CS216948B2 - Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS216948B2 CS216948B2 CS16781A CS16781A CS216948B2 CS 216948 B2 CS216948 B2 CS 216948B2 CS 16781 A CS16781 A CS 16781A CS 16781 A CS16781 A CS 16781A CS 216948 B2 CS216948 B2 CS 216948B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- tetrahydro
- benzazepine
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XSBCHJQLVQWFJV-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-5-yl)benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCNC1 XSBCHJQLVQWFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 MEXPXLPUVFBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOBJROAOPJZMLN-UHFFFAOYSA-N 4-(10-chloro-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-5-yl)benzenesulfonamide;2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C(Cl)=C2CCNC1 XOBJROAOPJZMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGBJFDSZOMEOSX-UHFFFAOYSA-N 4-(10-chloro-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-5-yl)phenol;2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C(Cl)=C2CCNC1 GGBJFDSZOMEOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTKGUKHQYUHYTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C(Cl)=C1OC YTKGUKHQYUHYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHNMZVQVQFGON-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 RSHNMZVQVQFGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJFCHYGFSOPTB-UHFFFAOYSA-N 4-(10-chloro-6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-5-yl)benzenesulfonic acid;2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C(Cl)=C2CCNC1 VYJFCHYGFSOPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHQUBUOYNPMBY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,9-dichloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-5-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1NCCC2=C(Cl)C(O)=C(O)C(Cl)=C2C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QZHQUBUOYNPMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUDQULSFDKOSH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diol;2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 WUUDQULSFDKOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVUWGBERHQFQR-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamic acid;4-(6,9-dichloro-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-5-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CC=C1.C1=2C(Cl)=C(OC)C(OC)=C(Cl)C=2CCNCC1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SBVUWGBERHQFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nové skupiny l-fenyl-2,3,4,'5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů, jejichž struktura je charakterizována přítomností sulfamoylové skupiny (-SO2NH2) na fenyiovém kruhu. Tyto produkty vykazují farmaceutickou účinnost a působí zejména jako renálně dopaminergní a hypotensiVní činidla.
V daném oboru je známo jenom velmi málo l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů nesoucích na fenyiovém kruhu substituent obsahující thioskupinu. V americkém patentním spisu č. 4 104 379 je popsána série takovýchto benzazepinových derivátů, které na fenyiovém kruhu v poloze 1 nesou substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny a dimethylsulfoniumhalogenidové skupiny. Z dosavadního stavu techniky nejsou známy ani l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-‘benzazepiny se sulfamoylovým substituentem na fenylové skupině v poloze 1, ani syntetická metoda pro· přípravu těchto látek.
Vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
Cl
ve kterém
Rt znamená atom vodíku nebo allylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo chloru a R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá případná příprava adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, kteréžto soli mají stejnou farmakodynamickou účinnost jako báze a nemají žádné omezující vedlejší úěinky. Jako příklady vhodných organických a anorganických kyselin k přípravě solí je možno uvést kyselinu malelnovou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu salicylolvou, kyselinu citrónovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou neibo kyselinu bromovodíkovou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž ve formě solvátůj jako hydrátů. Shora uvedené soli se připravují metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako reakcí báze s nadbytkem kyseliny v nižším alkanolu nebo v podobném organickém rozpouštědle.
Nové produkty obecného vzorce I vykazují farmaceutickou aktivitu, zejména hypotensivní účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rs představuje atom vodíku, vykazují rovněž vyslovenou dopaminergní účinnost, jak je konkrétněji popsáno níže.
Shora popsané sloučeniny se v souladu s vynálezem připravují reakcí ve smyslu následujícího reakčního schématu:
(III)
Ve výchozích látkách mají symboly R3, R4 a Rs význam jako v obecném vzorci I, Ri‘ představuje allylovou skupinu nebo· trifluoracetylovou skupinu a R6 a Rz buď nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu, nebo společně tvoří methylenovou skupinu.
