FI79533C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79533C FI79533C FI844185A FI844185A FI79533C FI 79533 C FI79533 C FI 79533C FI 844185 A FI844185 A FI 844185A FI 844185 A FI844185 A FI 844185A FI 79533 C FI79533 C FI 79533C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- compounds
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 N-substituted bis (hydroxymethyl) methyl isoquinoline Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-methylisoquinolin-4-yl]methanol Chemical class C1=CC=C2C(C)=NC(CO)=C(CO)C2=C1 CNGYYVIWXSXWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- JAMRPMDONPSTSF-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol Chemical compound C1CNC(C(CO)CO)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JAMRPMDONPSTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 1-methylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NC=CC2=C1 PBYMYAJONQZORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRUOPHSAVBVLS-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)C(C(CO)CO)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XIRUOPHSAVBVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKTVDBDGDFZIIO-UHFFFAOYSA-N [1-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound OCC(CO)C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 NKTVDBDGDFZIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QHCVTDFFHJAGBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C(CO)CO)N(C(=O)OCC)CCC2=C1 QHCVTDFFHJAGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GTSDTGCMOPIMJR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-6,7-dimethoxy-n-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound OCC(CO)C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GTSDTGCMOPIMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)=NCCC2=C1 JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCZARWFPKRJAB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(CO)C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 UXCZARWFPKRJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPCTIQNIDHILA-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol Chemical compound C1CNC(C(CO)CO)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 DLPCTIQNIDHILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVVTRBHZCXHBK-UHFFFAOYSA-M 2-(6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2-ium-1-yl)propane-1,3-diol;iodide Chemical compound [I-].C1C[N+](C)=C(C(CO)CO)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XAVVTRBHZCXHBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXBKURBVFSAMJC-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)propane-1,3-diol Chemical compound C1CN=C(C(CO)CO)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UXBKURBVFSAMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKMHAUKRPXVMN-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-1-ylpropane-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(C(CO)CO)=NC=CC2=C1 HYKMHAUKRPXVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101000912181 Arabidopsis thaliana Cysteine synthase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEAVROGZVTECL-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CO Chemical compound CC1=NC(CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)CO ATEAVROGZVTECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101000840267 Homo sapiens Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029616 Immunoglobulin lambda-like polypeptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
79533
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia N-substituoituja isokinoliini-johdannaisia. Etenkin keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen kaavan (I) T (I)
OH OH
mukaisten bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät alkoksia,jossa on 1 - 6 hiiliatomia, katkoviiva on valinnainen kaksoissidos 1,2-asemassa, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4
hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli tai - jos 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos - se merkitsee kaavan -C-R4 tai -CH-CT-OH mukaista X RS lU
ryhmää, jossa X on happi, jos R4 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksyyli tai Ci_4-alkyyli-, nitro- tai Ci_4-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitu fenyyli, tai X on happi tai rikki, jos R4 on -NH2-, -NH-Ci_4~alkyyli-, -NH-C3_g-sykloal- kyyli-, -NH-fenyyli- tai -NH-Ci_4-alkyylifenyyli -ryhmä , ja 2 79533 R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, edellyttäen, että vähintään toinen niistä on muu kuin fenyyli.
Jos 1,2-asemassa esiintyy kaksoissidos, N-substituutio tuottaa kvaternaarisia yhdisteitä.
Keksinnön erään toisen piirteen mukaisesti sadaan aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi seuraavasti:
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylial-kyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa, tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset, ja - jos 1,2-asemassa esiintyy kaksoissidos - niiden kvaternaariset suolat voidaan valmistaa N-alkyloimalla tai N-aralkyloimalla kaavan (II) R jT (XX)
ori OH
mukainen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannainen, jossa tähteillä R1, R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset ja Z on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja haluttaessa hydraamalla saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kaksoissidos 1,2-asemassa (menetelmä a/).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai -jj-R4-ryhmä, jossa tähteillä 3 79533 ja X on yllä määritellyt merkitykset, tähteillä R* ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, ja 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa N-asyloimalla kaavan (IIA) '<®0· ...
OH OH
mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, sopivalla happo-(tiohappo-)halidilla tai -anhydridillä ja haluttaessa pelkistämällä saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähde R^ on -C-R4-ryhmä ja X on ie happi, R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli (tähteillä R^· ja R2 on yllä määritelty merkitys) kompleksisella metallihydridillä vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli (menetelmä b±/).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa r3 on -C-R4-ryhmä, jossa X
R4 on -NH2r -NH-Ci_4-alkyyli, -NH-C3_g“sykloalkyyli/ -NH-fenyyli tai -NH-(¢3.4-alkyyli)-fenyyli ja tähteellä X on yllä esitetty merkitys, tähteillä R^· ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, ja 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (ΙΙΆ) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (III) « 79533 RNCX (χχχ> mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritellyt merkitykset, ja R7 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyylifenyyli tai alka-limetalli (menetelmä b2/).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on -CH-CH-OH-ryhmä . *5 R« tähteillä R5 ja R^, samoin kuin R* ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IIA) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (IV) R5 R6 i j (χν)
CH — pH
0 mukaisten epoksidien tai kaavan (V) 5 _6
R R
I 1 . . .
CH— CH <v)
I I
HAL OH
mukaisten halohydriinien kanssa, joissa tähteillä R^ ja R® on yllä määritellyt merkitykset ja Hai on halogeeni (menetelmä b-$/) ·
Haluttaessa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R^ ja/tai R2 ja/tai R3 voidaan muuntaa joksikin toiseksi ryhmäksi tähtei- 5 79533 den R1, R2 ja vastaavasti R3 määritelmän puitteissa sinänsä tunnetulla tavalla. Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia, esim. niillä on arvokas analgeettinen, antipyreettinen, immunosuppressiivinen tai antikonvulsiivinen aktiivisuus. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita muiden, biologisesti aktiivisten isokinoliini-johdannaisten valmistuksessa, joita on esitetty esim. rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844186. Viimeksi mainitut yhdisteet voidaan valmistaa muuntamalla kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä esiintyvän bis(hydroksimetyyli)rtiety-leeni-ryhmän hydroksyyli(t) muiksi substituenteiksi tavanomaisella tavalla.
