DE1795381A1

DE1795381A1 - Therapeutische Salze

Info

Publication number: DE1795381A1
Application number: DE19681795381
Authority: DE
Inventors: Burrows Robert Beck; Phillips Arthur Page
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1968-09-23
Publication date: 1972-01-05
Also published as: IE32360L; MY7500005A; AT286293B; NL6813487A; SE368208B; OA02893A; IE32360B1; IL30742A; DE1795381C3; ZM11268A1; GB1244961A; FR1591630A; DE1795380A1; CH505136A; NL6813488A; DE1795381B2; PH9310A; DK135287C; FI50415C; FI50415B

Description

DR. BERG DJPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HiLBLESTRASSE 2O

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, Hllblestrgfle 20 Ihr Zeichen Ihr Schreiben

Unser

17

Datum 4. September 70

P 17 95 381.0-44 Anwaltsakte 17 669

The Wellcome Foundation Limited, London

"Therapeutische Salze'

Die Erfindung betrifft quarternäre Ammoniumsalze, deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Salze enthalten und ihre Verwendung als therapeutische Mittel.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (l), deren Herstellung und Verwendung

- 109882/1822

(i)

worin NB₀ Dimethyl amino, Diäthyiamino oder Pyrrolidino, B \, Methyl oder Äthyl, Z Phenyl, und X~ ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure; oder NB„ Pyrrolidino ist, B und X~ die oben angegebene Bedeutung haben, und Z Wasserstoff, Halogen, Phenoxy oder p-Methoxyphenyl ist.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (i) wirksam sind gegen parasitische Nematoden, besonder« Hakenwürmer, die den Magen- und Darmtrakt von Warmbluttieren infizieren. So wurde gefunden, daß die Verbindungen wirksam sind gegen Infektionen von Syphacia obvelata bei Mäusen, Strongyloides ratti bei Batten, Nematospiroides dubius bei Mäusen, und Ancylostoma canium und Uncinaria stenocephala bei Hunden. Sine bedeutende Verbindung der Formel (i) hat die Formel

Or·

N(CHj

3'2

und das Jedsalx ist wirksam gegenüber Hakenwürmern bei Hunden und Eatsen bei Dosen von 5 mg/kg, und hat eine orale LD-. bei Mäusen von 1650 mg/kg.

Beispiele anderer Verbindungen der Formel (i) sind

2-(p-Pyrrolidi«-noetyryl)-4-phenylthiaaolmothjodid

2-lp-Pyrrolidinoetyryl)-4-(p-chlorphenyl)-thiaaolmethjodid

2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiaxoläthjodid

2-(p-Diäthylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thia»olmethjodid

109882/1822 "³"

BAD ORIGINAL

2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazoläthjodid 2-(p-Pyrrolidinoetyryl)-4-(p-bromphenyl)-thiazolmethjodid 2-(p-Pyrrolidino*tyryl)-4-phenylthiazoläthjodid 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-chlorphenyl)-thiazoläthjodid 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-bromphenyl)-thiazoläth,jodid 2-(p-Pyrrolidinoetyryl)-4-(p-fluorphenyl)-thiazolmethjodid 2-(p-Pyrrolidinoatyryl)-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazolmethj odid 2-(P-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-methoxybiphenylyl)-thiazolinethjodid

Es aei denn, daß ea im Einzelfall anders angegeben iat, lind in der Beschreibung und in den Ansprüchen unter Styrylthiazoliumgalzen der Formel (i) Salze «it einem pharmazeutisch rertraglichen Anion zu verstehen.

Die Verbindungen der Formel (i) können nach irgendeines Verfahren hergestellt werden, wie dieses zur Herstellung Ton Verbindungen analoger chemischer Struktur bekannt ist. So können sie hergestellt werden durch die Reaktion einer Thiazoliumverbindung der Formel (il)

(II)

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BAD ORIGINAL

■it einem Aldehyd der Formel (ill)

OHC —f \> NR_e (III)

worin Z, B , ML und X~ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Eeaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin durchgeführt, jedoch können andere Basen Kit vergleichbarer oder größerer basischer Stärke verwenfe det werden, wie beispielsweise Amine (Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin) eder ein Alkalihydroxid oder Alkozid. BIe Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines flüssigen Meditime durchgeführt, das eine polare Flüssigkeit ist oder enthält, in weichest die Reaktionspartner gelöst oder in einer fein verteilten For» suspendiert sein können. Das flüssige Medium für die Reaktion ist vorzugsweise ein niederer Alkohol (der gegebenenfalls Wasser enthält), wie Methanol, Äthanol oder denaturierter Alkohol, oder kann irgendein anderes polares Medium sein, das mit den Reaktionspartnern nicht reaktionsfähig ist wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan« Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis zu* Siedepunkt des Reaktionsgemische durchgeführt.

Die 2-Methy 1-3-R -4-Z-phenylthiazoliumsalzzwigehenprodttkte der Formel (il) können nach dem nachfolgenden Beaktionsablauf hergestellt werden, wobei die letzte Stufe der Quarternie ierung ate 2-Methyl-4-Z-phenylthiazol der Formel (Vl) durch ein Methyl- oder Äthylhalogenid dient

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BAD ORIGINAL

P-Z-PhCOCH₅-

(IV)

-^ P-Z-PhCOCH₀Br

(V)

H₂NC

CH_r

B¹X

-Λ

P-ZPh

CH₀

Ν-ι

(VI)

(II)

wobei Z, R und X~ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel (i) können weiterhin hergestellt werden durch die Reaktion eines Phenacylderivats der Formel (VIl) nit einem Thiozimtsäureamid der Formel (Viii)

co.ch₂a ^c-ch- ch B¹Hn/

NB₂

(VII)

(VIII)

wobei Z, B und NB_g die oben angegebene Bedeutung haben, und A eine nukleophile Gruppe oder ein nukleophiles Atom, beispielsweise Chlor, Brom und Jod ist. Diese Reaktion läuft über das Thioimidatzwischenprodukt der Formel (ix) ab