Kromě shora zmíněné trifluoracetylové skupiny může symbol Ri* pochopitelně představovat i libovolnou jinou chránicí skupinu dusíku.
Výraz „chránící skupina dusíku“ se zde používá k označení substituentu zavedeného do polohy 3 k zabránění napadení chemicky reaktivního vodíku na dusíku v kruhu výchozí látky obecného vzorce II během reakce. Tato chránicí skupina se po provedení žádané chemické reakce odštěpí standardním způsobem za regenerace sekundárního aminu. Shora zmíněné skupiny se běžně používají v chemii polypeptidů nebo antibiotik. Obvykle· používanými skupinami jsou skupina terc.butoxykarbonylová, trichlorethoxykarbonylová, p-metboxybenzylkarbonylová, isobornyloxykarbonylová, tritylová, benzhydrylová a jiné skupiny vhodné k chránění sekundární aminové funkce.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III se provádí v organickém rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, v němž jsou tyto reakční složky rozpustné, jako v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu. Výchozí amin obecného vzorce
R4 /
NH \
R5 se obvykle používá v nadbytku. Reakce se provádí za libovolné vhodné teploty až do ukončení. Nejvýhodněijší je teplota v rozmezí zhruba od 0°C do teploty místnosti. Sloučeninu obecného vzorce III je možno izolovat známým způsobem nebo· ji lze beiz čištění podrobit o sobě známým reakcím k odstranění chránících skupin představovaných symboly Ri‘, R6 a Rz.
Jatko příklady reakčních činidel k odstranění O-etherových chránících skupin lze uvést bromid boritý nebo chlorid boritý, 48% kyselinu bromovodíkovou, chlorid hlinitý
I
16 9 4 8 nebo jiná dealkylační činidla. Chrániči skupiny dusíku se odstraňují snadněji, například působením kyseliny nebo báze. K odstranění těchto chráničích skupin může rovněž dojít v průběhu shora popsané dealkylace.
Celkovou sérii reakcí, které se účelně po užívají k přípravě sloučenin podle vynále zu, ilustrují následující reakční schémata:
Schéma A
I I N~H (vzorec I, kde Ri = H) (10)
V reakčním schématu A znamená symbol Ri‘ shora popsanou chránící skupinu sekundárního dusíku. Pokud výchozí materiál (íl) obsahuje v poloze 3 allylový substituent, není nutno· tuto chránící skupinu používat. Symboly Rs, Rí a Rs mají shora uvedený význam.
Celá příprava závisí na výměně síry a kyslíku (4->5) k zavedení sirné funkce přímo na 1-fenylový kruh.
'Chránění 7,8-dihydroxyseskupení se účelně provádí použitím methylenové vaizby (—CHz—j, jak je ilustrováno výše. Tento kruhový systém snadno vzniká v dobrém výtěžku selektivní reakcí methylendihalogenidu s hydroxylovými skupinami v polohách a 8 příslušného triolu (2). Méně účelné je připravovat 7,8-dimethoxy-l-(hydroxyfenyl)-2,3,'4,6-tetrahydro-lH-3-benzázepiny, a to vzhledem ke ztrátě selektivity pří tvorbě etherového derivátu. Zmíněné deriváty jsou však dostupné z dosavadního stavu techniky a lze je alternativně použít.
Druhý ilustrativní postup popisující rovněž přípravu výchozích látek spočívá v tvorbě 7,8-dimethoxy-l-fenyl-2i,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinového jádra se sirnou funkcí přítomnou na fenylovém kruhu, kteroužto funkci lze pak popřípadě převést na různé sulfamoylové zbytky charakteristické pro strukturu sloučenin podle vynálezu.
