CS216948B2

CS216948B2 - Method of making the derivatives of 7,8-dihydroxy-1-+lsulphamoylphenyl p-2,3,4,5-tetranydro-1h-3-benzazepin

Info

Publication number: CS216948B2
Application number: CS16781A
Authority: CS
Inventors: Francis R Pfeiffer
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1981-01-08
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1982-12-31

Description

Vynález popisuje způsob výroby nové skupiny l-fenyl-2,3,4,'5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů, jejichž struktura je charakterizována přítomností sulfamoylové skupiny (-SO2NH2) na fenyiovém kruhu. Tyto produkty vykazují farmaceutickou účinnost a působí zejména jako renálně dopaminergní a hypotensiVní činidla.The present invention provides a process for the preparation of a novel group of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, the structure of which is characterized by the presence of a sulfamoyl group (-SO 2 NH 2) on the phenyl ring. These products exhibit pharmaceutical activity and in particular act as renal dopaminergic and hypotensive agents.

V daném oboru je známo jenom velmi málo l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů nesoucích na fenyiovém kruhu substituent obsahující thioskupinu. V americkém patentním spisu č. 4 104 379 je popsána série takovýchto benzazepinových derivátů, které na fenyiovém kruhu v poloze 1 nesou substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny a dimethylsulfoniumhalogenidové skupiny. Z dosavadního stavu techniky nejsou známy ani l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-‘benzazepiny se sulfamoylovým substituentem na fenylové skupině v poloze 1, ani syntetická metoda pro· přípravu těchto látek.Very few 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines bearing a thio-containing substituent on the phenyl ring are known in the art. U.S. Pat. No. 4,104,379 discloses a series of such benzazepine derivatives which carry a substituent on the phenyl ring at the 1-position selected from the group consisting of lower alkylthio groups, lower alkylsulfonyl groups, lower alkylsulfinyl groups, and dimethylsulfonium halide groups. Neither the 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines with a sulfamoyl substituent on the phenyl group at the 1-position nor the synthetic method for the preparation of these compounds are known from the prior art.

Vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IThe invention includes a process for the preparation of compounds of formula I

ClCl

ve kterémin which

Rt znamená atom vodíku nebo allylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen atom or an allyl group,

R3 znamená atom vodíku nebo chloru a R4 a Rs znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.R 3 is hydrogen or chlorine, and R 4 and R 5 are each hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadá případná příprava adičních solí bazických sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami, kteréžto soli mají stejnou farmakodynamickou účinnost jako báze a nemají žádné omezující vedlejší úěinky. Jako příklady vhodných organických a anorganických kyselin k přípravě solí je možno uvést kyselinu malelnovou, kyselinu jablečnou, kyselinu fumarovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu salicylolvou, kyselinu citrónovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou neibo kyselinu bromovodíkovou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž ve formě solvátůj jako hydrátů. Shora uvedené soli se připravují metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako reakcí báze s nadbytkem kyseliny v nižším alkanolu nebo v podobném organickém rozpouštědle.The invention also encompasses the optional preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the basic compounds of formula I, which salts have the same pharmacodynamic activity as the bases and have no limiting side effects. Examples of suitable organic and inorganic acids for the preparation of salts include malelic acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, salicylolvic acid, citric acid, hydrochloric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, phosphoric acid, sulfuric or hydrobromic acid. The compounds of the invention may also be in the form of solvates as hydrates. The above salts are prepared by methods known in the art, such as by reacting a base with an excess of an acid in a lower alkanol or similar organic solvent.

Nové produkty obecného vzorce I vykazují farmaceutickou aktivitu, zejména hypotensivní účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rs představuje atom vodíku, vykazují rovněž vyslovenou dopaminergní účinnost, jak je konkrétněji popsáno níže.The novel products of formula (I) exhibit pharmaceutical activity, in particular hypotensive activity. The compounds of formula I in which R 5 represents a hydrogen atom also exhibit pronounced dopaminergic activity, as described more specifically below.

Shora popsané sloučeniny se v souladu s vynálezem připravují reakcí ve smyslu následujícího reakčního schématu:The compounds described above are prepared according to the invention by a reaction according to the following reaction scheme:

(III)(III)

Ve výchozích látkách mají symboly R3, R4 a Rs význam jako v obecném vzorci I, Ri‘ představuje allylovou skupinu nebo· trifluoracetylovou skupinu a R6 a Rz buď nezávisle na sobě znamenají vždy methylovou skupinu, nebo společně tvoří methylenovou skupinu.In the starting materials, R 3, R 4 and R 5 are as in formula (I), R 1 represents an allyl or trifluoroacetyl group and R 6 and R 2 either independently represent a methyl group or together form a methylene group.

Kromě shora zmíněné trifluoracetylové skupiny může symbol Ri* pochopitelně představovat i libovolnou jinou chránicí skupinu dusíku.Of course, in addition to the aforementioned trifluoroacetyl group, the symbol R1 * may represent any other nitrogen protecting group.

Výraz „chránící skupina dusíku“ se zde používá k označení substituentu zavedeného do polohy 3 k zabránění napadení chemicky reaktivního vodíku na dusíku v kruhu výchozí látky obecného vzorce II během reakce. Tato chránicí skupina se po provedení žádané chemické reakce odštěpí standardním způsobem za regenerace sekundárního aminu. Shora zmíněné skupiny se běžně používají v chemii polypeptidů nebo antibiotik. Obvykle· používanými skupinami jsou skupina terc.butoxykarbonylová, trichlorethoxykarbonylová, p-metboxybenzylkarbonylová, isobornyloxykarbonylová, tritylová, benzhydrylová a jiné skupiny vhodné k chránění sekundární aminové funkce.The term "nitrogen protecting group" is used herein to denote a substituent introduced at the 3-position to prevent chemically reactive hydrogen attack on the nitrogen in the ring of the starting material of formula II during the reaction. This protecting group, after carrying out the desired chemical reaction, is cleaved in a standard manner to regenerate the secondary amine. The above groups are commonly used in the chemistry of polypeptides or antibiotics. Commonly used groups are tert-butoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, p-methoxybenzylcarbonyl, isobornyloxycarbonyl, trityl, benzhydryl and other groups suitable for protecting the secondary amine function.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučeniny obecného vzorce III se provádí v organickém rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, v němž jsou tyto reakční složky rozpustné, jako v dimethylformamidu, dimethylacetamidu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu. Výchozí amin obecného vzorceThe reaction of the compound of formula II to give the compound of formula III is carried out in an organic solvent inert to the reactants in which the reactants are soluble, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide. The starting amine of the general formula

R4 /R4 /

NH \NH \

R5 se obvykle používá v nadbytku. Reakce se provádí za libovolné vhodné teploty až do ukončení. Nejvýhodněijší je teplota v rozmezí zhruba od 0°C do teploty místnosti. Sloučeninu obecného vzorce III je možno izolovat známým způsobem nebo· ji lze beiz čištění podrobit o sobě známým reakcím k odstranění chránících skupin představovaných symboly Ri‘, R6 a Rz.R 5 is usually used in excess. The reaction is carried out at any suitable temperature until completion. Most preferably, the temperature ranges from about 0 ° C to room temperature. The compound of formula (III) may be isolated in a known manner or may be subjected to purification reactions known per se to remove the protecting groups represented by R 1, R 6 and R 2.

Jatko příklady reakčních činidel k odstranění O-etherových chránících skupin lze uvést bromid boritý nebo chlorid boritý, 48% kyselinu bromovodíkovou, chlorid hlinitýExamples of reagents to remove O-ether protecting groups include boron tribromide or boron trichloride, 48% hydrobromic acid, aluminum chloride

IAND

16 9 4 8 nebo jiná dealkylační činidla. Chrániči skupiny dusíku se odstraňují snadněji, například působením kyseliny nebo báze. K odstranění těchto chráničích skupin může rovněž dojít v průběhu shora popsané dealkylace.16 9 4 8 or other dealkylating agents. Nitrogen protecting groups are easier to remove, for example by treatment with an acid or a base. Removal of these protecting groups may also occur during the dealkylation described above.

Celkovou sérii reakcí, které se účelně po užívají k přípravě sloučenin podle vynále zu, ilustrují následující reakční schémata:The following reaction schemes illustrate the overall series of reactions usefully used to prepare compounds of the invention:

Schéma AScheme A

I I N~H (vzorec I, kde Ri = H) (10)I I N ~ H (formula I where R 1 = H) (10)

V reakčním schématu A znamená symbol Ri‘ shora popsanou chránící skupinu sekundárního dusíku. Pokud výchozí materiál (íl) obsahuje v poloze 3 allylový substituent, není nutno· tuto chránící skupinu používat. Symboly Rs, Rí a Rs mají shora uvedený význam.In Reaction Scheme A, R 1 is the secondary nitrogen protecting group described above. If the starting material (clay) contains an allyl substituent at the 3-position, it is not necessary to use this protecting group. R 5, R 1 and R 5 are as defined above.

Celá příprava závisí na výměně síry a kyslíku (4->5) k zavedení sirné funkce přímo na 1-fenylový kruh.All preparation depends on the exchange of sulfur and oxygen (4-> 5) to introduce the sulfur function directly to the 1-phenyl ring.

'Chránění 7,8-dihydroxyseskupení se účelně provádí použitím methylenové vaizby (—CHz—j, jak je ilustrováno výše. Tento kruhový systém snadno vzniká v dobrém výtěžku selektivní reakcí methylendihalogenidu s hydroxylovými skupinami v polohách a 8 příslušného triolu (2). Méně účelné je připravovat 7,8-dimethoxy-l-(hydroxyfenyl)-2,3,'4,6-tetrahydro-lH-3-benzázepiny, a to vzhledem ke ztrátě selektivity pří tvorbě etherového derivátu. Zmíněné deriváty jsou však dostupné z dosavadního stavu techniky a lze je alternativně použít.The 7,8-dihydroxy group is conveniently protected using a methylene bond (—CH 2 - j as illustrated above). This ring system is readily formed in good yield by selective reaction of methylene dihalide with hydroxyl groups at the α-position of the corresponding triol (2). is to prepare 7,8-dimethoxy-1- (hydroxyphenyl) -2,3,6,6-tetrahydro-1H-3-benzazepines due to the loss of selectivity in the formation of the ether derivative, but these derivatives are available from the prior art. techniques and can be used alternatively.

Druhý ilustrativní postup popisující rovněž přípravu výchozích látek spočívá v tvorbě 7,8-dimethoxy-l-fenyl-2i,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepinového jádra se sirnou funkcí přítomnou na fenylovém kruhu, kteroužto funkci lze pak popřípadě převést na různé sulfamoylové zbytky charakteristické pro strukturu sloučenin podle vynálezu.A second illustrative process also describing the preparation of the starting materials consists in the formation of a 7,8-dimethoxy-1-phenyl-2H, 3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepine core with a sulfur function present on the phenyl ring, which function may then optionally be may be converted to various sulfamoyl residues characteristic of the structure of the compounds of the invention.

Schéma BScheme B

(14, a(14, and

Π CíΠ Cí

(15) (16)(15)

Postup ve smyslu re,akčního schématu B je zvlášť vhodný v případě chránění 7,8-dihydroxyseskupení ve formě 7,8-dimeťhoxyseskupení, lze však při něm použít i odpovídající methylendíoxyderiváty. Finální stupně (16 — 18] jsou pochopitelně stejné jako výše. Jednotlivé symboly v obecných vzorcích uvedených v tomto reakčním schématu malí shora uvedený význam.The process of Scheme B is particularly useful in the case of protecting a 7,8-dihydroxy group in the form of a 7,8-dimethoxy group, but the corresponding methylenedioxy derivatives can also be used. The final steps (16-18) are, of course, the same as above, and the individual symbols in the general formulas given in this reaction scheme have the meanings given above.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Rs znamená atom vodíku, jsou zvlášť zajímavé proto, že působí jako antihypertensivní činidla vykazující alespoň zčásti renálně dopaminergní mechanismus. V předběžném testu nevykazuje příslušná sloučenina, v níž R3 představuje atom chloru, žádnou renálně dopaminergní účinnost.The novel compounds of the formula I according to the invention in which R 5 represents a hydrogen atom are of particular interest because they act as antihypertensive agents having at least partially a renal dopaminergic mechanism. In the preliminary test, the compound in which R 3 represents a chlorine atom shows no renal dopaminergic activity.

Dopaminergně účinné sloučeniny, které spadají do rozsahu vynálezu, tedy stimulují periferní receptory dopaminu, například zvyšují renální průtok krve a jako výsledný efekt vykazují antihypertensivní účinnost. Tato tenální vasodilatační aktivita zmíněných derivátů benzazepinu obecného vzorce I se měří na anestetizovaném psu.Thus, dopaminergically active compounds within the scope of the invention stimulate peripheral dopamine receptors, for example, increase renal blood flow, and exhibit antihypertensive activity as a result. This thin vasodilatory activity of said benzazepine derivatives of formula I is measured in an anesthetized dog.

Při tomto farmakologickém testu se testovaná sloučenina podává anestetizovaným normotensivním psům, a to infúzí v progre(vzorec I) sivně se zvyšujících dávkách (trojnásobky] počínaje od 0,1 ^g/kg/min až do 810 ^g/kg/ /min po dobu 5 minut, přičemž se měří následující parametry.· průtok krve renální artérií, průtok krve kyčelní artérií, arteriální krevní tlak a srdeční frekvence. Dosažené výsledky se zaznamenávají jako procentické změny (zvýšení nebo snížení] v době maximální odpovědi (vztaženo na kontrolní zvířata), přičemž v případě významného účinku musí činit renální průtok krve (zvýšení) a renální vaskulární resistence (snížení) zhruba 10 % nebo více. Účinek na renální vaskulární rezistenci je možno vypočítat ze změn v renálním průtoku krve a arteriálním krevním tlaku. K potvrzení mechanismu účinku se sleduje účinnost reprezentativních, renálně vasodilatačních účinných sloučenin, na blokování bulbokapninu, o němž je známo, žs je specifickým blokátorem renálních receptorů dopaminu. Při každém testu se jako pozitivní kontrola používá dopamin.In this pharmacological test, the test compound is administered to anesthetized normotensive dogs by infusion in the progre (Formula I) at increasingly incremental doses (3-fold) starting from 0.1 µg / kg / min to 810 µg / kg / min after Renal arterial blood flow, hip arterial blood flow, arterial blood pressure and heart rate The results obtained are recorded as percent changes (increase or decrease) at the time of maximum response (relative to control animals). , with a renal blood flow (increase) and renal vascular resistance (decrease) of about 10% or more in the event of a significant effect The effect on renal vascular resistance can be calculated from changes in renal blood flow and arterial blood pressure. the efficacy of representative renal vasodilatory effects is monitored It is known to be a specific blocker of renal dopamine receptors, and dopamine is used as a positive control in each test.

Při testu s reprezentativní sloučeninou podle vynálezu, jíž je 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulf aimoylf enyl) -2,3,4-,5-tetr áhydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid, bylo dosaženo následujících výsledků:In a test with a representative compound of the invention which is 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4-, 5-tetramhydro-1H-3-benzazepine hydrobromide, the following results were achieved:

RVR*1RVR * 1

SloučeninaCompound

Dávka (iug/kg/min)Dose (iug / kg / min)

MAP*MAP *

RBF*RBF *

HR*)HR *)

dopamin dopamine 3 3 -4,9 -4.9 + 38,1 + 38.1 —31,6 —31.6 + 0 + 0 testovaná tested 3 3 —3,6 —3.6 + 17,0 + 17.0 -16,0 -16.0 2,9 2.9 látka substance 30 30 —6,6 —6.6 +4,1,0 +4,1,0 —33,7 —33.7 —6,3 —6.3 300 300 —10,6 —10.6 + 16,0 + 16.0 —22,7 —22.7 + 3,3 + 3,3 Legenda: *1 Legend: * 1 fosfátu a manitolu snižuje phosphate and mannitol decreases shora uvedená above MAP = arteriální kirevní tlak MAP = arterial blood pressure sloučenina krevní tlak při compound blood pressure at orálním podání oral administration RBF = renální průtok krve RBF = renal blood flow v dávce 5 mg. at a dose of 5 mg. RVR = renální vaskulární rezistence RVR = renal vascular resistance Při testech In tests s následujícími dalšími slou- with the following other (HR = srdeční frekvence (HR = heart rate ceninami bylo valuables were dosaženo následujících vý- the following achievements jednotlivými hodnotami se míní změny v %, individual values mean changes in%, sledků: results: vztaženo na relative to kontrolní hodnoty control values zaznamena- recorded- né u jednoho psa vždy před každou infúzí. not in one dog always before each infusion. 6-chloir-7,8-dihydroxy-l-(4-N,N-dimethyl- 6-Chloro-7,8-dihydroxy-1- (4-N, N-dimethyl- U čtyř psů Four dogs činila hodnota EDis 20' ,wg/kg the ED50 was 20 ', wg / kg sulf amoylfenyl j -2,3,'4,5-tetrahydro-lH-3- sulfamoylphenyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- (dopamin = (dopamine = 3,5 Atg/kg). U psa 3.5 Atg / kg). By the dog po aplikaci after application -benzazepin-hydrobromid-hydrát: -benzazepine hydrobromide hydrate: Sloučenina Compound Dávka Dose MAP MAP RBF RBF RVR RVR HR HR (iug/kg/min) (iug / kg / min) testovaná tested 3 3 0 0 + 6,7 + 6.7 —6,2 —6.2 0 0 látka substance 30 30 -1,4 -1.4 +6,3 +6.3 —6,8 —6.8 + 6,7 + 6.7 300 300 —15,7 —15.7 -6,3 -6.3 —9,6 —9.6 +10,0 +10.0 0,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l- (p-sulf amoyl) -2,3,4,5-tetirahydro-lH-3-ben.zazepin- 0,9-dichloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoyl) -2,3,4,5-tetirahydro-1H-3-benzazepine- -hydrobiromid-hydrát: -hydrobiromide hydrate: Sloučenina Compound Dávka Dose MAP MAP RBF RBF RVR RVR HR HR ((ug/kg/min) ((µg / kg / min) testovaná tested 3 3 0 0 0 0 0 0 +5,9 +5.9 látka substance 30 30 + 1,3 + 1,3 0 0 +1,4 +1,4 + 6,3 + 6.3 3Ό0 3Ό0 +0,6 +0.6 + 6,3 + 6.3 —5,1 —5.1 +6,3 +6.3

Farmaceutické prostředky obsahující nové sloučeniny podle vynálezu, vykazující farmaceutickou účinnost, se připravují ve formě běžných jednotkových dávek kombinováním sloučeniny obecného vzorce I, jejího isomeru nebo farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, s netoxickým farmaceutickým nosičem za použití obvyklých postupů. Účinné látky se přitom používají v netoxickém množství, které však je dostatečně vysoké, aby mohlo vyvolat u pacienta (zvířete nebo člověka] žádanou farmaceutickou účinnost. Tyto prostředky s výhodou obsahují účinnou látku v aktivním, ale netoxickém množství pohybujícím se zhruba od 15 mg do 1000 mg, s výhodou od 26, do 200 mg, na každou jednotkovou dávku. Toto množství ovšem závisí na žádané specifické biologické účinnosti a na stavu pacienta.Pharmaceutical compositions containing the novel compounds of the invention exhibiting pharmaceutical efficacy are prepared in conventional unit dosage forms by combining a compound of formula I, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, with a non-toxic pharmaceutical carrier using conventional techniques. The active ingredients are used in a non-toxic amount, but which is sufficiently high to produce the desired pharmaceutical efficacy in the patient (animal or human), preferably containing the active ingredient in an active but non-toxic amount ranging from about 15 mg to 1000 mg. mg, preferably from 26, to 200 mg, per unit dose, but this will depend on the specific biological activity desired and the condition of the patient.

Následující příklady slouží výlučně pouze k ilustraci přípravy a použití sloučenin podle vynálezu. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia. Odborníkům nebudou činit potíže případné další variace těchto příkladů.The following examples serve solely to illustrate the preparation and use of the compounds of the invention. In these examples, all temperatures are given in degrees Celsius. Those of ordinary skill in the art will not experience any further variation of these examples.

Příklad 1 g (0,1104 mol) 6-chlor-7,8-dihydiroxy-l- (p-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-mefhansulfonátu (viz belgický patentní spis č. 8001774) se suspenduje v 1 litru suchého toluenu a 30,0. ml suchého acetonitrilu, a k suspenzi se rychle přidá 100' ml (0,77 mol] anhydridu trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá za vzniku čirého roztoku, který se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu, (roztok se dvakrát promyje vodou, pak několikrát 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Zahuštěním vysušené organické fáze se získá 44 g olejovitého 6-chlor-7,8-dihydr oxy-1- (p-hydroxyfenyl) -2,3,4,'5-tetrahydro-dH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, který je podle NMR spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě dostatečně čistý pro další použití.Example 1 g (0.1104 mol) of 6-chloro-7,8-dihydiroxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-methanesulfonate (cf. Belgian patent specification no. (8001774) is suspended in 1 liter of dry toluene and 30.0. 100 ml (0.77 mol) of trifluoroacetic anhydride are added rapidly to the suspension and the reaction mixture is stirred overnight to give a clear solution which is concentrated in vacuo to an oily residue which is dissolved in methylene chloride, (the solution was washed twice with water, then several times with 5% sodium bicarbonate solution and finally with sodium chloride solution. Concentration of the dried organic phase gave 44 g of oily 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2, 3,4,5-tetrahydro-dH-3-benzazepine trifluoroacetamide, which according to NMR spectroscopy and thin layer chromatography is sufficiently pure for further use.

K roztoku 44 g (0,104 mol] 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-hy dr oxyf eny 1 j -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu v 700 ml suchého dimethylformamidu se přidá 44,5 g (0,784 mol) fluoridu draselného. Po 5 minutách se přidá 11,2 ml (27,6 g, 0,109 mol) dibrommethanu a směs se zahřeje na 115°. Na tuto teplotu se reakční směs zahřívá 6 hodin, pak se zahustí, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se několikrát promyje vodou. Po vysušení a zahuštění se zbytek chromatografuje na 800 g silikagelu za použití chloroformu s plynule stoupajícím množstvím methanolu (od 1 od 3 %) jako elučního činidla. Z homogenních frakcí se získá 30,4 g (71 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-( p-hydroxyfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu. Vzorek tohoto produktu poskytne po krystalizaci z acetonitrilu bílé krystaly o teplotě tání 191 až 193°.To a solution of 44 g (0.104 mol) of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide in 700 ml 44.5 g (0.784 mol) of potassium fluoride are added to dry dimethylformamide, after 5 minutes 11.2 ml (27.6 g, 0.109 mol) of dibromomethane are added and the mixture is heated to 115 [deg.]. After drying and concentration, the residue is chromatographed on 800 g of silica gel using chloroform with a continuously increasing amount of methanol (from 1 to 3%) as eluent. fraction gave 30.4 g (71%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide. 191 DEG-193 DEG C. after crystallization from acetonitrile.

Náhradou dibrommethanu ethylendibromidem se získá odpovídající 7,8-ethylendioxysloučenina, kterou je možno používat v níže popsaných reakčních stupních. Obdobně se používají rovněž další reaktivní dlhalogenmethany nebo dihalogenethany.Replacement of dibromomethane with ethylenedibromide affords the corresponding 7,8-ethylenedioxy compound which can be used in the reaction steps described below. Similarly, other reactive dlhalomethanes or dihalogenethanes are also used.

K roztoku 12,6 g (0,031 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-hydroxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu ve 1010 ml suchého dimethylformamidu se přidá nejprve 15,,2 g (0,136 mol) triethylendiaminu a pak 6,27 g (0,061 mol) dimethylthiokarbamoylchloridu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody s ledem, vyloučená sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje vodou. Pevný materiál se rozpustí v 90i% ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a až do počínajícího zákalu se naředí vodou. Po ochlazení se získá celkem 11,3 g (73 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-O-dimethylthiokarbamoylf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu o teplotě tání 128 až 131°.To a solution of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-hydroxyphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide (12.6 g, 0.031 mol) in dry dimethylformamide (1010 ml) 15.2 g (0.136 mol) of triethylenediamine are added first, followed by 6.27 g (0.061 mol) of dimethylthiocarbamoyl chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours, then poured into 500 ml of ice-water, the precipitate formed is filtered off and washed thoroughly with water. The solid material was dissolved in 90% ethanol, clarified with charcoal, filtered and diluted with water until incipient turbidity. After cooling, a total of 11.3 g (73%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-dimethylthiocarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide was obtained. mp 128-131 °.

Eutektická směs difenylu. a difenyloxidu (Dowtberm „A“, 200 ml) se předehřeje v olejové lázni na 2ι(ΜΓ, načež se k ní za rychlého míchání po částech přidá 2Í4,O¹ g (0,048 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-O-dimethylthiokarbamoylf enyl ) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu. Výsledný roztok se zhruba 10' hodin zahřívá na teplotu 206 až 230°, reakční směs se ochladí a přímo se nanese na sloupec 800· g silikagelu, kteirý byl promyt cyklohexanem. K odstranění prostředí sloužícího k přenosu tepla se sloupec nejprve promyje cyklohexanem, načež se vymývá nejprve směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3:1 a potom směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 5:2, čímž se získá homogenní produkt. Po krystalizaci z acetonitrilu se získáEutectic diphenyl mixture. and Diphenyloxide (Dowtberm "A", 200 mL) was heated in an oil bath at 2ι (ΜΓ, followed by the rapid stirring was added portionwise 2Í4, ¹ g (0.048 mole) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy 1- (p-O-dimethylthiocarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide The resulting solution was heated to 206-230 ° C for about 10 hours, cooled and directly added. to a column of 800 g of silica gel which has been washed with cyclohexane, to remove the heat transfer medium, the column is first washed with cyclohexane, then eluted first with a 3: 1 mixture of cyclohexane and ethyl acetate and then with a 5: 2 mixture of cyclohexane and ethyl acetate; After crystallization from acetonitrile it is obtained

8,7 g (40í %)· 6-chlor-7,8-methylendioxy-l- (p-S-dimethylkarbamoylf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trlfluoracetamidu o teplotě tání 194 až 195°.8.7 g (40%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (β-dimethylcarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-trifluoroacetamide, m.p. 195 °.

g (0,02 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-S-dimethylkarbamoylf enyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu se suspenduje ve 200 ml 901% kyseliny mravenčí a k suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přikape 35 ml 30^!% peroxidu vodíku. Výsledná směs se 18 hodin míchá, vzniklý čirý roztok se odpaří a zbytek se několikrát podrobí azeotropické destilaci s 95% ethanolem. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje studenou 1% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se· zahustí, čímž se získá cca 10 g surového 6-chlor-7,8-muthylendioxy-l-(p-sulfofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluaracetamidu. NMR spektrum produktu souhlasí s uvedenou strukturou a podle vysokotlaké chromatografie na koloně s převrácenou fází (C-18) za použití směsi vody, methanolu a kyseliny octové v poměru 60: :40:1, s obsahem 3 X 1CT⁵ mol natrium-hexansulfonátu je čistota produktu nejméně 85%.g (0.02 mol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (β-dimethylcarbamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide was suspended in 200 ml of 901% of formic acid and to the suspension, 35 ml of 30 ml are added dropwise with stirring at room temperature ^. % hydrogen peroxide. The resulting mixture was stirred for 18 hours, the resulting clear solution was evaporated and the residue was azeotroped several times with 95% ethanol. The crude product is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed with cold 1% hydrochloric acid and brine, then concentrated to give about 10 g of crude 6-chloro-7,8-mutylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide. The NMR spectrum of the product is consistent with the above structure and according to high-pressure reverse phase column chromatography (C-18) using a 60: 40: 1 mixture of water, methanol and acetic acid containing 3 X 1CT ⁵ moles of sodium hexanesulfonate is Product purity at least 85%.

Směs 1,6' g (2,1 mmol) surového 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-( p-sulf ofenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, 20 ml thionylchloridu a 0,04 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80°, načež se thionylchlorid odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-chlorsulfof enyl) -2,3,4,5-tetrahydr0'-lH-3-benzazepin-trifluoraC'etamidem se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se pomalu přidá k 40· ml koncentrovaného hydroxidu amonného ochlazeného ledem. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se její pH kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 8 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, vysuší se, zahustí se a odparek se nanese na sloupec 50 g silikagelu. Sloupec se vymývá cyklohexanem obsahujícím stoupající množství ethylacetátu (od 2(4 do 35 %), čímž se získá O',5 g 6-chlor-7,8-'methylendioxy-l-(p-sulf amoylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-benzažepin-trifluoracetamidu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje signál m/e při 476, což odpovídá molekulárnímu iontu. NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.A mixture of crude 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide (1.6 'g, 2.1 mmol), Thionyl chloride (20 ml) and dimethylformamide (0.04 ml) were heated at 80 ° C for 2 hours, then the thionyl chloride was evaporated in vacuo. The residue, consisting of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-chlorosulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-trifluoroacetamide, is dissolved in tetrahydrofuran and the solution is slowly added. to 40 · ml of ice-cold concentrated ammonium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then adjusted to pH 8 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with water, dried, concentrated and the residue was applied to a column of 50 g of silica gel. The column is eluted with cyclohexane containing increasing amounts of ethyl acetate (from 2 (4 to 35%)) to give 0.5 g of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-trifluoroacetamide The mass spectrum (field ionization) contains the m / e signal at 476, which corresponds to the molecular ion, and the NMR and IR spectra are consistent with the indicated structure.

Náhradou amoniaku ethylaminem se získá odpovídající (p-N-ethylsulf amoylfenyl )-derivát. Tento derivát poskytne po alkalické hydrolýze a následujícím působení bromidu boritého, jak je popsáno níže, 6-chlor-7,8₁-dihydro'xy-l-(p-N-ethylkarbamoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.Replacement of ammonia with ethylamine yields the corresponding (pN-ethylsulfamoylphenyl) derivative. The derivative gives, after alkaline hydrolysis and subsequent action of boron tribromide, as described below, 6-chloro-7,8-l- -dihydro'xy ₁ (PN-ethylkarbamoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH 3-Benzazepine hydrobromide.

Směs 0,5 g (1,1 mmol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-sulf amoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu, 0,1 g hydroxidu sodného a 50 ml etha216948 nolu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím množstvím methanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Získá se 0,35 g čistého 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-sulfamoylf enylj-2,3,4,5-tetrahydr ο-ΙΗ-3-benzazepinu. Tento produkt se suspenduje v 5 mililitrech suchého methylenchloridu, suspenze se ochladí na —60° a za míchání v dusíkové atmosféře se k ní přikape roztok 5 ml bromidu boritého v methylenchloridu (il g/ml). Směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se znovu ochladí na 16° a opatrně se k ní přidá nadbytek methanolu. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se několikrát azeotropicky destiluje s methanolem. Zbylý pevný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi methanolu, acetonitrilu a etheru 0,3.6 g (86 %) 6-chlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulf amoylfenyl j -2,3,4,5-tetrahydro-TH-3-benzazepin-hydrobromidu o teplotě tání 28)9 až 2190°.A mixture of 0.5 g (1.1 mmol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide, 1 g of sodium hydroxide and 50 ml of ethanol are stirred at room temperature for 2 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine and dried. The residue is chromatographed on 20 g of silica gel using chloroform with increasing methanol (from 1 to 5%) as eluent. 0.35 g of pure 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydroflo-benz-3-benzazepine is obtained, which product is suspended in 5 ml of dry substance. The mixture is cooled to -60 ° and a solution of 5 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / ml) is added dropwise with stirring under nitrogen, and the mixture is stirred at room temperature for about 1 hour, then recooled to 16 °. The solvents were evaporated and the residue azeotroped several times with methanol to give the residual solid after crystallization from a mixture of methanol, acetonitrile and ether 0.3.6 g (86%) of 6-chloro-7,8- dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-TH-3-benzazepine hydrobromide, m.p.

Báze (1 g) se regeneruje za použití zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a isopropanolu. Vždy na 100 mg této báze v isopropanolu se působí methansulfonovou kyselinou, resp. kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá sůl s methansulfonovou kyselinou, resp. s kyselinou chlorovodíkovou.The base (1 g) was regenerated using a dilute solution of sodium bicarbonate and isopropanol. In each case, 100 mg of this base in isopropanol is treated with methanesulfonic acid, respectively. hydrochloric acid to give the methanesulfonic acid salt, respectively. with hydrochloric acid.

Příklad 2Example 2

Směs 5,0 g (0,01)1 mol) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-sulf ofenyl) -2,3,4,5-tetrahydrio-lH-3-henzazepin-itrifluOiracetamidu. 70 mililitrů thionylchloridu a 0,08 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80°, načež se rozpouštědla odpaří ve vakuu.A mixture of 5.0 g (0.01) 1 mol) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepine-trifluoroacetamide. 70 ml of thionyl chloride and 0.08 ml of dimethylformamide are heated at 80 DEG for 2 hours, then the solvents are evaporated off under vacuum.

Zbytek tvořený chloridem kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se při teplotě —115° pozvolna přidá k roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 01°, pak se nechá během 20 minut ohřát na teplotu místnosti a její pH se kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6,5. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakty se důkladně promyjí vodou a po vysušení se zahustí. Získá se 4,0) g surového produktu, který se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití cyklohexanu se stoupajícím množstvím ethylacetátu (od 25 do 33 %) jako elučního činidla. Homogenní frakce se odpaří a po krystalizaci z vodného ethanolu se z nich získá 3,1 g (78 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl j -2,3i,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu o teplotě tání 143 až 145°.The acid chloride residue is dissolved in tetrahydrofuran and the solution is slowly added to a solution of dimethylamine in tetrahydrofuran at -115 °. The reaction mixture was stirred at 01 ° C for 1 hour, then allowed to warm to room temperature over 20 minutes and adjusted to pH 6.5 with hydrochloric acid. The product is extracted with chloroform, the extracts are washed thoroughly with water and, after drying, concentrated. 4.0 g of crude product are obtained, which is chromatographed on 120 g of silica gel using cyclohexane with increasing amounts of ethyl acetate (from 25 to 33%) as eluent. The homogeneous fractions were evaporated and crystallized from aqueous ethanol to give 3.1 g (78%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (pN, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3i, 4,5 -tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide, m.p. 143-145 °.

Roztok 2,3 g (0,00457 mol) 6-Chlor-7,8-methylendioxy-1- (p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl J -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-trifluoracetamidu v 75 ml methanolu s obsahem 0,5 g hydroxidu sodného· se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se¹ zředí vodou a několikrát se extrahuje ethylacetáteta. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení se zahustí. Surový zbytek se chromatografuje na 75 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (od 1 do 4 %) jako elučního činidla. Homogenní frakce se spojí a po zahuštění se z nich získá 1,4 g (75 %) 6-chlor-7,8-methylendioxy-l-(p-N,N-dimethylsulfamoylifenyl )-2,3,4,'5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje intenzívní signál m/e při 408, což odpovídá uvedené struktuře. S výše uvedenou strukturou souhlasí rovněž NMR a IČ spektra.A solution of 2.3 g (0.00457 mol) of 6-Chloro-7,8-methylenedioxy-1- (pN, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine trifluoroacetamide in 75 ml of methanol containing 0.5 g of sodium hydroxide · stirred for 2 hours at room temperature, then diluted with ¹ water and extracted several times with ethylacetáteta. the extracts were washed with brine and dried and concentrated. the crude residue was chromatographed on 75 g Silica gel eluting with chloroform with increasing methanol (from 1 to 4%) The homogeneous fractions were combined and concentrated to give 1.4 g (75%) of 6-chloro-7,8-methylenedioxy-1- (pN, N-dimethylsulfamoyliphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine The mass spectrum (field ionization) contains an intense m / e signal at 408, which corresponds to the above structure. also NMR and IR spectra.

300 mg tohoto produktu ?e rozpustí v 15 mililitrech suchého methylenchloridu, roztok se v dusíkové atmosféře ochladí na —15° a přikape se k němu roztok 3 ml bromidu boritého v methylenchloridu (1 g/5 ml), přičemž se velmi rychle vyloučí sraženina. Směs se zhruba 1 hodinu míchá při teplotě místnoisti, načež se znovu ochladí v ledu, přidá se k ní opatrně nadbytek methanolu a výsledný roztok se odpaří. Zbytek se několikrát azeotropicky destiluje s methanolem. Pevný materiál poskytne po krystalizaci ze směsi methanolu a acetonitrilu špinavě bílé krystaly 6-chlor-7,8-dihydroxy-l-(p-N,N-dimethylsulf amoylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromidu o teplotě tání 238 až 240°. NMR a IČ spektra odpovídají uvedené struktuře.300 mg of this product was dissolved in 15 ml of dry methylene chloride, cooled to -15 ° under a nitrogen atmosphere, and a solution of 3 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / 5 ml) was added dropwise, precipitating very rapidly. The mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, cooled again on ice, cautiously treated with excess methanol and evaporated. The residue was azeotroped several times with methanol. The solid material gave, after crystallization from a mixture of methanol and acetonitrile, off-white crystals of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1- (pN, N-dimethylsulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine- hydrobromide, m.p. 238 DEG-240 DEG. NMR and IR spectra were consistent with the assigned structure.

Příklad 3Example 3

Roztok 50 g (0,219 mol) p-thtobenzylbenzoové kyseliny ve 450 ml suchého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí ve vodě s ledem a přikape se k němu 400 ml 1 M roztoku diboranu v terahydrofuranu (0,4 mol). Po 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstraní, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se znovu ochladí ve vodě s ledem a opatrně se k ní přidá nadbytek methanolu. Odpařením rozpouštědel se získá bílý pevný materiál, který po krystalizaci z vodného, ethanolu poskytne 39,5 g (79 %) p-thiobenzylbenzylalkoholu o teplotě tání 87 až 86,5°.A solution of 50 g (0.219 mol) of p-thtobenzylbenzoic acid in 450 ml of dry tetrahydrofuran was cooled in ice-water under nitrogen and 400 ml of a 1M solution of diborane in terahydrofuran (0.4 mol) was added dropwise. After 0.5 hours, the cooling bath was removed, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then re-cooled in ice water and cautiously treated with excess methanol. Evaporation of the solvents gave a white solid which, after crystallization from aqueous ethanol, gave 39.5 g (79%) of p-thiobenzylbenzyl alcohol, m.p. 87-86.5 °.

K roztoku 38,5 g (0,1)67 mol) p-thiobenzylbenzylalkoholu ve 400) ml toluenu se přidá 100 g aktivovaného kysličníku manganičitého. Suspenze se 5 hodin zahřívá za míchání na olejové lázni pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou. Směs se pomalu ochladí a. po zředění chloroformem se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Filtrát se zahustí na světležlutý pevný materiál, který po krystalizaci z absolutního alkoholu poskytne 3(0,1 g (80 proč.) p-thiobenzylbenzaldehydu o teplotě tání 60 až 63,5°.To a solution of 38.5 g (0.1) 67 mol of p-thiobenzylbenzyl alcohol in 400 ml of toluene was added 100 g of activated manganese dioxide. The suspension was heated under stirring in an oil bath equipped with a Dean-Stark well for 5 hours with stirring. The mixture is cooled slowly and, after dilution with chloroform, is filtered through a filter aid. The filtrate is concentrated to a pale yellow solid which, after crystallization from absolute alcohol, yields 3 (0.1 g, 80%) p-thiobenzylbenzaldehyde, m.p. 60-63.5 °.

Roztok 3(0,0 g (0,132 mol) p-thiobehzyl216948 benzaldehýdu á 37,6 g (0,184 mol) trimethylsulfoniumjodidu ve 150 ml suchého· dimethylsulfoxidu (udržovaný pod dusíkem) se během 15 minut přidá k roztoku 18,6 g (0,17 mol) terc.butoxidu draselného ve 100 mililitrech suchého dimethylsulfoxidu. Směs se ještě 45 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 3 litrů vody s ledem. Vodná směs se extrahuje čtyřikrát vždy 300 mililitry ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí ro-ztokem chloridu sodného· a vodou (čtyřikrát) a vysuší se síranem hořečnatým. Po zahuštění extraktů se získá pevný p-thiobenzylstyrenoxid.Solution 3 (0.0 g (0.132 mol) of p-thiobehzyl216948 benzaldehyde and 37.6 g (0.184 mol) of trimethylsulfonium iodide in 150 ml of dry dimethylsulfoxide (maintained under nitrogen) was added to the solution of 18.6 g (0, The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, poured into ice water (3 L), extracted with ethyl acetate (4.times.300 mL), and the combined organic extracts were washed with brine (17 mL). sodium chloride solution and water (4 times) and dried over magnesium sulphate to give solid p-thiobenzylstyrene oxide.

Tento surový epoxid se smísí s 28,5 g (0,13 mol) 2-chlorhomoveratrylaminu a směs se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na 110°. Surový produkt se rozpustí v malém množství chloroformu a nanese se na sloupec 900 g silikagelu. Sloupec se vymývá chloroformem se stoupajícím podílem methanolu (doThis crude epoxide was treated with 28.5 g (0.13 mol) of 2-chlorohomoveratrylamine and heated at 110 ° under nitrogen for 18 hours. The crude product was dissolved in a small amount of chloroform and loaded onto a 900 g silica gel column. The column is eluted with chloroform with an increasing proportion of methanol (up to

2,5 %), přičemž se odebírají frakce o objemu 400 ml. Po krystalizaci homogenního produktu z absolutního alkoholu se získá2.5%), collecting 400 ml fractions. After crystallization of the homogeneous product from absolute alcohol is obtained

15,4 g a-(N-2-chlor-3,4-dimethoxyfenethylaminomethyl) -4‘-thiobenzylbenzylalkoholu o teplotě tání 8)0 až 81,5°.15.4 g of α- (N-2-chloro-3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -4omet-thiobenzylbenzyl alcohol, m.p.

K roztoku 13,0 g (0,0284 mol) benzylalkoholu ve 260 ml suchého methylenchloridu se přidá 10,4 ml methansulfonové kyseliny. Výsledný roztok se 3 hodiny mírně vaří pod zpětným chladičem, načež se k němu přidá nejprve led a pak 150 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení se zahustí. Získá se 12,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 650 g silikagelu za použití chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (od 2 do 4%) jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 9,4 g (75% J 6-chlor-7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzy lfenyl j -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu. NMR, IČ a hmotnostní spektra souhlasí s uvedenou strukturou.To a solution of 13.0 g (0.0284 mol) of benzyl alcohol in 260 mL of dry methylene chloride was added 10.4 mL of methanesulfonic acid. The solution was refluxed gently for 3 hours, then ice was added, followed by 150 ml of 10% sodium hydroxide solution. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride, the combined organic extracts were washed with water and dried after concentration. 12.1 g of crude product are obtained, which is chromatographed on 650 g of silica gel using chloroform with an increasing proportion of methanol (from 2 to 4%) as eluent. 9.4 g (75% of 6-chloro-7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine) are thus obtained. and the mass spectra agree with said structure.

7,7 g (0,017 mol) benzazepinu se rozpustí v 80 ml acetonu, k roztoku se přidá nejprve 20 ml vody a pak roztok 5,3 g uhličitanu sodného v 10 ml vody. Směs se ochladí ve vodě s ledem a přikape se k ní roztok 5,44 g chlor mravenčnanu benzylnatého ve 25 ml acetonu Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 5° a pak přes noc při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, zahustí se a zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (do 0,5 %). Získá se 4,5 g (46%j sirupovitého 6-chlor-7,8-dimethoxy-l- (p-thiobenzy lfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lIT-3-benzazepin -benzylkarbamátu. Hmotnostní spektrum (ionizace polem) obsahuje signál m/e při 573, což odpovídá uvedené struktuře. Shora uvedené struktuře odpovídají i IČ a NMR spektra.The benzazepine (7.7 g, 0.017 mol) was dissolved in acetone (80 ml), water (20 ml) was added, followed by sodium carbonate (5.3 g) in water (10 ml). The mixture was cooled in ice-water and a solution of 5.44 g of benzyl chloroformate in 25 ml of acetone was added dropwise. The mixture was stirred at 5 ° C for 1 hour and then at room temperature overnight. was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine and water, concentrated and the residue chromatographed on 200 g of silica gel using chloroform first and then chloroform with increasing methanol (up to 0.5%). 4.5 g (46%) of syrupy 6-chloro-7,8-dimethoxy-1- (p-thiobenzylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-11-benzazepine-benzylcarbamate are obtained. (field ionization) contains an m / e signal at 573, which corresponds to the above structure, and the above structure also corresponds to the IR and NMR spectra.

4,5 g (0,0079 mol] shora připraveného karbamátu se rozpustí ve 45 ml ledové kyseliny octové a přidá se 0,45 ml vody. Roztok se ochladí ve vodě (15°) a po dobu 20 minut se směs se pak ještě 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 150 ml vody s ledem a rychle se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se promyjí vodou a do mírně vlhkého roztoku se uvádí proud dusíku. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu při teplotě místnosti se jako zbytek získá 6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-l- (p-chlorsulf ony lfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamát.4.5 g (0.0079 mol) of the above carbamate are dissolved in 45 ml of glacial acetic acid and 0.45 ml of water are added, the solution is cooled in water (15 DEG) and the mixture is then stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into 150 ml of ice-water and extracted rapidly with chloroform, and the combined extracts were washed with water and a stream of nitrogen was added to the slightly wet solution, after evaporation of the solvent in vacuo at room temperature. 9-Dichloro-7,8-dimethoxy-1- (p-chlorosulfonylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-benzylcarbamate.

Tento zbylý chlorid kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a roztok se vneše do· 75 ml hydroxidu amonného ochlazeného ledem. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se pH směsi kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na hodnotu 8, produkt se extrahuje chloroformem a extrakt se promyje vodou. Vysušený extrakt se zahustí a odparek se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití nejprve chloroformu a pak chloroformu se stoupajícím podílem methanolu (do 1 %) jako elučního činidla. Získá se 3,24 g (75 %] 6,9-dichlor-7,8-dimethO'Xy-1- (p-sulf amoylfenyl) T2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamátu ve formě oleje. NMR, IC a hmotnostní spektra souhlasí s uvedenou strukturou.This residual acid chloride was dissolved in tetrahydrofuran and the solution was poured into ice-cooled ammonium hydroxide (75 mL). After stirring at room temperature for 2 hours, the pH of the mixture was adjusted to about 8 with hydrochloric acid, the product was extracted with chloroform, and the extract was washed with water. The dried extract was concentrated and the residue was chromatographed on 200 g of silica gel using chloroform first and then chloroform with increasing methanol (up to 1%) as eluent. 3.24 g (75%) of 6,9-dichloro-7,8-dimethoxy-1- (p-sulfamoylphenyl) T2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-benzylcarbamate are obtained in NMR, IC, and mass spectra were consistent with the indicated structure.

2,01 g (3,5·6 mmolj sulfamoylderivátu se rozpustí v 60 ml suchého methylenchloridu, roztok se pod dusíkem ochladí na —1(5° a přikape se k němu roztok 17,7 ml bromidu boritého v methylenchloridu (1 g/5 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti, přičemž se z něj vyloučí sraženina. Zhruba po 1 hodině se směs znovu ochladí, pomalu se k ní přidá methanol, výsledný roztok se zahustí a odparek se azeotropicky destiluje s dalším methanolem. Zbytek se rozpustí v malém množství acetonu a roztok se za míchání přikape k směsi 3 dílů etheru a 1 dílu ethylacetátu, čímž se získá 0,586 gramu (35 %) špinavě bílého práškového 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l-(p-sulfamoylfenyl j -Z.S.é/S-tetrahydro-lH-S-benzazeipin-hydrobromidu o teplotě tání 210i až 212°.Dissolve 2.01 g (3,5 · 6 mmol) of the sulfamoyl derivative in 60 ml of dry methylene chloride, cool the solution to -1 (5 ° under nitrogen) and add dropwise a solution of 17,7 ml of boron tribromide in methylene chloride (1 g / 5). After about 1 hour, the mixture was recooled, methanol was slowly added, the resulting solution was concentrated and the residue azeotroped with more methanol. in a small amount of acetone, and the solution was added dropwise to a mixture of 3 parts of ether and 1 part of ethyl acetate to give 0.586 g (35%) of off-white, powdered 6,9-dichloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) powder. 210 DEG-212 DEG C. 1-S-S-tetrahydro-1H-S-benzazeipine hydrobromide.

200 mg su/rového chloridu kyseliny (získaného při shora popsaném postupu odpařením chloroformového extraktu ještě před reakcí s amoniakem) se nechá reagovat se směsí zředěného roztoku uhličitanu sodného a dimethylformamidu. Směs se odpaří, zbytek se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje a vysuší. Po odpaření se získá 6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-l- (p-sulfofenylj-2,3,4,5-tetr ahydro-lH-3-benzazepin-benzylkarbamát. Alkalickou hydrolýzou a reakcí s bromidem boritým se získá 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-l-(p-sulfofenyI )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.200 mg of crude acid chloride (obtained in the above procedure by evaporating the chloroform extract before reaction with ammonia) was treated with a mixture of dilute sodium carbonate solution and dimethylformamide. The mixture was evaporated, the residue was extracted with methylene chloride, the extract was washed and dried. Evaporation gave 6,9-dichloro-7,8-dimethoxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-benzylcarbamate, by alkaline hydrolysis and reaction with boron tribromide. to give 6,9-dichloro-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine.

Alternativně je možno na Ο,Ο,Ν-chráněnou sulfonovou kyselinu působit bromidem fosforečným za vzniku l-(p-bromsulfonylfe216948 nyljderivátu, který se podrobí reakci s hydroxidem amonným. Hydrolýzou a deetherifikací se pak získá 6,9-dichlor-7,8-dihydroxy-1- (p-sulfamoylfenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrobromid.Alternatively, the Ο, Ο, Ν-protected sulfonic acid can be treated with phosphorous tribromide to give the 1- (p-bromosulfonylphenyl) -216948 nyl derivative, which is reacted with ammonium hydroxide. dihydroxy-1- (p-sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide.

Claims

Subject

A process for the preparation of 7,8-dihydroxy-1- (sulfamoylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives of the general formula I

Cl in which

R 1 represents a hydrogen atom or an allyl group,

R 5 represents a hydrogen or chlorine atom and R 4 and R 5 each represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that the compound of formula (II)

Cl in which

R 5 is as defined above,

R6 and R7 each represent a methyl group or together form a methylene group and

R 11 represents an allyl group or a trifluoroacetyl group, reacted with a compound of formula

R4 /

NH \

R5 in which

R 6 and R 8 are as defined above, optionally protecting groups R, R 7 or R 11 are removed from the product by treatment with a dealkylating agent, acid or base, and optionally converted to an acid addition salt.

2. The process according to claim 1, wherein the starting materials are compounds of the above formulas in which:

R 1 represents a trifluoroacetyl group, i R e and R z either represent a methyl group or together form a methylene group,

R 5 represents a hydrogen atom and

R a and R 5 are each methyl.

'3. 2. The process of claim 1 wherein the starting materials are compounds of the above formulas in which:

R 1 represents a trifluoroacetyl group,

R e and R z either represent a methyl group or together form a methylene group,

R 5 represents a hydrogen atom and

R a and R 5 are both hydrogen.