FI65065C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 7,8-dihydroxi-1-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinderivat - Google Patents

Description

1 65065

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7,8-dihydroksi-l-(sulfamoyylifenyvli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti aktiivisten 7,8-dihydroksi-l-(sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R2 HO—\ | N-El ! HO —“*<>> / R3A^ XR4

Il--S°2N v.

R5 jossa on vetyatomi, ^ on halogeeniatomi, R^ on vety-tai halogeeniatomi ja ja R,. ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkyyliryhmiä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteille on luonteenomaista, että niiden fenyylirenkaassa on sulfa- moyyliryhmä (-SO2N ). Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmaseuttista aktiivisuutta erityisesti munuaisten dopaminergisina aineina ja verenpainetta alentavina aineina.

Hyvin harvoja l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiineja, joiden rakenteissa on tioryhmän sisältävä fenyylisubstituentti, tunnetaan alalla. US-patentissa 4 104 379 kuvataan sarjaa tällaisia bentsatsepiiniraken-teita, joiden 1-fenyylirenkaassa on alempi alkyylitio-, alempi alkyylisulfonyyli-, alempi alkyylisulfinyyli- tai 2 65065 dimetyylisulfoniumhalogenidisubstituentti. Alalla ei ole yhtään paljastusta sen enempää l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiineista, joiden 1-fenyyliryhmässä on sulfa-moyylisubstitnentti, kuin synteettisestä menetelmästäkään, joka olisi helposti käytettävissä niiden valmistukseen.

Kaavan I mukaisista emäsyhdisteistä voidaan muodostaa happo-additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, jolloin näillä suoloilla on sama farmakodynaaminen aktiivisuus kuin emäsyhdisteillä ei-rajoittavine sivuvaikutuksineen. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista ovat maleiini-, omena-, fumaari-, meripihka-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, salisyyli-, sitruuna-, kloorivety-, sulfamiini-, fosfori-, typpi-, rikki- tai bromivetyhapot. Muita solvaatteja, kuten hyd-raatteja voi myös olla läsnä. Suolat valmistetaan alalla tunnetuin menetelmin, kuten antamalla emäksen reagoida ylimäärin olevan hapon kanssa alemmassa alkyylialkoholissa tai vastaavassa orgaanisessa liuottimessa.

Sanonnalla "alempi alkyyli" tarkoitetaan 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää.

Kaavan I mukaisilla uusilla lopputuotteilla on farmaseuttista aktiivisuutta, erityisesti verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa on vetyatomi, on myös selvää dopaminergistä aktiivisuutta, kuten alla tarkemmin selostetaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 3 65065 R0 6 N-R' v 1 R3 0“”·" R, / 4

reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava HN

\ R5 joissa kaavoissa: R2, R4 ja r5 merkitsevät samaa kuin edellä, X on kloo ri-, bromiatomi tai vastaava korvattavissa oleva ryhmä,

Rg ja ovat alempia alkyyliryhmiä tai yhdessä metyleeni-tai etyleeniryhmä ja R| on N-atomia suojaava ryhmä, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmät Rg, R^ ja R| dealkylointiai-neella, hapolla tai emäksellä ja sitten muodostetaan mahdollisesti tuotteen happoadditiosuola.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla:

n R

K2 2 suo 3 auk- I 1 _ sen R.O-r'^V ^ /R4 R60_rNV/ \ Poisto

6 I |j N-R* + HN^ 6 || N-R' —9> I

R7Q-Us^^l / R5 /

R_ p I

VS n

S°2X

XI III

Sanontaa "N-atomia suojaava ryhmä" käytetään osoittamaan, että 3-substituentti liitetään mukaan, jotta estettäisiin välituotteen (II) rengastyppijäsenessä olevaa kemiallisesti reaktiivista vetyä liikkumasta reaktion aikana. Se poiste- 65065 4 taan sitten halutun kemiallisen reaktion jälkeen standardi-reaktiolla sekundäärisen amiinin regeneroimiseksi. Tällaisia ryhmiä käytetään yleisesti polypeptidi- tai antibiootti-alalla. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat trikloori-asetyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, trifluoriasetyyli- ja bentsyyliryhmä. Voidaan myöskin käyttää tert.-butoksikar-bonyyli-, trikloorietoksikarbonyyli-, p-metoksibentsyyli-karbonyyli-, isobornyylioksikarbonyyli-, trityyli-, bents-hydryyliryhmää ja muita, jotka ovat sopivia sekundäärisen aminoryhmän suojaukseen.

Reaktio II —» III suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reagensseille ja johon reagenssit liukenevat, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa. Amiini-^ K4 reagenssia HN käytetään tavallisesti ylimäärin.

^R5

Reaktio suoritetaan missä tahansa sopivassa lämpötilassa, kunnes se on mennyt loppuun. Esimerkiksi lämpötila, joka on valittu väliltä n. 0°C:sta huoneen lämpötilaan, on kaikkein sopivin. Yhdiste II voidaan eristää alalla tunnetuin menetelmin tai sen voidaan antaa reagoida edelleen puhdistamatta kaikkien ryhmien R£, Rg tai R^ edustamien suojäävien ryhmien poistamiseksi alalla tunnetuin menetelmin. Esimerkkejä välineistä, joilla poistetaan suojaavat 0-eetteriryhmät, ovat booritribromidi tai -trikloridi, 48 %:nen bromivetyhappo, alumiinikloridi tai muut dealkylointiaineet. N-atomia kohdassa 3 suojaavat ryhmät on helpompi poistaa esimerkiksi happo- tai emäskäsittelyllä. Nämä voidaan poistaa myös yllä kuvatun dealkyloinnin aikana.

Seuraava reaktiosarja kuvaa koko reaktioiden sarjaa, jota on sopivaa käyttää tämän keksinnön yhdisteiden valmistukseen: 65065

Sarja A

Vy^-. ·°-Λτ^

HcHss. JK / I N-R' —> )— H0 -^νΛ—/ 1 ό~°" 'rv., u, ^ (2)

R

Φ*2 ,_Ri ch'°r^r ^ -* '·„λΧ_/··*> -

R- I

J R

ίτ~0Η ifV " llrho-C-N(CH3,2 (3) (4) Φι2 R3 ,1

S-CH-N (CH3) 2 L 3~ S03H

<5» (6) 6 65065 *2 X \ jR2 °\ JL Jl /N Ri / ViS^“\ o Y1 ' -> CH2 1 I N-Ri —>

I S0oX

k ^ 2 u /r4

11--SO_N

vl * \d (7) R5 (8) R, I 2 R^ CH~ I N-H Ε0~Γ^ιf ^ χ0Λν A/ —» IJ n-h

$ZL / R4 R3 A

I -4-so2n^ R

rs fi -}-so2< 4 (9) R5

(10) Kaava I, R1 = H

Reaktiosarjassa A, R^ on suojaava ryhmä sekundääriselle typelle kuvatulla tavalla. Jos kuvatussa sarjassa lähtömateriaalilla (1) on rakenne# jossa on 3-allyyli-tai alempi alkyylisubstituentti, ei ole tarpeen käyttää tällaista suojaavaa ryhmää. R2» R^, R^, R^ ja X ovat samoja kuin yllä määriteltiin.

Valmistus on riippuvainen rikki-happivaihtoreaktiosta (4 -*5) rikkiatomin liittämiseksi suoraan 1-fenyyli- renkaaseen.

Suojaava ryhmä 7#8-dihydroksiryhmille on sopivasti me-tyleeni (-CI^)-sidos, kuten yllä esitettiin. Tämä systeemi on helppo valmistaa hyvällä saannolla metyleeni-dihalidin selektiivisellä reaktiolla sopivan triolin (2) 7 65065 7,8-asemassa. Etyleenidioksidisysteemiä voidaan myöskin käyttää, jolloin etyleenidihalidi saatetaan reagoimaan · triolin (2) kanssa. 7,8-alempi alkoksi-1-(hydroksifenyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiineja ei ole niin helppo käyttää johtuen selektiivisyyden puutteesta eetteri johdannaisen muodostuksessa. Niitä on kuitenkin ollut aikaisemmin alalla saatavissa ja voidaan vaihtoehtoisesti käyttää.

Toinen kuvaava sarja lähtöaineiden valmistamiseksi käsittää 7,8-dialkoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniytimeh muodostamisen, jossa on rikkiatomi fenyylirenkaassa, joka ryhmä1 voidaan sitten muuttaa valinnaisesti erilaisiksi sulfamoyyliryhmiksi, jotka ovat luonteenomaisia tämän keksinnön yhdisteiden rakenteille.

Sarja B O

/ \ R2

CH - CH- I

A + Κ6°ίιΤ 2 2 2 (I J)“ SCH2C6H5 R7° R 3 (1) (2) R 2 f2 _ Λ Xy ch2 - f2 ρο-ΑΓΛ 6 N I NH 6 I I NH —>

RO-ilJ ” ¥-VW

HO CH- I

' \ / R, I

r3 ch scH2<vi5 f X- sch2c6h5 (3) (4) 8 65065 R0 I2 "6° I y V»-*( vfY \ .

V>-\A-/ __ S7oXX_J-*i ^

X I I

r^i R3 Jl ljrsca>c^ (Q-so2x (5) (6) vk? f2 ^ . HO_fC^Vss/ \

6 I ll ;NB1 I if NH

r70-j^^A / * HO--N^^\ / ^Ss p Vn^ vR- f i_so2<4 y Vs°2<p 2 ^ R5 XR5 (7)

(8) I

Reaktiosarja B on erityisen soveltuva 7,8-dialkoksisys-teemin käytölle 7, 8-dihydroksiryhmien suojäämiseksi»vaikka metyleenidioksi- tai etyleenidioksijohdannaiset ovat yhtä käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen. Luonnollisesti viimeiset vaiheet (6-8) ovat yllä esitetyn kaltaiset. Symbolit ovat samat kuin yllä määriteltiin.

Tämän keksinnön kaavan I uudet yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi, ovat erityisen mielenkiintoisia, koska niillä on aktiivisuutta verenpainetta alentavina aineina, joilla on ainakin osittain munuaisdopaminerginen mekanismi. Yhdessä ainoassa esiseulontakokeessa esimerkkinä oleva yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat klooriatomeja, ei osoittanut mitään munuaisdopaminergista aktiivisuutta.

9 65065

Aktiiviset dopaminergiset yhdisteet/ jotka ovat osa tätä keksintöä, kiihdyttävät tämän vuoksi ääreisdopamiini-reseptoreita, esimerkiksi ne lisäävät munuaisten veri-virtausta ja niillä on lopputuloksena verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Tämä kaavan I nimettyjen bentsatsepiiniyhdisteiden munuaisten verisuonia laajentava aktiivisuus on mitattu nukutetuilla koirilla. Tässä farmakologisessa menettelyssä koeyhdistettä annetaan progressiivisesti kasvavat (3-kertaisesti) tiputusmää-rät alkaen 0,1 ^ug/kg/min:sta aina 810 ^ug/kg/min:iin, jokaista 5 minuutin ajan, nukutetuille, verenpaineeltaan normaaleille koirille ja mitataan seuraavat parametrit: munuaisten valtimoverivirtaus, sykkyräsuolivaltimon ve-rivirtaus, valtimoverenpaine ja sydämen lyöntinopeus. Tulokset ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena, kasvuna tai laskuna aineen vaikutushuipun hetkellä (lääkettä edeltävistä vertailuista) ja merkittävän vaikutuksen saamiseksi munuaisten verivirtauksen (kasvu) ja munuaisten verisuonten vastuksen (lasku) on oltava n. 10 % tai suurempi. Vaikutus munuaisten verisuonten vastukseen voidaan laskea mistä tahansa munuaisten verivir-tauksen ja valtimoverenpaineen muutoksesta. Toimintamekanismin varmistamiseksi, edustavia aktiivisia munuaisten verisuonten laajentajayhdisteitä tarkistetaan salpauksen suhteen bulbokapniinilla, joka on tunnetusti munuaisten dopamiinireseptorien spesifinen salpaaja. Dopamiinia ajetaan positiivisena tarkistuksena jokaisessa seulontamenettelyssä.

Tämän keksinnön edustava yhdiste, 6-kloori-7,8-dihydrok-si-l-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidi antoi seuraavat tulokset: ίο 6 5065 Lääke Armas MAP** HBE** RVfP* HB?* (gAg/ (valtimo- (munuais- (munuais- (sydämen min) verenpai- ten veri- ten suo- nopeus) ne) virtaus) nivastus)

Dcpamiini 3 -4,9 +38,1 -31,6 +0

Koeyhdiste 3 -3,6 +17,0 -18,0 -2,9 30 -6,6 +41,0 -33,7 -6,3 300 -10,6 +16,0 -22,7 +3,3 X) muutos-% tarkistusarvosta, joka rekisteröitiin ennen kutakin tiputusta yhdellä koiralla. Neljällä koiralla ED15 oli 20 yug/kg (dopamiini 3,5 ^ug/kg). Fosfaattimannitolikoira-kokeessa yhdiste osoitti verenpaineen alenemista annoksella 5 mg/oraalisesti.

6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(4-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidihydraat-ti:

Koeyhdiste 3 0 +6,7 -6,2 0 30 -1,4 +6,3 -6,8 +6,7 300 -15,7 -6,3 -9,6 +10,0 6,9-dikloori-7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidihydraatti.

Koeyhdiste 3 0 0 0 +5,9 30 +1,3 0 +1,4 +6,3 300 +0,6 +6,3 -5,1 +6,3

Esimerkin 2 mukaisen yhdisteen ED^ on 25 ^ug/kg ja esimerkin 1 mukaisen yhdisteen ED^,. on 20 ^,ug/kg ja ne ovat 2-3 kertaa aktiivisempia kuin US-patenttijulkaisusta 4 104 379 tunnettu 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-metyylitiofenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini.

Farmaseuttiset valmisteet, joissa käytetään tämän keksinnön uusia yhdisteitä, valmistetaan tavanomaisiin annostus-yksikkömuotoihin liittämällä kaavan I yhdistettä, sen isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuo-laa myrkyttömään farmaseuttiseen kantoaineeseen hyväksyttyjen menettelyjen mukaisesti myrkytön määrä, joka riittää aikaansaamaan halutun farmaseuttisen aktii- n 65065 visuuden potilaaseen, eläimeen tai ihmiseen. Mieluummin seokset sisältävät aktiivista aineosaa aktiivisen mutta myrkyttömän määrän, joka on valittu välillä n. 15-1000 mg ja mieluummin väliltä 25-250 mg aktiivista aineosaa annostusyksikkö kohti, mutta tämä määrä riippuu halutusta spesifisestä biologisesta aktiivisuudesta ja potilaan kunnosta.

Seuraavat esimerkit on suunniteltu kuvaamaan tämän keksinnön yhdisteiden valmistusta ja käyttöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteina. .Muut näiden esimerkkien muunnokset ovat alaan perehtyneille ilmeisiä.

Esimerkki 1 42 g (0,104 moolia) 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksi-fenyyli) -2,3,4,5- te trahydro- 1H- 3-bentsa tsepi inlmetaahi sulfo-naattia (belgialainen patentti 860 774) suspendoitiin 1 litraan kuivaa tolueenia ja 30,0 ml:aan kuivaa aseto-nitriiliä ja sitten 100 ml (0,77 moolia) trifluorietik-kahappoanhydridiä lisättiin nopeasti. Seosta sekoitettiin yli yön, jolloin saatiin kirkas liuos, joka väkevöi-tiin tyhjössä öljyksi. Tämä liuotettiin metyleeniklo-ridiin. Liuos pestiin sitten kahdesti vedellä, useita kertoja 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja sitten suolaliuoksella. Kuivattu uute väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä, 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksi-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluo-riasetamidia (44 g), jonka todettiin NMRin ja TLC:n avulla olevan riittävän puhdasta edelleen käytettäväksi.

Liuosta, jossa oli 44 g (0,104 moolia) 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia 700 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 45,5 g:11a (0,784 moolia) kaliumfluoridia. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 65065 12 11,2 moolia (27,6 g, 0,109 moolia) dibromimetaania.

Seos kuumennettiin 115°C:eeseen ja pidettiin 115°Creessä 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin useita kertoja vedellä. Kuivattu, väkevöity tuote kromatografoitiin 800 g:11a piihappogeeliä, jossa oli 1-3 %:n metanoligradient-ti kloroformissa. Homogeeniset jakeet antoivat 30,4 g (71 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-hydroksifenyy-li)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluori-asetamidia. Näyte tästä kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, sp. 191-193°C.

Dibromimetaanin korvaaminen etyleenidibromidilla antaa 7,8-etyleenidioksijohdannaisen, jota käytetään sitten seuraavissa vaiheissa ekvimolaarisia määriä. Muita reaktiivisia dihalometaaneja tai -etaaneja käytetään myös vastaavalla tavalla.

Liuosta, jossa oli 12,6 g (0,031 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia 100 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin ensin 15,2 g:lla (0,136 moolia) trietyleenidiamiinia ja sitten 6,27 g:11a (0,051 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja sakka suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin 95 %:seen etanoliin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja laimennettiin vedellä samenemispisteeseen. Jäähdytys antoi yhteensä 11,3 g (73 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l- (p-O-dimetyylitiokarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentasepiinin trifluroiasetamidia, sp. 128-131°C.

Difenyyli-difenyylioksidi-eutektikumia (Dowtherm "A", 200 ml) esikuumennettiin 200°C:een öljyhauteella, minkä \ .

13 65065 jälkeen 24,0 g (0,048 moolia) 6-kloori-7,8-metyleeni-dioksi-1-(p-O-dimetyylitiokarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia lisättiin erissä nopeasti sekoitettuun seokseen. Saatua liuosta kuumennettiin n. 10 h 205-230°Cteessä. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin suoraan kolonniin, joka oli täytetty 800 g:11a piihappogeeliä, joka oli pesty sykloheksaanilla. Kolonni kehitettiin sykloheksaanil-la lämmönsiirtoväliaineen poistamiseksi, sitten gradi-entilla 3/1 ja sitten 5/2 sykloheksaani-etyyliasetaat-tia homogeenisen tuotteen saamiseksi. Kiteyttäminen asetonitriilistä tuotti 8,7 g (40 %) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-S-dimetyylikarbamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, sp. 194-195°C.

10 g (0,02 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-S-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatse?iinin trifluoriasetamidia suspendoitiin 200 ml saan 90 %:sta muurahaishappoa ja 35 ml 30 %:sta vetyperoksidia lisättiin tipottain samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia. Kirkas liuos haihdutettiin ja siitä saatu jäännös atseotropoitiin useita kertoja 95 %:sen etanolin kanssa. Epäpuhdas tuote liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kylmällä 1 %:sella kloorivetyhapolla ja ruokasuola-liuoksella ja väkevöitiin sitten n. 10 g:ksi epäpuhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfofenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, NMR oli yhdenmukainen rakenteen kanssa ja suurpainenestekromatografia C-18-käänteisfaasikolonnil- la käyttäen vesi-metanolietikkahappoa suhteissa 60/40/1, -5 joka sisälsi 3 x 10 M natriumheksaanisulfonaattia, osoitti tuotteen olevan ainakin 85 %:sesti puhdasta.

14 6 5 0 6 5

Seosta, jossa oli 1,0 g (2,1 iranoolia) epäpuhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfofenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 20 ml tionyylikloridia ja 0,04 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80°C:eessa 2 tuntia. Tionyylikloridi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös, joka on 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-kloorisulfonyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Liuos lisättiin hitaasti 40 ml:aan jäähdytettyä väkevää ammoniumhydroksi-dia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, pH säädettiin arvoon 8 kloorivetyhapolla ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, väkevöitiin ja ajettiin kolonniin, joka oli täytetty 50 g:11a piihappogeeliä. Kolonni kehitettiin 24-35 prosentin etyyliasetaattigradientilla sykloheksaa-nissa, jolloin saatiin 0,5 g 6-kloori-7,8-metyleenidiok-si-1- (p-sulfarooyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia. Taustadesorptio-massaspektroskopia osoitti voimakasta m/e-arvoa kohdassa 476, mikä on yhdenmukainen molekulaari-ionin kanssa. NMR ja IR olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.

Ammoniakin korvaaminen etyyliamiinilla antaa (p-N-etyylisulfamoyylifenyyli)-johdannaisen. Tämä seuraava alkalihydrolyysi- ja booritribromidikäsittely, joka esitetään yksityiskohtaisesti jäljempänä, antaa 6-kloori- 7,8-dihydroksi-l- (p-N-etyylikarbaraoyylifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidia.

Seosta, jossa oli 0,5 g (1,1 mmoolia) 6-kloori-7,8-mety-leenidioksi-1-(p-sulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 0,1 g natrium-hydroksidia ja 50 ml metanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin •f * is 65065 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin ruoka-suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin 20 g :11a piihappogeeliä 1-5 % meta-noligradientilla kloroformissa, jolloin saatiin 0,35 g puhdasta 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-l-(p-sulfamyyli-fenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Tämä suspendoitiin 5 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, jäähdytettiin -60°C:eeseen ja liuos, jossa oli 5 ml booritribro-midia metyleenikloridissa (1 g/ml) lisättiin tipottain samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitettiin n. tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin uudelleen -15°C:eeseen, jolloin ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Liuottimet haihdutettiin. Jäännös aseotropoitiin useita kertoja metanolin kanssa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin metanoli-asetonitrii-li-eetteristä, jolloin saatiin 0,36 g (86 %) 6-kloori- 7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamoyylifönyyli)-2,3,4,5-tetrahyd-ro-lH-3-bentsataspiinin hydrobromidia, sp. 289-290°C.

Emäs (1 g) regeneroidaan käyttäen laimeaa natriumbikar-bonaatti-isopropanolia. 100 mg:n jakeita emästä iso-propanolissa käsitellään metaanisulfoni- tai kloorivety-hapolla metaanisulfonihappo- tai hydrokloridisuolojen saamiseksi.

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 5,0 g (0,011 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(p-sulfofenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia, 70 ml tionyy-likloridia ja 0,08 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 80°C:eessa 2 tuntia ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä.

Happokloridijäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin.

Tämä liuos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli dimetyyliamiinia tetrahydrofuraanissa -15°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja annettiin χ« 65065 sitten saavuttaa huoneen lämpötila 20 minuutin aikana. Kloorivetyhappoa lisättiin pH-arvoon 6,5. Tuote uutettiin kloroformiin. Uutteet pestiin hyvin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin 4,0 g:ksi epäpuhdasta tuotetta.

Tämä kromatografoitiin 120 g:11a piihappogeeliä 25-33 % etyyliasetaattigradientilla sykloheksaanissa. Homogeeniset jakeet kiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin 3,1 g (78 %) 6-kloori-7,8-metyleeni-dioksi-1-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriasetamidia sp. 143-145°C.

Liuosta, jossa oli 2,3 g (0,00457 moolia) 6-kloori-7,8-metyleenidioksi-1-(ρ-Ν,Ν-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin trifluoriaset-amidia, 75 ml metanolia ja 0,5 g natriumhydroksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Epäpuhdas jäännös kromatografoitiin 75 g:11a piihappogeeliä käyttäen 1-4 % metanoiigradient-tia kloroformissa. Homogeeniset jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,4 g (75 %) 6-kloori- 7,8-metyleenidloksi-l-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia. Taustadesorp-tiomassaspektrogramml osoitti voimakasta piikkiä m/e-arvolla 408, mikä on yhdenmukaista rakenteen kanssa.

NMR- ja IR-spektrit ovat myös yhdenmukaiset rakenteen kanssa.

Tämä tuote (300 mg) liuotettiin 15 ml:aan kuivaa metylee-nikloridia, liuos jäähdytettiin -15°C:eeseen typpiatmosfää-rissä. Liuos, jossa oli 3 ml booritribromidia metylee-nikloridissa (1 g/5 ml), lisättiin tipottain. Sakka muodostui nopeasti. Seosta sekoitettiin sitten huoneen 17 65065 lämpötilassa noin tunnin ajan ja jäähdytettiin uudelleen jäähauteella. Ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Saatu liuos haihdutettiin. Jäännös aseotropoi-tiin useita kertoja metanolin kanssa. Kiinteä aine kiteytettiin metanoli/asetonitriilistä, jolloin saatiin likaisen valkoisia 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin hydrobromidikiteitä, sp. 238-240°C.

NMR- ja IR-spektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.

Esimerkki 3

Liuos, jossa oli 50 g (0,219 moolia) p-tiobentsyylibent-soehappoa 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin jäävedessä typpiatmosfäärissä ja liuos, jossa oli 400 ml 1-M diboraania tetrahydrofuraanissa (0,4 moolia), lisättiin tipottain. Puolen tunnin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen jäävedessä ja ylimäärin metanolia lisättiin varovasti. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka kiteytettiin etanolin vesi-liuoksesta ja saatiin 39,5 g (79 %) p-tiobentsyylialko-holia, sp. 87-88,5°C.

Liuosta, jossa oli 38,5 g (0,167 moolia) p-tiobentsyyli-bentsyylialkoholia 400 mltssa tolueenia, käsiteltiin 100 g:11a aktivoitua mangaanidioksidia. Suspensiota sekoitettiin ja kuumennettiin öljyhauteella 5 tuntia Dean-Stark-vesierottimella. Seosta jäähdytettiin hieman, suodatettiin suodattimen läpi kloroformin avulla. Suodos väkevöitiin vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Tämä kiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, jolloin saatiin 30,1 g (80 %) p-tiobentsyylibentsaldehydiä, sp. 62-63,5°C.

18 65065

Liuos, jossa oli 30,0 g (0,132 moolia) p-tiobentsyyli-bentsaldehydiä, 37,6 g (0,184 moolia) trimetyylisulfo-niumjodidia ja 150 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia (pidettiin typpiatmosfäärissä), lisättiin 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 18,6 g (0,17 moolia) kalium-t-butoksidia 100 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 3 litraan jäävettä. Sammutettu seos uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 300 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin ruokasuolaliuoksella ja vedellä (4 kertaa) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Uutteet väkevöitiin kiinteäksi p-tiobentsyylisty-reenioksidiksi.

Tähän epäpuhtaaseen epoksidiin sekoitettiin 28,5 g (0,13 moolia) 2-kloorihomoveratryyliamiinia ja kuumennettiin llO°C:ssa (typen alaisena) 18 tuntia. Epäpuhdas tuote liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja se ajettiin kolonniin, joka oli täytetty 900 g:11a piihappogeeliä. Kolonni kehitettiin sarjalla kloroformiliuoksiajotka sisälsivät 2-1/2 % metanolia, ja otettiin talteen 400 ml:n suuruisia jakeita. Homogeeninen'thote kiteytettiin absoluuttisesta alkoholista, jolloin saatiin 15,4 g a- (N-2-kloori-3,4-dimetoksifenetyyliamihometyyli) -<-4 1 -tiobentsyylibentsyylialkoholia, sp. 80-81,5°C.

Liuosta, jossa oli 13,0 g (0,0284 moolia) bentsyylialko-holia 260 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, käsiteltiin 10,4 ml:lla metaanisulfonihappoa. Saatua liuosta ref-luksoitiin varovasti 3 tuntia. Jäätä lisättiin ja sen jälkeen 150 ml 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin me-tyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi 12,1 g epäpuhdasta tuotetta,joka kromatografoi-tiin 650 g:11a piihappogeeliä 2-4 % metanoligradien-tilla kloroformissa. Tämä tuotti 9,4 g (75 %) 6-kloori- 19 65065 7,8-dimetoksi-l-(p-tiobentsyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinia. NMRf IR ja massaspektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.

Bentsatsepiini, 7,7 g (0,017 moolia) liuotettiin 80 ml:aan asetonia ja 20 mitään vettä ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 5,3 g natriumkarbonaattia 10 ml:ssa vettä. Seos jäähdytettiin jäävedessä. Liuos,jossa oli 5,44 g bentsyyliklooriformaattia 25 ml:ssa asetonia, lisättiin tipottain. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa tunnin ajan ja sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Vettä lisättiin. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin ja pestiin ruokasuolaliuoksella ja vedellä. Väkevöity tuote kroma-tografoitiin 200 g:11a piihappogeeliä muuttaen kloroformista 0,5 I:seen metanolin kloroformiliuokseen, jolloin saatiin 4,5 g (46 %) 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(p-tiobentsyylifenyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nin bentsyylikarbamaattia siirappina. Taustadesorptio-massaspektroskopia osoitti voimakasta m/e-arvoa 573, joka on yhdenmukainen rakenteen kanssa. IR- ja NMR-spektrit olivat yhdenmukaiset.

Karbamaatti (4,5 g, 0,0079 moolia) liuotettiin 45 ml:aan jääetikkaaja 0,45 ml vettä lisättiin. Liuos jäähdytettiin vedessä (15°C). Kloorikaasua puhallettiin liuoksen läpi 20 minuuttia samalla, kun reaktiolämpötila pidettiin välillä 25-27°C. Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, kaadettiin 150 ml:aan jäävettä ja uutettiin nopeasti kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja typpeä puhallettiin hieman märän liuoksen läpi. Liuotin haihdutettiin huoneen lämpötilassa tyhjössä, jolloin saatiin jäännös 6,9-dikloori-7,8-dimetoksi-l-(p-kloorisulfonyylifenyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinin bentsyylikarbamaattia .

20 6 5 0 6 5

Hydrokloridijäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja lisättiin sitten 75 mlraan jäillä jäähdytettyä ammonium-hydroksidia. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, pH säädettiin n. arvoon 8 kloorivetyhapolla. Tuote uutettiin kloroformiin ja pestiin vedellä. Kuivattu konsentraatti kromatografoitiin 200 g :11a piihappogeeliä muuttaen kloroformista 1 %:seen metanolin kloroformi-liuokseen, jolloin saatiin 3,24 g (75 %) 6,9-dikloori- 7,8-dimetoksi-l-(p-sulfamyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiinin bentsyylikarbamaattia öljynä. NMR-, IR- ja massaspektrit olivat yhdenmukaiset rakenteen kanssa.

Sulfamoyylijohdannaista (2,0 g, 3,56 nunolia) liuotettiin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia. Liuos jäändytettiin -15°C:een (typen alaisena). Liuos, jossa oli 17,7 ml booritribromidia metyleenikloridissa (1 g/5 ml), lisättiin tipoittain. Liuosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa sakan aikaansaamiseksi. Suunnilleen tunnin kuluttua seos jäähdytettiin uudelleen, metanolia lisättiin hitaasti ja liuos väkevöitiin ja aseotropoitiin lisämetanolilla. Jäännös liuotettiin pieneen määrään asetonia ja lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3 osaa eetteriä ja yksi osa etyyliasetaattia, jolloin saatiin likaisen valkoista pulveria, 0,586 g (35 %), sp. 210-212°C 6,9-dikloori-7,8-dihydroksi-l-(p-sulfamovylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiinin hydrobromidia.

Claims (6)

1. 65065
2. 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7,8-dihydroksi- 1- (sulfamcyylifenyyli) - 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava i2 H0 —\ I I ?"Ri I ho — R-, ^ R„ Π--so2N^ R5 jossa on vetyatomi, R2 on halogeeniatomi, R^ on vety-tai halogeeniatomi ja R^ ja R,. ovat vetyatomeja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alempia alkyyliryhmiä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava R2 R(j- S02X ^R4 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava HN R5 joissa kaavoissa: R2, R3, R4 ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, X on kloori-, bromiatomi tai vastaava korvattavissa oleva ryhmä, R6 ja R^ ovat alempia alkyyliryhmiä tai yhdessä metyleeni-tai etyleeniryhmä ja Rj^ on N-atomia suojaava ryhmä, minkä 22 6 5 0 6 5 jälkeen poistetaan suojaryhmät Rg, ja R£ dealkylointiai-neella, hapolla tai emäksellä ja sitten muodostetaan mahdollisesti tuotteen happoadditiosuola.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(p-N,N-dimetyylisulfamoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori-7,8-dihydroksi-1- (p-sulfanoyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piini.
5. 1. Förfarande för framstMllning av farmaceutiskt aktiva 7,8-dihydroxi-l-(sulfamoylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepinderivat med formeIn Ϊ HO \
6. 1. N/R1 I HO —JK / XR4 R5 väri R^ är en väteatom, R2 är en halogenatom, R^ är en väte- eller halogenatom och R^ och R,. är väteatomer eller lägre alkylgrupper med 1-4 kolatomer, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, känneteck-n a t av att en förening med formeln