Schéma B
(14, a
Π Cí
(15) (16)
Postup ve smyslu re,akčního schématu B je zvlášť vhodný v případě chránění 7,8-dihydroxyseskupení ve formě 7,8-dimeťhoxyseskupení, lze však při něm použít i odpovídající methylendíoxyderiváty. Finální stupně (16 — 18] jsou pochopitelně stejné jako výše. Jednotlivé symboly v obecných vzorcích uvedených v tomto reakčním schématu malí shora uvedený význam.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Rs znamená atom vodíku, jsou zvlášť zajímavé proto, že působí jako antihypertensivní činidla vykazující alespoň zčásti renálně dopaminergní mechanismus. V předběžném testu nevykazuje příslušná sloučenina, v níž R3 představuje atom chloru, žádnou renálně dopaminergní účinnost.
Dopaminergně účinné sloučeniny, které spadají do rozsahu vynálezu, tedy stimulují periferní receptory dopaminu, například zvyšují renální průtok krve a jako výsledný efekt vykazují antihypertensivní účinnost. Tato tenální vasodilatační aktivita zmíněných derivátů benzazepinu obecného vzorce I se měří na anestetizovaném psu.
Při tomto farmakologickém testu se testovaná sloučenina podává anestetizovaným normotensivním psům, a to infúzí v progre(vzorec I) sivně se zvyšujících dávkách (trojnásobky] počínaje od 0,1 ^g/kg/min až do 810 ^g/kg/ /min po dobu 5 minut, přičemž se měří následující parametry.· průtok krve renální artérií, průtok krve kyčelní artérií, arteriální krevní tlak a srdeční frekvence. Dosažené výsledky se zaznamenávají jako procentické změny (zvýšení nebo snížení] v době maximální odpovědi (vztaženo na kontrolní zvířata), přičemž v případě významného účinku musí činit renální průtok krve (zvýšení) a renální vaskulární resistence (snížení) zhruba 10 % nebo více. Účinek na renální vaskulární rezistenci je možno vypočítat ze změn v renálním průtoku krve a arteriálním krevním tlaku. K potvrzení mechanismu účinku se sleduje účinnost reprezentativních, renálně vasodilatačních účinných sloučenin, na blokování bulbokapninu, o němž je známo, žs je specifickým blokátorem renálních receptorů dopaminu. Při každém testu se jako pozitivní kontrola používá dopamin.
Při testu s reprezentativní sloučeninou podle vynálezu, jíž je 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulf aimoylf enyl) -2,3,4-,5-tetr áhydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, bylo dosaženo následujících výsledků:
RVR*1
Sloučenina
Dávka (iug/kg/min)
MAP*
RBF*
HR*)
| dopamin | 3 | -4,9 | + 38,1 | —31,6 | + 0 |
| testovaná | 3 | —3,6 | + 17,0 | -16,0 | 2,9 |
| látka | 30 | —6,6 | +4,1,0 | —33,7 | —6,3 |
| 300 | —10,6 | + 16,0 | —22,7 | + 3,3 | |
| Legenda: *1 | fosfátu a manitolu snižuje | shora uvedená | |||
| MAP = arteriální kirevní tlak | sloučenina krevní tlak při | orálním podání | |||
| RBF = renální průtok krve | v dávce 5 mg. | ||||
| RVR = renální vaskulární rezistence | Při testech | s následujícími dalšími slou- | |||
| (HR = srdeční frekvence | ceninami bylo | dosaženo následujících vý- | |||
| jednotlivými hodnotami se míní změny v %, | sledků: | ||||
| vztaženo na | kontrolní hodnoty | zaznamena- | |||
| né u jednoho psa vždy před každou infúzí. | 6-chloir-7,8-dihydroxy-l-(4-N,N-dimethyl- | ||||
| U čtyř psů | činila hodnota EDis 20' ,wg/kg | sulf amoylfenyl j -2,3,'4,5-tetrahydro-lH-3- | |||
| (dopamin = | 3,5 Atg/kg). U psa | po aplikaci | -benzazepin-hydrobromid-hydrát: | ||
| Sloučenina | Dávka | MAP | RBF | RVR | HR |
| (iug/kg/min) | |||||
| testovaná | 3 | 0 | + 6,7 | —6,2 | 0 |
| látka | 30 | -1,4 | +6,3 | —6,8 | + 6,7 |
| 300 | —15,7 | -6,3 | —9,6 | +10,0 | |
| 0,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l- (p-sulf amoyl) -2,3,4,5-tetirahydro-lH-3-ben.zazepin- | |||||
| -hydrobiromid-hydrát: | |||||
| Sloučenina | Dávka | MAP | RBF | RVR | HR |
| ((ug/kg/min) | |||||
| testovaná | 3 | 0 | 0 | 0 | +5,9 |
| látka | 30 | + 1,3 | 0 | +1,4 | + 6,3 |
| 3Ό0 | +0,6 | + 6,3 | —5,1 | +6,3 |
Farmaceutické prostředky obsahující nové sloučeniny podle vynálezu, vykazující farmaceutickou účinnost, se připravují ve formě běžných jednotkových dávek kombinováním sloučeniny obecného vzorce I, jejího isomeru nebo farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, s netoxickým farmaceutickým nosičem za použití obvyklých postupů. Účinné látky se přitom používají v netoxickém množství, které však je dostatečně vysoké, aby mohlo vyvolat u pacienta (zvířete nebo člověka] žádanou farmaceutickou účinnost. Tyto prostředky s výhodou obsahují účinnou látku v aktivním, ale netoxickém množství pohybujícím se zhruba od 15 mg do 1000 mg, s výhodou od 26, do 200 mg, na každou jednotkovou dávku. Toto množství ovšem závisí na žádané specifické biologické účinnosti a na stavu pacienta.
Následující příklady slouží výlučně pouze k ilustraci přípravy a použití sloučenin podle vynálezu. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia. Odborníkům nebudou činit potíže případné další variace těchto příkladů.
Příklad 1 g (0,1104 mol) 6-chlor-7,8-dihydiroxy-l- (p-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-mefhansulfonátu (viz belgický patentní spis č. 8001774) se suspenduje v 1 litru suchého toluenu a 30,0. ml suchého acetonitrilu, a k suspenzi se rychle přidá 100' ml (0,77 mol] anhydridu trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá za vzniku čirého roztoku, který se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, (roztok se dvakrát promyje vodou, pak několikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Zahuštěním vysušené organické fáze se získá 44 g olejovitého 6-chlor-7,8-dihydr oxy-1- (p-hydroxyfenyl) -2,3,4,'5-tetrahydro-dH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, který je podle NMR spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě dostatečně čistý pro další použití.
K roztoku 44 g (0,104 mol] 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-hy dr oxyf eny 1 j -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu v 700 ml suchého dimethylformamidu se přidá 44,5 g (0,784 mol) fluoridu draselného. Po 5 minutách se přidá 11,2 ml (27,6 g, 0,109 mol) dibrommethanu a směs se zahřeje na 115°. Na tuto teplotu se reakční směs zahřívá 6 hodin, pak se zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se několikrát promyje vodou. Po vysušení a zahuštění se zbytek chromatografuje na 800 g silikagelu za použití chloroformu s plynule stoupajícím množstvím methanolu (od 1 od 3 %) jako elučního činidla. Z homogenních frakcí se získá 30,4 g (71 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-( p-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu. Vzorek tohoto produktu poskytne po krystalizaci z acetonitrilu bílé krystaly o teplotě tání 191 až 193°.
Náhradou dibrommethanu ethylendibromidem se získá odpovídající 7,8-ethylendioxysloučenina, kterou je možno používat v níže popsaných reakčních stupních. Obdobně se používají rovněž další reaktivní dlhalogenmethany nebo dihalogenethany.
K roztoku 12,6 g (0,031 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-hydroxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu ve 1010 ml suchého dimethylformamidu se přidá nejprve 15,,2 g (0,136 mol) triethylendiaminu a pak 6,27 g (0,061 mol) dimethylthiokarbamoylchloridu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody s ledem, vyloučená sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje vodou. Pevný materiál se rozpustí v 90i% ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a až do počínajícího zákalu se naředí vodou. Po ochlazení se získá celkem 11,3 g (73 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-O-dimethylthiokarbamoylf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu o teplotě tání 128 až 131°.
