NO126374B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av tera-

peutisk virksomme styryltiazoliumsalter.

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme styryltiazoliumsalter med den generelle formel:

hvor NR2 er dimetylamino, dietylamino eller pyrrolidino, R"*" er metyl eller etyl, Z er fenyl, idet Z når NR2 er pyrrolidino, kan være et hydrogenatom, et halogenatom, fenoksy eller p-metoksyfenyl, og hvor X er et farmasøytisk akseptabelt anion av en syre.

Forbindelsene med formel I er funnet å være aktive mot para-sitiske nematoder, spesielt hakeorm, som infiserer mave-tarmkanalen hos varmblodige dyr. Forbindelsene er s"åledes funnet å være aktive mot infeksjoner fremkalt av Syphacia obvelata i mus, Strongyloides ratti i rotter, Nematospiroides dubius i mus og Ancylostoma caninum og Uncinaria stenocephala i hunder. En viktig forbindelse av formel I har formelen:

Jodsaltet av denne forbindelse er aktivt mot hakeorm i hunder og katter i doser på 5 mg/kg og har en oral LD^Q i mus på l65t) mg/kg.

I den senere tid er det blitt utviklet en rekke effektive syntetiske kjemiske forbindelser for bruk ved behandling av angrep av ormer på varmblodige dyr, og flere av disse kjemiske forbindelser omfattes av klassen av kvartære cykliske nitrogenforbindelser. De midler som i dag anvendes er imidlertid forbundet med forskjellige ulemper; f.eks. nødvendigheten av administrering av forbindelsen i en stor dose til dyret som skal behandles, kanskje flere ganger i løpet av en kort periode, eller det er en liten margin mellom den terapeutiske effektive dose og den dose hvorved det oppstår uønskede bivirkninger. Disse ulemper har stimulert forskningen og ledet til utvik-lingen av nye typer av anthelmintiske legemidler. Som eksempler på forbindelser som er velkjente som anthelmintiske midler og som har en cyklisk kvartær-nitrogenstruktur kan nevnes a) pyrviniumsalter, dvs. salter av 6-dimetylamino-2-(2,5-dimetyl-l-fenyl-3-pyrryl)vinyl-l-metyl-quinoliniumkationet, og b) dithiazanin-jodid, dvs. 353'-diety1-tiadikarbocyaninjodid, og som et eksempel på forbindelser som er velkjente som anthelmintiske midler og som har en ikke-cyklisk kvartær-nitrogenstruktur kan nevnes bepheniumsalter, dvs. salter av benzyl-dimetyl-2-fenoksyetylammoniumkationet. Sammen med andre kjente og benyttede anthelmintisk virksomme forbindelser utviser de ovenfor nevnte kjente forbindelser forskjellige ulemper med hensyn til den terapeutisk effektive dose som er nødvendig, den doseringsplan som må følges og den terapeutiske indeks, dvs. forholdet mellom den terapeutisk effektive dose og den dose ved hvilken uønskede bivirkninger oppstår. De nye forbindelser med formel I viser en vesentlig forbedring med hensyn til disse egenskaper sammenlignet med disse tidligere kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning av en tiazoliumforbindelse med formelen: med et aldehyd med formelen: hvor Z, R"<1>", NR2 og X har samme betydning som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator slik som piperidin, men andre baser med omtrent samme eller større basisk styrke kan anvendes, f.eks. aminer (pyrrolidin, N-metylpyrrolidin) eller et alkalimetallhydroksyd eller et alkoksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et flytende medium som er, eller inneholder, en polar væske hvori reaktantene kan være oppløst eller suspendert i findelt form. Det flytende medium er fortrinnsvis en lavere alkohol, om ønsket inneholdende vann, slik som metanol, etanol eller denaturert sprit, eller det kan være et annet polart medium som ikke er reaktivt med reaktantene, slik som dimetylsulfoksyd eller sulfolan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20°C opp til kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Utgangsstof f ene, nemlig 2-metyl-3-R1-il-Z-fenyltiazoliumsalt-ene med formel II, kan fremstilles ved hjelp av en metode som illu-streres i nedenfor angitte reaksjonsskjema, hvor det siste trinnet sørger for kvarternisering av 2-metyl-4-Z-fenyltiazolforbindelsen med formel VI med et metyl- eller etylhalogenid:

hvor Z, R<1> og X har samme betydning som angitt ovenfor.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles også forbindelsene med formel I ved at et tioimidat med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor Z, R og NR„ har den ovenfor angitte betydning, ringsluttes, idet tioimidatet eller et syreaddisjonssalt derav eventuelt er dannet in situ ved omsetning av et fen-acylderivat med formelen: med et tiocinnamamid med formelen:

hvor Z, R og NR2 har den ovenfor angitte betydning og A er en nukleo-fil gruppe eller atom.

