L publication Critical patent/NO811278L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidodisulfamider som
er nyttige sluttorganantagonister for langsomt reagerende anafylakseforbindelser. Denne forbindelse (SRS-A) har man foreslått å være en viktig formidler av anafylakse i human-astma. Ved å antagonisere virkningene til denne eller andre farmakologisk aktive formidlere for sluttorganet, den bron-kiale glatte muskel, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen verdifulle ved behandling av allergiske sykdommer såsom astma.
Imidodisulfamidforbindelsene ifølge oppfinnelsen har føl-
gende generelle strukturformel I
hvor X er hydrogen, metyl,brom eller klor, og Y er en benzen-aminosulf onylrest med formelen
hvor R er hydrogen eller metyl, R, er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2er klor, er R^klor, metyl eller trif luormt- tyl og når R^er metyl, er metyl eller et alkalimetallsalt av disse forbindelser.
Forbindelsene med formél I fremstilles lett som vist i føl-gende skjema hvor X og Y er som ovenfor beskrevet. Det riktig substituerte tetrahydroisokinolin omsettes således med bis(klorsulfonyl)-imid i nærvær av en ikke-nukleofil organisk base.
Eksempler på slike ikke-nukleofile organiske baser inne-befatter tertiære alkylaminer såsom trietylamin, tertiære alkylarylaminer såsom N,N-dimetylanilin og aromatiske aminer såsom pyridin.
Reaksjonen utføres i et inert polart oppløsningsmiddel. Valget av oppløsningsmiddelet er ikke av avgjørende betydning, forutsatt at oppløsningsmiddelet er hovedsakelig inert overfor reaktantene og produktet. Eksempel på et slikt opp-løsningsmiddel er acetonitril.
Reaksjonen utføres som regel ved moderat til lav temperatur. F.eks. blandes reaktantene som regel ved temperaturer på
0°C eller mindre, og reaksjonen får oppvarmes gradvis til omgivelsestemperatur.
Reaksjonstiden avhenger blant annet av de spesielle utgangs-materialer, oppløsningsmiddelet og reaksjonstemperaturen.
I allminnelighet vil reaksjonstiden være minst 12 timer.
Reaksjonsproduktet kan isoleres ved standardmetoder, f.eks. ved tilsetning av fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre, til reaksjonsblandingen hvilket gir forbindelsene med formel I som fri syre.
Alkalimetallsalter av forbindelser med formel I,f.eks. nat-rium- eller .kaliumsaltene, kan fås ved behandling av forbind-eisene med det ønskede métallalkoksyd, f.eks. metoksyd i et alkanoloppløsningsmiddel såsom metanol ved behandling av forbindelsene med et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller kaliumhydrid i et polart ikke-protisk løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimetoksyetan eller ved behandling av forbindelsene med en kationbytteharpiks såsom en sulfonsyreharpiks i natriumform.
Illustrerende for oppfinnelsen hvor tetrahydroisokinolin-delen er substituert i 7-stilling med benzenaminosulfonyl-resten, er forbindelsene med formel II
hvor er hydrogen, metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R ? er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor er R^klor, metyl eller trifluormetyl og når R^er metyl, er R^ metyl eller et alkalimetallsalt av forbindelsene med formel II.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel II hvor X^er hydrogen.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen når X^er hydrogen er forbindelsene med formel II hvori
(a) R og R2begge er hydrogen, og R^er hydrogen, 3- eller 4-brom, 2-, 3- eller 4-klor, 3-nitro, 3- eller 4-trifluormetyl eller 4-metoksy, (b) R er hydrogen, R2er 3-klor, og R^er 4-klor eller 4-metyl, (c) R er hydrogen, R2er 4-klor, og R^er 3-trifluormetyl, (d) R er hydrogen, R2er 3-metyl, og R^er 4-metyl, og (e) R er metyl, R2er hydrogen og R^er 4-klor.
Sterkere foretrukne er forbindelsene ifølge oppfinnelsen
med formel II hvor X-^, R og R2er hydrogen og R^er 3-klor eller 3-brom, og X^og R er hydrogen, R2er 3-metyl og R-^er
4-metyl.
Forbindelsene med formel II fremstilles lett som vist i følgende skjema: ^ ^
hvor X^, R, R^og R^er som ovenfor beskrevet. Utgangsforbindelsen, det substituerte tetrahydroisokinolin (A) kan fremstilles av klorsulfonyltetrahydroisokinolin (B) ad følgende syntetiske vei:
Forbindelsen (B) omsettes med det på ønsket måte substituerte anilin, etterfulgt av behandling med fortynnet mineralsyre under dannelse av det på ønsket måte substituerte tetrahydroisokinolin (A). Bis(klorsulfonyl)-imid fremstilles av klor-sulf onsyre og klorsulfonylisocyanat.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (B) hvori X^er 5-metyl, 5-brom eller 5-klor, kan fremstilles ved en flertrinnssyntese ut fra metakrylat og det på ønsket måte substituerte anisidin som beskrevet i det følgende. Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (B), hvor X, er hydrogen, 6-metyl, 6-brom eller 6-klor, kan fremstilles ved å behandle det på ønsket måte substituerte 2-acetyltetrahydroisokinolin med klorsulfonsyre.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (B) hvor X^er 8-klor eller 8-brom kan fremstilles ved å halogenere 7-metoksyisokinolin med enten klor eller brom, etterfulgt av omdannelse av metoksygruppen til en merkaptogruppe som beskrevet i det føl-gende. Merkaptoisokinolin hydrogeneres så delvis til det tilsvarende tetrahydroisokinolin, som omdannes til klorsul-fonylderivatet på kjent måte.
Illustrerende for oppfinnelsen, hvori tetrahydroisokinolin-delen er substituert i 6-stilling med en benzenaminosulfo-nylgruppe, er forbindelser med formel III
hvor X ? er metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R^er klor, er R^klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2er metyl, er R^metyl eller et alkalimetallsalt av forbindelsene.
Forbindelsene med formel III fremstilles lett som vist i føl-gende skjema.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolinet (C) omdannes til forbindelser med formel III ved å omsette forbindelse (C) med det på ønsket måte substituerte anilin, etterfulgt, av hydrolyse under dannelse av forbindelse (D), som så kobles med bis(klorsulfonyl)imid.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (C), hvor X^er 5-metyl, 5-brom eller 5-klor, kan frems<p>illes ved flertrinnssyntese utfra det på ønsket måte substituerte 3-halogenanilin og metakrylat til det tilsvarende 6-halogentetrahydroisokinolin, som omdannes til forbindelsen (C) gjennom et merkaptomellom-produkt.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (C) hvor X^ er 7-metyl, 7-brom eller 7-klor,kan fremstilles ved klorsulfonering av det på ønsket måte substituerte tetrahydroisokinolin ved omgivelsestemperatur.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (C) hvor X^er 8-metyl, 8-brom eller 8-klor,kan fremstilles ved en flertrinnssyntese ut fra det på ønsket måte substituerte p-anisaldehyd og 2,2-di-lavere-alkoksyetylamin ved Pomeranz-Fritsch-reaksjonen til et på ønsket måte substituert 6-metoksyisokinolin, som etter omdannelse av metoksygruppen til en merkaptogruppe hydrogeneres til det på ønsket måte substituerte merkaptotetrahydroisokinolin, som så omdannes til forbindelsen (C) på kjente måter.
Illustrerende for oppfinnelsen,hvor tetrahydroisokinolin-delen er substituert i 8-stilling med en benzenaminosulfonyl-gruppe, er forbindelser med formel IV
hvor X^. er hydrogen, metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2er klor, er R^klor, metyl eller trif luormetyl, og når R2 er metyl, er R-^metyl eller et alkalimetallsalt derav.
En spesiell forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel IV er forbindelsen hvori X^er 7-klor, R og R^begge er hydrogen, og er 3-klor.
Forbindelsene med formel IV fremstilles lett som vist i det følgende skjema. Klorsulfonylforbindelsen (E) omsettes med det på ønsket måte substituerte anilin under dannelse av forbindelsen (F), som etter hydrolyse åv 2-acetylgruppen omsettes med bis(klor-sulf onyl ) imid under dannelse av forbindelser med formel IV. Forbindelsen (F) kan også hydrogeneres til dehalogenforbindelsene (G), hvori X^ , R, og R^er de samme som henholdsvis X^, R-^ og R^, men ikke er brom eller klor. Forbindelsen (G) kobles så med bis(klorsulfonyl)imid under dannelse av dehalogenforbindelsene med formel IV,ovenfor angitt som IV<1>. Det skal bemerkes at de til forbindelsene II, Jll og V analoge dehalogenforbindelser også kan fremstilles ved hydro-genolyse av det ønskede 2-acetyl-benzenaminosulfonyltetra-hydroisokinolin .
Klorsulfonyltetrahydroisokinolinet (E), hvori X^ er 5-brom eller 5-klor, kan fremstilles av 5-aminoisokinolin ved omdannelse av aminogruppen til enten en brom- e'ller klorgruppe, etterfulgt av hydrogenering og klorsulfonering. Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (E), hvori X^er 6-metyl, 6-brom eller' 6-klor, kan fremstilles ved en flertrinnssyntese ut fra det på ønsket måte substituerte o-anisaldehyd under anvendelse av Pomeranz-Fritsch-reaksjonen som ovenfor omtalt.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (E), hvor X^er 7-metyl, 7-brom eller 7-klor, kan fremstilles av det på ønsket måte substituerte 8-halogentetrahydroisokinolin, som omdannes til et 8-merkaptotetrahydroisokinolin med benzylmerkaptan og natriumhydrid. Merkaptogruppen omdannes så til klorsulfonyl-gruppen på kjente måter.
Illustrerende for oppfinnelsen hvori tetrahydroisokinolin-delen er substituert i 5-stilling med en benzenaminosulfonyl-gruppe, er forbindelser med formel V
hvor X^er metyl, brom eller klor,. R er hydrogen eller metyl, R^er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2er klor, er R klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2er metyl, er R^ metyl eller et alkalimetallsalt av forbindelsene.
En særlig foretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med formel V hvor X^ er 8-klor, R og R2begge er hydrogen og R^ er 3-klor.
Forbindelsene med formel V fremstilles lett som vist i det følgende skjema.
Ved å følge analoge fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene med formel II omdannes klorsulfonylforbindelsen (H) til forbindelsene med formel V.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (H) hvor X^er 6-metyl, 6-brom eller 6-klor, kan fremstilles gjennom en flertrinnssyntese ut fra det på ønsket måte substituerte o-anisidin og metylakrylat som beskrevet i det følgende. En alternativ syntese av denne forbindelse kan oppnås ved å nitrere det på ønsket måte substituerte tetrahydroisokinolin, etterfulgt av reduksjon av det dannede 5-nitrotetrahydroisokinolin til aminoderivatet, som omdannes til sulfonylgruppen under anvendelse av kjente reaksjoner.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (H) hvor X^er 7-metyl, 7-brom eller 7-klor, kan fremstilles av det på ønsket måte substituerte o-anisaldehyd og metakrylat, som beskrevet i det følgende.
Klorsulfonyltetrahydroisokinolin (H) hvor X^er 8-metyl, 8-brom eller 8-klor, kan fremstilles ved klorsulfonering av det på ønsket måte substituerte tetrahydroisokinolin med klorsulfonsyre ved lav temperatur, f.eks. -7 0°C.
SRS-A-antagonistvirkningen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen måles gjennom det aktive medikaments evne til å hemme SRS-A-indusert kontraksjon av marsvin-ileum. Ved dette prøvesystemet blir avsnitt av ileum fjernet ved operasjon fra marsvin og plassert i 5 ml vevsbad som inneholder en modifisert Tyrode oppløsning. Den ene enden av vevet festes til en glassvevsholder, og den andre forbindes med en kraft-for trengningstransducer , og vevet plasseres under en spenning på 500 mg. Isometriske vevskontraksjoner noteres på en poly-graf med 6 kanaler. Badene luftes konstant med 95% O 2 - 5% CC>2 • Etter en stabiliseringsperiode på 20 minutter blir
en konsentrasjon av den ønskede agonist, som gir en kontrak-sjonsstørrelse på 60 - 80% av det maksimalt oppnåelig overfor denne agonist (som bestemt av fulle kurver over reaksjon og konsentrasjonsrekkefølge i separate forsøk), satt til vævsbadet og reaksjonen notert. Fremgangsmåten gjentas inntil man får reproduserbare reaksjoner. For de fleste agonister er to anvendelser i hurtig rekkefølge, etterfulgt av en tredje 15 minutter senere, tilstrekkelig til å gi reproduserbarhet. Forsøksvev inkuberes med den valgte konsentrasjon av prøveforbindelsen i 15.minutter. Forsøksvev og kon-trollvev underkastes 5 badforandringer i løpet av inkuba-sjonsintervallet. Forandringer i badevæske under inkuba-sjonsperioden er til hjelp ved sikring av reproduserbarhet av vevsreaksjoner overfor agonisten. Samme konsentrasjon av agonisten anvendes igjen i nærvær av forsøksforbindelsen,
og reaksjonene registreres og sammenlignes med kontroller. Prosent hemning frembragt av prøveforbindelsen beregnes for
å trekke den gjennomsnittlige prosentuelle endring i kon-trollvevet fra den gjennomsnittlige prosentuelle endring i vev som er utsatt for forsøksforbindelsen. Ytterligere forbindelser bedømmes så, så lenge vevet forblir reproduserbart reak-tivt overfor agonisten. Seks vev fra seks dyr anvendes sam-tidig - tre til kontroller og tre til forsøk.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen undersøkt i konsentrasjoner fra 5 x 10 til 1 x 10 gir utpreget antagonisme av delvis renset langsomt reagerende anafylaksestoff fra marsvin-lunge. Agonisten anvendes i en konsentrasjon på 40 ,yg pr. ml. Representative for denne virkning er noen tabeller ifølge o<p>pfinnelsen i nedenstående tabell og prosentuell antagonisme av SRS-A ved forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene.
Spesifiteten av antagonistvirkningen til forbindelsen ifølge oppfinnelsen påvises ved forholdsvis lave antagonismenivåer overfor agonister såsom kaliumklorid, serotonin, histamin og prostaglandinene og E2.
Farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen omfatter en farma-søytisk bærer eller et fortynningsmiddel og en mengde av en forbindelse med formel I eller et alkalimetallsalt derav, som er tilstrekkelig til å frembringe hemning av symptomene på astma og andre allergiske sykdommer.
Når det farmasøytiske preparat anvendes i form av en oppløs-ning eller suspensjon, er eksempler på egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler f.eks. til vandige systemer: vann, til ikke-vandige systemer: etanol, glycerin, propylen-glykol, maisolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje, sesamolje, flytende parafiner og blandinger derav med vann, til faste systemer: laktose, kaolin og mannitol, og til aerosolsystemer: diklordifluormetan, klortrifluoretan og komprimert karbondioksyd. Foruten den farmasøytiske bærer eller fortynningsmiddel kan de foreliggende preparater også inneholde andre bestanddeler såsom stabiliseringsmidler, antioksydanter, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, modi-fiseringsmidler for viskositet og lignende, forutsatt at ytterligere bestanddeler ikke har noen uheldig innflytelse på den terapeutiske virkningen til de foreliggende preparater.
Karakteren av middelet og den farmasøytiske bærer eller fortynningsmiddel vil selvfølgelig avhenge av den tilsiktede administreringsvei, dvs. parenteralt eller ved inhalering.
I allminnelighet, især ved profylaktisk behandling av astma, vil preparatene foreligge i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon. Preparatene vil således omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel i vann for administrering ved hjelp av en vanlig forstøver. Alternativt vil midlene omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel i et vanlig kondensert drivmiddel eller komprimert gass med henblikk på å administreres fra en aero-solbeholder under trykk. Midlene kan også omfatte den faste aktive bestanddel fortynnet med et fast fortynningsmiddel til administrering fra et pulverinhalasjonsapparat. I ovennevnte midler vil mengden av bærer eller fortynningsmiddel variere, men vil fortrinnsvis være mesteparten av en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel. Når fortyn-ningsmiddelet er et fast stoff, kan det foreligge i mindre mengder, større mengder eller samme mengder som den faste
aktive bestanddel.
Til parenteral administrering vil det farmasøytiske middel foreligge i form av en steril injeserbar væske såsom en am-pulle eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
Som regel gis en forbindelse med formel I til et dyr eller menneske i et preparat omfattende en mengde som er tilstrekkelig til å frembringe en hemning av symptomene på en aller-gisk reaksjon. Anvendt på denne måten er dosen av middelet slik at fra 0,5 mg til 500 mg aktiv bestanddel gis ved hver administrering. Av bekvenmelighetsgrunner administreres like store doser 1 - 4 ganger daglig med et daglig doseringsnivå på ca. 0,5 mg til ca. 2000 mg.
De således beskrevne farmasøytiske preparater fremstilles gjennom vanlig teknikk som er tilpasset det ønskede slutt-produkt.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel I og innføring derav i farmasøytiske preparater og skal som sådanne ikke betraktes som begrensende for oppfinnelsen, slik som denne kommer til uttrykk i kravene.
Eksempel 1
Fremstilling av bis( klorsulfonyl) imid .
En blanding av 166 g (1,42 mol) klorsulfonsyre og 202 g (1, 42 mol) klorsulfonylisocyanat ble oppvarmet under tilbake-løp (110°C) i et oljebad inntil utvikling av karbondioksyd opphørte. Råproduktet ble destillert i vakuum under dannelse av bis(klorsulfonyl)imid, kokepunkt (1,5 mm) 100°C.
Fremstilling av 2- acetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin.
En blanding av 100 g (0,75 mol) 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 150 ml eddiksyreanhydrid ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende væske ble oppløst i metylenklorid og fast kaliumkarbonat ble tilsatt for å nøytralisere oppløs-ningen. Overskuddet av kaliumkarbonat ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk for dannelse av 2-acetyl-12,3,4-tetrahydroisokinolin som en gul væske.
Fremstilling av 2-acety1-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Til en oppløsning av 140 g (0,8 mol) 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 150 ml tørt metylenklorid ved -15°C satte man under tilstrekkelig røring dråpevis 300 ml (4,5 mol) klor-sulf onsyre. Etter ferdig tilsetting av klorsulfonsyren ble reaksjonsblandingen rørt i en time ved -15°C og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 10°C og derpå forsiktig helt i 3 liter is. Det rå reaksjonsproduktet ble så ekstrahert over i metylenklorid (2 x 150 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og ga 2-acetyl-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en viskøs gul olje.
Fremstilling av 2-acetyl-7-(3-klorbenzenaminosulfony1)-1,2, 3, 4- tetrahydroisokinolin.
En blanding av 102 g (0,37 mol) 2-acetyl-7-klorsulfonyl-1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin, 47,6 g (0,37 mol) 3-kloranilin, 94 g trietylamin og 420 ml tørt aceton ble oppvarmet under til- bakeløp i 4 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ga en restolje. Restoljen ble opp-løst i metylenklorid, vasket med fortynnet saltsyre og derpå med vann. Metylenkloridoppløsningen ble så ekstrahert med 10% vandig natriumhydroksyd og vann. Natriumhydroksyd og vannet tilsammen ble vasket med dietyleter og derpå surgjort med 3N saltsyre under dannelse av råprodukt som et gummi-aktig fast stoff. Råproduktet ble revet med isopropanol og ga 2-acetyl-7-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin med et smeltepunkt på 150 - 152°C.
Fremstilling av 7-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetra-hydrokinolinhydroklorid.
En blanding av 43,3 g (0,118 mol) 2-acetyl-7-(3-klorbenzen-aminosulf onyl) -1 ,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 575 ml 3N saltsyre og 60 ml n-butanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med varm isopropanol hvilket ga 7-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolinhydroklorid som et urent hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 215-217°C.
Fremstilling av N,N'-bis[7-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3, 4- tetrahydroisokinolin] disulfonylimid .
Til 8,05 g (0,038 mol) bis(klorsulfonyl)imid i 150 ml tørt acetonitril ved -40°C satte man dråpevis 11,4 g.(0,113 mol) tørt trietylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, og det ble langsomt tilsatt 27 g (0,975 mol) 7-(3-klorbenzen-aminosulf onyl )- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydroisokinolinhydroklorid i 9,9 g (0,098 mol) trietylamin og 200 ml acetonitril. Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved mindre enn 35°C. Resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet saltsyre. Etylacetatfraksjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga råproduktet. Råproduktet ble omkrystallisert fra metanol og ga N,N'-bis[7-(3-klor-benzenaminosulf onyl ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]disulfonylimid med et smeltepunkt på 184 - 185,5°C.
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1 ble de på ønsket måte substituerte tetrahydroisokinoliner omsatt med bis(klor-sulf onyl ) imid under dannelse av de forbindelser som er vist i følgende tabell. De substituerte tetrahydroisokinoliner ble fremstilt ved å bringe det ønskede anilinderivat til reaksjon med 2-acetyl-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, etterfulgt av deacylering.
Eksempel 2
Fremstilling av 2-acetyl-7-klor-6-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
En oppløsning av 2 g (0,01 mol) 2-acetyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 15 ml tørr kloroform settes dråpevis til 20 ml klorsulfonsyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 24 timer og oppvarmes så under tilbakeløp til 60° i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter, helles på 1 liter is og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk hvilket gir det ønskede produkt.
Fremstilling av 2-acetyl-7-klor-6-(3-klorbenzenaminosulfo-nyl) - 1, 2 , 3 , 4- tetrahydroisokinolin.
En blanding av 1,5 g (1,6 mol) 2-acetyl-7-klor-6-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 0,21 g (1,6 mmol) 3-kloranilin,noen få dråper pyridin og 5 ml tørt aceton oppvarmes til tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk hvilket gir en oljeaktig rest som så oppløses i metylenklorid. Den organiske løsning vaskes med vann, fortynnet saltsyre og vann. Den organiske løsning ekstraheres så med 10% vandig natriumhydroksyd og vann. Natriumhydroksyd og vann tilsammen vaskes så med dietyleter og surgjøres med 3N saltsyre, hvilket gir det rå produkt. Råproduktet oppløses i metylenklorid, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk og gir det ønskede produkt.
Fremstilling av N,N<1->bis[7-klor-6-(3-klorbenzenaminosulfo-nyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl] disulfonylimid . 2-acetyl-7-klor-6-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin omdannes til N,N'-bis[7-klor-6-(3-klorbenzen-aminosulf onyl ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]-disulfonylimid ved å følge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksempel 1.
Andre forbindelser med formel III som kan fremstilles ved å anvende analoge reaksjoner er anført nedenfor.
Eksempel 3
Fremstilling av 2-acetyl-7-klor-8-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
En en oppslemming av 16 g (0,32 mol) natriumhydrid (50% olje-dispersjon.vasket med heksan) og 250 ml tørt dimetylformamid under et teppe av argongass sattes dråpevis 50 ml (0,43 mol) benzylmerkaptan i 100 ml tørt dimetylformamid ved romtemperatur. Etter at hydrogenutviklingen var ferdig, ble 24,5 g (0,1 mol) 2-acetyl-7,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 100 ml tørt dimetylformamid tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og derpå nøytralisert med konsentrert saltsyre. Dimetylfor-mamidet ble fjernet under redusert trykk og resten behandlet med 300 ml vann. Etter atpH-verdien til den vandige rest var innstilt på 9 med 10% natriumhydroksyd, ble den ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den vandige fasen ble så surgjort med konsentrert saltsyre, hvilket ga et rått hvitt fast stoff. Dette faste stoffet ble oppløst i etylacetat, tørket over vannfritt natriumsulfat og ga et gulhvitt fast stoff med smeltepunkt 95-lll°C.
Det gulhvite faste stoffet ble så oppløst i 100 ml iseddik og 30 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under om-røring til 15°C og klorgass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 1 1/2 time. Til reaksjonsblandingen satte man så 100 ml metylenklorid etterfulgt av 10g natriumbisulfitt i 100 mg vann. Den organiske fasen ble oppsamlet og den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). Den samlede organiske fase ble nøytralisert med en oppløsning av natriumbikarbonat og fast natriumkarbonat. Den organiske fasen ble oppsamlet og den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid
(2 x 50 ml). Den samlede organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet, hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt fast stoff med smeltepunkt på 121 til 125°C.
Fremstilling av 2-acetyl-7-klor-8-(3-klorbenzenaminosulfo-nyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin) .
En blanding av 11 g (0,036 mol) 2-acetyl-7-klor-8-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 6,3 g (0,05 mol) 3-kloranilin, 8 ml pyridin og 65 ml aceton ble omdannet til 2-acety1-7-klor-8-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som et gulhvitt fast stoff med et smeltepunkt på 193 til 195°C ved en analog fremgangsmåte med den i eksempel 4 .
Fremstilling av N,N'-bis[7-klor-8-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl] disulfonylimid.
2-acety1-7-klor-8-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble omdannet til N,N<1->bis[7-klor-8-(3-klor-benzenaminosulf onyl )-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]disulfonylimid ved å følge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksempel 1. Det derved erholdte produkt var et hvitt fast stoff med et smeltepunkt pa 177,5 - 180°C.
Andre forbindelser med formel IV som kan fremstilles ved å anvende analoge reaksjoner er anført nedenfor.
Eksempel 4
Fremstilling av 2- acetyl- 8- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin. En blanding av 20,4 g (0,1 mol) 8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolinhydroklorid, 9,85 g (0,12 mol) natriumacetat, 40 ml eddiksyreanhydrid og 100 ml eddiksyre ble oppvarmet i 3 timer på dampbad under røring. Etter .at løsningsmiddelet var fjernet under redusert trykk, ble resten oppløst i vann, som deretter ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydrok-syd. Råproduktet ble ekstrahert i metylenklorid, og den organiske oppløsning ble vasket med vann, 10% saltsyre, vann og 5% vandig natriumbikarbonat. Den organiske løsning ble så tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum hvilket ga 2-acetyl-8-klor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en gul olje.
Fremstilling av 2-acetyl-8-klor-5-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
5,75 ml (0,78 mol) klorsulfonsyre ble satt dråpevis under omrøring til en løsning av 20,7 g (0,099 mol) 2-acetyl-8-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 25 ml metylenklorid ved -70°C. For å bevirke oppløsning av reaktantene ble 10 ml tørr kloroform tilsatt og reaksjonsblandingen rørt en time ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til.til-bakeløp ved 4 0 til 45°C i to timer og deretter rørt ved romtemperatur i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå forsiktig helt på 1 liter. is. Det rå reaksjonsproduktet ble så ekstrahert i metylenklorid (3 x 100 ml), vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet ved redusert trykk hvilket ga 2-acetyl-5-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som et hvitgult fast stoff med et smeltepunkt på 105 til 115°C.
Fremstilling av 2-acetyl-8-klor-5-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin.
En blanding av 24 g (0,078 mol) 2-acetyl-8-klor-5-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 12,7 g (0,1 mol) 3-kloranilin, 15 ml tørt pyridin og 110 ml tørt aceton ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsen trert under redusert trykk, hvilket ga en brun rest. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med fortynnet saltsyre og deretter med vann. Metylenkloridløsningen ble så ekstrahert med 10% vandig natriumhydroksyd og vann. Natriumhydroksyd og vann i forening ble vasket med dietyleter og deretter surgjort med 3N saltsyre, hvilket ga et hvitt fast stoff. Det hvite faste stoff ble løst i etylacetat og tørket over vannfritt natriumsulfat og aktivt trekull, filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det rå produkt. Det rå produkt ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 2-acetyl-8-klor-5-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 185 til 187°C.
Fremstilling av N,N<1->bis[8-klor-5-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolyl] disulfonylimid.
2-acetyl-8-klor-5-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble omdannet til N,N'-bis[8-klor-5-(3-klor-benzenaminosulf onyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]disulfona-mid ved å følge fremgangsmåtene som er beskrevet i eksempel 1. Det derved dannede produkt var et gulhvitt fast stoff med et smeltepunkt på 213 til 215°C
Andre forbindelser med formel V som kan fremstilles ved å anvende analoge reaksjoner er oppført nedenfor.
Eksempel 5
Fremstilling av natriumsaltet av forbindelse 1.
En oppløsning av 350 mg N,N'-bis[7-(3-klorbenzenaminosulfo-nyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]disulfonylimid i 20 ml metanol ble- ført gjennom en ionebyttersøyle (IR 120 - 14,2 g harpiks av sulfonsyretypen i natriumform), og søylen ble elu-ert med metanol. Eluatet ble konsentrert til nesten tørrhet, og det fremkomne materialet ble revet med dietyleter, som etter filtrering under nitrogen ga det ønskede salt med et smeltepunkt på 155 til 160°C.
Alternativt ble det ønskede salt fremstilt ved å behandle 500 mg forbindelse 1 med 9 ml 1,4M natriummetoksyd i metanol under nitrogen ved romtemperatur.
På lignende måte fremstilles alkalimetallsalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 6
Fremstilling av 2-acetyl-5-klor-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
En løsning av 2-klor-4-metoksyanilin i aceton omsettes med metylakrylat under Meerwein-reaksjonsbetingelser til 2<1->brom (2-klor-4-metoksyfenyl)metylpropionat,som debromeres under anvendelse av sinkpulver i eddiksyre. Det erholdt 2-klor-4-metoksyfenyImetylpropionat omdannes til 2-klor-4-metoksyfene-tylisocyanat ved å bringe syrekloridderivatet til omsetning med natriumazid. Isocyanatet cykliseres så til 5-klor-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolon, som derpå omdannes til tetrahydroisokinolin med diboran i tetrahydrofuran. Tetrahydroisokinolinet acyleres med eddiksyreanhydrid før omdannelsen av metoksygruppen til en hydroksygruppe med bor-tribromid i metylenklorid. Det erholdte hydroksytetrahydro-isokinolin omdannes til merkaptoderivatet via en omleiring av et dimetyltiokarbamatderivat, etterfulgt av basisk hydro lyse med natriumhydroksyd i metanol. Det erholdte merkaptotetrahydroisokinolin blir så bisacylert med eddiksyreanhydrid, og deretter spaltes tioacetatet selektivt med natriumhydroksyd. Merkaptotetrahydroisokinolinet omdannes så til den ønskede klorsulfonylforbindelse med klor i iseddik, etterfulgt av en opparbeiding med vandig natriumbisulfitt.
På lignende måte kan fremstilles 2-acetyl-6-klor-5-klor-sul-fonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, 2-acety1-7-brom-5-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 2-acetyl-5-metyl-6-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Ovennevnte klorsulfonyltetrahydroisokinoliner kan omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å anvende fremgangsmåtene i eksempel 1 og de på ønsket måte substituerte åni-liner.
Eksempel 7
Fremstilling av 2-acetyl-8-klor-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
7- metoksyisokinolin kloreres med klor i eddiksyre til 8-klorderiyatet, som demetyleres med 48% hydrogenbromid. Det erholdte 8-klor-7-hydroisokinolin omdannes til 7-merkaptoderivatet gjennom et xantatmellomprodukt, som beskrevet i eksempel 6. Det erholdte 8-klor-7-merkaptoisokinolin omdannes til tetrahydroderivatet med diborandimetylsulfid i metylenklorid. Merkaptotetrahydroisokinolinet omsettes med klor og opparbeides med natriumbisulfitt, hvilket gir 2-acetyl-8- klor-7-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
6-klor-8-metoksyisokinolin og 8-klor-6-metoksyisokinolin, som kan fremstilles av det på ønsket måte substituerte anisaldehyd gjennom fremgangsmåten ifølge Pomeranz-Fritsch, som beskrevet i US patent nr. 3.988.339,kan omdannes til klorsulfonylforbindelser som ovenfor beskrevet.
Disse klorsulfonylforbindelser. kan omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å anvende fremgangsmåtene i eksempel 1 og anvende de på ønsket måte substituerte aniliner.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-acetyl-5-klor-8-klorsulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
5-aminoisokinolin ble omsatt med saltsyre, natriumnitritt og kobberklorid til 5-klorisokinolin, som så ble redusert med diboran i tetrahydrofuran. Det erholdte 5-klortetrahydro-isokinolin ble deretter acylert med eddiksyreanhydrid og klorsulfonert med klorsulfonsyre ved lavere temperatur, f.eks. -50°C, hvilket ga det ønskede klorsulfonyltetrahydroisokinolin.
Denne forbindelse kan omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 1 og anvende de passende substituerte aniliner.
Eksempel 9
Som en spesiell utførelsesform av et preparat ifølge oppfinnelsen oppløses aktiv bestanddel såsom N,N'-bis[7-(3-klor-benzenaminosulf onyl ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]-disulfonylimid i sterilt vann i en konsentrasjon på 0,5% og omdannes til en aerosol av et tåkedannende apparat, som arbeider med en luftstrøm innstilt på å gi den ønskede aerosolvekt av legemiddelet.

Claims (10)

1. Forbindelse karakterisert ved formelen I
hvor X er hydrogen, metyl, brom eller klor, og Y er en benzenaminosulfonylrest med formel
hvor R er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R^ klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2 er metyl, er R^ metyl, eller et alkalimetallsalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved formel II
hvor X^ er hydrogen, metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R^ klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2 er metyl, er R^ metyl, eller et alkalimetallsalt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R og R, begge er hydrogen, og R-^ er hydrogen, 3-eller 4-brom, 2-, 3- eller 4-klor, 3-nitro, 3- eller 4-tri-flurometyl eller 4-metoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er N,N'-bis[7-(3-klorbenzenaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl]disulfonylimid eller et alkalimetallsalt derav.
6. Forbindelse ifølge krav -1, karakterisert ved formelen III
hvor X2 er metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R^ klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2 er metyl er R^ metyl, eller et alkalimetallsalt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert hvor X-. er hydrogen, metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R-^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R^ klor, metyl eller trifluormetyl, og når R2 er metyl, er R^ metyl, eller et alkalimetallsalt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved formelen .V
hvor X^ er metyl, brom eller klor, R er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R-^ klor, metyl eller trif luormetyl, og når R2 er metyl, er R-^ metyl eller et alkalimetallsalt derav.
9. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel og en virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I
hvor X er hydrogen, metyl, brom eller klor, og Y er en ben zenaminosulfonylrest med formelen
hvor R er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen, brom, klor, nitro, metyl, trifluormetyl eller metoksy, og R2 er hydrogen, klor eller metyl, med det forbehold at når R2 er klor, er R^ klor, metyl eller trif luormetyl, og når R2 er metyl, er R^ metyl, eller et alkalimetallsalt av denne forbindelse, karakterisert ved at en tetrahydroisokino-linforbindelse med formelen <X> \
hvor X og Y har den ovenfor nevnte betydning omsettes med bis(klorsulfonyl)imid i nærvær av en ikke-nukleofil organisk base, og det eventuelt dannes et alkalimetallsalt av forbindelsene.
NO811278A 1980-04-14 1981-04-13 Antiallergiske imidodisulfamider. NO811278L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14002180A 1980-04-14 1980-04-14
US06/159,340 US4315935A (en) 1980-04-14 1980-06-13 N,N'-Bis[substituted-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811278L true NO811278L (no) 1981-10-15

Family

ID=26837794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811278A NO811278L (no) 1980-04-14 1981-04-13 Antiallergiske imidodisulfamider.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4315935A (no)
EP (1) EP0038177B1 (no)
KR (1) KR850000272B1 (no)
AR (1) AR229160A1 (no)
AU (1) AU536754B2 (no)
BG (1) BG35328A3 (no)
CA (1) CA1162545A (no)
CS (1) CS222695B2 (no)
DD (1) DD158240A5 (no)
DE (1) DE3160805D1 (no)
DK (1) DK149846C (no)
ES (1) ES501195A0 (no)
FI (1) FI74702C (no)
GR (1) GR75217B (no)
IE (1) IE51220B1 (no)
IL (1) IL62631A (no)
MX (1) MX6697E (no)
NO (1) NO811278L (no)
NZ (1) NZ196773A (no)
PL (1) PL125404B1 (no)
PT (1) PT72828B (no)
RO (1) RO81944A (no)
SU (1) SU1017169A3 (no)
YU (1) YU98081A (no)
ZW (1) ZW8381A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
US4385047A (en) * 1981-01-05 1983-05-24 Smithkline Beckman Corporation Antiallergic imidodisulfamides
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
US4350698A (en) * 1981-09-25 1982-09-21 Smithkline Corporation Antiallergic imidosulfamides
US4536510A (en) * 1983-07-22 1985-08-20 Smith Kline Beckman Corporation Method of antagonizing the effects of thromboxane
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
JP2009504790A (ja) * 2005-08-22 2009-02-05 トランスファート プラス エスイーシー スルホニルイミド及びその誘導体を調製するための方法
JP5630048B2 (ja) 2009-03-31 2014-11-26 セントラル硝子株式会社 イミド酸化合物の製造方法
JP5471045B2 (ja) 2009-06-03 2014-04-16 セントラル硝子株式会社 イミド酸塩の製造方法
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
WO2012124744A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
CN103524387A (zh) * 2013-10-25 2014-01-22 中国海洋石油总公司 一种双氟磺酰亚胺锂盐的制备方法
CN109721037B (zh) 2019-03-11 2019-12-24 上海如鲲新材料有限公司 一种双氟磺酰亚胺盐的新工艺
CN115010102B (zh) * 2022-06-29 2024-01-26 山东凯盛新材料股份有限公司 一种双氟磺酰亚胺的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
AT352135B (de) * 1975-07-30 1979-09-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer homophthalimide und ihrer salze
AU506657B2 (en) * 1975-12-10 1980-01-17 Wellcome Foundation Limited, The Isoquinoline derivatives
US4192877A (en) * 1977-08-01 1980-03-11 Massachusetts General Hospital Neuromuscular blocking agents
US4252818A (en) * 1979-08-02 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Novel benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK149846B (da) 1986-10-13
NZ196773A (en) 1983-07-15
SU1017169A3 (ru) 1983-05-07
US4315935A (en) 1982-02-16
AR229160A1 (es) 1983-06-30
PL230622A1 (no) 1981-12-23
FI74702B (fi) 1987-11-30
IE810829L (en) 1981-10-14
PT72828A (en) 1981-05-01
MX6697E (es) 1985-10-21
PL125404B1 (en) 1983-05-31
DK160681A (da) 1981-10-15
IL62631A (en) 1984-05-31
EP0038177B1 (en) 1983-08-31
FI811082L (fi) 1981-10-15
DK149846C (da) 1987-06-29
PT72828B (en) 1982-03-30
GR75217B (no) 1984-07-13
AU6920081A (en) 1981-10-22
BG35328A3 (en) 1984-03-15
ES8207145A1 (es) 1982-09-01
DE3160805D1 (en) 1983-10-06
KR850000272B1 (ko) 1985-03-15
RO81944A (ro) 1983-06-01
EP0038177A1 (en) 1981-10-21
DD158240A5 (de) 1983-01-05
CA1162545A (en) 1984-02-21
YU98081A (en) 1983-10-31
ES501195A0 (es) 1982-09-01
RO81944B (ro) 1983-05-30
KR830005148A (ko) 1983-08-03
ZW8381A1 (en) 1981-07-08
CS222695B2 (en) 1983-07-29
IE51220B1 (en) 1986-11-12
FI74702C (fi) 1988-03-10
AU536754B2 (en) 1984-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811278L (no) Antiallergiske imidodisulfamider.
Anzini et al. Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies
AU581399B2 (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
RU2017740C1 (ru) Производные диазепинона, смеси их изомеров и их соли
EP0266949B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
US4317826A (en) N,N&#39;-Bis[substituted-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolyl]disulfonylimides and antiallergic compositions and method of use
US4321254A (en) Antiallergic imidodisulfamides
FI64371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner
US4350698A (en) Antiallergic imidosulfamides
NO852663L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.
NO136926B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive papaverinanaloger.
EP0055899B1 (en) Antiallergic imidodisulfamides, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
Ali et al. Imidodisulfamides. 2. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinylsulfonic imides as antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
HU184848B (en) Proces for producing imidodisulfemides and antyaliergistic pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0209275A1 (en) Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
NZ203191A (en) Thienobenzodiazepinone derivatives and pharmaceutical compositions
NO156483B (no) Lukkekapsel for flaske med flytende medisin
NO813074L (no) Imidazolderivater.