Eutektická směs difenylu. a difenyloxidu (Dowtberm „A“, 200 ml) se předehřeje v olejové lázni na 2ι(ΜΓ, načež se k ní za rychlého míchání po částech přidá 2Í4,O1 g (0,048 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-O-dimethylthiokarbamoylf enyl ) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu. Výsledný roztok se zhruba 10' hodin zahřívá na teplotu 206 až 230°, reakční směs se ochladí a přímo se nanese na sloupec 800· g silikagelu, kteirý byl promyt cyklohexanem. K odstranění prostředí sloužícího k přenosu tepla se sloupec nejprve promyje cyklohexanem, načež se vymývá nejprve směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 a potom směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 5:2, čímž se získá homogenní produkt. Po krystalizaci z acetonitrilu se získá
8,7 g (40í %)· 6-chlor-7,8-methylendioxy-l- (p-S-dimethylkarbamoylf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trlfluoracetamidu o teplotě tání 194 až 195°.
g (0,02 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-S-dimethylkarbamoylf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu se suspenduje ve 200 ml 901% kyseliny mravenčí a k suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přikape 35 ml 30!% peroxidu vodíku. Výsledná směs se 18 hodin míchá, vzniklý čirý roztok se odpaří a zbytek se několikrát podrobí azeotropické destilaci s 95% ethanolem. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje studenou 1% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se· zahustí, čímž se získá cca 10 g surového 6-chlor-7,8-muthylendioxy-l-(p-sulfofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluaracetamidu. NMR spektrum produktu souhlasí s uvedenou strukturou a podle vysokotlaké chromatografie na koloně s převrácenou fází (C-18) za použití směsi vody, methanolu a kyseliny octové v poměru 60: :40:1, s obsahem 3 X 1CT5 mol natrium-hexansulfonátu je čistota produktu nejméně 85%.
Směs 1,6' g (2,1 mmol) surového 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-( p-sulf ofenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, 20 ml thionylchloridu a 0,04 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80°, načež se thionylchlorid odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-chlorsulfof enyl) -2,3,4,5-tetrahydr0'-lH-3-benzazepin-trifluoraC'etamidem se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se pomalu přidá k 40· ml koncentrovaného hydroxidu amonného ochlazeného ledem. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se její pH kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se, zahustí se a odparek se nanese na sloupec 50 g silikagelu. Sloupec se vymývá cyklohexanem obsahujícím stoupající množství ethylacetátu (od 2(4 do 35 %), čímž se získá O',5 g 6-chlor-7,8-'methylendioxy-l-(p-sulf amoylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzažepin-trifluoracetamidu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje signál m/e při 476, což odpovídá molekulárnímu iontu. NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.
Náhradou amoniaku ethylaminem se získá odpovídající (p-N-ethylsulf amoylfenyl )-derivát. Tento derivát poskytne po alkalické hydrolýze a následujícím působení bromidu boritého, jak je popsáno níže, 6-chlor-7,81-dihydro'xy-l-(p-N-ethylkarbamoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.
Směs 0,5 g (1,1 mmol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-sulf amoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, 0,1 g hydroxidu sodného a 50 ml etha216948 nolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím množstvím methanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Získá se 0,35 g čistého 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-sulfamoylf enylj-2,3,4,5-tetrahydr ο-ΙΗ-3-benzazepinu. Tento produkt se suspenduje v 5 mililitrech suchého methylenchloridu, suspenze se ochladí na —60° a za míchání v dusíkové atmosféře se k ní přikape roztok 5 ml bromidu boritého v methylenchloridu (il g/ml). Směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se znovu ochladí na 16° a opatrně se k ní přidá nadbytek methanolu. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se několikrát azeotropicky destiluje s methanolem. Zbylý pevný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi methanolu, acetonitrilu a etheru 0,3.6 g (86 %) 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulf amoylfenyl j -2,3,4,5-tetrahydro-TH-3-benzazepin-hydrobromidu o teplotě tání 28)9 až 2190°.
