FI79533C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade isokinolinderivat. - Google Patents

Description

79533

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusia N-substituoituja isokinoliini-johdannaisia. Etenkin keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoitujen kaavan (I) T (I)

OH OH

mukaisten bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät alkoksia,jossa on 1 - 6 hiiliatomia, katkoviiva on valinnainen kaksoissidos 1,2-asemassa, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4

hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli tai - jos 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos - se merkitsee kaavan -C-R4 tai -CH-CT-OH mukaista X RS lU

ryhmää, jossa X on happi, jos R4 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksyyli tai Ci_4-alkyyli-, nitro- tai Ci_4-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitu fenyyli, tai X on happi tai rikki, jos R4 on -NH2-, -NH-Ci_4~alkyyli-, -NH-C3_g-sykloal- kyyli-, -NH-fenyyli- tai -NH-Ci_4-alkyylifenyyli -ryhmä , ja 2 79533 R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyyliä, edellyttäen, että vähintään toinen niistä on muu kuin fenyyli.

Jos 1,2-asemassa esiintyy kaksoissidos, N-substituutio tuottaa kvaternaarisia yhdisteitä.

Keksinnön erään toisen piirteen mukaisesti sadaan aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi seuraavasti:

Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylial-kyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa, tähteillä R1 ja R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset, ja - jos 1,2-asemassa esiintyy kaksoissidos - niiden kvaternaariset suolat voidaan valmistaa N-alkyloimalla tai N-aralkyloimalla kaavan (II) R jT (XX)

ori OH

mukainen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannainen, jossa tähteillä R1, R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset ja Z on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja haluttaessa hydraamalla saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kaksoissidos 1,2-asemassa (menetelmä a/).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, bentsyyli tai -jj-R4-ryhmä, jossa tähteillä 3 79533 ja X on yllä määritellyt merkitykset, tähteillä R* ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, ja 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa N-asyloimalla kaavan (IIA) '<®0· ...

OH OH

mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, sopivalla happo-(tiohappo-)halidilla tai -anhydridillä ja haluttaessa pelkistämällä saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa tähde R^ on -C-R4-ryhmä ja X on ie happi, R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli (tähteillä R^· ja R2 on yllä määritelty merkitys) kompleksisella metallihydridillä vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, jossa on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli (menetelmä b±/).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa r3 on -C-R4-ryhmä, jossa X

R4 on -NH2r -NH-Ci_4-alkyyli, -NH-C3_g“sykloalkyyli/ -NH-fenyyli tai -NH-(¢3.4-alkyyli)-fenyyli ja tähteellä X on yllä esitetty merkitys, tähteillä R^· ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, ja 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (ΙΙΆ) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1 ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (III) « 79533 RNCX (χχχ> mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jossa tähteellä X on yllä määritellyt merkitykset, ja R7 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyylifenyyli tai alka-limetalli (menetelmä b2/).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on -CH-CH-OH-ryhmä . *5 R« tähteillä R5 ja R^, samoin kuin R* ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IIA) mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ ja R2 on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (IV) R5 R6 i j (χν)

CH — pH

0 mukaisten epoksidien tai kaavan (V) 5 _6

R R

I 1 . . .

CH— CH <v)

I I

HAL OH

mukaisten halohydriinien kanssa, joissa tähteillä R^ ja R® on yllä määritellyt merkitykset ja Hai on halogeeni (menetelmä b-$/) ·

Haluttaessa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R^ ja/tai R2 ja/tai R3 voidaan muuntaa joksikin toiseksi ryhmäksi tähtei- 5 79533 den R1, R2 ja vastaavasti R3 määritelmän puitteissa sinänsä tunnetulla tavalla. Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia, esim. niillä on arvokas analgeettinen, antipyreettinen, immunosuppressiivinen tai antikonvulsiivinen aktiivisuus. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita muiden, biologisesti aktiivisten isokinoliini-johdannaisten valmistuksessa, joita on esitetty esim. rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844186. Viimeksi mainitut yhdisteet voidaan valmistaa muuntamalla kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä esiintyvän bis(hydroksimetyyli)rtiety-leeni-ryhmän hydroksyyli(t) muiksi substituenteiksi tavanomaisella tavalla.

Julkaisun Chem. Ber. 102, 915 (1969) mukaan l-[bis(hydroksi-metyyli)metyyli]-isokinoliini valmistetaan 1-metyyli-iso-kinoliinistä formaldehydin avulla. Yhdiste saadaan 60 %:n saannolla 40 tuntia kestävän keittämisen jälkeen. Saadun yhdisteen ainoa reaktio, jota tarkastellaan esitetyssä artikkelissa, on sen hydraus platinaoksidi-katalysaattorin läsnä-' : ollessa, mikä tuottaa vastaavan 5,6,7,8-tetrahydroisokino- :Y: liinin 30 %:n saannolla. Mitään näiden yhdisteiden N-substi- tuoituja johdannaisia ei ole valmistettu, eikä julkaisussa ole esitetty eikä ehdotettu, että nämä yhdisteet tai niiden johdannaiset olisivat farmaseuttisesti aktiivisia.

Ennestään tunnetaan myös isokinoliinijohdannaisia, joilla on mitä erilaisimpia farmakologisia vaikutuksia. Näihin kuuluvat DD-patenttijulkaisussa 121 321, SE-patenttijulkaisussa 211 832 sekä DE-hakemusjulkaisussa 1 199 775 esitetyt yhdisteet. Esitettyjen isokinoliinijohdannaisten vaikutusten luonne ja voimakkuus riippuvat yleensä ensisijaisesti 1-aseman substituentista, joka keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla - erona tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin -on bis(hydroksimetyyli)metyyliryhmä.

6 79533 DE-hakemusjulkaisussa l 199 775 on esitetty 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinijohdannaisia, joiden 1-aseman substituentti on metyylitnitrobentsyyli)metyyli- tai metyyli(nitrofene-tyyli)-ryhmä. Julkaisun mukaan yhdisteillä on kipua lievittäviä ja kouristuksia laukaisevia vaikutuksia.

DD-patenttijulkaisun 121 321 mukaiset 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinijohdannaiset on substituoitu 1- ja 2-asemissaan alkyyli- tai aralkyylirymillä tai vaihtoehtoisesti niiden 1-asemassa on vetyatomi. Niillä yhdisteillä, joiden 2-aseman substituentti on vetyatomi tai alkyyli- tai aralkyyliryhmä, on selityksen mukaan sydänsairauksia tai sydämen rytmihäiriöitä vastustavat vaikutukset.

SE-patenttijulkaisusta 211 832 tunnetaan 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinijohdannaisia, joiden 2-aseman substituentti on alkyyli-, alkenyyli- tai aralkyyliryhmä ja jotka sisältävät 3-asemassaan vetyatomin tai alkyyliryhmän. Mainitun julkaisun mukaisilla yhdisteillä on l-aseman substituentteinä substituoitu fenasyyliryhmä. Yhdisteillä on esitetty olevan kipua ja yskän ärsytystä lievittävät vaikutukset.

Keksinnön mukaisilla uusilla 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-johdannaisilla on kipua lievittävän vaikutuksen ohella myös uusia vaikutuksia, kuten kuumetta poistavia ja immunosupp-ressiivisia vaikutuksia, joten ne eroavat paitsi rakenteel-; taan myös terapeuttiselta aktiivisuudeltaan oleellisesti * tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä.

Yllä olevissa kaavoissa tähteiden R1, R2 ja R4 määrityksessä käsitettä "alkoksi" käytetään viittaamaan suoraketjuisiin tai haarautuneisiin alkoksiryhmiin, esim. metoksi-, etoksi-, n- tai isopropoksi-, n-, sek-, tai tert-butoksl-, n- tai isopentoksi-, n- tai isoheksyylioksi-ryhmiin, riippuen hiiliatomien määrän rajoituksesta. Parhaimpina pidetyt alkoksi-ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, etenkin ne merkitsevät metoksia tai etoksia.

: Käsitettä "alkyyli" sellaisenaan tai ryhmien osana käytetään tarkoittamaan suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, 7 79533 kuten esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- tai isoheksyyli-ryhmiä ottaen huomioon hiiliatomien määrän rajoitukset.

Käsite "1 - 4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä aralkyyli" tähteen R3 määrityksessä merkitsee mieluummin Ci_4-alkyyli-fenyyli-ryhmää, etenkin bentsyyliä.

Tähteen R4 määrityksessä "fenyyli" voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu mieluummin ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai nitro. Käsite "halogeeni" sisältää kaikki halogeeniato-mit, so. fluorin, kloorin, bromin ja jodin, mieluummin kloorin.

Sykloalkyylinä tähteen R4 määrityksessä käytetään mieluummin sykloheksyyliä.

Kaavojen (II) ja (HA) mukaiset lähtöyhdisteet on esitetty rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844184 ja ne voidaan valmistaa saattamalla vastaavat 1-metyyli-3,4-dihydro-' isokinoliinijohdannaiset tai l-(8-hydroksietyyli)-3,4-di- hydroisokinoliini-johdannaiset reagoimaan formaldehydin, sen hydraatti- tai trimeerisen johdannaisen kanssa, mieluum-*·· min alkalisessa väliaineessa. 1,2,3,4-tetrahydro-johdannai set [kaava (IIA)] valmistetaan hydraamalla vastaavat 3,4-di-hydro-yhdisteet.

Kaavan (II) mukaisten lähtöyhdisteiden N-alkylointi tai N-aralkylointi (tähteillä R1, R2 ja katkoviivalla on yllä määritellyt merkitykset ja Z on vety tai yksinkertainen elek-tronipari) menetelmässä a) voidaan suorittaa millä tahansa tekniikan tasolla tunnetulla tavanomaisella menetelmällä. Se voidaan suorittaa esimerkiksi alkyyli- tai aralkyylihali-dien, mieluummin -kloridien, -bromidien tai -jodidien avulla mieluummin orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, etenkin alifaattisessa alkanolissa, 8 79533 esim. absoluuttisessa etanolissa, ketonissa, esim. asetonissa tai butyylietyyliketonissa, tai asetonitriilissä, happoa sitovan aineen, esim. alkalimetallihydroksidin, -karbonaatin tai -alkoholaatin, tai orgaanisen emäksen, kuten esim. kva-ternaäristen ammoniumyhdisteiden läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan mieluummin korotetussa lämpötilassa, vaikkakaan lämpötila ei ole kriittinen mitä tulee reaktion tulokseen.

N-metyyli-johdannaiset voidaan valmistaa myös vesipitoisen formaldehydi-liuoksen avulla vedettömän muurahaishapon läsnäollessa korotetussa lämpötilassa.

1,2-asemassa kaksoissidoksen sisältävien yhdisteiden kvater-nointi suoritetaan mieluummin alkyyli- tai aralkyylihali-dien, mieluummin -bromidien tai -jodidien kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. vedettömässä alifaattises-sa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, esim. absoluuttisessa etanolissa, ketoneissa, esim. asetonissa tai me-tyylietyyliketonissa, tai asetonitriilissä korotetussa lämpötilassa .

Menetelmässä b^) kaavan (IIA) mukaisten lähtÖyhdisteiden asylointi - joissa tähteillä R^ ja R^ on yllä määritellyt merkitykset - voidaan suorittaa tavanomaisilla tekniikan tasolla tunnetuilla N-asylointimenetelmillä. Asylointiaineena käytetään yleensä karboksyylihappohalideja tai -anhydridejä.

: Kun asylointiin käytetään karboksyylihappohalideja, reaktio suoritetaan mieluummin inertissä liuottimessa, mieluummin bentseenissä, happoa sitovan aineen, esim. natriumhydroksi-din läsnäollessa huoneenlämpötilassa. Karboksyylihappoanhyd-ridin kanssa suoritettava asylointi suoritetaan yleensä inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman mitään liuotinta huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ merkitsee -C-R4- ryhmää, jossa X on happi, R4 merkitsee 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliä, voidaan muuntaa vas- 9 79533 taaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jotka sisältävät tähteenä R3 1 - 6 hiiliatomia sisältävän alkyylin tai bent-syylin, pelkistämällä kompleksi-metallihydridin kanssa. Kompleksi-metallihydridinä voidaan käyttää esimerkiksi litium-aluminium-hydridiä tai natriumboorihydridiä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, korotetussa lämpötilassa, mieluummin suunnilleen reaktioseoksen kiehumispisteessä .

Menetelmän b2) mukaisesti kaavan (IIA) mukaiset yhdisteet -joissa tähteillä R^ ja R^ on edellä esitetyt merkitykset -saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisten isosyanaattien tai tioisosyanaattien kanssa - joissa tähteillä X ja R^ on edellä esitetyt merkitykset - inertissä liuottimessa, mieluummin korotetussa lämpötilassa. Liuottimena käytetään mieluummin apolaarista, inerttiä orgaanista liuotinta, kuten bentseeniä. Reaktio suoritetaan mieluumin palautusjäähdyttäen .

Menetelmä bj) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee -CH-CH-OH-ryhmää - jossa tähteillä R5 ja 45 R6 R® on yllä määritellyt merkitykset - valmistetaan saattamalla kaavan (IIA) mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R^- ja R^ on yllä määritellyt merkitykset, reagoimaan kaavan (IV) mukaisten epoksidien tai kaavan (V) mukaisten halohydriidien kanssa, joissa tähteillä R5, r6 ja Hai on yllä esitetyt merkitykset. Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa, mieluummin etanolissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta reaktio suoritetaan mieluummin huoneenlämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa.

Kuten edellä mainittiin, kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä substituentit Rl ja/tai R^ ja/tai R3 voidaan helposti muuntaa muiksi substituenteiksi tähteiden R3-, r2 ja vastaavasti R3 määritelmän puitteissa. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset ,0 79533 yhdisteet, joissa ja/tai R2 on hydroksyyli, voidaan muuntaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisisksi yhdisteiksi, joissa Rl ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkok-siryhmää, tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. 6,7-dimetoksi-yhdisteet valmistetaan sopivimmin metyloimalla vastaavat 6,7-dihydroksi-yhdisteet diatsometaanilla tai dimetyylisulfaatilla. Korkeammat eetterit voidaan valmistaa esimerkiksi Williamson-synteesillä käyttämällä alkyylijodi-deja. Toisaalta kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R1 ja/tai R2 merkitsevät 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksi-ryhmää, voidaan saada vastaavat yhdisteet, jotka sisältävät tähteenä R1 ja/tai R2 hydroksyylin, tunnetuilla reaktioilla, esim. kuumentamalla vetyjodidin kanssa tai vedettömän alumi-niumkloridin avulla. Samoin R^-asyyliryhmä voidaan muuntaa vastaavaksi alkyyli- tai aralkyyli-ryhmäksi riippuen tähteen R^ merkityksistä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happo-additiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.

Suolanmuodostus suoritetaan esimerkiksi inertissä liuotti-messa, kuten alifaattisessa C^-g-alkoholissa liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä valittu happo tai sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan (pH 6 - 6): Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan haluttaessa alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkitey-tykseen. Uudelleenkiteytykseen käytetyt liuottimet valitaan riippuen kiteyttävän yhdisteen liukenevuus- ja kiteytysomi-naisuuksista.

Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat voidaan muodostaa valmisteiksi terapeuttisia käyttötarkoituksia varten. Keksintö koskee tästä syystä myös π 79533 farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti sopivan suolan yhdessä farmaseuttisen kantoaineen tai täyteaineen kanssa. Voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavanomaisia ja parenteraaliseen tai enteraa-liseen käyttöön sopivia kantoaineita samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, maitosokeria, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstea-raattia, steariinihappoa, talkkia, kasviöljyä, kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, arabikumia, polyalkyleeniglykole-ja, Vaselinea (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan muodostaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pallomaisina ja kulmikkaina pillereinä, rakeina, kapseleina, esim. kovina gelatiinikapseleina, sup-positorioina jne.) tai nestemäisessä (öljyisinä tai vesipitoisina liuoksina, suspensioina, emulsioina, siirappeina, pehmeinä gelatiinikapseleina, injisoitavina öljyinä tai vesipitoisina liuoksina tai suspensioina) muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajalti, mutta mieluummin se on 25 mg - 1 g. Koostumukset sisältävät valinnaisesti tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja aromiaineita. Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät valinnaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä muiden, tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannokset valitaan antotavasta riippuen. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, joihin kuuluvat aktiivisten aineosien seulonta, sekoitus, granulointi, puristaminen tai liuottaminen. Saadut valmisteet alistetaan sitten tavanomaisiin lisäkäsittelyi-hin, kuten sterilointiin.

Farmakologisia testejä varten käytettiin koiras- ja naaraspuolisia CFLP (LATI)-hiiriä, jotka painoivat 18 - 22 g, ja koiraspuolisia Han. Wistar (LATI)-rottia, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin oraalisesti, 30 mg/kg:n 12 79533 annoksina suspension muodossa, joka sisälsi 5% Tween 80:ä, tuntia ennen testiä.

Testimenetelmät 1. Maksimaalinen sähköshokki (hiiret)

Shokki annettiin sarveiskalvoelektrodilla (20 mA, 0,2 msek., HSE-Schockgerät tyyppi 207). Eläimien, joilla ei esiintynyt toonista, ekstensorista spasmia sähköshokkikäsittelyn tuloksena, katsotaan olevan suojattuja (ks. Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).

2. Metratsolispasmi (hiiret)

Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetratsolia subkutaanisesti. Eläimien, joissa ei esiintynyt a) kloonista, b) toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: 1 tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)).

3. Tetrabenatsiini-katalepsian esto

Testi suoritettiin koiraspuolisilla rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg:n annoksena tuntia ennen tetrabenatsiinin antamista. Eläimiä, jotka, jos niiden etujalat laitettiin 7 cm korkean pylvään päälle, eivät korjanneet eriskummallista asentoaan 30 sekunnin kuluessa, pidettiin kataleptisinä (Delay J. ja Denicker P.: Compt. Rend. Congr. Med. Alenistens Neurologists 19, 497 (Luxemb.)).

4. Äriaiqeettinen aktiivisuus (hiiret)

Tunti esikäsittelyn jälkeen hiirille annettiin 0,4 ml 0,6%:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaalisesti kipusti-mulantiksi. Writhing-syndrooman lukumäärä rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn tuloksena muodostuneet muutokset suhteu£etaan kontrolliryhmän 13 79533

Writhing-syndrooman lukumäärän keskiarvoon ja erotus ilmaistaan prosentteina (Koster R. et ai.: Exp. Ther. 72:74 (1941)).

5. Antipyreettinen aktiivisuus (rotat)

Hypotermia aiheutetaan rotissa Brewerin hiivasuspensiolla (0,5% Brewerin hiivaa, 1% arabikumia 0,3 ml:n tilavuudessa, s.c.). Eläimet käsiteltiin testiaineilla 4 tuntia myöhemmin ja eläinten henkitorven lämpötila rekisteröitiin ELAB-lämpömittarilla (tyyppi TE-3) 4 tunnin ajan. Antipyreettinen aktiivisuus ilmaistaan eläinten prosenttimääränä, joilla on vähintään yksi astetta alhaisempi lämpötila kuin liuottimel-la käsitellyn kontrolliryhmän keskimäärällä. (Nimegeers C.J.E. et ai.: Arzneimittel Forsch. 25^:15/9 1975)).

On todettu, että l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridilla (yhdiste A) on arvokas analgeettinen aktiivisuus. Tämä yhdiste on neljä kertaa aktiivisempi kuin vertailuyhdiste (Na-salisylaatti) ja sen pääaktiivisuuteen liittyy merkittäviä antikonvulsiivisiä ja antidepressiivisiä vaikutuksia.

‘ 1-[bis-hydroksimetyyli)-metyyli 1-2-(β-hydroksibutyyli)-6,7- dietoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridillä (yhdiste B) on hieman alhaisempi analgeettinen aktiivisuus kuin yllä mainitulla 2-metyyli-yhdisteellä, mutta vertailuyhdis-teen 30 mg/kg:n annos ei vaikuta käytännössä etikkahapolla aiheutettuun Writhing-syndroomaan. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1.

14 79533

Taulukko 1

Aineet Antispasmiaktiivisuus Antitetra- Analgeet- Anti- benatsiini- tinen ak- py-maks. metratsoli aktiivisuus tiivisuus reet-sähkö- a b (%) (%) tinen shokki aktii visuus (%)

Yhdiste A - - 20,0 20,0 28,0X 20,0

Yhdiste B - - 20,0X 20,0 40,0 20,0

Na- - - 20,0 - 113,0X 40,0 -salisylaatti - = tehoton x » ED50 (nig/kg)

Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-ra-joittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1-[b i s(hydroks imetyy1i)-metyy1i]-2-metyyli-6,7-d i-metoksi-3,4-dihydroisokinoliniumjodidin valmistus 0,03 moolia (7,96 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyylil-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia. 0,045 moolia (6,39 g) metyylijodidia lisätään liuokseen ja reaktioseos pidetään 30 - 40°C:ssa 6 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 189 - 193°C.

Saanto: 71%.

Analyysi yhdisteelle Cl5H22IN®4 (407,26): laskettu: C 44,24%, H 5,45%, N 3,44%; löydetty: C 44,78%, H 5,62%, N 3,31%.

is 79533

Esimerkki 2 1-1 bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsyyli-6,7-di-metoksi-3,4-dihydroisokinoliniumbromidin valmistus 0,015 moolia (4 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokinoliiniä liuotetaan 40 ml:aan absoluuttista etanolia. 0,02 moolia (3,4 g) bentsyylibromidia lisätään liuokseen ja reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 4 tuntia sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen eronneet kiteet suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 178 -179°C.

Saanto: 59%.

Analyysi yhdisteelle C21H26BrN04: laskettu: C 57,80%, H 6,01%, N 3,21%; löydetty: C 57,53%, H 7,88%, N 3,33%.

Esimerkki 3 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli-6,7-di-metoksi-1,2,3,4-tetrahydrisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,0125 mooliin (3,33 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä lisätään 15 ml 37%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta ja 15 ml 99%:sta muurahaishappoa. Reaktioseos pidetään sitten 100°C:ssa 190 tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisätään 50 ml 15%:sta vesipitoista kloorivetyhappoliuosta reaktioseokseen, joka haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Reaktioseoksen perusteellisen dehydrauksen jälkeen se trituroidaan pienellä määrällä asetonia, jolloin saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 199 - 201°C (etanoli/eetteri).

Saanto: 50%.

Analyysi yhdisteelle C15H26C^-N04 (317,81%): lasketty: C 56,68%, H 7,61%, N 4,41%; löydetty: C 56,48% H 7,43%, N 4,23%.

16 79533

Esimerkki 4 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä hieman lämmittäen ja saatu liuos sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 0,015 moolia (0,6 g) natrium-hydroksidia 10 ml:ssa vettä. 0,011 moolia (1,5 g) bentsoyy-likloridia lisätään tipoittain reaktioseokseen jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä tunnin ajan, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan aiottu tuote, sulamispiste 161 - 163°C (metanoli/eetteri).

Saanto: 95%.

Analyysi yhdisteelle C21H25NO5 (371,43): laskettu: C 67,91%, H 6,78%, N 3,77%; löydetty: C 67,72%, H 6,98%, N 4,00%.

Taulukossa 1 esitetyt kaavan (1/1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

B’lSO · * (IA) Λ

OH OH

17 79533

O

P

C 1—1 to r» m, rt p x χ x x to >> * £ in r~ ci in « -i o p r*» -i x m «uoinr^xcn^-cxorn^rj v P ·> ·> ». ·ν·«·> ·.·.·. ** ** * 0 >> ?t Γ" -r χη·χχη--τχΓ·.χ

v :Q O O O O

•H ^ rt •H ‘H _ •o n 3 - »s 1 a_5 >, p Cl X X f^. in m Ti H m Vw n t^_ <y >» p p -.·* m ooh -,r-, m **(Λ H ¢) ^ «i «n ♦*·>·» ·» * ♦ 4 ^ vo p «jjtcvr^-r χ χ X x n- x n- x I m eno o e o P C «! <0 <H e ^ ...... ...... *· ” " " — 4,' >, rt o = zuxzo=-iCj_2: >» Ό n x: rt o p | Ό r—i ^ Λ +* oji o e ”ί x. *Hpn-_, — * p i p o .-H x ~ c e -r J? x p rt i—t e L_I P -1 -J -* S v ~ £ -1 r* ® H -« .3^0 p ® -P m * ^ j* * >, p o. p τι _> e ® a» 2 p « £ o £ p _ - r rt <u ^ rt Hrtw pc m p o S -*

f ° X o o e O

S'-*® 3 S » : · 3 £ ·σ i :·:: ‘ ί ί .h x -i -r- ,ε ^ ΐ ::: B ? ^ C 2: * 2· 2· ^ · • * ,λ ;~ C\ f'- ^ C'· Γ- V> ·:··: 5 ί 3i? - = g ^ ε 3.« « g V 3 oS V * " S ' \ - - « 00 cj ; * ; ·η Λ * J7 • · P - en *p x J. 3 m x jj -r x X x x qj XX X e e 03 O C1 ί-5

P

rt : : : .* 3 ci 00 • - a x O x mi — : : · 11 x x x x>

P* p X Cl Cl X

p x y u y y : : · >s M p

w jC

Λ

c C

rt φ > « e, x c~ x --.: rt .3 rt 03 t«l td 18 79533

O

+> C i—i Λ m x m o m

CU i_j X CS C\ X

CO

-i· -X cv H H C X C CV Γ'» CV X.

^ o m r\ (ij c ιί C3 n c ό c\r d) k ► ·* *v %,«>* •o o Γ- en h o e-, n 'C γλ :t e r- o ό ό :o

rH

H

oja h'OCs -X ό m ό o cv m in o

>, -tJ m X\ H ON <· O X X Η X X

>) ^ ·, *. «».««·>·) rH® C\ J> CX CV in X X Ό X CV Ό V2 CU .SC O VD Ό Ό e n < rt ........................

rH o x 3 o 3 z o x z e x z Ή

1—1 \ C

OCX^H VC*rlvH — f'- Q) O *rl -- rH l>- C u ~ Γ* X 0) *—' H-> r-> O -H O ® — 2 — m

Olg; I -*J -*-> I { I jj • 3 in (0 m <U 4-> O ^ c CX ·<Η -- Jj {N. «0 © Ti t? m ni CO rH I—! φ _©©_<!> -X) /*-*V ^ O 3 JÄ 3 -* -* m m

3 +1 | o C

Ϊ ^ rt m cj ;z; x 2-i· CO- * 5 *° CU rH O X —ix —i e- rj-r z * O· o· z • 6-1 >> H X nr· m x x, x -- . rt .se o x h cv C :v n cv -r

; >®c3^- X nr X -r I -T

rt rH -rj <*· H X. X

rt O rt oj cv cv rj « s o· u o w - : \ 3 5 5 X ‘ H - e -t υ · υ w z X -x -x - -r x x x x

Ό 'X C O

e υ e e wc cc K in o m. in

Il X X, 3 X

H CV 3 CV CV

se a u e

•H

o j* t, ®

S ^ C rr M

•H -H rH r“ <n

Cd 19 79533 o

-P

C I—1

<0 ** ΓΛ O'. X CO

tO i—> O'» oc On X

CO

>, p r- x\ x on ex h cm c\f x r\ -r cx r- x <u rx -- rx >n <* cn ex c ex c- o ex h c- n Ό vt.kkkkfck*».*·*···'” >, <ΓθΓ' ΐΛΓχ-^ΓΛΓ^<^^'Γ'£~'^ιΓι;ν' :0 nc O -0 u~ Ό r—t

•H

0} 3 Xff-.in-^-C^OCN—lOCOX^-·-'' >» p c n cm ex cm c n "-t x cm cm ή c\ x cn

N -P

iH 0) -r Ό rx in cx ex r- cm n m ex x m cm (0 x vc o o UX »-Λ c 01 «C <0 ..............................

h oxzoxczoxzoxzorz I—I \ υ c CN >rH fN- **h Η ·£ X -P ~ -Ή O-P^CrH CO «Η X 5 NC*H -Τ·Η$Μ *—* *? -i O Η O - ® -O hO<1) olc ic i « ‘5 1 £ ** •3 >sC (fl ix tO 3 ~c -T Λ -r <0 40 CU’PvOaj r~ 4-> r- 5 Ό -P 40 φ CO -Η _ jj, _ ψ - . — 0) -ifl>0) X 3 C C C o ».-> vn I 2 5

Τ'- r- cm co X- rv — cm ’O

4¾ >, z 2 *. t. ·. w· - ,_ C* X O' ix c> «0 Noo ^ M V O rj cx X IX ex cO cm -r cm v£> O 3><l)CX-r X - X -T x-r x_ : : : x a m h·;; ~ ^ ~ r; Γ? ·*- ϋ ^ d o ^ "I ·ι ·* cm ^ .·.*. 3 -p s* a °· - ~ y

•,. * «—I CO

3 *o —: <0 w ^ *..; H si —: -1 U ~4 ** · ·|

.'.*. ""re '“'rx zj XJ

--- -—- -—> · · CX X =1 =1 X X X — X y w _|V _« :x r* cm CO c— x x x = x <0 vO Ό Ό Ό --- V W P Ci ‘ 0ί O - _ ~_

K C v-X lx C »O

-- '- It Γ—, x X CO X

-I X cm n X τι SO O O C-ί w

•iH

·... , JC

. . (, β) ~ -X »n O r-- ; a - - -> - -1 ---- .^4

CO

: ·: ω 20 79533

Esimerkki 18 1-[bis(hydroks imetyyli)-metyyli]-2-bentsyy1i-6,7-dimetoksi-1, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,7 g) esimerkin 4 mukaisesti valmistettua l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliiniä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan 4 g:n kanssa litium-tetrahydroaluminaatti(III):a. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tuntia, sitten se viimeistellään tavanomaisella tavalla ja vastaava hydrokloridi valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste on 177 - 179°C (etanoli/eetteri).

Saanto:69%.

Analyysi yhdisteelle C2iH28clN04 (393,90): laskettu: C 64,03%, H 7,16%, N 3,56%? löydetty: C 63,65%, H 7,53%, N 3,12%.

l-tbis(hydroksimetyyli)-metyylil-2-etyyli-6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinihydrokloridi voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

: Sulamispiste: 184 - 187°C (etanoli/eetteri).

Saanto: 73%.

Analyysi yhdisteelle Cigl^gClNO^ (331,84): laskettu: C 57,81%, H 7,90%, U 4,22%; löydetty: C 57,60%, H 7,72%, N 4,59%.

Esimerkki 19 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(8-hydroksietyyli)- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydroklo-ridin valmistus 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyylil-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan etanolia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään 2i 79533 0,015 moolia (0,66 g) etyleenioksidia. Seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3-4 päivää ja sitten se haihdutetaan kuiviin. Saatu öljyinen jäännös muunnetaan vastaavaksi hydrokloridiksi etanolilla, joka sisältää kuivaa vetyklori-dikaasua. Saadaan aiottu yhdiste.

Sulamispiste: 216 - 218°C (metanoli).

Saanto: 78%.

Analyysi yhdisteelle C]_gH26ClNC>5 ( 347,84 ): laskettu: C 55,24%, H 7,54%, N 4,03%; löydetty: C 55,20%, H 8,00%, N 3,85%.

Taulukossa 2 esitetyt kaavan (1/2) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla.

OH OH

22 79533 •Ρ 4) n

•H

at c S 2 n c

Ärt7Tc\t »n m O O

° at £j ^ x ^ x

? W

rH

O

X

rt . .uO-iOinoojo^Hininn-inom 2 Ό ex mx χ n, x r- m e-, x m cm r- m

, c >> m m in in 'C

d 3 s

I O M

i—i en ^ Γί Ti n 3 m. o jv en n. o\ cm -r m n. χ m en o T 2 >> o -r x x m cm mmor-.r-i-rnHcn j_j C, «H ® Ό rv r'. x x m/N-xmC-xxcncM^m

ω ? Λ -5« m in in m O

β λ en f F < at ..............................

^-s £ -loxzoxzoxzoxzoxz •rt 4} <H *3

>> I

tn -=r P - Φ m E f—· .rt v \ s 'n ^ -rt CO OC^Tr-l (- -rt in .rt .rt -rt rt "rt -rt n o -rt e* o -s· Et, e e o ~ήι« cc *» ° JS* *- i—i 4J —i e — O 4) rj o <U — O φ CM O © * o i o i rt i -p IC+J 't3, * t-, -rt · 3 CM 4J J- ® *> “. φ 4J — (0*3X0,+> 3 Ό to o. ^ e ai <r n a> e n o m -p <υ m © © : *^ >» jc co m —i e — ®®.v«t4>-i®®-irt® 3X0 (u w ^ : h n >h ή at m m in m m : r! · - e e e e *—11 T> "rt 2 o Z'.Tl 2 e Z in 2 II rt <—I —, χ —iC'. — ~ _ c\ _ C^· 4 4 e *’ 3 On On On O· On - tn x —i n s o in -r m O tn . +* no «e .se o cm Ό m. x tn en e m cm ® i > © e 3 m x m 3 n X-r X m n ^ λ <-» -.π λν. ^ x O cm -rt ^ rt O rt _ _ _i rj rj * (β H ώ E Ou ··> ' .* >» w 3 >> S tb£ _ ^ m »n m n .2 ~ mx I x

™ ~ X 3 c\t CM O

^ 3 CJ O O O O

w o e e ό _ rt >1 ' 1 rt — _

> rt 3 e m O m O

rt i n ~ x m x m

* rt cQ ~ X cm X τι X

Uirt/XO O O O O

*H

*. se * 3t *. e ©O — cm .- m

r S CM CM CM Tl CM

* »H

n w 23 79533

Esimerkki 25 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-2-karboetoksi-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus

Liuokseen, jossa on 0,01 moolia (2,67 g) l-[bis(hydroksime-tyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-niä lisätään 0,01 moolia (0,84 g) natriumbikarbonaattia ja 0,01 moolia kloorihiilihappoetyyliesteriä. Seosta keitetään tunnin ajan sekoittaen. Jäähtymisen jälkeen liuos uutetaan eetterillä. Uute kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan 10 - 20 ml:aan ja jäähdytetään. Aiottu tuote saadaan kiteisessä muodossa.

Sulamispiste; 103 - 105°C (etyyliasetaatti).

Saanto; 89%.

Analyysi yhdisteelle C17H25NO6 (336,38): laskettu: C 60,16%, H 7,34%, N 4,13%; löydetty: C 60,57%, H 7,02%, N 4,20%.

Esimerkki 26 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-[N'-fenyylikarbamo-yyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus

Liuokseen, jossa om 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksime-tyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-niä 30 ml:ssa absoluuttista bentseeniä lisätään 0,01 moolia (0,3 g) fenyyliisosyanaattia ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 30 - 60 minuuttia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, saostuneet kiteet suodatetaan pois, pestään eetterillä ja kiteytetään. Saadaan aiottu yhdiste, jonka sulamispiste on 191 - 192°C (etyyliasetaatti). Saanto: 91%.

Analyysi yhdisteelle C21H26H2O5 (386,45): laskettu: C 65,27%, H 6,78%, N 7,24%; löydetty: C 65,39%, H 6,78%, N 7,52%.

24 79533

Taulukossa 3 esitetyt kaavan (1/1), mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla. On huomattava, että reaktio tapahtuu kvantitatiivisesti myös huoneenlämpötilassa, mutta reaktioajasta tulee huomattavasti pidempi (2-3 päivää).

25 7 9 5 3 3

O

Ρ c 7: s ί: r- X -r n Λ X X O' On

CO

>1

P

p X Os X. fv Γ-. X- X OJ Ρ Xx -X -T

Φ c\ o * cm cv x rj 0- x xx ό xx Ό » *s ·> * * ·«. *> ·» *«***>

>, r^xx x x r- .-v c o -rr^O

to xx χχ Ό C

*H

OT 3 ON O'· C XX, C <V -ΟΡΌ O Ci P

>>P χχ X Cs -Ό O' X 'Ό xx On PCX

P ·,·,·> ► *s ► * ·» ·* K ^

P <U fv.fs.f-. O' fs. fs. CVI O O -crs-sC

«J JC »X xx Ό Ό

C CO

< m ...... ...... ...... ......

1-1 0 = 2 0X2 0X2 0X2 1—1 ^ p o c xx o "7 τ' c o <d o .h x ci 'τ' p ό <o p

Φ >—I P Ρ Ο PO — O

p o I < t 5 1 < I ζ

n · a -ίο χ ™ χ o on «J

—ι α ρ χ ρ — βί S χ ° χ •DCOP ρΧ ρ ^ ^ Ρ Ο - <ϋ JC >> Ρ 4> χ X X X Τ.

m η *-Ι O rt 3 3 *. *. *_ r_.

: :': 5 Β ρ ο" rs o' cm o - cc --- - ^ (OP Γ( -r Γί XX * ^ xx *ί x * - ^ ^ pj >) Z ·> 2·- Z ·, Z ►

; ; : <o*“ ^ ^ CC'J c ~i CC

H ^ <0 jx o ci xx xx 'J C ex x .. .·: 3 > a> e x x xx = x_ -- flj «H *W fN. ^ . _ (O o co p — -*.' -i ·:- a itä e ex e o ό o >

-;- (O

---- -5 xx m x xx

“ X X X X

Ci N Ό NO

O O O w

I I I I

-T X X I I

X 2 2 2 2 ; - . ^ O Λ ^

Ti ~χ x" Tx. x

.'. -. Ρ X ri X -'J

X o o o o

•H

JC

JC

: · £- ® rs x 3- e S cv a a en « - · « : Cd 79533

O

S W 30 O CO

rt ^ ® X X

CO

^ X CV o OHO X cv o Xj x h r- co h rv rv lo -r fl) * ·* · »S »V «k * ·» fe.

en oo Ό h co ό en x c ^ O ‘VO e :θ

rH

•H

¢)3 Ό Ό Ό -d* Ο 'O rv —! CV

>,+> cv ci x Γ" ^ x cv co -r >»+> «. %> · «t lk *« ·>·.·.

•H d) -d“ X Ό H fv Ό CO X -X

(d Ό o o ero ero ...... ...... ......

H 0X2: 0X2 0X2

•H

i—i C

o e »n X ero o h x m m ro

1—1 4J H O H Ci —i CO

O I e I < I -P

•3 CO 3 Γ- e X C

O* **-* x — UO — -- 4>

M r-l — O HO - X

X O X X

ml /—s O 3

3 ’J) S

3 -P 1 ^ . — « — _j «< *H w ^w ^ »h * 3 "O CÖ Ή w w ^ N ^ <Tj w -Ό >, 2·. 2* 2·.

/T >, Ci Ci Ci X SO \D

^ a3 Jjc O c~, X· cc o co rc

> Q) e X C~, X -T 2 -T

Λ »H H l—' H CO

ro o ro ^ cv ci td s a o o o H H -r H H —

XXX

0 o e : 000

1 I I

--ex X X

X 2 2 2 cv e

X C O LO

Il CO ro X

H X X Ci X o o o

» *H

JC ·* • e ro

Sh ci e— •h ro ro c~ . ro

Cd

Esimerkki 34 27 79533 1-[bis (hydroksimetyyli)-metyyli]-2-metyyli-6/7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,39 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-(etoksikarbonyyli)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liiniä keitetään 3,5 g:n kanssa litium-tetrahydroaluminaat-ti(III):a absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa 3 tuntia. Viimeistelemällä reaktioseos edellä olevissa esimerkeissä esitetyllä tavalla ja käsittelemällä saatu yhdiste 20%:sella absoluuttisella etanolisella vetykloridiliuoksella saadaan aiottu yhdiste 35%:n saannolla.

Sulamispiste: 198 - 200°C (etanoli/eetteri).

Tuotteen spektriarvot ovat identtiset esimerkissä 3 saatujen yhdisteiden arvojen kanssa.

Esimerkki 35 l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-N-tiokarboksamidin valmistus 0,01 moolia (2,67 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä suspendoidaan 10 ml:aan vettä, ja suspensioon lisätään 0,012 moolia (1,16 g) kaliumtiosyanaattia. Seosta keitetään 6 tuntia. Jäähdytetään huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen saatu aine uutetaan neljällä 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan. Saadun öljyisen tuotteen triturointi tuottaa aiotun yhdisteen kiteisessä muodossa ja sen sulamispiste on 146 - 148°C (etanoli). Saanto: 39%.

Claims (5)

1. 28 79533
2. 1. Menetelmä kaavan (I) ^X3r‘ OH OH mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisten N-substituoidun bis(hydroksimetyyli)-metyyli-iso-kinoliini-johdannaisen ja sen suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, katkoviiva on valinnainen kaksoissidos l,2-asemassa, R3 on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli tai - jos 1,2-asemassa esiintyy yksinkertainen sidos - se merkitsee kaavan -C-R4 tai -CH-CH-OH mukaista X R5 R6 ryhmää, jossa X on happi, jos R4 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, hydroksyyli tai Ci-4-alkyyli-, nitro- tai Ci_4-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitu fenyyli, tai X on happi tai rikki, jos R4 on -NH2-, -NH-Ci_4-alkyyli-, -NH-C3_6~sykloal-kyyli-, -NH-fenyyli- tai -NH-Ci_4-alkyylifenyyli- ryhmä, ja R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai fenyy-liä, edellyttäen, että vähintään toinen niistä on muu kuin fenyyli, tunnettu siitä, että 29 79533 a) N-alkyloidaan tai N-aralkyloidaan kaavan (II) K >C (I1 OH OH mukainen bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannainen, jossa kaavassa R1, R2 ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin yllä ja Z on vety tai yksinkertainen elektronipari, ja haluttaessa hydrataan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on kaksoissidos 1,2-asemassa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa r3 on l - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylial-kyyli, ja R1, R2 ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) saatetaan kaavan (IIA) 'lop. OH OH mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan bi) sopivan happo-(tiohappo)-halidin tai -anhydridin kanssa asyloitujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa 30 79533 R3 on -C-R4-ryhmä, jossa R4 ja X merkitsevät samaa kuin X yllä, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja 1.2- asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, ja haluttaessa pelkistetään saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on -^-R4-ryhmä, jossa X on happi, R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, kompleksi-metallihydridillä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli ja muut substituentit merkitsevät samaa kuin yllä, tai b2) kaavan (III) RNCX (m) mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä, ja R7 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli, 1-4 hiili-atomia alkyyliosassa sisältävä alkyylifenyyli tai alka-limetalli, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on -j^-R4-ryhmä, jossa X R4 on -NH2, -NH-Ci_4-alkyyli, -NH-C3_5-sykloalkyyli, -NH-fenyyli, -NH-(Ci_4~alkyyli)-fenyyli, ja X on merkitsee samaa kuin yllä, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja 1.2- asemassa esiintyy yksinkertainen sidos, tai b3) kaavan (IV) 31 79533 R5 R6 il CH — CH <IV> 0 mukaisten epoksidien tai kaavan (V) RS R6 I 1 CM— CH (v) I I HAL- OH mukaisten halohydriinien kanssa, joissa kaavoissa ja R® merkitsevät samaa kuin yllä ja Hai on halogeeni, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on -CH-CH-OH-ryhmä RS 46 R^ ja R*> kuten myös R1- ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja haluttaessa jonkin menetelmän a) - 03) menetelmän mukaisesti valmistetussa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä muunnetaan r! ja/tai R^ ja/tai R1 joksikin toiseksi R1—, R^- ja vastaavasti R1-ryhmäksi tähteiden R1·, R^ ja R1 määritelmän puitteissa sinänsä tunnetulla tavalla ja/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa a) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan alkyyliha-lidilla. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa a) kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan formaldehydin ja konsentroidun muurahaishapon seoksessa korotetussa lämpötilassa niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi, joissa r3 on metyyliryhmä. 32 79533
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa b) kaavan (IIA) mukaisten yhdisteiden asylointi suoritetaan asyyliklo-ridilla.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmän muunnelmassa b^) komplek-simetallihydridinä käytetään litiumhydridiä tai natriumboro-hydridiä. 33 79533