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NH₂ (IT)

wobei in der Fomel Z, R und NB. die oben angegebene Bedeutung haben, und dieaea Thioimidat selbst, wenn gewünscht, isoliert und dann zu einer Verbindung der Formel (i), wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann. Die Verbindungen der Formel (i) werden durch die Reaktion dea Phenacylderivats der Formel (VIl) und dea Thiozimtaäureamida der Formel (VIII) unter Bedingungen gebildet, die daa Thioimidatzwiachenprodukt (u) zu einer Verbindung der Formel (i) umwandeln. Im allgemeinen kann daa Erhitzen der Reaktionapartner oder daa Umaetzen derselben in Gegenwart einer Säure zur Bildung der Verbindungen der Formel (i) führen· Eine Temperatur τοη 80 bia ISO C wird geeigneterweise zur Bewirkung einer schnellen Umwandlung zu Verbindungen der Formel (i) rerwendet. Die Säure kann eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure sein und entspricht rorzugsweise der nukleophilen Gruppe oder dem nukleophilen Atom A, welche beziehungsweise welches daa Anion X"~ der Formel (i) bildet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums beispielsweise eines niederen Alkanol wie Äthanol oder Butanol oder einem Wasser/Butanolgemisch durchgeführt. Die optimalen Reaktionsbedingungen zur Bildung der Verbindungen der Formel (i) ändern aich entaprechend der Art dea Thioimidatzwischenprodukta, der Gruppe A und dem verwendeten flüssigen Medium. Weitere Salze der Verbindungen der Formel (i) können natürlich,

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■ - 7 -

GAS

wenn gewünscht, durch doppelten Abbau vor oder nach der Isolierung de» Endprodukte der Keaktion hergestellt werden.

Die Infrarotepektren der Säureadditionssalze der Thioimidate der Formel (ix) zeigen keine Absorption, die für die Ketogruppe oder ihre Enolform typisch ist, und die Messung der kernmagnetischen Resonanz deutet darauf hin, daß eine Resonanzstruktur der Formel (x) wesentlich den Molekül zuzuschreiben ist.

NB₂ (I)

Die Thioiaidate der Formel (IX) und ihre Säureadditionssalze kö'nnen als solche umgewandelt werden zu Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure, rorzugsweise einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure «der Bromwasserstoff, die vorzugsweise dem Thioimidatsalz, wenn verwendet, und dem gewünsch- ä ten Thiazoliumsalz der Formel (i) entsprechen sollte* Die Säureadditionesalze der Thioimidate der Formel (IX) können ebenso zu Verbindungen der Formel (i) umgewandelt werden, wenn man die Salze vorzigpweise in einem polaren flüssigen Medium, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Butanol, geeigneterweise auf einer Temperatur von 80 bis 150 C erhitzt. Wenn gewünscht, kann das Thiazoliumsalzprodukt dann durch doppelten Umsatz in weitere Salze umgewandelt werden; beispielsweise können die Chlorid-

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BAD ORIGINAL

~⁸' 17SS381

und Bromidsalze der Verbindungen der Foriel (i) es den Jodidsalzen durch Reaktion «it Kai iumjodid, entweder toi· oder nach der Isolierung des Endprodukte der Reaktion umgewandelt werden.

Die Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der Formel (l) gegenüber Nematoden beruht auf dem Kation, und die Art des Anion X~ ist ohne Bedeutung unter der Voraussetzung, daß das SaIs pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele geeigneter Saite Mind Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat und Methylsulfat. Die Jodid- und Uethy1-sulfatsalze werden vorgezogen, weil sie einfach in die Quarternisierungsstufe durch Verwendung des geeigneten Äthyl- oder Methyljodid oder von Sulfatsalzen eingeführt werden können. Das Bromidsalz kann durch Verwendung von Methyl- oder Äthylbromid hergestellt werden. Andere Salze können nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Ersetzen des Aniona in einem der oben bezeichneten Salze durch doppelten Umsatz von entweder dem 2-Methyl-3-R -4-Z-phenylthiazoliumsalz oder dem 2-(p-R_- Amino styryl)-3-R -4-Z-phenylthiazoliunsd.z hergestellt werden. Beispielsweise können die Chloridsalze aus den Jodidsalzen durch Schütteln der letzteren mit Silberchlorid in alkenolischer Lösung hergestellt werden.

Für die Behandlung von Nematoden-Infektionen bei warmblütigen Tieren wird geeigneterweise eine Verbindung der Formel (l) in einer pharmazeutischen Zubereitung verabfolgt, die eine Verbindung der Formel (i) und einen hierfür verträglichen Träger uafaßt. Es kann für diesen Zweck irgendeine bekannte Art fön pharmazeutischer Zubereitung verwendet werden, jedoch werden

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U U C- ^' i

BAD

reitungen zur oralen Verabfolgung bevorzugt. Verahfolgung der Verbindungen der Formel (i) in trockener fester Form können aie als Kapseln, Granulate, Pillen, Pulver, Tabletten oder in einer gelatinen Umhüllung dargeboten werden, wobei die gewünschte Menge der Verbindung in solchen Trägern verteilt ist, wie sie gewöhnlich verwendet werden. Die Zubereitungen werden durch inniges und einheitliches Mischen des Wirkstoffs mit dem Träger hergestellt, wobei der letztere einen oder mehrere Streckmittel, Füllstoffe, auflösende Mittel und Bindemittel erhalten kann. Pillen und Tabletten können natürlich nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Druck in einer Tablettierungsmaachine hergestellt werden. Die Tabletten können so gebildet werden, daß sie schnell zerfallen, oder daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben oder daß sie für ein vorausbestimmte· Freiwerden dee Wirkstoffs in aufeinander folgenden Zeitabständen sorgt. Die Tabletten können weiterhin beschichtet werden. Kapseln werden leicht durch Mischen des Wirkstoffs mit dem Träger und durch Füllen in die Kapsel hergestellt.

Die Verbindungen der Formel (i) können weiterhin in einer flüssigen Zubereitung oder als Bestandteil des Tierfutters verabfolgt werden. Flüssige Zubereitungen können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffe in Wasser oder in einem Pflanzen- oder Mineralöl oder eine Emulsion derselben enthalten. Der flüssige Träger salbst kann ein oder mehrere Bestandteile, beispielsweise flüssige Streckmittel, Puffer, Bakteriostate, Süßstoffe, Färbemittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel enthalten.

109882/1622 - io-

Die Erfindung schafft daher weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Nematoden-Infektion bei Warmbluttieren, wobei dieses die Verabfolgung einer Verbindung der Formel (i) bei dem Wirt der Infektion beinhaltet. Sie schafft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (i) zusammen mit einem hierfür verträglichen Träger umfaßt, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung durch Mischen der Bestandteile.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Beispiel 1 2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid

p-Phenylphenacylbromid (27,5 g, 0,1 Mol) und Thioacetamid (10 g, 0,133 Mol) wurden gemischt und in Methanol (150 ml) erhitzt. Das Beaktionsgemisch entwickelte meist sofort eine stark saure Reaktion. Nach 1 bis 2-stündigem Erhitzen bei 100 wurde ein Teil des Methanol verdampft, und Wasser und Ammoniak wurden zugegeben, um auf diese Weise die Thiazolbase auszufällen. Diese wurde gesammelt und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt und ergab farblose Kristalle von 2-Methyl-4-p-biphenylylthiazol (23 g, 90 bis 95jtige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt Ton 120 bis 121°C.

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Eine Lösung von 2-Methyl-4-p-biphenylylthiazol (25 g, 0,1 Mol) und Methyl jodid (22 g) in Dimethylf mamid (70 ml) wurde β bis 8 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Zugabe eines Ätherübersehusses und Abkühlen wurde 2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiaiolmethjodid (30 bis 32 g, 75 bis 80 Jt) erhalten. Nach Reinigung durch Digerieren mit heißem Methanol hatte diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 272 bis 273°C.

Eine Suspension von 2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid (79 g, 0,02 Mol) und p-Dimethylaminobenzaldehyd (4,5 g) in heißem Methanol (90 ml), das Piperidin (2 ml) enthielt, wurde auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Es wurde eine unlösliche rote Ausfällung in weniger als 5 Minuten gebildet, weil jedoch die Ausgangsverbindung (Thiazolmethjodid) in Methanol ziemlich unlöslich war, wurde das Reaktionsgemisch ungefähr 2 Stunden heiß digeriert, um die nahezu vollkommene Umwandlung dieses unlöslichen Reaktionspartners in da« unlösliche Produkt sieherzustellen.

Das Produkt wurde aus dem gekühlten Methanol gesammelt und der Feststoff gut mit Methanol und mit Äther gewaschen. Nach Reinigung durch Digerieren mit heißem Methanol und Waschen mit Methanol und Äther wurden rete Kristalle von 2-(p~Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenyIyI)~thiazelmethjodid erhalten mit einem Schmelzpunkt bei 253 bis 256°C.

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Beispiele 2 big

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt, wobei alle Salze älS Jödide gekennzeichnet sind.

— CH « CH

Beispiel

2 3 4 δ β 7

8 9

CHgO

11

Br

H	CHg
Cl	^CH3
^C6^H5	^C2^H5
^Ce^H5	^CH3

CH,

^CA

- 0 - CH, g₄ (Henihydrat)

₂₄ (HeBihydrat)

₂₄
(Heaihydrat)

Schlaelz-, ⁰C

234 - 235

219

233

208

262

211

235 209 263 213

CH, 223 - 225 214 - 216

279 - 2Ö0 238 - 236

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SAD OBtOtNAL

üie zur Herstellung der Beispiele 2 bis 11 verwendeten Thiazoliumzwischenprodukte hatten die nachfolgenden Schmelzpunkte:

3-Äthyl-2-methyl-4-(p-bromphenyl)-thiazoliumjodid, 209-210° 2,3-Dimethyl-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumjodidmonohydrat, 185-186°

2,3-I)imethyl-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumjodid_> 261-262°

Beispiel 12 Es wurde eine Tablette der nachfolgenden Zusammensetzung M

hergestellt:

2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-Biphenylyl)-thiazolmethjodid (errechnet als Base) 50 mg

Milchzucker B.P. 75 mg Mikrokristalline Cellulose 80 mg

Stärke B.P. 25 mg Magnesiumstearat B.P. 3 mg

Gelatine B.P. 4 mg

(B.P. = British Pharmacopeia) Λ

Das 2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid, der Uilchucker und die Cellulose wurden mit einer lO^igen Stärkelösung in 5ü^igem wässrigen Alkohol granuliert. Mangnesiumstearat und Gelatine wurden den getrockneten Granulaten zugegeben und unter Bildung von Tabletten gepreßt*

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Beispiel 13 Eine paediatrische Suspension, die 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-

4-(p-biphenylyl)-thiazoläthjodid entsprechend 200 ag Base in je 5 ml enthielt, wurde aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt:

2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolathjodid entsprechend 200 Mg Bas·/ δ al

Saccharose B.P. 500,0 g Glyzerin B.F. 100,0 g

Avicel B.C. 25,0 g

Natriumcarboxyaethylcellulose 1,0 g Methylhydroxybenzoat B.F. 1,0 g

Natriuabenzoat B.P. 1,0 g Gereinigtee Wasser B.P. auf 1000,0 al

Avicel B.C. ist ein Geaisch von aikrokristalliner Cellulose und von Carboxymethylcellulose und wird durch Honeywell Atlas Ltd. hergestellt.

Es wurden zwei Lösungen hergestellt, wobei eine 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazoläthjodid, das Methylhydroxybenzoat und das Glyzerin und die andere, die restlichen Bestandteile enthielt. Die beiden Lösungen wurden dann unter Verwendung eines Hochleistungsrührers gemischt.

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109882/1822 BAD ORtQiNAL

Beispiel 14

Es wurde eine Tablette aus den nachfolgenden Bestandteilen durch Feuchtgranulation und Druck hergestellt:

2- ( ρ-Dime thylaminostyryl)-4-(p-bipheny IyI)-thiazolmethjodid 300 Vg

Mikrokristalline Cellulose 150 ag Stärke B.P. 60 Mg Magnesiumstearat B.F. 3 mg

Beispiel 15 '

Ein diepergierbares Pulver wurde hergestellt aus den nachfolgenden Bestandteilen:

(1) 2-(p-Dimethylaminestyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid 0,30 g

(2) Stärke, B.P. 0,32 g

(3) Cetrimid, B.P. 0,10 g

(4) Natriumsaccharin, B.P. 0,02 g (δ) Polyvinylpyrrolidon 0,09 g

(β) Methylcellulose 0,15 g "

(7) Calciumsilicat 0,02 g

in jedem Gn

Die Bestandteil· 1, 2 und 4 norden mit einer Lösung von 3, und β in 5Obigem wässrigen Äthanol granuliert und die Granulate getrocknet. Bestandteil 7 wurde den getrockneten Granulaten zugegeben.

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Beispiel 16

2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliurap-toluolsulfonat

2-Methyl-4-biphenylylthiazol (25,1 g, 0,100 ^ol), Dimethylformamid (100 ml) und Methyl-p-toluolsulfonat (37,2 g, 0,200 Mol) wurden gemischt und auf dem Dampfbad bei 80 bis 90 C während einer Zeitdauer von 43 Stunden erhitzt. Der sich beimKühlen auskristallisierende Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert unter Bildung eines Produkts mit einem Schmelzpunkt bei ungefähr 180 bis 182 C.

2,3-Dimethyl-4-p-biphenylylthiazolium-p-toluolsulionat (26,0 g, 0,0594 Mol), p-Dimethylaminobenzaldehyd (13,4 g, 0,0893 Mol), Methanol (275 ml) und Piperidin (6,3 el) wurden gemischt und unter Rückfluß 19 Stunden erhitzt. Der rote Feststoff, der sich nach Abkühlen auskristallisierte, wurde filtriert, eit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 248 bis 254 C.

Beispiel 17

2-( p-D ime thy 1 amino styryl )-3-methyl-4-( p-b i phenyl yl )-thia?.ol iummethylsulfat

2-Methyl-4-biphenylylthiazol (9,0 g, 0,036 Mol), Dimethylformamid (40 ml) und Dimethylsulfat (5,0 g, 0,040 Mol) wurden gemischt und auf einem Danpfbad bei 80 bis 90 C während einer Zeitdauer von 18 Stunden crliilzt, Der Feststoff, der nach Abkühlen auekrietal-

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lisierte, wurde aus Äthanol umkriatallibiert unter Eildung eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 235 bis 240⁰C (Zerfall).

2,3-üimethyl-4-p-phenylylthiazoliummethylsulfat (4,0 g, 0,0106 ilol) p-Üimethylaiflinobenzaldehyd (2,4 g, 0,0160 Mol), Methanol (50 ml) und Piperidin (1,0 ml) wurden kalt gemischt und dann unter lUickfluß 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe eines

Ätherüberschusses wurde ein roter Feststoff ausgefällt, der M

filtriert, mit Äther gewaschen und bei 80 C getrocknet wurde unter Bildung eines rot-gefärbten Feststoffs; das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von ungefähr 210 bis 225 C.

Bei einer weiteren experimentellen Herstellung schmolz das Produkt bei 240 bis 245⁰C.

Beispiel 18

2-(p-üimethylaminostyryl)-4-(p-b iphenylyl)-thiazolmethjodid >

2-Aiethyl-4-biphenylylthiazolmethjodid (5,0 g, 0,0127 g Mol) und p-Dimethylaminobenzaldehyd (2,3 g, 0,0154 g Mol) wurden in Chloroform (32 ml) gemischt; Piperidin (1,3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch gerührt und unter ftückf luß erhitzt. Nach ungefähr 1 Stunde war das Gemisch dunkelrot und anscheinend homogen. Uaa Gemisch wurde bei lUickfluß 20 Stunden gerührt und dann auf 15 bin 20 U gekühlt. Das Produkt wurde durch Zugabe von kaltem Methanol (60 ml) ausgefällt, filtriert und mit Methanol (10 ml)

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gewaschen« Nach Trocknen bei 80 bis 90 C wurde das Produkt als 2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid identifiziert.

Beispiel 19

2-(p-Pyrrölidinostyryl)-4-phenylthiazoläthjodid

Ein Gemisch von Phenacylbroraid (l4ü g, 0,7 Mol), Methanol (500 si) und Thioacetamid (65 g) wurde allmählich erwärmt, dann 1 bis 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nachdem man die Hälfte des Mathanol während diesem Erhitzen verdampfen ließ, wurde denn Wasser (300 al) und überschüssiges konzentriertes Ammoniumhydroxid zu einem pH von 10 bis 11 zugegeben. Das unlösliche Produkt wurde durch Absaugen abfiltriert und mit weiterem kaltem Wasser gewaschen. Nach zwei Umkristallisierungen aus Methanol wurden 92 g (75 bis 80 %) reines 2-Methyl-4-phenylthiazol, Schmelzpunkt 68 bis 69°C erhalten.

Ein Gemisch des oben angegebenen Thiazol (35 g, 0,2 Mol) in Dimethylfomamid (75 ml), das Äthyljodid (25 ml, 48 g) enthielt, wurde 96 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Produkt mit Äther ausgefällt. Zwei weitere Umkristallisierungen aus Methanol—Äthergemischen ergaben 45 g (67 bis 70 %) 2-Methyl-4-phenylthiazoläthjodid, Schmelzpunkt 175 bis 176°C.

Ein Gemisch von Athjodid (5 g, 0,015 Mol) wie oben beschrieben, p-Pyrrolidinobenzaldehyd (3 g), Methanol (40 *\), und Piperidin (2 ml) wurde 1 bis 2 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Produkt

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wurde nit Äther auegefällt und hatte einen Schmelzpunkt τοη 230 bis 233 C. Nach einer zusätzlichen Unkristallisierung aus Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt τοη 228 bis 230°C.

Beispiel 20 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-chlorphenyl)-thiazoläthjodid

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 ergab die Reaktion von p-Chlorphenacylbromid nit Thioacetamid 2-Methyl-4-p-chlorphenylthiazol, Schmelzpunkt 122 bis 123 C, wobei dieses aus ^ethanol oder Hexan umkristallisiert wurde.

Dieses Thiazol, wenn es 48 Stunden mit einen Überschuß von Äthyl j od id in Dimethylformamid erhitzt wurde, ergab das Äthjodid mit ungefähr 35 % Ausbeute, Schnelzpunkt 201,bis 202°C, Kristalle aus Methanol—Äther,

Die Kondensation dieses -^thjodid nit p-Pyrrolidino-benzaldehyd in Methanol nit einen Piperidinkatalysator ergaben die Produkt, schmelzpunkt 217 bis 218°C, aus Methanol.

Beispiel 21

V-{p-Dinethylaninostyryl)-3-nethyl-4-(p-b iphenylyl)-'hiazoliumsalze

u einer gerührten Suspension τοη p-Dimethylaminozintsäure ' Shoppee, J. Chem. Soc, 1930, 982) (47,75 g) in Chloroform (500 nl) ■<■'■■ ν ru Thionylchlorid (31,25 g) zagegeben, wobei das Genisch

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BAD ORIGINAL

ο bei 10 C unter Kühlung gehalten wurde. Nach 30 Minute» Rühren

wurde die klare Lösung allmählich gerührtem wässrige* Methylamin (400 ml der 25^igen Lösung) zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 0 bis 5 durch Kühlen gehalten wurde, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der rückständige Feststoff wurde nach Waschen mit wenig Aceton, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen, aus Benzol umkristallisiert unter Bildung zumeist farbloser Nadeln, Schmelzpunkt fe 165 bis 166 , von p-Dimethylaminocinnamomethylamid.

Ein Gemisch des vorausgehenden Methylamido (20,4 g) und von Phosphorpentasulfid (11,1 g) in Pyridin (70 ml) wurde 15 Minuten unter Bückfluß genommen, und dann in Wasser (2ü0 ml) gegossen» Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, gut mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Umkristallisieren aus Äthanol ergab das reine p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 214 bis 216°.

Eine Lösung dieses Thiοamide (8,8 g) und p-Phenylphenacylbromid (11,0 g) in Aceton (400 ml) wurde unter Rückfluß gekocht. Es begann kurz danach sich ein roter Feststoff auszufällen, der gesammelt und mit Aceton gewaschen wurde. Dieses reine p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethylaminoc innamo)-thioimidathydrobomid hatte einen Schmelzpunkt von 167 bis 169 .

Das Thbimidathydrobromid (5g) wurde in Wasser (60 al) und Bromwasserstoff (80 ml von 48 fi) suspendiert und 5 Minuten auf

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BABORJGtNAL

4Äii£

dem Dampfbad erwärmt, wobei während dieser ^eit die rote Farbe verschwand und der suspendierte Feststoff creme-gefärbt und kristailin wurde. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert, ein dunkelroter Festatoff gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Dieses 2-(p-Dimethylaminostyrylj-ü-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumbromid aus Methanol umkristaliisiert ergab dunkelrote Platten mit einem grünen Reflex, Schmelzpunkt 253 bis 255 . Das entsprechende Jodid, bchnielzpunk t 253 bis 255 , wurde erhalten, wobei man eine Lösung des Bromide in wässrigem ^ethanol mit Kai iumjodidlösung behandelte.

lias lhiazoliumbroaiid wurde weiterhin dadurch erhalten, daß man ein Gemisch des obigen i'hioimidathydrobromid mit ungefähr 10 üew.leilen N-Ilydrobroinsäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, dann mit wasser verdünnt und das Thiazoliumsalz, Schmelzpunkt 250 bis 252 , sammelt.

22 _Λ

Line Lösung von p-Phenylphenacylchlorid (1,15 g) und p-Üimethylaminocinnamothiomethylamid (1,1 g) in Äthanol (50 ml) wurde 2 Stunden unter itückf luö genommen und dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Athylacetat uuikr is tall is iert unter Bildung von hydratisieren roten Platten von p-i'henylpheiiacyi-iN-me thyl-( p-d ime thy Luminoc innamo)-thioimidatiyirochlorid, Schmelzpunkt 145 bis 150 C.

- 22 -

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BAP

Das Hydrochlorid (2 g) wurde auf dem Dampfbad mit 0,5 N Salsäure (20 ml) 30 Minuten erwärmt. V/asser (20 ml) wurden zugegeben und die Lösung wurde gekühlt. Es wurde kristallines 2—(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliiimchlorid gesammelt und aus e inem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert unter Bildung von roten Nadein, Schmelzpunkt 251 bis 253°,

Beispiel 23

p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethylaminocinnamo)-thioimidathydrochlorid wurde wie im Beispiel 22 hergestellt. Dieses Salz (100 mg) wurde in Butanol (2 ml) bei 120 45 Minuten erhitzt. Äther wurde der gekühlten Lösung zugegeben und das ausgefällte 2~(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumchlorid_f Schmelzpunkt 251 bis 253 , wurde nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat gesammelt. Dieses wurde dann in wässrigem Methanol gelöst und Kaliumjodidlösung zugegeben, wodurch das entsprechende Jodid, Schmelzpunkt 253 bis 255 , gebildet wurde.

Beispiel 24

Eine Lösung von p-Phenylphenac.yl jodid (330 mg) (flheinboldt and Perrier, J. Amer. Chem. Soc. 1947, 3148) und p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid (220 mg) in Butanol (10 ml) wurde bei 120 2 Stunden erhitzt. Der nach Abkühlen kristallisierende Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenyIyI)-thiazoliumjodid.

109882/1822 _ ₂₃ -

BAD ORl£i&^:vM.O OAQ

Beispiel 25

p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-äimethylaminociniiaino)-thioimidathydrochlorid (100 mg) wurde auf dem Dampfbad mit Wasser (l ml) erhitzt. Nach 30 Minuten wurde Methanol zugegeben und die Lösung durch Filtrieren geklärt. Nach Zugabe' von Kaliumjodidlösung fällte sich 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumjodid, Schmelzpunkt 250 bis 252 , nach Umkristallisieren aus Methanol aus.

Beispiel 26

p-Pyrrolidinozimtsäure, erhalten als gelbe Platten, Schmelzpunkt 248 (aufbrausend), wurde aus p-Pyrrolidinobenzaldehyd (US-P·- tentschrift 3 075 975 (1963)) nach dem Verfahren von J. Chem. Soc, 1930, 982 erhalten. Zu einer gerührten Suspension dieser Säure (21,7 g) in Chloroform (150 ml) wurde Thionylchlorid (12,5 g) zugegeben, wobei das Gemisch zwischen 0 und 10 C unter Kühlen gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren wurde die klare Lösung allmählich dem gerührten wässrigen Methylamin (125 κΙ ■ ■

der 25^igen Lösung) zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 10 bis 15 mittels Kühlen gehalten wurde, und weitere 30 Minuten gerührt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung absonderte, wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von p-Pyrrolidinocinnamoraethylamid als blaugelbe Nadeln, Schmelzpunkt 237 bis 239°.

Bin Gemisch des vorausgehenden Methylamid (2,3 g) und von Phosphorpentasulfid (1,2 g) in Pyridin (10 ml) wurde 15 Minuten

109882/1822 "V²⁴'

BAD Öf»»

erhalten.

unter Rückfluß genommen und in Wasser (lOO ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, Umkristallisieren aus Pyridin ergab das reine p-Pyrrolidinocinnamothiomethylamid, Schmelzpunkt 262 bis 264 C.

Eine Lösung von dem vorausgehenden Thioamid (1,23 g) , von Phenacylbromid (0,98 g) und Bromwasserstoff (0,5 ml von 47 ^) in Alkohol (25 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Die Kristalle von 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3~methyl-4-phenylthiazoliumbromid, die sich nach Abkühlen abtrennten, hatten einen Schmelzpunkt von 236 bis 237 (aufbrausend). Dieses- Produkt wurde zu dem entsprechenden Jodid, Schmelzpunkt 233 bis 234 (aufbrausend) durch Kaliumjodidlbsung umgewandelt.

In ähnlicher Weise wurde aus der Reaktion von p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid mit p-Phenylphenacylbromid in Gegenwart von Bromwasserstoff 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumbromid, Schmelzpunkt 253 bis 255 ,

Beispiel 27

2-(p-Pyrrolidinstyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumb r on id

p-Pyrrolidinzimteäure, erhalten als gelbe Blättchen, Schmelz punkt 248 (aufbrausend), wurde aus p-Pyrrol idinbenzaldehyd (US-Patentschrift 3 075 975) nach dem in J. Chem. Soc., 1930

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BAD ORIGINAL

S. 982, beschriebenen Verfahren hergestellt. Zu einer gerührten Suspension dieser Säure (21,7 g) in 150 ml Chloroform wurden 12,5 g Thiqylchlorid zugegeben und die Mischung durch Abkühlen zwischen 0 und 10 C gehalten. Nachdem 30 Minuten gerührt wurde, wurde die klare Lösung allmählich zu 125 ml einer 25$igen gerührten wässrigen Lösung von Athylamin zugegeben, die Innentemperatur mittels Kühlen bei 10 bis 15 C gehalten und weitere 30 Minuten gerührt. Die feste Substanz, die sich aus der Lösurg absonderte, wurde gesammelt, aus Äthanol umkristallisiert und

O Λ

ergab p-Pyrrolidincinnainoiuethylamid, Schmelzpunkt 201 bis 204 C. m

Eine Mischung des Äthylamids (2,3 g) und Phosphorpentasulfid (1,2 g) in Pyridin (10 ml) wurde während einer Stunde unter Eückf luß gekocht und in 10ü ml «fässer eingegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser ausgewaschen. Die Umkris ball isation aus Pyridin ergab reines Pyrrolidincinnaiaothioäthylamid, Schmelzpunkt 248 bis 248 C,

Eine Lösung dieses Thioamids (1,3 g) und p-Phenylphenacylbromid (i,38 g) in Aceton (25 ml) wurde während zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde p-Phenylphenacyl-N-äthyl-(p-pyrrolidinocinnamo)-thioimidat-hydrobromid gesammelt. Es kristallisierte aus Methanol/Äthylacetat in Form roter Prismen, Schmelzpunkt 170 bis 17I⁰C,. aus/

Das Thiöimidatsalz (1,15 g) und Bromwasserstoffsäure (3,5 ml, ig) wurden zusammen während 15 Minuten auf einem Dampfbad

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BAD ORiG)NAU

O QAM

erwärmt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser und Neutralisation des Gemisches mit einer Natriumhydroxidlösung wurde die rote Substanz gesammelt und mit Wasser ausgewaschen. Durch Umkristal-1 isation aus wässrigem Äthanol wurden tiefrote Blättchen, Schmelzpunkt 254 bis 256°C, 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumbromid erhalten.

Das entsprechende Jodid wurde in Form dunkelroter Blättchen, Schmelzpunkt 264 bis 265 C, durch Behandlung einer methanolischen Lösung des Bromide mit einer Lösung von Kaliumiodid erhalten.

Beispiel 28

2-(p-Pyrr öl idinos tyry 1) -3-methy 1-4- ( p-methoxyb ipheny IyI)-thiazoliumbromid

Ein Gemisch aus 4-p-Methoxyphenylphenacylbromid (3,6 g), Schmel*- punkt 122 bis 123 C, das durch Bromierung von 4-p-kethoxyphenylacetophenon in ätherischer Lösung erhalten wurde, wurde mit 2,9 g p-Pyrrolidinocinnamothiomethylamid und 75 ml Aceton während 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das unlösliche 4-p-Methoxyphenyl-phenacyl-N-methyl-(p-pyrrolidinocinnamo)-thioimidathydrobromid wurde gesammelt. Es bildete nach Uekristallisation au« Methanol/Äthylacetat rote Nadeln, Schmelzpunkt 153 bis 155 C.

Diese» Salz (1,1 g) wurde mit Bromwasserstoffsäure (4,5 al) währtnd 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, anschließend 10 al Wasser zugegeben und die Mischung durch Zugabe einer Lösung von

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Natriumhydroxid neutralisiert und die feste Substanz gesammelt und mit Wasser ausgewaschen. Eine Umkristallisation aus Methanol ergab tiefrote kleine Blättchen, Schmelzpunkt 264 bis 266 C, von 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl-4-(p-methoxybiphenylyl)-thiaζο1iumbromid,

Das entsprechende Jodid, das aus dem Bromid unter Verwendung einer Lösung von Kai iumjnid erhalten wurde, bildete aus Methanol purpurrote Blättchen, Schmelzpunkt 279 bis 280 C.

Beispiel 29

2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-metbyl-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumchlorid

Eine Lösung von p-Phenoxyphenacylchlorid (620 mg) (Cavallini et al., J, Med. Chem., 1963, 6, 573) und p-Pvrrolidinocinnamothiomethylamid (615 mg) in 10 ml Butanol wurden während 2 l/2. Stunden in einem Bad bei 120 C erwärmt. Zu der gekühlten Lösung wurde Äther zugegeben und rote Kristalle ausgefällt, die nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol tiefrote Blättchen, bchmelzpunkt 226 C (aufbrausend) von 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl-4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumchlorid bildeten.

Zu einer Lösung von p-Phenoxyphenacylchlorid (l_t24 g) in trockenem Aceton (15 ml) wurde eine Lösung von Natriumiodid (800 mg) in trockenem Aceton (10 el) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das ausgefällte Natriumchlorid abfiltriert. Zu der auf diese Weise hergestellten Lösung von p-Phenoxyphenacyljodid

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BAD

in Aceton wurden 1,23 g p-Pyrrolidinocinnamothiomethylamid zugegeben und die Mischung während 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das unlösliche p-Phenoxyphenacyl-N-methyl-(ppyrrolidinocinnamo)-thioimidat-hydrojodid kristallisierte aus Methanol/Äthylacetat in Form roter Nadeln, Schmelzpunkt 147 bis 148⁰C.

Das Thioimid-hydrojodid (.100 mg) wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, fe das 0,1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsaure enthielt und die Lösung während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die tiefroten Kristalle wurden gesammelt und mit Methanol und Aceton ausgewaschen. Dieses 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-methyl~4-(p-phenoxyphenyl)-thiazoliumjodid zeigte einen Schmelzpunkt von 214 C (unter Zersetzung). Das gleiche Jodid wurde durch Behandlung des oben geschriebenen Chlorids mit Kaliumiodid erhalten.

Beispiel 30

2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-äthyljodid

2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazol (10 g, 0,04 M), Dimethylformamid (25 ml) und Äthyljodid (10 ml) wurden zusammen auf einem Dampfbad während 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Zugabe von überschüssigem Äther zur gekühlten Mischung ergab Kristalle von Äthyljodid, von denen nach zweimaliger Unkristall isation aus Methanol/Athergemischen 6,5 g (Schmelzpunkt 236 bis 237°C) erhalten wurden.

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2~Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazol-äthyljodid (4,1 g, 0,01 M), p-Pyrrolidinobenzaldehyd (2,7 g, 0,015 M), Methanol (40ml) und Piperidin (2 ml) wurden zusammen während 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Nach etwa 5 bis I^ Minuten bildete sich ein dunkler unlöslicher Niederschlag. Dieser wurde abgekühlt, abfiltriert und zuerst mit Methanol und anschließend mit Äther ausgewaschen„ Es wurde zwei- oder dreimal mit Anteilen von je 80 ml an heißem Methanol getrennt digeriert, abgekühlt, filtriert und sowohl mit Methanol wie mit Äther ausgewaschen« Das gereinigte 2-(p-Fyrrolidino3tyryl)-4-(p-biphenyiyl)-thiazol-äthyljodid zeigte einen Schmelzpunkt von 264 bis 265 C unter Zersetzung.

-Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung eines Styryl thiazoliumsaLzes der Formel (i)

^ιΛ f

■ «

worin NB Dimethylamino, Diäthylamino oder Pyrrolidino,

1 ■· —

K Methyl oder Äthyl, Z Phenyl, und X ein pharmazeutisch

verträgliches Anion einer Säure, oder NR_ Pyrrolidino ist, B und X~ die oben angegebene Bedeutung haben, und Z Was serstoff, Halogen, Phenoxy oder p-Methoxyphenyl ist, da durch gekennzeichnet, daß man

(a) ein Thiazoliumsalz der Formel

' ^S-

ZV VV I I

worin Z, X und B die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel

OHC

10 98 82/1822 "-⁸¹ "

ι ι oti All¹· roii-.öfl«· · · "■

h':-iio Ur.. 3f'..igen i^ s -.·..-■■ -· -

worin NH die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, und gegebenenfalls das Salz der Formel (l) in ein anderes Salz umwandelt;

(b) ein Phenacylderivat der Formel

V V

V CO.CH₂A

mit einem Thiozimtaäureamid der Formel

C -

worin Z, H und NIL· die oben angegebene Bedeutung haben und A eine nukleophile Gruppe oder ein nukleophiles Atom ist, umsetzt und gegebenenfalls das Salz der Formel (i) in ein anderes i| Salz umwandelt;

(c) ein Thioimidat der Foreel CH₂ C - CH ■ - CH_^ I \

\ J

Z ., ^v> CO N.R.

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OBlGlNAL

oder ein Säureadditionssalz desselben, worin Z, B und NE₀ die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel (i) und gegebenenfalls das Salz der Formel (i) in ein weiteres Salz umwandelt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß NB Pyrrolidino, E Methyl oder Äthyl, Z Wasserstoff, Halogen oder Phenyl, und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß NB₀ Dimethylamino, Diäthylamino oder Pyrrolidino, B Methyl oder Äthyl, Z Phenyl und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NB₀ Pyrrolidino, H Methyl oder Äthyl, Z Phenoxy oder p-

Methoxyphenyl, und X ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß die Beaktion iii Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Piperidin ist.

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7. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet,

daß die Reaktion in einem polaren flüssigen Medium durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das polare flüssige Medium Methanol oder Äthanol ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazoliumsalz das Jodidsalz ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,3~Dimethyl-4-p-biphenylylthiazoliumsalz mit p-Dimethylaminobenzaldehyd umsetzt,

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazoliumsalz das Jodid ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Athyl-2-methyl-4-p-biphenylylthiazoliumsalz mit p-Pyrrolidinobenzaldehyd umsetzt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazoliumsalz das Jodid ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder bei einer erhöhten Temperatur oder bei beiden in Gegenwart einer Säure und bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird.

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15. Verfahren gemäß Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenacylderivat der Formel

CO.CH A 2

worin Z die Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und A Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Thiozimtsäurearaid der nach-

folgenden Formel, worm R und NR„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben

S
X /7 ⁷^

.C - CH = CH —/ -NR₂

R¹HN
umsetzt.

16, Verfahren gemäß Anspruch 1 (b), oder Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ileakt ions partner zusaaaaen auf eine Temperatur von 80 bis 150 C erhitzt werden.

17. Verfahren gemäß Anspruch 1 (b) oder Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daßdie Reaktion in Gegenwart einer Mineralsäure durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure ist.

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BAD ORIGINAL

19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Atom oder die Gruppe A dem Anion des gewünschten Salzes der Formel (i) entspricht,

20« Verfahren gemäß Anspruch 1 (h), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren flüssigen Medium durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das ' polare flüssige Medium ein niederes Alkanol mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid mit einem p-Phenylphenacylhalogenid unter Bildung eines 2-(p-Dimeflylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumhalagenidsalzes umsetzt.

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß

man p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid mit einem p-Phenyl- f phenacylhalogenid bei einer Temperatur von 80 bis 150 C unter Bildung eines 2-(p-D!methylaminestyryl)-3-methy1-4-(p-biphenylyl)-tbiazoliumhalogenidsalzes umsetzt,

24. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid mit einem p-Phenylphenacylhalogenid in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsaure entsprechend dem Phenacylhalogenid unter Bildung eines

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-36- T 795381

2-(p-Dimethylaminostyry1)-3-methyl-4-(p-biphenyIy1)-thiazoliumhalogendisalzes umsetzt,

25. Verfahren g einäß Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man das Thioimidat oder ein Säureadditionssalz desselben in ein Styrylthiazoliumsalz durch die Einwirkung einer Säure, oder (wo das Thioimidat in Form eines Säureadditionssalzes desselben besteht), durch die Einwirkung von Hitze, oder sowohl durch die Einwirkung von Wärme als auch einer Säure umsetzt,

26. Verfahren gemäß Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz von Thioimidat bei einer Temperatur von 80° bis 150°C umsetzt.

27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz des Thioimidats das Salzsäure- oder Bromwasseretoff-Additionesalz ist,

28. Verfahren gemäß Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums durchgeführt wird.

29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das polare flüssige Medium ein niederes Alkenol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

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30. Verfahren gemäß Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Salz von p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethylaminocinnamo)-thioimidat zu einem 2-(p-Di]nethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumsalz durch Erhitzen des Thioimidatsalzes umwandelt.

31. Verfahren gemäß Anspruch 1 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man p-Phenylphenacyl-N-inethyl-(p-dijnethylaminocinnanio)-thioimidat oder ein Säureadditionssalz desselben zu eines 2-(p-D methylaminestyryl)-3-methyl-4-(p-biphenyIyI)-thia- M zoliumsalz durch Behandeln des Thioimidats oder seines Säureadditionssalzes mit einer Säure umwandelt.

32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Thioimidat oder sein Säureadditionssalz mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff behandelt wird.

33. Thioimidat der Poraiel

/ V f~\

CHo C -CH- CH-

oder Säureadditionssalz desselben, worin NIL· Dimethylaaino, Diäthylamino oder Pyrrolidino, B Methyl oder Äthyl, und Z Phenyl ist, oder NB„ Pyrrolidino, K Methyl oder Äthyl, und Z Wasserstoff, Halogen, Phenoxy oder p-Methoxyphenyl ist.

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34. Vervendung der Verbindungen des Anspruchs 33 in oder als Arzneimittel.

:' ■ ''- ? S I AiK. ? '·■■ · ^{Satz 3 des} Ändcmnosgau. ν.

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