Báze (1 g) se regeneruje za použití zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a isopropanolu. Vždy na 100 mg této báze v isopropanolu se působí methansulfonovou kyselinou, resp. kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá sůl s methansulfonovou kyselinou, resp. s kyselinou chlorovodíkovou.
Příklad 2
Směs 5,0 g (0,01)1 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-sulf ofenyl) -2,3,4,5-tetrahydrio-lH-3-henzazepin-itrifluOiracetamidu. 70 mililitrů thionylchloridu a 0,08 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80°, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu.
Zbytek tvořený chloridem kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se při teplotě —115° pozvolna přidá k roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 01°, pak se nechá během 20 minut ohřát na teplotu místnosti a její pH se kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6,5. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakty se důkladně promyjí vodou a po vysušení se zahustí. Získá se 4,0) g surového produktu, který se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití cyklohexanu se stoupajícím množstvím ethylacetátu (od 25 do 33 %) jako elučního činidla. Homogenní frakce se odpaří a po krystalizaci z vodného ethanolu se z nich získá 3,1 g (78 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl j -2,3i,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu o teplotě tání 143 až 145°.
Roztok 2,3 g (0,00457 mol) 6-Chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl J -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu v 75 ml methanolu s obsahem 0,5 g hydroxidu sodného· se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se1 zředí vodou a několikrát se extrahuje ethylacetáteta. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení se zahustí. Surový zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (od 1 do 4 %) jako elučního činidla. Homogenní frakce se spojí a po zahuštění se z nich získá 1,4 g (75 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-N,N-dimethylsulfamoylifenyl )-2,3,4,'5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje intenzívní signál m/e při 408, což odpovídá uvedené struktuře. S výše uvedenou strukturou souhlasí rovněž NMR a IČ spektra.
300 mg tohoto produktu ?e rozpustí v 15 mililitrech suchého methylenchloridu, roztok se v dusíkové atmosféře ochladí na —15° a přikape se k němu roztok 3 ml bromidu boritého v methylenchloridu (1 g/5 ml), přičemž se velmi rychle vyloučí sraženina. Směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě místnoisti, načež se znovu ochladí v ledu, přidá se k ní opatrně nadbytek methanolu a výsledný roztok se odpaří. Zbytek se několikrát azeotropicky destiluje s methanolem. Pevný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi methanolu a acetonitrilu špinavě bílé krystaly 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromidu o teplotě tání 238 až 240°. NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.
Příklad 3
Roztok 50 g (0,219 mol) p-thtobenzylbenzoové kyseliny ve 450 ml suchého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí ve vodě s ledem a přikape se k němu 400 ml 1 M roztoku diboranu v terahydrofuranu (0,4 mol). Po 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstraní, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se znovu ochladí ve vodě s ledem a opatrně se k ní přidá nadbytek methanolu. Odpařením rozpouštědel se získá bílý pevný materiál, který po krystalizaci z vodného, ethanolu poskytne 39,5 g (79 %) p-thiobenzylbenzylalkoholu o teplotě tání 87 až 86,5°.
K roztoku 38,5 g (0,1)67 mol) p-thiobenzylbenzylalkoholu ve 400) ml toluenu se přidá 100 g aktivovaného kysličníku manganičitého. Suspenze se 5 hodin zahřívá za míchání na olejové lázni pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Směs se pomalu ochladí a. po zředění chloroformem se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Filtrát se zahustí na světležlutý pevný materiál, který po krystalizaci z absolutního alkoholu poskytne 3(0,1 g (80 proč.) p-thiobenzylbenzaldehydu o teplotě tání 60 až 63,5°.
Roztok 3(0,0 g (0,132 mol) p-thiobehzyl216948 benzaldehýdu á 37,6 g (0,184 mol) trimethylsulfoniumjodidu ve 150 ml suchého· dimethylsulfoxidu (udržovaný pod dusíkem) se během 15 minut přidá k roztoku 18,6 g (0,17 mol) terc.butoxidu draselného ve 100 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu. Směs se ještě 45 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 3 litrů vody s ledem. Vodná směs se extrahuje čtyřikrát vždy 300 mililitry ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí ro-ztokem chloridu sodného· a vodou (čtyřikrát) a vysuší se síranem hořečnatým. Po zahuštění extraktů se získá pevný p-thiobenzylstyrenoxid.
Tento surový epoxid se smísí s 28,5 g (0,13 mol) 2-chlorhomoveratrylaminu a směs se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na 110°. Surový produkt se rozpustí v malém množství chloroformu a nanese se na sloupec 900 g silikagelu. Sloupec se vymývá chloroformem se stoupajícím podílem methanolu (do
2,5 %), přičemž se odebírají frakce o objemu 400 ml. Po krystalizaci homogenního produktu z absolutního alkoholu se získá
15,4 g a-(N-2-chlor-3,4-dimethoxyfenethylaminomethyl) -4‘-thiobenzylbenzylalkoholu o teplotě tání 8)0 až 81,5°.
K roztoku 13,0 g (0,0284 mol) benzylalkoholu ve 260 ml suchého methylenchloridu se přidá 10,4 ml methansulfonové kyseliny. Výsledný roztok se 3 hodiny mírně vaří pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá nejprve led a pak 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení se zahustí. Získá se 12,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 650 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (od 2 do 4%) jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 9,4 g (75% J 6-chlor-7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzy lfenyl j -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. NMR, IČ a hmotnostní spektra souhlasí s uvedenou strukturou.
7,7 g (0,017 mol) benzazepinu se rozpustí v 80 ml acetonu, k roztoku se přidá nejprve 20 ml vody a pak roztok 5,3 g uhličitanu sodného v 10 ml vody. Směs se ochladí ve vodě s ledem a přikape se k ní roztok 5,44 g chlor mravenčnanu benzylnatého ve 25 ml acetonu Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 5° a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, zahustí se a zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (do 0,5 %). Získá se 4,5 g (46%j sirupovitého 6-chlor-7,8-dimethoxy-l- (p-thiobenzy lfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lIT-3-benzazepin -benzylkarbamátu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje signál m/e při 573, což odpovídá uvedené struktuře. Shora uvedené struktuře odpovídají i IČ a NMR spektra.
4,5 g (0,0079 mol] shora připraveného karbamátu se rozpustí ve 45 ml ledové kyseliny octové a přidá se 0,45 ml vody. Roztok se ochladí ve vodě (15°) a po dobu 20 minut se směs se pak ještě 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 150 ml vody s ledem a rychle se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a do mírně vlhkého roztoku se uvádí proud dusíku. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu při teplotě místnosti se jako zbytek získá 6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-l- (p-chlorsulf ony lfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamát.
Tento zbylý chlorid kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se vneše do· 75 ml hydroxidu amonného ochlazeného ledem. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se pH směsi kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na hodnotu 8, produkt se extrahuje chloroformem a extrakt se promyje vodou. Vysušený extrakt se zahustí a odparek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (do 1 %) jako elučního činidla. Získá se 3,24 g (75 %] 6,9-dichlor-7,8-dimethO'Xy-1- (p-sulf amoylfenyl) T2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamátu ve formě oleje. NMR, IC a hmotnostní spektra souhlasí s uvedenou strukturou.
2,01 g (3,5·6 mmolj sulfamoylderivátu se rozpustí v 60 ml suchého methylenchloridu, roztok se pod dusíkem ochladí na —1(5° a přikape se k němu roztok 17,7 ml bromidu boritého v methylenchloridu (1 g/5 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Zhruba po 1 hodině se směs znovu ochladí, pomalu se k ní přidá methanol, výsledný roztok se zahustí a odparek se azeotropicky destiluje s dalším methanolem. Zbytek se rozpustí v malém množství acetonu a roztok se za míchání přikape k směsi 3 dílů etheru a 1 dílu ethylacetátu, čímž se získá 0,586 gramu (35 %) špinavě bílého práškového 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l-(p-sulfamoylfenyl j -Z.S.é/S-tetrahydro-lH-S-benzazeipin-hydrobromidu o teplotě tání 210i až 212°.
200 mg su/rového chloridu kyseliny (získaného při shora popsaném postupu odpařením chloroformového extraktu ještě před reakcí s amoniakem) se nechá reagovat se směsí zředěného roztoku uhličitanu sodného a dimethylformamidu. Směs se odpaří, zbytek se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje a vysuší. Po odpaření se získá 6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-l- (p-sulfofenylj-2,3,4,5-tetr ahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamát. Alkalickou hydrolýzou a reakcí s bromidem boritým se získá 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l-(p-sulfofenyI )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Alternativně je možno na Ο,Ο,Ν-chráněnou sulfonovou kyselinu působit bromidem fosforečným za vzniku l-(p-bromsulfonylfe216948 nyljderivátu, který se podrobí reakci s hydroxidem amonným. Hydrolýzou a deetherifikací se pak získá 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.
Claims (3)
1. Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-1- (sulf amoylf enyl) -2,,3,4,5-tetr ahydr o-lH-3-benzazepinu, obecného vzorce I
Cl ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo allylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo· chloru a R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Cl ve kterém
Rs má shora uvedený význam,
R6 a R7 znamenají vždy methylovou skupinu nebo společně tvoří methylenovou skupinu a
Ri‘ představuje allylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R4 /
NH \
R5 ve kterém
Rá a Rs mají shora uvedený význam, ze vzniklého produktu se popřípadě odštěpí chránící skupiny ve významu symbolů Re, R7 nebo Ri‘ působením dealkylačního činidla, kyseliny nebo báze, a získaná sloučenina se popřípadě převede na ediční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců, v nichž
Ri‘ znamená trifluoracetylovou skupinu, iRe a Rz buď představují vždy methylovou skupinu, nebo společně tvoří methylenovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku a
Rá a Rs znamenají vždy methylovou skupinu.
'3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců, v nichž
Ri‘ znamená trifluoracetylovou skupinu,
Re a Rz buď představují vždy methylovou skupinu nebo společně tvoří methylenovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku a
Rá a Rs znamenají vždy atom vodíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS16781A CS216948B2 (cs) | 1981-01-08 | 1981-01-08 | Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS16781A CS216948B2 (cs) | 1981-01-08 | 1981-01-08 | Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216948B2 true CS216948B2 (cs) | 1982-12-31 |
Family
ID=5333345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS16781A CS216948B2 (cs) | 1981-01-08 | 1981-01-08 | Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS216948B2 (cs) |
-
1981
- 1981-01-08 CS CS16781A patent/CS216948B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69522676T2 (de) | Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten | |
| US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
| CZ381192A3 (en) | Imidazole derivatives with side biphenylsulfonylurea or biphenylsulfonylurethane chain, process for preparing said derivatives and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
| PH26763A (en) | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use | |
| IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| PL174246B1 (pl) | Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny | |
| CS222695B2 (en) | Method of making the new imidodisulphonamide | |
| EP0558487B1 (en) | Piperidine compounds, their preparation and use | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4104379A (en) | Substituted 1-alkylthiophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds | |
| NZ222382A (en) | Diazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| FI79533C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. | |
| CS216948B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 7,8-dihydroxy-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5- -tetrahydro-lH-3-benzazepinu | |
| EP0329126B1 (en) | Heterocyclic compounds and antiulcer agents | |
| EP1054863B1 (en) | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity | |
| EP0127423B1 (en) | 1-(4'-branched alkylsulfonylphenyl)-6-chloro-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
| US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| EP0027348B1 (en) | 7,8-dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| FI65065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7,8-dihydroxi-1-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat | |
| HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
| KR840001036B1 (ko) | 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법 | |
| HU181589B (hu) | Eljárás 7,8-dihidroxi-l-(szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-származékok előállítására | |
| NZ192744A (en) | 4-amino-2-piperidinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |