DE1795381B2 - Styrylthiazoliumsalze - Google Patents

Styrylthiazoliumsalze

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DE1795381B2
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

CH2 C-CH=CH-^f
/Λ/Xio N
R1
(ix)
20
oder ein Säureadditionssalz desselben, worin R und R1 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 besitzen, mit einer Säure behandelt, oder ein Säureadditionssalz des Thioimidates, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, erhitzt.
5. Oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem der Styrylthiazoliumsalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einer Mischung derselben und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
(a) ein Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel II
CH3
in welcher R1 und X~ die gleiche Bedeutung wie in den Ansprüchen 1 bis 3 besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Katalysators und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren, flüssigen Mediums, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen parasitische Nematoden, (II) 30 besonders Hakenwürmer, die den M?gen- und Darmtrakt von Warmblütern infizieren, wirksam sind, u. a. gegen Infektionen von Syphacia obvelata bei Mäusen, Strongyloides ratti bei Ratten, Nematospiroides dubius bei Mäusen und Ancylostoma canium und Uncinaria stenocephala bei Hunden. Eine wichtige Verbindung der allgemeinen Formel I hat die Formel
OHC-
J V
(III) 40
N(CH3),
'in welcher R die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 besitzt, umsetzt, oder
(b) ein Phenylacylderivat der allgemeinen Formel VlI
(VII)
mit einem Thiocinnamid der allgemeinen Formel VIII
R1 HN-C—CH = CH
(VIII)
in welcher R und R1 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 besitzen und A eine nucleophile Gruppe oder Atom ist, das dem gewünschten Anion des Styrylthiazoliumsalzes entspricht, gegebenenfalls unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wobei gegebenenfalls das Anion der Säure der Gruppierung oder dem Atom A entspricht, umsetzt, oder
50 und ist gegen Hakenwürmer bei Hunden und Katzen ir Dosen von 5 mg/kg wirksam. Die orale LD50 bei Mäusen ist 1650 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I könner nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger chemischer Struktui erhalten werden. So können sie durch Reaktion einei Thiazoliumverbindung der allgemeinen Formel II
55
CH1
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
60
OHC
hergestellt werden, worin R, R1 und X~ die obei angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion win vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalyse tors wie Piperidin durchgeführt, jedoch können ander Basen mit vergleichbarer oder größerer Basizitä
verwendet werden, wie beispielsweise Amine (Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin) oder ein Alkalimetallhydroxid oder Alkoxid. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines flüssigen Mediums durchgeführt, das eine polare Flüssigkeit ist oder enthält, in welchem die Reaktionspartner gelöst oder in feinverteilter Form suspendiert sein können. Das flüssige Reäktionsmedium ist vorzugsweise ein niederer Alkohol (der gegebenenfalls Wasser enthält), wie: Methanol, Äthanol oder denaturierter Alkohol, oder irgendein anderes polares
IO Medium, das den Reaktionspartnern gegenüber inert ist, wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20° C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemische durchgeführt Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei die letzte Stufe der Quaternisierung des Zwischenprodukts VI durch ein Methyl- oder Äthylhalogenid dient, wobei R1 und X- die oben angegebene Bedeutung haben.
-COCH3
Br2 COCH1Br
(IV) (V)
CH3 R,x
(VI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner durch Reaktion eines Phenacylderivats der allgemeinen Formel VlI
(VlI)
30
mit einem Thiocinnamid deir allgemeinen Formel VIII
S
R1 HN -C-CH = CH -V~\-R (VIII)
hergestellt werden, worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, und A eine nucleophile Gruppe oder ein nucleophiles Atom, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod ist. Diese Reaktion geht über das Thioimidat-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IX
CH2 C-CH=CH
(IX)
40
45
50
55
60
wobei in der Formel R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben, und dieses Thioimidat selbst, falls gewünscht, isoliert und diann in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben angegeben, umgewandelt werden kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Reaktion des Phenacylderivates der allgemeinen Formel VII und des Thiocinnamids der allgemeinen Formel VIII unter Bedingungen gebildet, die das Thioimidat-Zwischenprodukt IX zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt. Im allgemeinen führt das Erhitzen der Reaktionspartner oder das Umsetzen derselben in Gegenwart einer Säure zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zur schnellen Umwandlung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I wird geeigneterweise eine Temperatur von 80° bis 150° C angewandt Die Säure kann eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, sein und entspricht vorzugsweise der nucleophilen Gruppe oder dem nucleophilen Atom A, welche (beziehungsweise welches) das Anion X- in der allgemeinen Formel I bildet. Die Reaktion wird vorzugsweise· in Gegenwart eines polaren flüssigen Mediums, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Äthanol oder Butanol, oder eines Wasser/Butanol-Gemisches durchgeführt. Die optimalen Reaktionsbedingungen zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ändern sich entsprechend der Art des Thioimidat-Zwischenproduktes, der Gruppe A und des verwendeten flüssigen Mediums. Weitere Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, durch doppelte Umsetzung vor oder nach der Isolierung des Endprodukts der Reaktion hergestellt werden.
Die Infrarotspektren der Säureadditionssalze der Thioimidate der allgemeinen Formel IX zeigen keine Absorption, die für die Ketogruppe oder ihre Enolform typisch ist, und die Messung der kernmagnetischen Resonanz deutet darauf hin, daß eine Resonanzstruktur vorliegt.
Die Thioimidate der allgemeinen Formel IX und ihre Säureadditionssalze können als solche durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoff, die vorzugsweise dem Thioimidatsalz, falls verwendet, und dem gewünschten Thiazoliumsalz der allgemeinen Formel I entsprechen sollte, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die Säureadditionssalze der Thioimidate der allgemeinen Formel IX können ebenso zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, wenn man die Salze vorzugsweise in einem polaren flüssigen Medium, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Butanol, geeigneterweise auf eine Temperatur von 80° bis 150° C erhitzt. Falls gewünscht, kann das Thiazoliumsalz-Produkt dann durch doppelte Umsetzung in weitere Salze überführt werden; beispielsweise können die Chlorid- und Bromidsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reaktion mit Kaliumiodid, entweder vor oder nach der Isolierung des Endprodukts der Reaktion in die Jodidsalze umgewandelt werden.
Die Reaktionsfähigkeit der Verbindungen der allge-
meinen Formel 1 gegenüber Nematoden beruht auf dem Kation, und die Art des Anions X- ist ohne Bedeutung, unter der Voraussetzung, daß das Salz pharmazeutisch verträglich ist. Beispiele geeigneter Salze sind Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat und Methylsulfat Die Jodid- und Methylsulfatsalze werden vorgezogen, weil sie in die Quaternisierungsstufe durch Verwendung des geeigneten Äthyl- oder Methyljodids, oder von Sulfatsalzen, bequem eingeführt werden können. Das Bromidsalz kann unter Verwendung von Methyl- oder Äthylbromid hergestellt werden. Andere Salze können nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Ersatz des Anions in einem der oben bezeichneten Salze durch doppelte Umsetzung erhalten werden. Beispielsweise können die Chloridsalze aus den Jodidsalzen durch Schütteln der letzteren mit Silberchlorid in alkanolischer Lösung hergestellt werden.
Für die Behandlung von Nematoden-Infektionen bei Warmblütern wird geeigneterweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer oral einnehmbaren pharmazeutischen Zubereitung verabfolgt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und einen hierfür verträglichen Träger umfaßt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in trockener fester Form als Kapseln, Granulate, Pillen, Pulver oder Tabletten dargeboten werden, wobei die gewünschte Menge der Verbindung in solchen Trägern verteilt ist, wie sie gewöhnlich verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in einer flüssigen Zubereitung oder als Bestandteil des Tierfutters verabfolgt werden. Flüssige Zubereitungen können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in Wasser oder in einem Pflanzen- oder Mineralöl, oder eine Emulsion derselben, enthalten. Der flüssige Träger selbst kann eine oder mehrere Bestandteile, beispielsweise flüssige Streckmittel, Puffer, Bakteriostate, Süßstoffe, Färbemittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel enthalten.
Die Erfindung schafft weiterhin eine oral einnehmbare pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem hierfür verträglichen Träger umfaßt, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung durch Mischen der Bestandteile.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben.
Beispiel 1
2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid
p-Phenylphenacylbromid (27,5 g, 0,1 Mol) und Thioacetamid (10 g, 0,133 Mol) wurden gemischt und in Methanol (150 ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch zeigte meist sofort eine stark saure Reaktion. Nach ein- bis zweistündigem Erhitzen bei 100° wurde ein Teil des Methanols verdampft und Wasser und Ammoniak zur Ausfällung der Thiazolbase zugegeben. Diese wurde gesammelt und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Man erhielt farblose Kristalle von 2-Methyl-4-p-biphenylylthiazol (23 g; 90- bis 95°/oige Ausbeute). Schmelzpunkt 120° bis 12Γ.
Eine Lösung von 2-Methyl-4-p-biphenylylthiazol (25 g, 0,1 Mol) und Methyljodid (22 g) in Dimethylformamid (70 ml) wurde 6 bis 8 Stunden lang auf 100° erhitzt. Nach Zugabe eines Ätherüberschusses und Abkühlen wurde 2-Methyl-4-(p-biphenyl)-thiazolmethjodid (30 bis 32 g, 75 bis 80%) erhalten. Nach Reinigung durch Digerieren mit heißem Methanol hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 272° bis 273°.
Eine Suspension von 2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid (79 g, 0,02 MoI) und p-Dimethylaminobenzaldehyd (4,5 g) in heißem Methanol (90 ml), das Piperidin (2 ml) enthielt, wurde auf dem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt In weniger als 5 Minuten fiel ein unlöslicher, roter Niederschlag aus. Da jedoch das als Ausgangsverbindung eingesetzte Thiazolmethjodid in
ίο Methanol ziemlich unlöslich ist, wurde das Reaktionsgemisch ungefähr 2 Stunden lang heiß digeriert, um die nahezu vollkommene Umwandlung dieses unlöslichen Reaktionspartners in das unlösliche Produkt sicherzustellein.
Das Produkt wurde aus dem gekühlten Methanol abgetrennt und der Feststoff gut mit Methanol und Äther gewaschen. Nach Reinigung durch Digerieren mit heißem Methanol und Waschen mit Methanol und Äther erhielt man rote Kristalle von 2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid Schmelzpunkt: 253° bis 256°.
Beispiel 2
2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyI)-thiazolium-p-toluolsulfonat
2-Methyl-4-biphenylylthiazol (25,1 g, 0,100 Mol), Dimethylformamid (100 ml) und Methyl-p-toluolsulfonat (37,2 g, 0,200 Mol) wurden gemischt und auf dem Dampfbad bei 80° bis 90° während einer Zeitdauer von 43 Stunden erhitzt. Der beim Kühlen auskristallisierende Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von etwa 180° bis 182°.
2,3-Dimethyl-4-p-biphenylylthiazolium-p-toluolsulfonat (26,0 g, 0,0594 Mol), p-Dimethylaminobenzaldehyd (13,4 g, 0,0893 Mol), Methanol (275 ml) und Piperidin (6,3 rnl) wurden gemischt und unter Rückfluß 19 Stunden erhitzt. Der rote Feststoff, der nach Abkühlen auskdstallisierte, wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von etwa 248° bis 254°.
Beispiel 3
2-(p ■ Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyI)-thiazoliummethylsulfonat
2-Methyl-4-biphenylylthiazol (9,0 g, 0,036 g Mol), Dimethylformamid (40 ml) und Dimethylsulfat (5,0 g, 0,040 Mol) wurden gemischt und auf einem Dampfbad bei 80° bis 90° während eines Zeitraums von 18 Stunden erhitzt. Der Feststoff, der nach Abkühlen auskristallisierte, wurde aus Äthanol umkristallisiert Man erhielt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 235° bis 240° (Zersetzung).
2,3!-Dimethyl-4-p-phenylylthiazoliummethylsu!fat
(4,0 g, 0,0106 Mol), p-Dimethylaminobenzaldehyd (2,4 g, 0,0160 Mol), Methanol (50 ml) und Piperidin (1,0 ml) wurden kalt gemischt und dann unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe eines Ätherüberschusses wurde ein roter Feststoff ausgefällt, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 80° getrocknet einen rotgefärbten Feststoff lieferte.
b5 Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von etwa 210° bis 225°.
Bei einer weiteren experimentellen Herstellung schmolz das Produkt bei 240° bis 245°.
Beispiel 4
2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid
2-MethyI-4-biphenylylthiazolmethjodid (5,0 g, 0,0127 Mol) und p-Dimethylaminobenzaldehyd (2,3 g, 0,0154 Mol) wurden in Chloroform (32 ml) gemischt; Piperidin (1,3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach ungefähr 1 Stunde war das Gemisch dunkelrot und anscheinend homogen. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 20 Stunden lang gerührt und dann auf 15° bis 20° abgekühlt. Das Produkt wurde durch Zugabe von kaltem Methanol (60 ml) ausgefällt, abfiltriert und mit Methanol (10 ml) gewaschen. Nach Trocknen bei 80° bis 90° wurde das Produkt als
2-(p-Dimethylaminostyryl)-4-(p-biphenylyl)-thiazolmethjodid identifiziert.
20
Beispiel 5
2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumsalze
Zu einer gerührten Suspension von p-Dimethylaminozimtsäure (Shoppee, J. Chem. Soc, 1930,982) (47,75 g) in Chloroform (500 ml) wurde Thionylchlorid (31,25 g) zugegeben, wobei das Gemisch unter Kühlung auf einer Temperatur von 10° gehalten wurde. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die klare Lösung allmählich zu gerührtem wäßrigem Methylamin (400 ml einer 25%igen Lösung) zugegeben, wobei die Innentemperatur durch Kühlen auf einem Wert von 0° bis 5° gehalten wurde. Anschließend wurde weitere 30 Minuten lang gerührt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft Der zurückbleibende Feststoff wurde zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit wenig Aceton gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt zumeist farblose Nadeln von p-Dimethylamino-cinnamomethylamid mit einem Schmelzpunkt von 165° bis 166°.
Ein Gemisch des erhaltenen Methylamids (20,4 g) und von Phosphorpentasulfid (11,1g) in Pyridin (70 ml) wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser (200 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Äthanol lieferte das reine p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid in Form gelber Nadeln; Schmelzpunkt 214° bis 216°.
Eine Lösung dieses Thioamids (8,8 g) und p-Phenylphenacyl-bromid (11,0 g) in Aceton (400 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Ein roter Feststoff begann kurz danach auszufällen, der abfiltriert und mit Aceton gewaschen wurde. Dieses reine p-Phenylphenacyl-N-methyl-(p-dimethylaminocinnamo)-thio-imidathydrobromid hatte einen Schmelzpunkt von 167° bis 169°.
Das Thioimidathydrobromid (5 g) wurde in Wasser (50 ml) und Bromwasserstoff (80 ml mit 48%) suspendiert und 5 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Während dieser Zeit verschwand die rote Farbe, und der suspendierte Feststoff wurde cremefarben und kristallin. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert, der dunkelrote Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Dieses 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoüumbromid lieferte nach Umkristallisieren aus Methanol dunkelrote Platten mii einem grünen Reflex; Schmelzpunkt 253° bis 255°. Das entsprechende Jodid vom Schmelzpunkt 253° bis 255° wurde durch Behandeln einer Lösung des Bromids in wäßrigem Methanol mit Kaliumjodidlösung erhalten.
Das Thiazoliumbromid wurde ferner dadurch erhalten, daß man ein Gemisch des obigen Thioimidathydrobromids mit ungefähr 10 Gewichtsteilen n-Bromwasserstoffsäure 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erwärmte, dann mit Wasser verdünnte und das Thiazoliumsalz abfiltrierte. Schmelzpunkt: 250° bis 252°.
Beispiel 6
Eine Lösung von p-Phenylphenacylchlorid (1,15 g) und p-Di-methylaminocinnamothiomethylamid (1,1 g) in Äthanol (50 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt p-Phenylphenacyl-N-methyl^p-dimethylaminocinnamoJ-thioimidathydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145° bis 150° in Form hydratisierter roter Platten.
Das Hydrochlorid (2 g) wurde auf dem Dampfbad mit 0,5 n-Salzsäure (20 ml) 30 Minuten lang erwärmt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung abgekühlt Kristallines 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumchlorid wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert; rote Nadeln vom Schmelzpunkt 251° bis 253°.
Beispiel 7
p-Phenylphenacyl-N-methyl-ip-dimethylaminocinnamo)-thio-imidathydrochlorid wurde wie im Beispiel 6 hergestellt. Dieses Salz (100 mg) wurde in Butanol (2 ml) bei 120° 45 Minuten lang erhitzt. Zu der ausgekühlten Lösung wurde Äther zugegeben und das ausgefällte 2-
(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumchlorid hatte nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 251 ° bis 253°. Die Verbindung wurde dann in wäßrigem Methanol gelöst und Kaliumjodidlösung zugegeben, wodurch das entsprechende Jodid mit einem Schmelzpunkt von 253° bis 255° erhalten wurde.
Beispiel 8
Eine Lösung von p-Phenylphenacyljodid (330 mg) (Rheinboldt and Perrier, ]. Am. Chem. Soc, 1947, 3148) und p-Dimethylaminocinnamothiomethylamid (220 mg) in Butanol (10 ml) wurde bei einer Temperatur von 120° 2 Stunden lang erhitzt. Der nach dem Abkühlen auskristallisierende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumjodid.
Beispiel 9
p-Phenylphenacyl-N-methyHp-dimethylaminocinnamo)-thioimidathydrochlorid (100 mg) wurde auf dem Dampfbad mit Wasser (1 ml) erhitzt. Nach 30 Minuten wurde Methanol zugegeben und die Lösung durch Filtration geklärt Nach Zugabe von Kaliumjodidlösung fiel 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumjodid aus. Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Methanol) 250° bis 252°.
Beispiel 10
2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumbromid
p-Pyrrolidinozimtsäure mit einem Schmelzpunkt von 248° (aufbrausend) wurde aus p-Pyrrolidinobenzalde-
hyd (US-Patentschrift 30 75 975) nach dem in J. Chem. Soc, 1930, Seite 982 beschriebenen Verfahren in Form gelber Blätter erhalten. Zu einer gerührten Suspension dieser Säure (21,7 g) in 150 ml Chloroform wurde 12,5 g Thionylchlorid zugegeben und die !Mischung durch Kühlen zwischen 0° und 10° gehalten. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die klare Lösung allmählich zu 125 ml einer 25%igen gerührten wäßrigen Lösung von Äthylamin zugegeben, die Innentemperatur durch Kühlen auf 10 bis 15° gehalten und weitere 30 Minuten lang gerührt Die feste Substanz, die sich aus der Lösung ausschied, wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt p-Pyrrolidinocinnamoäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 20Γ bis 204°.
Eine Mischung des Äthylamids (23 g) und Phosphorpentasulfid (1,2 g) in Pyridin (10 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht und in 100 ml Wasser eingegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Pyridin lieferte reines Pyrrolidinocinnamothioäthylamid mit einem Schmelzpunkt von 246° bis 248°.
Eine Lösung dieses Thioamids (1,3 g) wurde zusammen mit p-Phenylphenacylbromid (1,38 g) in Aceton (25 ml) 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde p-Phenyl-phenacyl-N äthyl-(p-pyrrolidinocinnamo)-thioimidathydrobromid abfiltriert. Es kristallisierte aus Methanol/Äthylacetat in Form roter Prismen mit einem Schmelzpunkt von 170° bis 171" aus.
Das Thioimidatsalz (1,15 g) und Brom wasserstoffsäure (3,5 ml, 47°/oig) wurden zusammen 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser und Neutralisieren des Gemisches mit Natriumhydroxidlösung wurde die rote Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol wurden tiefrote Blättchen von 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazoliumbromid mit einem Schmelzpunkt von 254° bis 256° erhalten.
Das entsprechende Jodid wurde in Form dunkelroter Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 264° bis 265° durch Behandeln einer methanolischen Lösung des Bromids mit einer Lösung von Kaliumiodid erhalten.
biphenylyl)-thiazol-äthyljodid hatte einen Schmelzpunkt von 264° bis 265° (Zersetzung).
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.
Versuchsbericht
Die Salze des 2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolium-Kations (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet) sind besonders gegen Hakenwürmer (Ordnung Strongyloidea), wie beispielsweise Ancylostoma caninum beim Hund wirksam. Sie werden daher mit einer bekannten Verbindung verglichen, welche die gleiche Aktivität besitzt, nämlich mit Thenium (E h r h a r t und R u s c h i g, »Arzneimittel«, Band 2, Seite 1125, Verbindungs-Nr. 37).
Die Salze des 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolium-Kations (nachfolgend als Verbindung B bezeichnet) sind besonders wirksam gegen Fadenwürmer (manchmal auch als Nadelwürmer bezeichnet) der Ordnung Oxyuroidea, wie beispielsweise Aspiculuris tetraptera bei der Maus. Daher wird nachfolgend als Vergleich eine Pyrviniumverbindung verwendet, die ein bekanntes Mittel gegen Nadelwürmer beim Menschen ist (vgl. Ehrhart und Rusch ig, »Arzneimittel«, Band 2, Seite 1121, Tabelle 4, Verbindungs-Nr. 29).
Die Verbindungen A und B gemäß der Erfindung wurden in Form ihrer Jodidsalze eingesetzt, wie u.a.
nach den Beispielen 1 und 11 erhalten werden. Die LD50-Werte bei oraler Verabreichung bei der Maus für die vier Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.
Tabelle I
Verbindung
Beispiel 11
2-(p-PyrrolidinostyryI)-4-(p-biphenylyl)-thiazol-äthyljodid
2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazol (10 g, 0,04 Mol), Dimethylformamid (25 ml) und Äthyljodid (10 ml) wurden zusammen auf einem Dampfbad 48 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Die Zugabe von überschüssigem Äther zur gekühlten Mischung ergab Kristalle von Äthyljodid, von denen nach zweimaliger Umkristallisation aus Gemischen von Methanol/Äther 6,5 g (Schmelzpunkt 236° bis 237°) erhalten wurden.
2-Methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazol-äthyljodid (4,1 g, 0,01 Mol), p-Pyrrolidinobenzaldehyd (2,7 g, 0,015 Mol), Methanol (40 ml) und Piperidin (2 ml) wurden zusammen 30 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt. Nach etwa 5 bis 10 Minuten bildete sich ein dunkler unlöslicher Niederschlag. Dieser wurde nach Abkühlen abfiltriert und zuerst mit Methanol und anschließend mit Äther gewaschen, zwei- oder dreimal mit Anteilen von je 80 ml heißem Methanol getrennt digeriert, abgekühlt, filtriert und sowohl mit Methanol wie mit Äther gewaschen. Das gereinigte 2-(p-Pyrrolidinostyryl)-4-(p-LD50, p.o. (mg/kg)
Verbindung A (Jodid) 1650
Thenium (p-Chlorbenzolsulfonat) 1500
Verbindung B (Jodid) > 1000
Pyrvinium (Pamoat) 12-14
Vergleich der Aktivität der Verbindung A (Jodid)
und Thenium (p-Chlorbenzolsulfonat)
(a) Verbindung A (Jodid)
Eine Routineüberprüfung der Faeces-Proben von 23 Kenya-Polizeihunden ergab, daß alle Hunde als Ergebnis einer natürlichen Infektion Ancylostoma-cani-
num-Eier ausschieden. Alle Hunde erhielten dann eine Einzeldosis der Verbindung A (Jodid) oral in Form von Tabletten verabreicht, wobei die Dosisrate (die Berechnung wurde auf die Base bezogen) im Bereich von 4,2 bis 6,4 mg/kg lag.
Bei allen Hunden wurden sowohl 7 Tage nach der Verabreichung als auch 21 Tage nach der Verabreichung keine Eier in den Feaces festgestellt.
Bei dem zweiten Versuch wurden 16 auf natürliche Weise infizierte Hunde, die Ancylostoma-caninum-Eier ausschieden, wie zuvor mit der Verbindung A (Jodid) mit einer Dosisrate (bezogen auf die Base) im Bereich von 5,7 bis 63 mg/kg behandelt.
Bei 15 der 16 behandelten Hunde waren weder 7 Tage
Ill
nach der Verabreichung noch 22 Tage nach der Verabreichung Eier in den Faeces festzustellen.
(b) Thenium (p-Chlorbenzolsulfonat)
Die Verbindung wurde als kommerziell verfügbare r> Tablettenformulierung verabreicht, welche das obengenannte Theniumsalz zusammen mit einem Piperazinsalz enthielt. Das Piperazin ergänzt das Aktivitätsspektrum des Theniums, was aus E h r h a r t und R υ s c h i g, »Arzneimittel«, Band 2, Seite 1121, Absatz 23 125 entnommen werden kann, wo es heißt: »weil das Piperazin gegen diese Nematoden (Hakenwürmer) zu wenig aktiv ist.« (der Klammerausdruck wurde eingefügt).
Auch hier waren die Empfänger natürlich infizierte r> Kenya-Polizeihunde, die Ancylostoma-caninum-Eier in den Faeces ausschieden. 20 infizierte Hunde erhielten jeweils oral die oben beschriebene Tablettenformulierung in einer Dosisrate von zwischen 11,1 und 33,3 mg/kg Thenium, wobei die Berechnung auf die Base bezogen wurde.
Sowohl nach 7 als auch nach 22 Tagen nach dem Behandlungstag zeigten lediglich 9 Hunde keine Eier in den Faeces.
Die Ergebnisse, die in den nachfolgenden Abschnitten (a) und (b) niedergelegt sind, zeigen, daß die Verbindung A stärker wirksam als Thenium bei erheblich niedrigeren Dosisschwellen als die letztgenannte Verbindung als Anti-Hakenwurmmittel ist.
Vergleich der Aktivität der Verbindung B (jodid)
und Pyrvinium (Pamoat)
(a) Untersuchungsverfahren
Clarkes-OSl-Mäuse, 5 bis 7 Wochen alt, wurden experimentell mit Aspiculuris tetraptera infiziert. Die Verbindungen wurden in wäßriger Suspension mittels einer Magensonde verabreicht, wobei jede Maus das gleiche Volumen (0,4 ml) erhielt. Bei den Untersuchungen auf reife Würmer wurden die Verbindungen am Tag 20 nach der Infektion verabreicht und die Mäuse 4 Tage später autopsiert; bei den Untersuchungen auf unreife Würmer wurden die Mäuse am Tag 6 nach der Infektion dosiert und am Tag 20 nach der Infektion autopsiert. Bei der Autopsie wurden die Dickdärme der Mäuse entfernt und die Anzahl der vorhandenen Würmer gezählt. Die Ergebnisse sind den nachfolgenden Tabellen Il und III zu entnehmen.
(b) Zusammenfassung
Bei den gleichen Dosisschwellen war die Verbindung B durchwegs hinsichtlich der Beseitigung des Wurmgehalts eindeutig wirksamer als Pyrvinium. Ein zusätzlicher wichtiger Punkt ist der LDso-Wert für die Verbindung B bei oraler Verabreichung (vgl. Tabelle I), der zumindest das 60fache des entsprechenden Wertes für Pyrvinium beträgt. Demzufolge verhalten sich auch in den Tabellen die therapeutischen Indices der beiden Verbindungen entsprechend.
Tabelle II
Untersuchungen bei reifen Aspiculuris tetraptera bei Mäusen
Verbindung Dosis mg/kg
(Base) x Anzahl
der Tage		 Dosis mg/kg
(Base) x Anzahl
der Tage		 Über
lebende
Mäuse		 Anzahl der
geheilten
Mäuse		 Durchschnittliche
Anzahl der
Würmer		 Prozentsatz
der geheilten
Mäuse		 Prozentsatz
der Wurm
reduktion
Kontrollversuch 26/30 0/26 29,9
Pyrviniumpamoat 5,0 X 1 5,0X I 10/10 2/10 8,3 20 72
2,5 X I 2,5 X I 10/10 0/10 15,6 0 48
Verbindung B (Jodid) 5,0X 1 5,0 X 1 10/10 10/10 0 100 100
2,5 X 1 2.5 X 1 8/10 7/8 0,6 87 98
Tabelle III
Untersuchungen bei nicht iausgereiften Aspiculuris tetraptera bei Mäusen
Verbindung Über
lebende
Mäuse		 Anzahl der
geheilten
Mäuse		 Durchschnitt
liche Anzahl
der Würmer		 Prozentsatz
der geheilten
Mäuse		 Prozentsatz
der Wurm
reduktion
Kontrollversuch 25/25 0/25 14,5
Pyrviniumpamoat 9/10 2/9 4,9 22 67
10/10 0/10 10,0 0 31
Verbindung B (Jodid) 9/10 5/9 0,6 55 96
10/10 0/10 8,4 0 42

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    ί. Styrylthiazoliumsalze der allgemeinen Formel
    (D
    worin der Rest R eine Dimethylamine- und der Rest R1 eine Methylgruppe, oder der Rest R eine Pyrrolidino- und der Rest R1 eine Äthylgruppe bedeutet und X- ein pharmazeutisch verträgliches Anion einer Säure ist
  2. 2.2-(p-Dimethylaminostyryl)-3-methyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolium-jodid.
  3. 3.2-(p-Pyrrolidinostyryl)-3-äthyl-4-(p-biphenylyl)-thiazolium-jodid.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Styrylthiazoliumsalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    (c) ein Thioimidat der allgemeinen Formel IX S
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