Julkaisun Chem. Ber. 102, 915 (1969) mukaan l-[bis(hydroksi-metyyli)metyyli]-isokinoliini valmistetaan 1-metyyli-iso-kinoliinistä formaldehydin avulla. Yhdiste saadaan 60 %:n saannolla 40 tuntia kestävän keittämisen jälkeen. Saadun yhdisteen ainoa reaktio, jota tarkastellaan esitetyssä artikkelissa, on sen hydraus platinaoksidi-katalysaattorin läsnä-' : ollessa, mikä tuottaa vastaavan 5,6,7,8-tetrahydroisokino- :Y: liinin 30 %:n saannolla. Mitään näiden yhdisteiden N-substi- tuoituja johdannaisia ei ole valmistettu, eikä julkaisussa ole esitetty eikä ehdotettu, että nämä yhdisteet tai niiden johdannaiset olisivat farmaseuttisesti aktiivisia.
Ennestään tunnetaan myös isokinoliinijohdannaisia, joilla on mitä erilaisimpia farmakologisia vaikutuksia. Näihin kuuluvat DD-patenttijulkaisussa 121 321, SE-patenttijulkaisussa 211 832 sekä DE-hakemusjulkaisussa 1 199 775 esitetyt yhdisteet. Esitettyjen isokinoliinijohdannaisten vaikutusten luonne ja voimakkuus riippuvat yleensä ensisijaisesti 1-aseman substituentista, joka keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla - erona tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin -on bis(hydroksimetyyli)metyyliryhmä.
6 79533 DE-hakemusjulkaisussa l 199 775 on esitetty 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinijohdannaisia, joiden 1-aseman substituentti on metyylitnitrobentsyyli)metyyli- tai metyyli(nitrofene-tyyli)-ryhmä. Julkaisun mukaan yhdisteillä on kipua lievittäviä ja kouristuksia laukaisevia vaikutuksia.
DD-patenttijulkaisun 121 321 mukaiset 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinijohdannaiset on substituoitu 1- ja 2-asemissaan alkyyli- tai aralkyylirymillä tai vaihtoehtoisesti niiden 1-asemassa on vetyatomi. Niillä yhdisteillä, joiden 2-aseman substituentti on vetyatomi tai alkyyli- tai aralkyyliryhmä, on selityksen mukaan sydänsairauksia tai sydämen rytmihäiriöitä vastustavat vaikutukset.
SE-patenttijulkaisusta 211 832 tunnetaan 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinijohdannaisia, joiden 2-aseman substituentti on alkyyli-, alkenyyli- tai aralkyyliryhmä ja jotka sisältävät 3-asemassaan vetyatomin tai alkyyliryhmän. Mainitun julkaisun mukaisilla yhdisteillä on l-aseman substituentteinä substituoitu fenasyyliryhmä. Yhdisteillä on esitetty olevan kipua ja yskän ärsytystä lievittävät vaikutukset.
Keksinnön mukaisilla uusilla 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-johdannaisilla on kipua lievittävän vaikutuksen ohella myös uusia vaikutuksia, kuten kuumetta poistavia ja immunosupp-ressiivisia vaikutuksia, joten ne eroavat paitsi rakenteel-; taan myös terapeuttiselta aktiivisuudeltaan oleellisesti * tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä.
Yllä olevissa kaavoissa tähteiden R1, R2 ja R4 määrityksessä käsitettä "alkoksi" käytetään viittaamaan suoraketjuisiin tai haarautuneisiin alkoksiryhmiin, esim. metoksi-, etoksi-, n- tai isopropoksi-, n-, sek-, tai tert-butoksl-, n- tai isopentoksi-, n- tai isoheksyylioksi-ryhmiin, riippuen hiiliatomien määrän rajoituksesta. Parhaimpina pidetyt alkoksi-ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, etenkin ne merkitsevät metoksia tai etoksia.
: Käsitettä "alkyyli" sellaisenaan tai ryhmien osana käytetään tarkoittamaan suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, 7 79533 kuten esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- tai isoheksyyli-ryhmiä ottaen huomioon hiiliatomien määrän rajoitukset.
Käsite "1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä aralkyyli" tähteen R3 määrityksessä merkitsee mieluummin Ci_4-alkyyli-fenyyli-ryhmää, etenkin bentsyyliä.
Tähteen R4 määrityksessä "fenyyli" voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu mieluummin ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai nitro. Käsite "halogeeni" sisältää kaikki halogeeniato-mit, so. fluorin, kloorin, bromin ja jodin, mieluummin kloorin.
Sykloalkyylinä tähteen R4 määrityksessä käytetään mieluummin sykloheksyyliä.
Kaavojen (II) ja (HA) mukaiset lähtöyhdisteet on esitetty rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844184 ja ne voidaan valmistaa saattamalla vastaavat 1-metyyli-3,4-dihydro-' isokinoliinijohdannaiset tai l-(8-hydroksietyyli)-3,4-di- hydroisokinoliini-johdannaiset reagoimaan formaldehydin, sen hydraatti- tai trimeerisen johdannaisen kanssa, mieluum-*·· min alkalisessa väliaineessa. 1,2,3,4-tetrahydro-johdannai set [kaava (IIA)] valmistetaan hydraamalla vastaavat 3,4-di-hydro-yhdisteet.
Kaavan (II) mukaisten lähtöyhdisteiden N-alkylointi tai N-aralkylointi (tähteillä R1, R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset ja Z on vety tai yksinkertainen elek-tronipari) menetelmässä a) voidaan suorittaa millä tahansa tekniikan tasolla tunnetulla tavanomaisella menetelmällä. Se voidaan suorittaa esimerkiksi alkyyli- tai aralkyylihali-dien, mieluummin -kloridien, -bromidien tai -jodidien avulla mieluummin orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, etenkin alifaattisessa alkanolissa, 8 79533 esim. absoluuttisessa etanolissa, ketonissa, esim. asetonissa tai butyylietyyliketonissa, tai asetonitriilissä, happoa sitovan aineen, esim. alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -alkoholaatin, tai orgaanisen emäksen, kuten esim. kva-ternaäristen ammoniumyhdisteiden läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan mieluummin korotetussa lämpötilassa, vaikkakaan lämpötila ei ole kriittinen mitä tulee reaktion tulokseen.
N-metyyli-johdannaiset voidaan valmistaa myös vesipitoisen formaldehydi-liuoksen avulla vedettömän muurahaishapon läsnäollessa korotetussa lämpötilassa.
1,2-asemassa kaksoissidoksen sisältävien yhdisteiden kvater-nointi suoritetaan mieluummin alkyyli- tai aralkyylihali-dien, mieluummin -bromidien tai -jodidien kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. vedettömässä alifaattises-sa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, esim. absoluuttisessa etanolissa, ketoneissa, esim. asetonissa tai me-tyylietyyliketonissa, tai asetonitriilissä korotetussa lämpötilassa .
Menetelmässä b^) kaavan (IIA) mukaisten lähtÖyhdisteiden asylointi - joissa tähteillä R^ ja R^ on yllä määritellyt merkitykset - voidaan suorittaa tavanomaisilla tekniikan tasolla tunnetuilla N-asylointimenetelmillä. Asylointiaineena käytetään yleensä karboksyylihappohalideja tai -anhydridejä.
: Kun asylointiin käytetään karboksyylihappohalideja, reaktio suoritetaan mieluummin inertissä liuottimessa, mieluummin bentseenissä, happoa sitovan aineen, esim. natriumhydroksi-din läsnäollessa huoneenlämpötilassa. Karboksyylihappoanhyd-ridin kanssa suoritettava asylointi suoritetaan yleensä inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman mitään liuotinta huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ merkitsee -C-R4- ryhmää, jossa X on happi, R4 merkitsee 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliä, voidaan muuntaa vas- 9 79533 taaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jotka sisältävät tähteenä R3 1 - 6 hiiliatomia sisältävän alkyylin tai bent-syylin, pelkistämällä kompleksi-metallihydridin kanssa. Kompleksi-metallihydridinä voidaan käyttää esimerkiksi litium-aluminium-hydridiä tai natriumboorihydridiä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, korotetussa lämpötilassa, mieluummin suunnilleen reaktioseoksen kiehumispisteessä .
Menetelmän b2) mukaisesti kaavan (IIA) mukaiset yhdisteet -joissa tähteillä R^ ja R^ on edellä esitetyt merkitykset -saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisten isosyanaattien tai tioisosyanaattien kanssa - joissa tähteillä X ja R^ on edellä esitetyt merkitykset - inertissä liuottimessa, mieluummin korotetussa lämpötilassa. Liuottimena käytetään mieluummin apolaarista, inerttiä orgaanista liuotinta, kuten bentseeniä. Reaktio suoritetaan mieluumin palautusjäähdyttäen .
Menetelmä bj) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee -CH-CH-OH-ryhmää - jossa tähteillä R5 ja 45 R6 R® on yllä määritellyt merkitykset - valmistetaan saattamalla kaavan (IIA) mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R^- ja R^ on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (IV) mukaisten epoksidien tai kaavan (V) mukaisten halohydriidien kanssa, joissa tähteillä R5, r6 ja Hai on yllä esitetyt merkitykset. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, mieluummin etanolissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta reaktio suoritetaan mieluummin huoneenlämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa.
Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä substituentit Rl ja/tai R^ ja/tai R3 voidaan helposti muuntaa muiksi substituenteiksi tähteiden R3-, r2 ja vastaavasti R3 määritelmän puitteissa. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset ,0 79533 yhdisteet, joissa ja/tai R2 on hydroksyyli, voidaan muuntaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisisksi yhdisteiksi, joissa Rl ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkok-siryhmää, tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. 6,7-dimetoksi-yhdisteet valmistetaan sopivimmin metyloimalla vastaavat 6,7-dihydroksi-yhdisteet diatsometaanilla tai dimetyylisulfaatilla. Korkeammat eetterit voidaan valmistaa esimerkiksi Williamson-synteesillä käyttämällä alkyylijodi-deja. Toisaalta kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksi-ryhmää, voidaan saada vastaavat yhdisteet, jotka sisältävät tähteenä R1 ja/tai R2 hydroksyylin, tunnetuilla reaktioilla, esim. kuumentamalla vetyjodidin kanssa tai vedettömän alumi-niumkloridin avulla. Samoin R^-asyyliryhmä voidaan muuntaa vastaavaksi alkyyli- tai aralkyyli-ryhmäksi riippuen tähteen R^ merkityksistä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happo-additiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.
Suolanmuodostus suoritetaan esimerkiksi inertissä liuotti-messa, kuten alifaattisessa C^-g-alkoholissa liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä valittu happo tai sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan (pH 6 - 6): Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan haluttaessa alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkitey-tykseen. Uudelleenkiteytykseen käytetyt liuottimet valitaan riippuen kiteyttävän yhdisteen liukenevuus- ja kiteytysomi-naisuuksista.
Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat voidaan muodostaa valmisteiksi terapeuttisia käyttötarkoituksia varten. Keksintö koskee tästä syystä myös π 79533 farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti sopivan suolan yhdessä farmaseuttisen kantoaineen tai täyteaineen kanssa. Voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavanomaisia ja parenteraaliseen tai enteraa-liseen käyttöön sopivia kantoaineita samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, maitosokeria, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstea-raattia, steariinihappoa, talkkia, kasviöljyä, kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, arabikumia, polyalkyleeniglykole-ja, Vaselinea (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan muodostaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pallomaisina ja kulmikkaina pillereinä, rakeina, kapseleina, esim. kovina gelatiinikapseleina, sup-positorioina jne.) tai nestemäisessä (öljyisinä tai vesipitoisina liuoksina, suspensioina, emulsioina, siirappeina, pehmeinä gelatiinikapseleina, injisoitavina öljyinä tai vesipitoisina liuoksina tai suspensioina) muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajalti, mutta mieluummin se on 25 mg - 1 g. Koostumukset sisältävät valinnaisesti tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja aromiaineita. Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät valinnaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden, tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannokset valitaan antotavasta riippuen. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, joihin kuuluvat aktiivisten aineosien seulonta, sekoitus, granulointi, puristaminen tai liuottaminen. Saadut valmisteet alistetaan sitten tavanomaisiin lisäkäsittelyi-hin, kuten sterilointiin.
Farmakologisia testejä varten käytettiin koiras- ja naaraspuolisia CFLP (LATI)-hiiriä, jotka painoivat 18 - 22 g, ja koiraspuolisia Han. Wistar (LATI)-rottia, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin oraalisesti, 30 mg/kg:n 12 79533 annoksina suspension muodossa, joka sisälsi 5% Tween 80:ä, tuntia ennen testiä.
Testimenetelmät 1. Maksimaalinen sähköshokki (hiiret)
Shokki annettiin sarveiskalvoelektrodilla (20 mA, 0,2 msek., HSE-Schockgerät tyyppi 207). Eläimien, joilla ei esiintynyt toonista, ekstensorista spasmia sähköshokkikäsittelyn tuloksena, katsotaan olevan suojattuja (ks. Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).
2. Metratsolispasmi (hiiret)
Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetratsolia subkutaanisesti. Eläimien, joissa ei esiintynyt a) kloonista, b) toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: 1 tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)).
3. Tetrabenatsiini-katalepsian esto
Testi suoritettiin koiraspuolisilla rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg:n annoksena tuntia ennen tetrabenatsiinin antamista. Eläimiä, jotka, jos niiden etujalat laitettiin 7 cm korkean pylvään päälle, eivät korjanneet eriskummallista asentoaan 30 sekunnin kuluessa, pidettiin kataleptisinä (Delay J. ja Denicker P.: Compt. Rend. Congr. Med. Alenistens Neurologists 19, 497 (Luxemb.)).
4. Äriaiqeettinen aktiivisuus (hiiret)
Tunti esikäsittelyn jälkeen hiirille annettiin 0,4 ml 0,6%:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaalisesti kipusti-mulantiksi. Writhing-syndrooman lukumäärä rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn tuloksena muodostuneet muutokset suhteu£etaan kontrolliryhmän 13 79533
Writhing-syndrooman lukumäärän keskiarvoon ja erotus ilmaistaan prosentteina (Koster R. et ai.: Exp. Ther. 72:74 (1941)).
5. Antipyreettinen aktiivisuus (rotat)
Hypotermia aiheutetaan rotissa Brewerin hiivasuspensiolla (0,5% Brewerin hiivaa, 1% arabikumia 0,3 ml:n tilavuudessa, s.c.). Eläimet käsiteltiin testiaineilla 4 tuntia myöhemmin ja eläinten henkitorven lämpötila rekisteröitiin ELAB-lämpömittarilla (tyyppi TE-3) 4 tunnin ajan. Antipyreettinen aktiivisuus ilmaistaan eläinten prosenttimääränä, joilla on vähintään yksi astetta alhaisempi lämpötila kuin liuottimel-la käsitellyn kontrolliryhmän keskimäärällä. (Nimegeers C.J.E. et ai.: Arzneimittel Forsch. 25^:15/9 1975)).
On todettu, että l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridilla (yhdiste A) on arvokas analgeettinen aktiivisuus. Tämä yhdiste on neljä kertaa aktiivisempi kuin vertailuyhdiste (Na-salisylaatti) ja sen pääaktiivisuuteen liittyy merkittäviä antikonvulsiivisiä ja antidepressiivisiä vaikutuksia.
‘ 1-[bis-hydroksimetyyli)-metyyli 1-2-(β-hydroksibutyyli)-6,7- dietoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridillä (yhdiste B) on hieman alhaisempi analgeettinen aktiivisuus kuin yllä mainitulla 2-metyyli-yhdisteellä, mutta vertailuyhdis-teen 30 mg/kg:n annos ei vaikuta käytännössä etikkahapolla aiheutettuun Writhing-syndroomaan. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1.
14 79533
Taulukko 1
Aineet Antispasmiaktiivisuus Antitetra- Analgeet- Anti- benatsiini- tinen ak- py-maks. metratsoli aktiivisuus tiivisuus reet-sähkö- a b (%) (%) tinen shokki aktii visuus (%)
Yhdiste A - - 20,0 20,0 28,0X 20,0
Yhdiste B - - 20,0X 20,0 40,0 20,0
Na- - - 20,0 - 113,0X 40,0 -salisylaatti - = tehoton x » ED50 (nig/kg)
Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-ra-joittavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 1-[b i s(hydroks imetyy1i)-metyy1i]-2-metyyli-6,7-d i-metoksi-3,4-dihydroisokinoliniumjodidin valmistus 0,03 moolia (7,96 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyylil-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia. 0,045 moolia (6,39 g) metyylijodidia lisätään liuokseen ja reaktioseos pidetään 30 - 40°C:ssa 6 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 189 - 193°C.
Saanto: 71%.
Analyysi yhdisteelle Cl5H22IN®4 (407,26): laskettu: C 44,24%, H 5,45%, N 3,44%; löydetty: C 44,78%, H 5,62%, N 3,31%.
is 79533
Esimerkki 2 1-1 bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsyyli-6,7-di-metoksi-3,4-dihydroisokinoliniumbromidin valmistus 0,015 moolia (4 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia. 0,02 moolia (3,4 g) bentsyylibromidia lisätään liuokseen ja reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 4 tuntia sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen eronneet kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 178 -179°C.
Saanto: 59%.
Analyysi yhdisteelle C21H26BrN04: laskettu: C 57,80%, H 6,01%, N 3,21%; löydetty: C 57,53%, H 7,88%, N 3,33%.
Esimerkki 3 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli-6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydrisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,0125 mooliin (3,33 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä lisätään 15 ml 37%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta ja 15 ml 99%:sta muurahaishappoa. Reaktioseos pidetään sitten 100°C:ssa 190 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisätään 50 ml 15%:sta vesipitoista kloorivetyhappoliuosta reaktioseokseen, joka haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Reaktioseoksen perusteellisen dehydrauksen jälkeen se trituroidaan pienellä määrällä asetonia, jolloin saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 199 - 201°C (etanoli/eetteri).
Saanto: 50%.
Analyysi yhdisteelle C15H26C^-N04 (317,81%): lasketty: C 56,68%, H 7,61%, N 4,41%; löydetty: C 56,48% H 7,43%, N 4,23%.
16 79533
Esimerkki 4 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä hieman lämmittäen ja saatu liuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 0,015 moolia (0,6 g) natrium-hydroksidia 10 ml:ssa vettä. 0,011 moolia (1,5 g) bentsoyy-likloridia lisätään tipoittain reaktioseokseen jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä tunnin ajan, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan aiottu tuote, sulamispiste 161 - 163°C (metanoli/eetteri).
Saanto: 95%.
Analyysi yhdisteelle C21H25NO5 (371,43): laskettu: C 67,91%, H 6,78%, N 3,77%; löydetty: C 67,72%, H 6,98%, N 4,00%.
Taulukossa 1 esitetyt kaavan (1/1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.
B’lSO · * (IA) Λ
OH OH
17 79533
O
P
C 1—1 to r» m, rt p x χ x x to >> * £ in r~ ci in « -i o p r*» -i x m «uoinr^xcn^-cxorn^rj v P ·> ·> ». ·ν·«·> ·.·.·. ** ** * 0 >> ?t Γ" -r χη·χχη--τχΓ·.χ
v :Q O O O O
•H ^ rt •H ‘H _ •o n 3 - »s 1 a_5 >, p Cl X X f^. in m Ti H m Vw n t^_ <y >» p p -.·* m ooh -,r-, m **(Λ H ¢) ^ «i «n ♦*·>·» ·» * ♦ 4 ^ vo p «jjtcvr^-r χ χ X x n- x n- x I m eno o e o P C «! <0 <H e ^ ...... ...... *· ” " " — 4,' >, rt o = zuxzo=-iCj_2: >» Ό n x: rt o p | Ό r—i ^ Λ +* oji o e ”ί x. *Hpn-_, — * p i p o .-H x ~ c e -r J? x p rt i—t e L_I P -1 -J -* S v ~ £ -1 r* ® H -« .3^0 p ® -P m * ^ j* * >, p o. p τι _> e ® a» 2 p « £ o £ p _ - r rt <u ^ rt Hrtw pc m p o S -*
f ° X o o e O
S'-*® 3 S » : · 3 £ ·σ i :·:: ‘ ί ί .h x -i -r- ,ε ^ ΐ ::: B ? ^ C 2: * 2· 2· ^ · • * ,λ ;~ C\ f'- ^ C'· Γ- V> ·:··: 5 ί 3i? - = g ^ ε 3.« « g V 3 oS V * " S ' \ - - « 00 cj ; * ; ·η Λ * J7 • · P - en *p x J. 3 m x jj -r x X x x qj XX X e e 03 O C1 ί-5
P
rt : : : .* 3 ci 00 • - a x O x mi — : : · 11 x x x x>
P* p X Cl Cl X
p x y u y y : : · >s M p
w jC
Λ
c C
rt φ > « e, x c~ x --.: rt .3 rt 03 t«l td 18 79533
O
+> C i—i Λ m x m o m
CU i_j X CS C\ X
CO
-i· -X cv H H C X C CV Γ'» CV X.
^ o m r\ (ij c ιί C3 n c ό c\r d) k ► ·* *v %,«>* •o o Γ- en h o e-, n 'C γλ :t e r- o ό ό :o
rH
H
oja h'OCs -X ό m ό o cv m in o
>, -tJ m X\ H ON <· O X X Η X X
>) ^ ·, *. «».««·>·) rH® C\ J> CX CV in X X Ό X CV Ό V2 CU .SC O VD Ό Ό e n < rt ........................
rH o x 3 o 3 z o x z e x z Ή
1—1 \ C
OCX^H VC*rlvH — f'- Q) O *rl -- rH l>- C u ~ Γ* X 0) *—' H-> r-> O -H O ® — 2 — m
Olg; I -*J -*-> I { I jj • 3 in (0 m <U 4-> O ^ c CX ·<Η -- Jj {N. «0 © Ti t? m ni CO rH I—! φ _©©_<!> -X) /*-*V ^ O 3 JÄ 3 -* -* m m
3 +1 | o C
Ϊ ^ rt m cj ;z; x 2-i· CO- * 5 *° CU rH O X —ix —i e- rj-r z * O· o· z • 6-1 >> H X nr· m x x, x -- . rt .se o x h cv C :v n cv -r
; >®c3^- X nr X -r I -T
rt rH -rj <*· H X. X
rt O rt oj cv cv rj « s o· u o w - : \ 3 5 5 X ‘ H - e -t υ · υ w z X -x -x - -r x x x x
Ό 'X C O
e υ e e wc cc K in o m. in
Il X X, 3 X
H CV 3 CV CV
se a u e
•H
o j* t, ®
S ^ C rr M
•H -H rH r“ <n
Cd 19 79533 o
-P
C I—1
<0 ** ΓΛ O'. X CO
tO i—> O'» oc On X
CO
>, p r- x\ x on ex h cm c\f x r\ -r cx r- x <u rx -- rx >n <* cn ex c ex c- o ex h c- n Ό vt.kkkkfck*».*·*···'” >, <ΓθΓ' ΐΛΓχ-^ΓΛΓ^<^^'Γ'£~'^ιΓι;ν' :0 nc O -0 u~ Ό r—t
•H
0} 3 Xff-.in-^-C^OCN—lOCOX^-·-'' >» p c n cm ex cm c n "-t x cm cm ή c\ x cn
N -P
iH 0) -r Ό rx in cx ex r- cm n m ex x m cm (0 x vc o o UX »-Λ c 01 «C <0 ..............................
h oxzoxczoxzoxzorz I—I \ υ c CN >rH fN- **h Η ·£ X -P ~ -Ή O-P^CrH CO «Η X 5 NC*H -Τ·Η$Μ *—* *? -i O Η O - ® -O hO<1) olc ic i « ‘5 1 £ ** •3 >sC (fl ix tO 3 ~c -T Λ -r <0 40 CU’PvOaj r~ 4-> r- 5 Ό -P 40 φ CO -Η _ jj, _ ψ - . — 0) -ifl>0) X 3 C C C o ».-> vn I 2 5
Τ'- r- cm co X- rv — cm ’O
4¾ >, z 2 *. t. ·. w· - ,_ C* X O' ix c> «0 Noo ^ M V O rj cx X IX ex cO cm -r cm v£> O 3><l)CX-r X - X -T x-r x_ : : : x a m h·;; ~ ^ ~ r; Γ? ·*- ϋ ^ d o ^ "I ·ι ·* cm ^ .·.*. 3 -p s* a °· - ~ y
•,. * «—I CO
3 *o —: <0 w ^ *..; H si —: -1 U ~4 ** · ·|
.'.*. ""re '“'rx zj XJ
--- -—- -—> · · CX X =1 =1 X X X — X y w _|V _« :x r* cm CO c— x x x = x <0 vO Ό Ό Ό --- V W P Ci ‘ 0ί O - _ ~_
K C v-X lx C »O
-- '- It Γ—, x X CO X
-I X cm n X τι SO O O C-ί w
•iH
·... , JC
. . (, β) ~ -X »n O r-- ; a - - -> - -1 ---- .^4
CO
: ·: ω 20 79533
Esimerkki 18 1-[bis(hydroks imetyyli)-metyyli]-2-bentsyy1i-6,7-dimetoksi-1, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,7 g) esimerkin 4 mukaisesti valmistettua l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliiniä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan 4 g:n kanssa litium-tetrahydroaluminaatti(III):a. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tuntia, sitten se viimeistellään tavanomaisella tavalla ja vastaava hydrokloridi valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 177 - 179°C (etanoli/eetteri).
Saanto:69%.
Analyysi yhdisteelle C2iH28clN04 (393,90): laskettu: C 64,03%, H 7,16%, N 3,56%? löydetty: C 63,65%, H 7,53%, N 3,12%.
l-tbis(hydroksimetyyli)-metyylil-2-etyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinihydrokloridi voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.
: Sulamispiste: 184 - 187°C (etanoli/eetteri).
Saanto: 73%.
Analyysi yhdisteelle Cigl^gClNO^ (331,84): laskettu: C 57,81%, H 7,90%, U 4,22%; löydetty: C 57,60%, H 7,72%, N 4,59%.
Esimerkki 19 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(8-hydroksietyyli)- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydroklo-ridin valmistus 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyylil-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan etanolia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään 2i 79533 0,015 moolia (0,66 g) etyleenioksidia. Seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3-4 päivää ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Saatu öljyinen jäännös muunnetaan vastaavaksi hydrokloridiksi etanolilla, joka sisältää kuivaa vetyklori-dikaasua. Saadaan aiottu yhdiste.
Sulamispiste: 216 - 218°C (metanoli).
Saanto: 78%.
Analyysi yhdisteelle C]_gH26ClNC>5 ( 347,84 ): laskettu: C 55,24%, H 7,54%, N 4,03%; löydetty: C 55,20%, H 8,00%, N 3,85%.
Taulukossa 2 esitetyt kaavan (1/2) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.
OH OH
22 79533 •Ρ 4) n
•H
at c S 2 n c
Ärt7Tc\t »n m O O
° at £j ^ x ^ x
? W
rH
O
X
rt . .uO-iOinoojo^Hininn-inom 2 Ό ex mx χ n, x r- m e-, x m cm r- m
, c >> m m in in 'C
d 3 s
I O M
i—i en ^ Γί Ti n 3 m. o jv en n. o\ cm -r m n. χ m en o T 2 >> o -r x x m cm mmor-.r-i-rnHcn j_j C, «H ® Ό rv r'. x x m/N-xmC-xxcncM^m
ω ? Λ -5« m in in m O
β λ en f F < at ..............................
^-s £ -loxzoxzoxzoxzoxz •rt 4} <H *3
>> I
tn -=r P - Φ m E f—· .rt v \ s 'n ^ -rt CO OC^Tr-l (- -rt in .rt .rt -rt rt "rt -rt n o -rt e* o -s· Et, e e o ~ήι« cc *» ° JS* *- i—i 4J —i e — O 4) rj o <U — O φ CM O © * o i o i rt i -p IC+J 't3, * t-, -rt · 3 CM 4J J- ® *> “. φ 4J — (0*3X0,+> 3 Ό to o. ^ e ai <r n a> e n o m -p <υ m © © : *^ >» jc co m —i e — ®®.v«t4>-i®®-irt® 3X0 (u w ^ : h n >h ή at m m in m m : r! · - e e e e *—11 T> "rt 2 o Z'.Tl 2 e Z in 2 II rt <—I —, χ —iC'. — ~ _ c\ _ C^· 4 4 e *’ 3 On On On O· On - tn x —i n s o in -r m O tn . +* no «e .se o cm Ό m. x tn en e m cm ® i > © e 3 m x m 3 n X-r X m n ^ λ <-» -.π λν. ^ x O cm -rt ^ rt O rt _ _ _i rj rj * (β H ώ E Ou ··> ' .* >» w 3 >> S tb£ _ ^ m »n m n .2 ~ mx I x
™ ~ X 3 c\t CM O
^ 3 CJ O O O O
w o e e ό _ rt >1 ' 1 rt — _
> rt 3 e m O m O
rt i n ~ x m x m
* rt cQ ~ X cm X τι X
Uirt/XO O O O O
*H
*. se * 3t *. e ©O — cm .- m
r S CM CM CM Tl CM
* »H
n w 23 79533
Esimerkki 25 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-2-karboetoksi-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa on 0,01 moolia (2,67 g) l-[bis(hydroksime-tyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-niä lisätään 0,01 moolia (0,84 g) natriumbikarbonaattia ja 0,01 moolia kloorihiilihappoetyyliesteriä. Seosta keitetään tunnin ajan sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen liuos uutetaan eetterillä. Uute kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan 10 - 20 ml:aan ja jäähdytetään. Aiottu tuote saadaan kiteisessä muodossa.
Sulamispiste; 103 - 105°C (etyyliasetaatti).
Saanto; 89%.
Analyysi yhdisteelle C17H25NO6 (336,38): laskettu: C 60,16%, H 7,34%, N 4,13%; löydetty: C 60,57%, H 7,02%, N 4,20%.
Esimerkki 26 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-[N'-fenyylikarbamo-yyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus
Liuokseen, jossa om 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksime-tyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-niä 30 ml:ssa absoluuttista bentseeniä lisätään 0,01 moolia (0,3 g) fenyyliisosyanaattia ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 30 - 60 minuuttia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kiteytetään. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 191 - 192°C (etyyliasetaatti). Saanto: 91%.
Analyysi yhdisteelle C21H26H2O5 (386,45): laskettu: C 65,27%, H 6,78%, N 7,24%; löydetty: C 65,39%, H 6,78%, N 7,52%.
24 79533
Taulukossa 3 esitetyt kaavan (1/1), mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla. On huomattava, että reaktio tapahtuu kvantitatiivisesti myös huoneenlämpötilassa, mutta reaktioajasta tulee huomattavasti pidempi (2-3 päivää).
25 7 9 5 3 3
O
Ρ c 7: s ί: r- X -r n Λ X X O' On
CO
>1
P
p X Os X. fv Γ-. X- X OJ Ρ Xx -X -T
Φ c\ o * cm cv x rj 0- x xx ό xx Ό » *s ·> * * ·«. *> ·» *«***>
>, r^xx x x r- .-v c o -rr^O
to xx χχ Ό C
*H
OT 3 ON O'· C XX, C <V -ΟΡΌ O Ci P
>>P χχ X Cs -Ό O' X 'Ό xx On PCX
P ·,·,·> ► *s ► * ·» ·* K ^
P <U fv.fs.f-. O' fs. fs. CVI O O -crs-sC
«J JC »X xx Ό Ό
C CO
< m ...... ...... ...... ......
1-1 0 = 2 0X2 0X2 0X2 1—1 ^ p o c xx o "7 τ' c o <d o .h x ci 'τ' p ό <o p
Φ >—I P Ρ Ο PO — O
p o I < t 5 1 < I ζ
n · a -ίο χ ™ χ o on «J
—ι α ρ χ ρ — βί S χ ° χ •DCOP ρΧ ρ ^ ^ Ρ Ο - <ϋ JC >> Ρ 4> χ X X X Τ.
m η *-Ι O rt 3 3 *. *. *_ r_.
: :': 5 Β ρ ο" rs o' cm o - cc --- - ^ (OP Γ( -r Γί XX * ^ xx *ί x * - ^ ^ pj >) Z ·> 2·- Z ·, Z ►
; ; : <o*“ ^ ^ CC'J c ~i CC
H ^ <0 jx o ci xx xx 'J C ex x .. .·: 3 > a> e x x xx = x_ -- flj «H *W fN. ^ . _ (O o co p — -*.' -i ·:- a itä e ex e o ό o >
-;- (O
---- -5 xx m x xx
“ X X X X
Ci N Ό NO
O O O w
I I I I
-T X X I I
X 2 2 2 2 ; - . ^ O Λ ^
Ti ~χ x" Tx. x
.'. -. Ρ X ri X -'J
X o o o o
•H
JC
JC
: · £- ® rs x 3- e S cv a a en « - · « : Cd 79533
O
S W 30 O CO
rt ^ ® X X
CO
^ X CV o OHO X cv o Xj x h r- co h rv rv lo -r fl) * ·* · »S »V «k * ·» fe.
en oo Ό h co ό en x c ^ O ‘VO e :θ
rH
•H
¢)3 Ό Ό Ό -d* Ο 'O rv —! CV
>,+> cv ci x Γ" ^ x cv co -r >»+> «. %> · «t lk *« ·>·.·.
•H d) -d“ X Ό H fv Ό CO X -X
(d Ό o o ero ero ...... ...... ......
H 0X2: 0X2 0X2
•H
i—i C
o e »n X ero o h x m m ro
1—1 4J H O H Ci —i CO
O I e I < I -P
•3 CO 3 Γ- e X C
O* **-* x — UO — -- 4>
M r-l — O HO - X
X O X X
ml /—s O 3
3 ’J) S
3 -P 1 ^ . — « — _j «< *H w ^w ^ »h * 3 "O CÖ Ή w w ^ N ^ <Tj w -Ό >, 2·. 2* 2·.
/T >, Ci Ci Ci X SO \D
^ a3 Jjc O c~, X· cc o co rc
> Q) e X C~, X -T 2 -T
Λ »H H l—' H CO
ro o ro ^ cv ci td s a o o o H H -r H H —
XXX
0 o e : 000
1 I I
--ex X X
X 2 2 2 cv e
X C O LO
Il CO ro X
H X X Ci X o o o
» *H
JC ·* • e ro
Sh ci e— •h ro ro c~ . ro
Cd
Esimerkki 34 27 79533 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli-6/7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,39 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(etoksikarbonyyli)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liiniä keitetään 3,5 g:n kanssa litium-tetrahydroaluminaat-ti(III):a absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa 3 tuntia. Viimeistelemällä reaktioseos edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla ja käsittelemällä saatu yhdiste 20%:sella absoluuttisella etanolisella vetykloridiliuoksella saadaan aiottu yhdiste 35%:n saannolla.
Sulamispiste: 198 - 200°C (etanoli/eetteri).
Tuotteen spektriarvot ovat identtiset esimerkissä 3 saatujen yhdisteiden arvojen kanssa.
Esimerkki 35 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-tiokarboksamidin valmistus 0,01 moolia (2,67 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä suspendoidaan 10 ml:aan vettä, ja suspensioon lisätään 0,012 moolia (1,16 g) kaliumtiosyanaattia. Seosta keitetään 6 tuntia. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen saatu aine uutetaan neljällä 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Saadun öljyisen tuotteen triturointi tuottaa aiotun yhdisteen kiteisessä muodossa ja sen sulamispiste on 146 - 148°C (etanoli). Saanto: 39%.
Claims (5)
- 28 79533
- 1. Menetelmä kaavan (I) ^X3r‘ OH OH mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoidun bis(hydroksimetyyli)-metyyli-iso-kinoliini-johdannaisen ja sen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, katkoviiva on valinnainen kaksoissidos l,2-asemassa, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli tai - jos 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos - se merkitsee kaavan -C-R4 tai -CH-CH-OH mukaista X R5 R6 ryhmää, jossa X on happi, jos R4 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksyyli tai Ci-4-alkyyli-, nitro- tai Ci_4-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitu fenyyli, tai X on happi tai rikki, jos R4 on -NH2-, -NH-Ci_4-alkyyli-, -NH-C3_6~sykloal-kyyli-, -NH-fenyyli- tai -NH-Ci_4-alkyylifenyyli- ryhmä, ja R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyy-liä, edellyttäen, että vähintään toinen niistä on muu kuin fenyyli, tunnettu siitä, että 29 79533 a) N-alkyloidaan tai N-aralkyloidaan kaavan (II) K >C (I1 OH OH mukainen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannainen, jossa kaavassa R1, R2 ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin yllä ja Z on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja haluttaessa hydrataan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kaksoissidos 1,2-asemassa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa r3 on l - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli, ja R1, R2 ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) saatetaan kaavan (IIA) 'lop. OH OH mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan bi) sopivan happo-(tiohappo)-halidin tai -anhydridin kanssa asyloitujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 30 79533 R3 on -C-R4-ryhmä, jossa R4 ja X merkitsevät samaa kuin X yllä, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja 1.2- asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, ja haluttaessa pelkistetään saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on -^-R4-ryhmä, jossa X on happi, R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, kompleksi-metallihydridillä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin yllä, tai b2) kaavan (III) RNCX (m) mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä, ja R7 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, 1-4 hiili-atomia alkyyliosassa sisältävä alkyylifenyyli tai alka-limetalli, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on -j^-R4-ryhmä, jossa X R4 on -NH2, -NH-Ci_4-alkyyli, -NH-C3_5-sykloalkyyli, -NH-fenyyli, -NH-(Ci_4~alkyyli)-fenyyli, ja X on merkitsee samaa kuin yllä, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja 1.2- asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, tai b3) kaavan (IV) 31 79533 R5 R6 il CH — CH <IV> 0 mukaisten epoksidien tai kaavan (V) RS R6 I 1 CM— CH (v) I I HAL- OH mukaisten halohydriinien kanssa, joissa kaavoissa ja R® merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai on halogeeni, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on -CH-CH-OH-ryhmä RS 46 R^ ja R*> kuten myös R1- ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa jonkin menetelmän a) - 03) menetelmän mukaisesti valmistetussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä muunnetaan r! ja/tai R^ ja/tai R1 joksikin toiseksi R1—, R^- ja vastaavasti R1-ryhmäksi tähteiden R1·, R^ ja R1 määritelmän puitteissa sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa a) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan alkyyliha-lidilla. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa a) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan formaldehydin ja konsentroidun muurahaishapon seoksessa korotetussa lämpötilassa niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi, joissa r3 on metyyliryhmä. 32 79533
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa b) kaavan (IIA) mukaisten yhdisteiden asylointi suoritetaan asyyliklo-ridilla.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa b^) komplek-simetallihydridinä käytetään litiumhydridiä tai natriumboro-hydridiä. 33 79533
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU365283 | 1983-10-25 | ||
| HU833652A HU189765B (en) | 1983-10-25 | 1983-10-25 | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844185A0 FI844185A0 (fi) | 1984-10-25 |
| FI844185L FI844185L (fi) | 1985-04-26 |
| FI79533B FI79533B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79533C true FI79533C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=10964925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844185A FI79533C (fi) | 1983-10-25 | 1984-10-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668688A (fi) |
| EP (1) | EP0142740B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60132962A (fi) |
| AT (1) | ATE35133T1 (fi) |
| CA (1) | CA1265141A (fi) |
| DE (1) | DE3472104D1 (fi) |
| DK (1) | DK508484A (fi) |
| FI (1) | FI79533C (fi) |
| HU (1) | HU189765B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5360568A (en) * | 1993-11-12 | 1994-11-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Imine quaternary salts as bleach catalysts |
| US5360569A (en) * | 1993-11-12 | 1994-11-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Activation of bleach precursors with catalytic imine quaternary salts |
| CA2176227C (en) * | 1993-11-12 | 2006-08-15 | Stephen Alan Madison | Imine quaternary salts as bleach catalysts |
| EP2121681B1 (en) | 2007-01-11 | 2015-04-15 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| EP2225226B1 (en) | 2007-12-26 | 2016-08-17 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and their use in a method for treatment of cancer |
| EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1199775B (de) * | 1960-04-01 | 1965-09-02 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von analgetisch, hustenlindernd und spasmolytisch wirksamenTetrahydroisochinolinderivaten |
| US3562280A (en) * | 1967-08-30 | 1971-02-09 | Hoffmann La Roche | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| DD121321A1 (fi) * | 1975-04-24 | 1976-07-20 | ||
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
-
1983
- 1983-10-25 HU HU833652A patent/HU189765B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-25 DK DK508484A patent/DK508484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-25 CA CA000466329A patent/CA1265141A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-25 US US06/664,770 patent/US4668688A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-25 EP EP84112855A patent/EP0142740B1/en not_active Expired
- 1984-10-25 AT AT84112855T patent/ATE35133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 DE DE8484112855T patent/DE3472104D1/de not_active Expired
- 1984-10-25 JP JP59223091A patent/JPS60132962A/ja active Pending
- 1984-10-25 FI FI844185A patent/FI79533C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3472104D1 (en) | 1988-07-21 |
| US4668688A (en) | 1987-05-26 |
| CA1265141A (en) | 1990-01-30 |
| EP0142740B1 (en) | 1988-06-15 |
| DK508484D0 (da) | 1984-10-25 |
| FI844185L (fi) | 1985-04-26 |
| ATE35133T1 (de) | 1988-07-15 |
| FI79533B (fi) | 1989-09-29 |
| DK508484A (da) | 1985-04-26 |
| JPS60132962A (ja) | 1985-07-16 |
| FI844185A0 (fi) | 1984-10-25 |
| HU189765B (en) | 1986-07-28 |
| EP0142740A1 (en) | 1985-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3898581B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis | |
| US4605653A (en) | 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2H,4H-[1,3]oxazino- or -thiazino-[4,3-a]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA3121631A1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
| US4228169A (en) | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents | |
| FI79533C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| IE42422B1 (en) | Triazolo isoindole derivatives | |
| US4851416A (en) | Berban derivatives as α2 -adrenergic antagonists | |
| US4647667A (en) | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates | |
| US4656179A (en) | Isoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| EP0153994B1 (en) | (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4567266A (en) | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| US5164385A (en) | Azetidine derivatives and hypotensive compositions thereof | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| EP0033632A2 (en) | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76799C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 1-(substituerad metyl)-7,8-disubstituerad- 1,4,5,9b-tetrahydro-2h-azeto/2,1-a/isokinolin-derivat. | |
| FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| Peet | Synthesis of 7‐(1‐pyrrolidinyl)‐1, 2, 4‐triazolo [4, 3‐b] pyridazines | |
| KR100236818B1 (ko) | 나프티리돈카복실산 염의 중간체 및 그의 제조방법 | |
| NZ204756A (en) | E-homo-eburnane derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |