NO144741B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO144741B NO144741B NO762266A NO762266A NO144741B NO 144741 B NO144741 B NO 144741B NO 762266 A NO762266 A NO 762266A NO 762266 A NO762266 A NO 762266A NO 144741 B NO144741 B NO 144741B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- oxide
- dioxide
- tetrahydro
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical class O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILCBFJGKYDXXHW-UHFFFAOYSA-N 3-(7-benzylidene-3-phenyl-3a,4-dihydro-3h-thiopyrano[4,3-c]pyrazol-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1N(CCCN(C)C)N=C2C1CSCC2=CC1=CC=CC=C1 ILCBFJGKYDXXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUTKWFIHTBVNIE-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinyl-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCNN YUTKWFIHTBVNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 halogen amine Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHOXRAEOWQBMZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibenzylidene-1-oxothian-4-one Chemical compound O=C1C(=CC=2C=CC=CC=2)CS(=O)CC1=CC1=CC=CC=C1 YXHOXRAEOWQBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYZIRHMCZTVNT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibenzylidenethian-4-one Chemical compound O=C1C(=CC=2C=CC=CC=2)CSCC1=CC1=CC=CC=C1 QVYZIRHMCZTVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGSLNQALMCBKQW-UHFFFAOYSA-N 3-(7-benzylidene-5,5-dioxo-3-phenyl-3a,4-dihydro-3h-thiopyrano[4,3-c]pyrazol-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1N(CCCN(C)C)N=C2C1CS(=O)(=O)CC2=CC1=CC=CC=C1 ZGSLNQALMCBKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWHQYDMBYABKL-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCI KMWHQYDMBYABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAJZHOOMHWDGK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibenzylidene-1,1-dioxothian-4-one Chemical compound O=C1C(=CC=2C=CC=CC=2)CS(=O)(=O)CC1=CC1=CC=CC=C1 IYAJZHOOMHWDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oppfinnelsen omhandler fremstilling av forbindelser med formelen:
5-oksydet og 5,5-dioksydet derav og de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og kvartære ammoniumsalter derav, som har nyttige farmakologiske aktiviteter og kan anvendes for behandling av betennelser og for senkning av blodtrykket hos pattedyr. I formel I og i hele søknaden er symbolene som definert nedenfor.
A er etylen eller propylen, og
1*2 og R_ er hver C^-C3 alkyl.
Forbindelsen med formel I (og 5-oksydene og 5,5-di-oksydene derav) fremstilles ved at et substituert tetrahydro-4H-tiopyran-4-on med formel II: eller et 1-oksyd eller 1,1-dioksyd derav, omsettes med et hydrazin med formel III
Forbindelsene med formlene II og III kan. lett oppnås, se f.eks. Journal of the American Chemical Society, 79, 156
(1957) og Journal of Medicinal Chemistry, 7:493 (1964).
Det substituerte tetrahydro-4H-tiopyran-4-on med formel II kan fremstilles ved omsetning av tetrahydro-4H-tiopyran-4-on med benzaldehyd med formel IV:
Det tilsvarende 1-oksyd eller 1,1-dioksyd kan fremstilles ved omsetning av det substituerte tetrahydro-4H-tiopyran-4-on med formel II med en passende mengde av et oksydasjonsmiddel. Natriumperjodat foretrekkes for fremstilling av et 1-oksyd og hydrogenperoksyd foretrekkes for fremstilling av et 1,1-dioksyd.
Et hydrazin med formel.III kan fremstilles ved omsetning av et overskudd av hydrazin (f^NNI^) med et halogen-amin med formel V:
hvor X er klor eller brom.
Reaksjon mellom det substituerte tetrahydro-4H-tiopyran-4-on med formel II (eller et 1-oksyd eller et 1,1-dioksyd derav) og et hydrazin med formel III gir et produkt med formel I, eller det tilsvarende 5-oksyd eller 5,5-dioksyd. Reaksjonen kan foregå i et organisk løsnings-middel, fortrinnsvis en lavere alkanol som f.eks. metanol. Mens reaksjonsbetingelsene ikke er kritiske, vil reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres ved eller nær ved tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet.
5-oksyd- og 5,5-dioksyd-derivatene av en forbindelse med formel I kan alternativt fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende 3a,4,6,7-tetrahydro-3-fenyl-7-(fenylalkylen)tiopyranp-[4,3-c]pyrazol-2(3H)-alkanamin av formel I. Oksydasjon av en forbindelse med formel I ved å anvende en ekvivalent av natriumperjodat eller hydrogenperoksyd gir det tilsvarende sulfoksyd-derivat. Oksydasjon av en forbindelse med formel I (ved å anvende kålium-permanganat eller overskudd av hydrogenperoksyd gir det tilsvarende sulfonylderivat. Alternativt kan sulfoksyd- og sulfonylderivatene fremstilles ved behandling av forbindelsene med formel I med m-klorperbenzoesyre. Behandling av en forbindelse med formel I med en ekvivalent av m-klorperbenzoesyre i fra 2 til 24 timer ved romtemperatur gir det tilsvarende sulfoksyd-derivat. Behandling av en forbindelse med formel I, eller et sulfoksydderivat av en forbindelse med formel I, med to ekvivalenter m-klorperbenzoesyre i 2 til 24 timer ved romtemperatur (eller i kortere tid ved svak oppvarmning) gir det tilsvarende sulfonylderivat.
Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter
med uorganiske og organiske syrer. Disse syreaddisjonssalter ut-gjør ofte nyttige midler for isolering av produktene fra reaksjons-blandinger ved å danne saltet i et medium som det er uløselig i.
Den frie basen kan så oppnås ved nøytralisasjon, f.eks. med en base som f.eks. natriumhydroksyd. Ethvert annet salt kan så dannes fra den frie basen og en passende uorganiske eller organisk syre. Illustrerende er hydrohalogenidene, spesielt hydrokloridet og hydro-bromidet som er foretrukne, sulfat, nitrat, fosfat, borat, acetat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, ascorbat, salicyiat, metansulfonat, benzehsulfonat og lignende.
Forbindelsene med formel I danner kvartare ammoniumsalter med alkylhalogenider (f.eks. metylklorid, isobutylbromid, dodecyl-klorid og cetyljodid), benzylhalogenider (f.eks. benzylklorid) og dialkylsulfater (f.eks. dimetylsulfat).
Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable saltene derav, de kvartære ammoniumsaltene derav og 5-oksydet og 5,5-dioksydet derav er nyttige ved behandling av betennelser hos pattedyrarter, f.eks. rotter, hunder, katter, aper osv. Ømhet og stivhet i ledd (i tilstander som f.eks. reumatisk artritt) avhjelpes av de ovennevnte forbindelser.
I tillegg er forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable saltene derav, de kvartare ammoniumsaltene derav og 5-oksydet og 5,5-dioksydet derav nyttige ved senkning av blodtrykket hos pattedyrarter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan sammensettes for bruk som anti-inflammatoriske midler og hypotensive midler ifølge akseptert farmasøytisk praksis i orale doseringsformer som f.eks. tabletter, kapsler, eliksirer eller pulvere, eller i injiser-bar form i et sterilt vandig medium fremstilt ifølge vanlig farmasøytisk praksis. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres i mengder på 100 mg/70 kg/dag til 2 g/70 kg/dag, fortrinnsvis 100 mg/70 kg/dag til 1 g/70 kg/dag.
Følgende eksempler er spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen.
Eksempel 1
3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen) tiopyrano-[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin
Tetrahydro-3,5-bis-(fenylmetylen)-4H-tiopyran-4-on (5 g) tilbakeløpsbehandles med 2,1 g 3-dimetylaminopropylhydrazin i 50 ml metanol i 4 timer. Løsningsmidlet avdampes og resten krystalliseres fra 30 ml acetonitril for å gi 3,9 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 83-85°C.
Eksempel 2
3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen) tiopyrano-[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin- maleat
3a,4,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyl-3-fenyl-7-(fenylmetylen)-tiopyrano[4,3-c]pyrazol-2(3H)-propanamin (3,7 g, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og 1,1 g maleinsyre oppløses i 30 ml varm acetonitril og fortynnes med 100 ml eter. Efter avkjøling i ca. 16 timer, avfiltreres materialet, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Materialet krystalliseres fra metanol-eter (3:20) og gir 4,2 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 147-149°C.
Eksempel 3
3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen) tiopyrano-[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin- 5- oksyd
A. Tetrahydro- 3, 5- bis-( fenylmetylen)- 4H- tiopyran- 4- on- l- oksyd
En løsning av 10,4 g natriumperjodat i 50 ml vann tilsettes til en suspensjon av 7,0 g tetrahydro-3,5-bis-(fenylmetylen)-4H-tiopyran-4-on i 300 ml metanol. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 dager (et vannbad anvendes i den første timen for å moderere en svakt eksotermisk reaksjon). Løsningsmiddel fjernes i vakuum og resten omrøres med kloroform og filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum og resten krystalliseres fra 150 ml metanol slik at det oppnås 6,4 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 155-160°C. En andre høst på 0,5 g av tittelforbindelsen, smeltepunkt 154-157°C oppnås også.
B. 3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen)-tiopyrano[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin- 5- oksyd ( to isomerer)
En omrørt blanding av 2,5 g tetrahydro-3,5-bis-(fenylmetylen) -4H-tiopyran-4-on-l-oksyd og 0,95 g 3-dimetylaminopropylhydrazin i 75 ml metanol oppvarmes og den resulterende løsning til-, bakeløpsbehandles i 5 timer. Efter henstand over natten ved romtemperatur fjernes metanolen på en roterende fordamper og resten ut-gnis med 100 ml kokende isopropyleter for å gi et fast stoff som efter avkjøling veier 2,0 g, smeltepunkt 138-140°C.
Tynnskiktkromatografi (etylacetat på aluminiumoksyd) viser
at en blanding av forbindelser foreligger. Krystallisasjon fra 10 ml. acetonitril gir 0,9 g materiale, smeltepunkt 153-155°C. (TLC, enkelt flekk, etylacetat på aluminiumoksyd R^ 0> 38). Acetonitril-væsken fordampes og resten oppløses i 4 ml acetonitril. Avkjøling over natten gir 0,15 g materiale, smeltepunkt 125-127°C (TLC, i hovedsak en enkelt flekk, etylacetat på aluminiumoksyd, R^ 0,31, små mengder av materiale med R^ 0,38 til stede).
Eksempel 4 3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N, N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen) tiopyrano-[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin- 5, 5- dioksyd
Tetrahydro-3,5-bis-(fenylmetylen)-4H-tiopyran-4-on-l,1-dioksyd (4,9 g, fremstilt som beskrevet i Journal of American Chemical Society, 79, 156 (1957)) omsettes med 1,8 g 3-dimetylaminopropylhydrazin i 200 ml metanol i 4 timer. Løsningsmidlet fordampes og resten ekstraheres med 400 ml kokende isopropyleter, hvorved det blir tilbake 2,3 g uoppløst materiale. Ekstrakten filtreres gjennom glassull og konsentreres til 150 ml. Tittelforbindelsen skilles ut. Efter avkjøling i 72 timer filtreres materialet, vaskes med isopropyleter og tørkes i vakuum for å gi 3,5 g av tittelforbindélsén, smeltepunkt 127-129°C.
Eksempel 5 3a, 4, 6, 7- tetrahydro- N/ N- dimetyl- 3- fenyl- 7-( fenylmetylen) tiopyrano-[ 4, 3- c] pyrazol- 2( 3H)- propanamin- 5, 5- dioksyd- hydroklorid ( 1:1)
3a,4,6,7-tetrahydro-N,N-dimetyl-3-fenyl-7-(fenylmetylen)-tiopyrano[4,3-c]pyrazol-2(3H)-propanamin-5,5-dioksyd (3,4 g) opp-løses i 25 ml varm metyletylketon, avkjøles og behandles med 1,35 ml 6,ln alkoholisk hydrogenklorid. Ved kimtilsettelse og gnidning skilles det krystalliske hydrogensaltet ut. Eter tilsettes for å fullføre utfeiningen og efter avkjøling i ca. 16 timer avfiltreres det faste stoffet, vaskes med eter og tørkes i vakuum for å gi 3,5 g materiale, smeltepunkt 183-185°C. Efter krystallisasjon fra 20 ml metanol-40 ml eter blir det tilbake 2,6 g av tittelforbindelsen,
smeltepunkt 192-194°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler med den generelle formel:et farmasøytisk aktivt syreaddisjonssalt derav, et kvartært ammoniumsalt derav eller et 5-oksyd eller 5,5-dioksyd derav, hvor A er etylen eller propylen, og R2 og R3 er hver C^-c^-alkyl,karakterisert ved at en forbindelse med formelen-: eller 1-oksydet eller 1,1-dioksydet derav, omsettes med et .hydrazin med formelen H2NNH-A-NR,,R3, hvor A, R2 og R^ er som ovenfor definert, og eventuelt fremstilles saltene og oksydene på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/600,998 US3962222A (en) | 1975-08-01 | 1975-08-01 | 3A,4,6,7-Tetrahydro-3-phenyl-7-(phenylalkylene)-thiopyrano[4,3-C]pyrazole-2(3H)-alkanamine, and analogs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762266L NO762266L (no) | 1977-02-02 |
| NO144741B true NO144741B (no) | 1981-07-20 |
| NO144741C NO144741C (no) | 1981-11-18 |
Family
ID=24405886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762266A NO144741C (no) | 1975-08-01 | 1976-06-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3962222A (no) |
| JP (1) | JPS6011711B2 (no) |
| AU (1) | AU502683B2 (no) |
| BE (1) | BE844741A (no) |
| CA (1) | CA1072100A (no) |
| CH (1) | CH612194A5 (no) |
| DE (1) | DE2630588A1 (no) |
| DK (1) | DK291676A (no) |
| FR (1) | FR2319347A1 (no) |
| GB (1) | GB1549386A (no) |
| HU (1) | HU172543B (no) |
| IE (1) | IE43483B1 (no) |
| NL (1) | NL7607693A (no) |
| NO (1) | NO144741C (no) |
| SE (1) | SE426244B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3979381A (en) * | 1975-08-11 | 1976-09-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopyrano[4,3-c] pyrazoles |
| US3994880A (en) * | 1976-04-21 | 1976-11-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3,3A,4,6,7-Hexahydro-2-heterocyclicalkyl-3-aryl-7-(arylmethylene)thiopyrano[4,3-c]pyrazoles and analogs thereof |
| US4003890A (en) * | 1976-05-27 | 1977-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzylidene pyrano[4,3-c]pyrazoles |
| US4178379A (en) * | 1978-06-07 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted pyrano[4,3-c]pyrazoles, compositions containing same, and method of use |
| JPH04275808A (ja) * | 1991-03-01 | 1992-10-01 | Rohm Co Ltd | コレット保持機構 |
| EP2365973A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-09-21 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897420A (en) * | 1973-06-28 | 1975-07-29 | Squibb & Sons Inc | 2-Aminoalkyl-7-substituted-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-3-substituted-2H-pyrazolo(4,3-c)pyridines |
-
1975
- 1975-08-01 US US05/600,998 patent/US3962222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-06-28 SE SE7607378A patent/SE426244B/xx unknown
- 1976-06-29 DK DK291676A patent/DK291676A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-29 IE IE1421/76A patent/IE43483B1/en unknown
- 1976-06-29 CA CA255,995A patent/CA1072100A/en not_active Expired
- 1976-06-30 NO NO762266A patent/NO144741C/no unknown
- 1976-07-01 HU HU76SU00000918A patent/HU172543B/hu unknown
- 1976-07-05 AU AU15562/76A patent/AU502683B2/en not_active Expired
- 1976-07-07 DE DE19762630588 patent/DE2630588A1/de not_active Ceased
- 1976-07-08 FR FR7620890A patent/FR2319347A1/fr active Granted
- 1976-07-09 JP JP51082823A patent/JPS6011711B2/ja not_active Expired
- 1976-07-12 NL NL7607693A patent/NL7607693A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-23 CH CH948376A patent/CH612194A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-26 GB GB31110/76A patent/GB1549386A/en not_active Expired
- 1976-07-30 BE BE169433A patent/BE844741A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE43483B1 (en) | 1981-03-11 |
| DK291676A (da) | 1977-02-02 |
| DE2630588A1 (de) | 1977-02-17 |
| SE7607378L (sv) | 1977-02-02 |
| GB1549386A (en) | 1979-08-08 |
| NO762266L (no) | 1977-02-02 |
| NL7607693A (nl) | 1977-02-03 |
| CA1072100A (en) | 1980-02-19 |
| BE844741A (fr) | 1976-11-16 |
| IE43483L (en) | 1977-02-01 |
| HU172543B (hu) | 1978-09-28 |
| JPS5219695A (en) | 1977-02-15 |
| AU1556276A (en) | 1978-01-12 |
| NO144741C (no) | 1981-11-18 |
| FR2319347B1 (no) | 1979-09-28 |
| JPS6011711B2 (ja) | 1985-03-27 |
| SE426244B (sv) | 1982-12-20 |
| US3962222A (en) | 1976-06-08 |
| FR2319347A1 (fr) | 1977-02-25 |
| CH612194A5 (no) | 1979-07-13 |
| AU502683B2 (en) | 1979-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO122814B (no) | ||
| NO162965B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater. | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| JPH01199971A (ja) | 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤 | |
| NO160501B (no) | Emballasje-beholder av den type som omfatter en ut fra beholderens oevre endevegg ragende forseglingsfane. | |
| IL49205A (en) | 5-chloro-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole its production and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4083983A (en) | Alkoxy pyridine compounds | |
| NO144741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiopyrano-pyrazoler | |
| US4265896A (en) | Amidinosulphonic acid derivatives | |
| SK287606B6 (sk) | Derivát pyridín-1-oxidu, jeho použitie a spôsob jeho transformácie na farmaceuticky účinné zlúčeniny | |
| US4216231A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide derivatives | |
| US3715353A (en) | (aminoalkoxy-benzylidene)-2h-benzothiazine-3(4h)-ones and related compounds | |
| US3825547A (en) | N-alkenyl and n-alkynyl thioamides | |
| US3519637A (en) | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives | |
| US4128552A (en) | 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-phenylthio-1,2,3,6-tetrahydropyridines and related sulfoxides and sulfones | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| US3856792A (en) | 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones | |
| NO128025B (no) | ||
| NO126374B (no) | ||
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US4065617A (en) | 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines | |
| US4006183A (en) | Substituted α-methylsulfinyl-o-toluidines | |
| DK144270B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-carbamoyl-2-phenylethensulfonamider | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| IE44294B1 (en) | 5-thiazole methane amine derivatives and salts thereof, processes for preparing them,and pharmaceuitcal compositions containing them |