Forbindelsene med formel I dannes ved omsetning av fenacyl-derivatet med formel VII og tiocinnamamidet med formel VIII, under slike betingelser at tioimidatet med formel IX omdannes til en forbindelse med formel I. Oppvarming av reaktantene eller omsetning av disse i nærvær av en syre, vil i alminnelighet gi forbindelser med formel I. Det er hensiktsmessig å anvende en temperatur på fra 80° til 150°C for å bevirke en hurtig omdannelse til forbindelsene med formel I. Syren kan være en mineralsyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre og tilsvarer fortrinnsvis den nukleofile gruppe eller atom A, som gir anionet X i formel I. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av et polart flytende medium f.eks. en lavere alkanol slik som

etanol eller butanol, eller en vann/butanolblanding. De optimale reaksjonsbetingelser for tilveiebringelse av forbindelser med. formel

I, varierer ålt etter hvilken type tioimidat, gruppe A og flytende medium som anvendes.

Ytterligere salter av forbindelser med formel I kan naturlig-vis fremstilles ved dobbelt dekomponering før eller etter isoleringen av reaksjonens sluttprodukt.

De infrarøde spektra av syreaddisjonssaltene av tioimidatene med formel IX, viser ingen absorbsjon som er typisk for ketogruppen eller dens enolform, og målinger ved hjelp av magnetisk kjernereso-nans antyder at en resonans-struktur med formel X utgjør et vesentlig bidrag til molekylet.

Tioimidatene med formel IX og deres syreaddisjonssalter, kan i seg selv omdannes til forbindelsene med formel I ved behandling med en syre, fortrinnsvis en mineralsyre f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, som fortrinnsvis bør tilsvare tioimidatsaltet, hvis dette anvendes, samt det ønskede tiazoliumsalt med formel I. Syreaddisjonssaltene av tioimidatene med formel IX kan også omdannes til forbindelsene med formel I ved oppvarming av saltene, fortrinnsvis i et polart væskemedium, f.eks. en lavere alkanol, slik som butanol, hensiktsmessig ved en temperatur på 80° - 150°C. Tiazoliumsaltet kan, om ønsket, deretter omdannes ved dobbelt dekomponering til andre salter; klorid- og bromidsaltene av forbindelsene med formel I kan f.eks. omdannes til jodidsaltene ved omsetning med kaliumjodid, enten før eller etter isolering av reaksjons-sluttproduktet.

Aktiviteten til forbindelsene med formel I mot nematoder skyldes kationet, og den type anion X som foreligger er uvesentlig forutsatt at saltet er farmasøytisk akseptabelt. Eksempler på egnede salter er klorid, bromid, jodid, sulfat og metylsulfat. Jodid- og metylsulfatsaltene er foretrukket fordi de på egnet måte kan anvendes i kvarterniseringstrinnet ved bruk av det for formålet passende etyl-eller metyljodid eller -sulfat. Bromidsaltet kan fremstilles ved anvendelse av metyl- eller etylbromid. Andre salter kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder, f.eks. ved å erstatte anionet i ett av de ovenfor nevnte salter ved dobbelt dekomponering av enten

2-1 metyl-3-R1-1J-Z-fenyltiazoliumsaltet eller 2-(p-R 2-aminostyryl)-3-R -4-Z-fenyltiazoliumsaltet. Kloridsaltene kan f.eks. fremstilles

fra j od.idsaltene ved å ryste de sistnevnte med sølvklorid i en alkanol-isk oppløsning.

Følgende forbindelser med formel I er foretrukne på grunn av deres spesielt gunstige terapeutiske virkning: 2-(p-dimetylamino-styryl)-3-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumsalt og 2-(p-pyrrolidinosty-ryl)-3-etyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumsalt.

Undersøkelser av den anthelmintiske aktivitet for forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ga de i nedenstående tabell angitte resultater, og disse undersøkelser omfattet også forsøk med en tidligere kjent forbindelse, nemlig den som er angitt nederst i tabellen. Forsøkene ble foretatt på den måte at forbindelsene, som en vandig suspensjon og i en mengde beregnet som basen, ble^ admini-strert ad et maverør til mus som var infisert med ormparasitten. Etter doseringen ble ekskrementene fra musene oppsamlet og undersøkt og eventuelle ormer i disse ekskrementene ble telt. Ved obduksjon av musene noterte man eventuelle ormer som var tilbake i tarmen. Den prosent-vise fjerning av ormer som var resultatet av administrasjonen av hver forbindelse ble beregnet ved hjelp av følgende uttrykk:

De undersøkte forbindelser var i form av deres jodsalt. forts, tabell

Det fremgår klart fra tabellen at effektiviteten til den

sist angitte kjente forbindelse er meget mindre enn den til den forbindelse av formel I som ga dårligst resultat i forsøket, og svært meget mindre enn effektiviteten til den mest aktive forbindelse av formel I. Det skal påpekes at nevnte kjente forbindelse før tilveie-bringelsen av de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser ikke var kjent for å ha noen anthelmintisk aktivitet og at de anthelmintiske egenskaper til forbindelsene av formel I med hensyn til det som er tidligere kjent, både er uventede og verdifulle.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 2-( p- dimetylaminostyryl)- 4-( p- bifenyly1) tiazol metjodid.

p-fenylfenacylbromid (27.5 g, 0.1 M) og tioacetamid (10 g, 0.133 M), ble blandet og oppvarmet i metanol (150 ml). Reaksjonsblandingen ga nesten med en gang en sterk sur reaksjon. Etter oppvarming ved 100°C i 1 - 2 timer, ble en del av metanolen inndampet og vann og ammoniakk ble tilsatt hvilket forårsaket en utfelling av tiazolbasen. Denne ble oppsamlet og renset ved omkrystallisering fra metanol og ga fargeløse krystaller av 2-metyl-1-p-bifenyltiazol (23 g, 90 - 95 % utbytte), som smeltet ved 120° - 121°C.

En oppløsning av 2-metyl-1l-p-bifenylyltiazol (25 g, 0.1 M) og metyljodid (22 g) i dimetylformamid (70 ml), ble oppvarmet i 6 - 8 timer ved 100°C. Ved tilsetning av et overskudd eter og avkjøling, ble 2-metyl-4- (p-bifenylyl)tiazolmet jodi-d (30-32 g, 75-80 %) oppnådd. Etter rensing og behandling med varm metanol, hadde denne forbindelse et smeltepunkt på 272° - 273°C

En suspensjon av 2-metyl-il-(p-bifenylyl)tiazol metjodid

(79 g, 0.02 M) og p-dimetylaminobenzaldehyd (4.5 g) i varm metanol (90 ml) inneholdende piperidin (2 ml), ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Et uoppløselig rødt bunnfall ble dannet på mindre enn 5 minutter, men på grunn av at utgangsforbindelsen (tiazolmetjodid) var temmelig uoppløselig i metanol, ble reaksjonsblandingen holdt oppvarmet i ca. 2 timer for å sikre nesten fullstendig omdannelse av denne uopp-løselige reaktant til det uoppløselige produkt.

Produktet ble oppsamlet fra den avkjølte metanol \og det faste stoff ble vasket godt med metanol og med eter. Etter rensing ved behandling med varm metanol og vasking med metanol og eter, ble det oppnådd røde krystaller, av 2-(p-dimetylaminostyryl)-4-(p-bifenylyl)tiazol metjodid, som smeltet ved 253° - 256°C.

Eksempel 2- 11

Ved hjelp av den metode som er beskrevet i eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt, idet alle saltene er karakterisert som jodider.

Tiazoliumforbindelser anvendt ved fremstillingen av eksemplene 2- 11 hadde følgende smeltepunkter: 3- etyl-2-metyl-4-(p-bromfenyl)tiazoliumjodid, 209° - 210°C, 2,3-dimetyl-4-(p-fenoksyfenyl)tiazoliumjodid, 185° - l86°C, 2,3-dimetyl-4-(p-fenoksyfenyl)tiazoliumjodid, 261° - 262°C.

Eksempel 12 2- ( p- dimetylaminostyryl)- 3- metyl- 4- ( p- bifenylyl)-tiazolium- p- toluensulfonat

2-metyl-4-bifenylyltiazol (25.1 g, 0.100 mol), dimetylformamid (100 ml) og metyl-p-toluensulfonat (37.2 g, 0.200 mol) ble blandet og oppvarmet på et dampbad ved 80° - 90°C i 43 timer. Det faste stoff som utkrystalliserte seg ved avkjøling ble frafiltrert, vasket med eter og omkrystallisert fra isopropanol, hvilket ga et produkt som smeltet ved ca. l80° - 182°C.

2,3-dimetyl-4-p-bifenylyltiazolium-p-toluensulfonat (26.0 g, 0.0594 mol), p-dimetylaminobenzaldehyd (13.4 g, 0.0893 mol), metanol (275 ml) og piperidin (6.3 ml), ble blandet og oppvarmet under til-bakeløp i 19 timer. Det røde faste stoff som utkrystalliserte seg ved avkjøling ble frafiltrert, vasket med eter og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga et produkt som smeltet ved 248° - 254°C.

Eksempel 13 2-( p- dimetylaminostyryl)- 3- mety1- 4-( p- bifenylyl)-tiazoliummetylsulfat

2-mety1-4-bifenylyltiazol(9.0 g, 0.036 mol), dimetylformamid (40 ml) og dimetylsulfat (5.0 g, 0.040 mol), ble blandet og oppvarmet på et dampbad ved 80° - 90°C i 18 timer. Det faste stoffet som utkrystalliserte seg ved avkjøling ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga et produkt som smeltet ved 235° - 240°C (dekomp.).

2,3-dimetyl-4-p-fenylyltiazoliummetylsulfat (4.0 g, 0.0106 mol), p-dimetylaminobenzaldehyd (2.4 g, 0.0160 mol), metanol (50 ml) og piperidin (1.0 mol), ble blandet i kald tilstand og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Ved avkjøling og tilsetning av et overskudd eter, ble et fast rødt stoff utfelt og dette ble filtrert, vasket med eter og tørket ved 80°C, hvilket ga et rødt fast stoff, som smeltet ved 210° - 225°C.

I et annet forsøk ble det oppnådd et produkt som smeltet

ved 240° - 245°C

Eksempel 14 2-( p- dimetylaminostyryl)- 4-( p- bifenylyl) tiazol metjodid

2-mety1-4-bifenylyltiazol metjodid (5.0 g, 0.0127 g mol) og p-dimetylaminobenzaldehyd (2.3 g, 0.0154 mol), ble blandet i kloro-

form (32 ml), hvoretter piperidin (1.3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet under tilbakeløp. Etter ca. 1 time antok blandingen en mørkerød farge og var homogen. - Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 20 timer og deretter avkjølt til 15° - 20°C. Produktet ble bunnfelt ved tilsetningen av kald metanol (60 ml), filtrert og vasket med metanol (10 ml). Etter tørking ved 80° - 90°C, ble produktet identifisert som 2-(p-dimetylaminostyryl)-4-(p-bifenylyl)tiazol metjodid.

Eksempel 15 2-( p- pyrrolidinostyryI)- 4- fenyltiazol etj odid

En blanding av fenacylbromid (140 g, 0.7 M), metanol (500 mil og tioacetamid (65 g), ble oppvarmet gradvis og deretter varmet i 1-2 timer på et dampbad. Omkring halvparten av metanolen fikk for-dampe under denne oppvarmingen og deretter ble vann (300 ml) og et overskudd konsentrert ammoniumhydroksyd tilsatt til en pH-vverdi på 10 - 11. Det uoppløselige produkt ble filtrert ved sug og vasket med meget kaldt vann. Etter to omkrystalliseringer fra metanol ble det oppnådd 92 g (75 - 80 %) ren 2-mety1-4-fenyltiazol, med smeltepunkt 68° - 69°C

En blanding av den ovenfor nevnte tiazolforbindelse (35 g, 0.2 M) i dimetylformamid (75 ml) inneholdende etyljodid (25 ml, 48 g), ble oppvarmet i 96 timer ved 100°C. Etter avkjøling ble produktet utfelt med eter. To ytterligere krystalliseringer fra metanol-eter-blandingen ga 45 g (67 - 70 %), smeltepunkt 175° - 176°C, av 2-mety1-4-fenyltiazoletj odid.

En blanding av etjodidet (5 g3 0.015 M), p-pyrrolidinobenzaldehyd (3 g), metanol (40 ml) og piperidin (2 ml), ble oppvarmet i 1-2 timer ved 100°C. Produktet ble bunnfelt med eter og hadde et smeltepunkt på 230° - 233°C. Etter en ytterligere krystallisering fra metanol, smeltet produktet ved 228° - 230°C.

Eksempel 16 2-( p- pyrrolidinostyryl)- 4-( p- klorfenyl) tiazol etjodid.

På lignende måte som i eksempel 14 ble det ved omsetning av . p-klorfenacylbromid med tioacetamid oppnådd 2-mety1-4-p-klorfenyltia-zol, smeltepunkt 122° - 123°C, krystallisert fra metanol eller heksan.

Denne tiazolforbindelse ga ved oppvarming i 48 timer med overskudd etyljodid i dimetylformamid, etjodidet med et utbytte på ca. 35 % > smeltepunkt 201° - 202°C etter omkrystallisering fra metanol-eter.

Kondensering av dette etjodid med p-pyrrolidinobenzaldehyd i metanol med piperidinkatalysator, ga produktet, som etter omkrystallisering fra metanol hadde et smeltepunkt på 217° - 2l8°C.

Eksempel 17 2-( p- dimetylaminostyryl)- 3- mety1- 4-( p- bifenyly1)-tiazoliumsalter.

Til en omrørt suspensjon av p-dimetylaminokanelsyre (Shoppee, J.Chem.Soc., 1930, 982) (47-75 g) i kloroform (500 ml), ble tionylklorid (31.25 g) tilsatt mens blandingen ble holdt avkjølt ved 10°C. Etter 30 minutters omrøring ble den klare oppløsningen tilsatt gradvis til omrørt vandig metylamin (400 ml av en 25 % oppløsning) som hadde en temperatur på 0° - 5°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Kloroformlaget ble separert og vasket med vann, tørket og inndampet. Det resterende faste stoff ble etter vasking med litt aceton for å fjerne urenheter, omkrystallisert fra benzen hvilket ga nesten fargeløse nåler av p-dimetylaminocinnamometylamid, smeltepunkt 165° - 166°C.

En blanding av nevnte metylamid (20.4 g) og fosforpentasulfid (11.1 g) i pyridin (70 ml), ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter og deretter heilt i vann (200 ml). Det utfelte faste stoff ble oppsamlet, vasket godt med vann og deretter med aceton. Omkrystallisering fra etanol ga ren p-dimetylaminocinnamotiometylamid i form av gule nåler, smeltepunkt 214° - 2l6°C.

En oppløsning av dette tioamid (8.8 g) og p-fenylfenacylbromid (11.0 g) i aceton (400 ml), ble kokt under tilbakeløp. Dette ga utfelling av et rødt fast stoff som ble oppsamlet og vasket med aceton. Det rene p-fenylfenacyl N-metyl-(p-dimetylaminocinnamo)tioimidathydrobromid hadde et smeltepunkt på 167° - l69°C.

Tioimidathydrobromidet (5 g) ble suspendert i vann (50 ml)

og hydrobromsyre (80 ml av en'48 % oppløsning) og oppvarmet i 5 minutter på et dampbad hvorunder den røde fargen forsvant og det sus-penderte faste stoff ble kremfarget og krystallinsk. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert med natriumhydroksydoppløsning og et mørke-rødt fast stoff ble oppsamlet og vasket godt med vann. Dette 2-(p-dimetylaminostyryl)-3-mety1-4-(p-bifenylyl)tiazoliumbromid utkrystalliserte seg fra metanol i form av mørkerøde plater med et grønt skinn, og hadde et smeltepunkt på 253° - 255°C. Det tilsvarende jodid, med smeltepunkt 253° - 255°C, ble oppnådd ved behandling av en oppløsning lav bromidet i vandig metanol med kaliumjodidoppløsning.

Tiazoliumbromidet ble også oppnådd ved oppvarming av en blanding av det ovenfor nevnte tioimidathydrobromid med 10 vektdeler N-hydrobromsyre på et dampbad i 1 time, fortynning med vann og oppsam-ling av tiazoliumsaltet, smeltepunkt 250° - 252°C.

Eksempel 18

En oppløsning av p-fenylfenacylklorid (1.15 g) og p-dimety1-aminocinnamotiometylamid (1.1 g) i etanol (50 ml), ble kokt under til-bakeløp i 2 timer og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat, hvilket ga hydrati-serte røde plater av p-fenylfenacyl N-metyl-(p-dimetylaminocinnamo)-tioimidathydroklorid, med smeltepunkt 145° - 150°C.

Dette hydroklorid (2 g) ble oppvarmet på et dampbad med 0.5 N saltsyre (20 ml) i 30 minutter. Vann (20 ml) ble tilsatt og oppløs-ningen ble avkjølt. Krystallinsk 2-(p-dimetylaminostyryl)-3-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumklorid ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat hvilket ga røde nåler, smeltepunkt 251° - 253°C

Eksempel 19

p-fenylfenacyl N-metyl-(p-dimetylaminocinnamo)tioimidathydro-klorid ble fremstilt som i eksempel 18. Dette salt (100 mg) ble oppvarmet i butanol (2 ml) ved 120°C i 45 minutter. Eter ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og det utfelte 2-(p-dimetylaminostyryl)-3-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumklorid ble oppsamlet, smeltepunkt 251° - 253°C etter krystallisering fra en blanding av etanol og etylacetat. Denne forbindelse ble oppløst i vandig metanol og kaliumjodidoppløs-ning tilsatt for å gi det tilsvarende jodid, smeltepunkt 253° - 255°C.

Eksempel 20

En oppløsning av p-fenylfenacyljodid (330 mg) Rheinboldt og Perrier, J. Amer. Chem. Soc. 1947, 69, 3148) og p-dimetylaminocinnamotiometylamid (220 mg) i butanol (10 ml), ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Det faste stoffet som utkrystalliserte seg ved avkjøling ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 2-(p-dimetylaminostyryl)-3-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumjodid. Eksempel 21

p-fenylfenacyl N-metyl-(p-dimetylaminocinnamo)tioimidathydro-klorid (100 mg) ble oppvarmet på et dampbad med vann (1 ml). Etter 30 minutter ble metanol tilsatt og oppløsningen klaret ved filtrering. Tilsetning av kaliumjodidoppløsning utfelte 2-(p-dimetylaminostyryl)--3-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumjodid, smeltepunkt 250° - 252°C,

etter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 22

p-pyrrolidinokanelsyre oppnådd i form av gule plater med smeltepunkt 248°C, ble fremstilt fra p-pyrrolidinobenzaldehyd (US patent nr. 3 075 975) ved hjelp av den metode som er angitt i J.Chem. Soc, 1930, 982. Til en omrørt suspensjon av denne syre (21.7 g) i kloroform (150 ml), ble tionylklorid (12.5 g) tilsatt mens blandingen ble holdt avkjølt mellom 0° og 10°C. Etter 30 minutters omrøring, ble den klare oppløsning tilsatt gradvis til omrørt vandig metylamin (125 ml av en 25 % oppløsning) med en temperatur på 10° - 15°C, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Det faste stoff som således ble utfelt fra oppløsningen ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga p-pyrrolidinocinnamometylamid i form av lyse gule nåler, smeltepunkt 237° - 239°C

En blanding av nevnte metylamid (2.3 g) og fosforpentasulfid (1.2 g) i pyridin (10 ml), ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter og heilt i vann (100 ml). Det utfelte faste stoff ble oppsamlet og vasket med vann. Omkrystallisering fra pyridin ga rent p-pyrrolidinocinnamotiometylamid, smeltepunkt 262° - 264°C.

En oppløsning av nevnte tioamid (1.23 g), fenacylbromid (O.98 g) og hydrobromsyre (0.5 ml av en 47 % oppløsning) i alkohol (25 ml), ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Krystallene av 2-(p-pyrrolidinostyryl)-3-metyl-4-fenyltiazoliumbromid som utfelte seg ved avkjøling hadde et smeltepunkt på 236<0> - 237°C. Denne forbindelse ble omdannet til det tilsvarende jodid, smeltepunkt 233° - 234°C ved hjelp av kaliumjodidoppløsning.

Fra omsetning av p-dimetylaminocinnamotiometylamid med p-fenylfenacylbromid i nærvær av hydrobromsyre, ble det på samme måte oppnådd 2-(p-dimetylaminostyryl)-3-mety1-4-(p-bifenylyl)tiazolium-bromid, smeltepunkt. 253° - 255°C

Eksempel 23 2-( p- pyrrolidinostyryl)- 3- etyl- 4-( p- bifenylyl) tia-zoliumbromid.

p-pyrrolidinokanelsyre, oppnådd i form av gule plater med smeltepunkt 248°C, ble fremstilt fra p-pyrrolidinobenzaldehyd (US patent nr. 3 075 975) ved metoden ifølge J. Chem. Soc, 1930, 982.

Til en omrørt suspensjon av denne syre (21.7 g) i kloroform (150 ml) bie det tilsatt tionylklorid (12.5 g) mens blandingen ble holdt mellom 0° og 10°C ved avkjøling. Etter 30 minutters omrøring ble den klare oppløsning gradvis tilsatt til omrørt vandig etylamin (125 ml av en 25 % oppløsning) mens temperaturen ble holdt ved 10° - 15°C ved av-kjøling, og det hele ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Det faste stoff som således ble utfelt fra oppløsningen ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol hvilket ga p-pyrrolidinocinnamoetylamid med smeltepunkt 201° - 204°G.

En blanding av det ovenfor nevnte etylamid (2.3 g) og fosforpentasulfid (1.2 g) i pyridin (10 ml), ble tilbakeløpskokt i en time og heilt i vann (100 ml). Det utfelte faste stoff ble oppsamlet og vasket med vann. Omkrystallisering fra pyridin ga rent p-pyrroli-. dinocinnamotioetylamid, smeltepunkt 246° - 248°C.

En oppløsning av dette tioamid (1.3 g) og p-fenylfenacylbromid (1.38 g) i aceton (25 ml), ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble p-fenylfenacyl-N-etyl-(p-pyrrolidinocinnamo)-tioimidathydrobromid oppsamlet. Ved omkrystallisering fra metanol-etylacetat ble denne forbindelse oppnådd i form av røde prismer med smeltepunkt 170° - 171°C

Tioimidatsaltet (1.15 g) og hydrobromsyre (3-5 ml av en 47 % oppløsning) ble oppvarmet sammen på et dampbad i 15 minutter. Etter tilsetning av vann (10 ml) og nøytralisering av blandingen med natrium-hydroksydoppløsning, ble det oppsamlet et rødt fast stoff som ble vasket med vann. Omkrystallisering fra vandig etanol ga små mørke røde plater med smeltepunkt 254° - 256°C av 2-(p-pyrrolidinostyryl)--3-etyl-4-(p-bifenylyl)tiazoliumbromid.

Tilsvarende jodid som ble dannet i form av mørke røde plater med smeltepunkt 264° - 265°C, ble fremstilt ved behandling av en meta-nolisk oppløsning av bromidet med kaliumjodidoppløsning.

Eksempel 24 2-( p- pyrrolidinostyryl)- 3- mety1- 4-( p- metoksybifenylyl)-tiazoliumbromicn

En blanding av 4-p-metoksyfenylfenacylbromid (3.6 g) (smeltepunkt 122° - 123°C fremstilt ved bromering av 4-p-metoksyfenylaceto-fenon i eteroppløsning), p-pyrrolidinocinnamotiometylamid (2.9 g) og aceton (75 ml) ble kokt under tilbakeløp i 1J time. Det uoppløselige 4-p-metoksyfenylfenacyl-N-mety1-(p-pyrrolidinocinnamo)-tioimidathydrobromid ble oppsamlet i form av røde nåler med smeltepunkt 153° - 155°C, etter omkrystallisering fra metanoletylacetat.

Dette salt (1.1 g) ble oppvarmet med hydrobromsyre (4.5 ml) på et dampbad i 15 minutter, vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning, hvoretter et fast stoff ble oppsamlet og vasket med vann. Omkrystallisering fra metanol ga små, mørkerøde plateformede krystaller med smeltepunkt 264° - 266°C, av 2-(p-pyrrolidinostyryl)-3-metyl-4-(p-metoksybifenylyl)-tiazoliumbromid.

Det tilsvarende jodid som ble fremstilt fra bromidet under anvendelse av kaliumjodidoppløsning, ble oppnådd som fiolette plateformede krystaller med smeltepunkt 279° - 280°C fra metanol.

Eksempel 25 2-( p- pyrrolidinostyryl)- 3- metyI- 4-(,_ p- fenoksyfenyl)-tiazoliumklorid. (1) En oppløsning av p-fenoksyfenacylklorid (620 mg) (Cavallini et al., J.Med.Chem., 1963, 6, 573) og p-pyrrolidinocinnamotiometylamid (6l5 mg) i butanol (10 ml), ble oppvarmet i et bad ved 120°C i 2J time. Eter ble tilsatt til en avkjølt oppløsning for å utfelle røde krystaller, som etter omkrystallisering fra vandig isopropanol dannet mørkerøde plater, smeltepunkt 226°C, av 2-(p-pyrrolidinostyryl)-3_ mety1-4-(p-fenoksyfenyl)tiazoliumklorid. (2) Til en oppløsning av p-fenoksyfenacylklorid (1.24 g) i tørr aceton (15 ml), ble det tilsatt en oppløsning av natriumjodid (800 mg) i tørr aceton (10 ml). Etter 15 minutter ble det utfelte natrium-klorid frafiltrert. Til den således dannede oppløsning av p-fenoksy-fenacyljodid ble det tilsatt p-pyrrolidinocinnamotiometylamid (1.23 g) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 50 minutter. Det uoppløse-lige p-fenoksyfenacyl-N-metyl-(p-pyrrolidinocinnamo)tioimidathydro-jodid ble krystallisert fra metanol-etylacetat i form av røde nåler med smeltepunkt 147° - l48°C.

Tioimidathydrojodidet (100 g) ble oppløst i metanol (1.5 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (0.1 ml) og oppløsningen ble satt til side ved romtemperatur i 16 timer. Dette ga mørkerøde krystaller som ble vasket med metanol og aceton, og dermed ble forbindelsen 2-(p-pyrrolidinostyryl)-3-mety1-4-(fenoksyfenyl)tiazoliumjodid med smeltepunkt 2l4°C (dekomp.) oppnådd. Det samme jodid ble oppnådd ved behandling av det ovenfor beskrevne klorid med kaliumjodid.

Eksempel 26 2-( p- pyrrolidinostyryl)- 4-( p- bifenylyl) tiazol- etjodid.

2-metyl-4-(p-bifenylyl)tiazol (10 g, 0.04 M), dimetylformamid (25 ml) og etyljodid (10 ml) ble kokt under tilbakeløp på et dampbad i 48 timer. Tilsetningen av overskudd eter til den avkjølte blanding ga krystaller av etjodidet av hvilket 6.5 g ble oppnådd etter

to omkrystalliseringer fra metanol-eter-blandinger (smeltepunkt 2360 - 237°C).

2-mety1-1-(p-bifenylyl)tiazol-etjodid (4.1 g, 0.01 M), p-pyrrolidinobenzaldehyd (2.7 g, 0.015 M), metanol (40 ml) og piperidin (2 ml) ble oppvarmet sammen på et dampbad i 30 minutter. Dette ga et mørkt uoppløselig bunnfall i løpet av 5 - 10 minutter, og etter av-kjøling ble det frafiltrert og vasket først med metanol og deretter med eter. Etter to eller tre separate behandlinger i. 80 ml porsjoner av varm metanol, ble produktet avkjølt, filtrert og vasket både med metanol og eter. Dette ga 2-(p-pyrrolidinostyryl)-4-(p-bifenylyl)-tiazol-etjodid med smeltepunkt 264° - 265°C (dekomp.).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte* til fremstilling av terapeutisk virksomme styryltiazoliumsalter med den generelle formel:

hvor NR^ er dimetylamino, dietylamino eller pyrrolidino, R<1> er metyl eller etyl, Z er fenyl, idet Z når NR2 er pyrrolidino, kan være et hydrogenatom, et halogenatom, fenoksy eller p-metoksyfenyl, og hvor X er et farmasøytisk akseptabelt anion av en syre, karakterisert vedat (a) et tiazoliumsalt med formelen:

hvor Z, X~ og R1 har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med et aldehyd med formelen:

hvor NRg har samme betydning som angitt ovenfor, (b) et tioimidat med formelen: