HU179382B - Process for preparing new thiadiazolo-tetrahydro-isoquinoline derivatives - Google Patents
Process for preparing new thiadiazolo-tetrahydro-isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU179382B HU179382B HU80801631A HU163180A HU179382B HU 179382 B HU179382 B HU 179382B HU 80801631 A HU80801631 A HU 80801631A HU 163180 A HU163180 A HU 163180A HU 179382 B HU179382 B HU 179382B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- thiadiazolo
- formula
- tetrahydro
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tiadiazolo-tetrahidro-izokinolin-származék és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Ezek a vegyületek értékes gyógyászati hatásúak, mégpedig a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz enzimre inhibitorként hatnak.
Az epinefrin (más nevén adrenalin) egy olyan hormon, amely a mellékvese-velőben szintetizálódik és onnan a véráramba jut a szervezetnek stresszre adott válaszaként. A vérbe jutva az epinefrin olyan jelentős fiziológiai változásokat hoz létre, amelyek a szervezetnek a stresszt kiváltó szituációhoz való alkalmazkodását készítik elő. így például az epinefrin szorongást, vérnyomásnövekedést, a szívverés felgyorsulását és a Szív által kibocsátott vérmennyiség növekedését idézheti elő. Ezek a fiziológiai változások azonban bizonyos megbetegedésekben, igy például angina pectoris-ban, miokardiális infraktusban vagy szorongásos neurózisban szenvedők számára hátrányosak lehetnek.
A fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz katalizálja az epinefrin bioszintézisének utolsó lépését, azaz az S-adenozil-metionintól metilcsoport átvitelét a norepinefrinhez, az utóbbi epinefrinné alakítása céljából.
Felismertük, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szeripti eljárással előállított új vegyületek képesek gátolni a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz hatását és így csökkenteni az epinefrin képződését. Felhasználhatók tehát olyan esetekben, amikor az epinefrin túlzott mennyiségben képződik vagy amikor az epinefrin képződése hátrányos.
Az I képletű vegyülettel szerkezetileg analóg 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-származékokat ismer5 tetnek a 3 939 164 és 4 062 961 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek is a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz inhibitálására alkalmasak, hatásuk azonban kevésbé kedvező.
Gyógyászati hatására tekintettel előnyös az I képletű vegyület. Ez a vegyület az (l,2,3)-tiadiazolo[5,4-h]-6,7,8,9-tetrahidro-izokinolin az A reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő. Az A reakcióvázlatban R bármely helyettesíthető kilépőcso15 portot, például benzil-, terc-butil-, vagy izopropilcsoportot jelenthet. Mint az az A reakcióvázlatból látható, első lépésként 7-klór-8-nitro-izokinolint egy merkaptánnal reagáltatunk, majd a kapott 7-tio-származékot például diboránnal redukáljuk és az így kapott redukált vegyületet a megfelelő N-acetil-tetrahidro-izokinolinná acilezzük. A nitrocsoportot ezután aminocsoporttá redukáljuk, majd a gyűrűzárást végiehajtjuk diazotálás és a diazóniumsó réz-(I)-kloriddal és sósavval végzett kezelése útján. Az acetil25 csoportot végül lehasítjuk.
Az I képletű vegyület nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói ugyanúgy hasznosíthatók, mint a megfelelő szabad bázisok. Ilyen sók könnyen előállíthatók szokásos módon. A szabad bázist egy szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban, vagy etSnolban, majd a sót elkülönítjük betöményítés és hűtés útján, vagy pedig a sót közvetlenül különítjük el vízzel nem elegyedő oldószer, például dietil-éter vagy kloroform adagolásával. A sóképzéshez felhasználható savakra példaképpen a maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoesavat (4,4’-metilén-bisz-(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-at), borostyánkősavat, bisz-metüén-szalicilsavat, metán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, benzol-szulí'onsavat, ecetsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glükonsavat, tejsavat, almasavat, mandulasavat, fahéjsavat, citrakonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, p-amino-benzoe savat, glutaminsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulfaminsavat, foszforsavat és a salétromsavat említhetjük. Külön megemlítjük továbbá a teoftllin-acetátokat mint gyógyászatilag elfogadható sókat.
Az 1 képletű vegyület gyógyászati hatása a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz in vitro inhibitálásával demonstrálható, a Pendleton és Snow által a Molecular Pharmacology, 9. 718-725 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerrel, a kísérleti vegyületeket különböző koncentrációkban alkalmazva. így például 1,0· 104 és 1,0· 10'6 mól koncentrációkban az egyik előnyös találmány szerinti vegyület, a 6,7,8,9-tetrahidro-l,2,3-tiazolo[5,4-h]- izokinolin-hidroklorid a fenil-etil-amin-N-metil-transzferáz 99%, illetve 94%-ban inhibitálja.
Az említett in vitro vizsgálaton túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatékonysága demonstrálható in vivő is úgy, hogy hét egymástkövető napon át napi 50 mg/testsúlykg dózisban egereknek adjuk be őket, közelebbről úgy, hogy hím egereknek orálisan napi kétszeri adagolásban hét egymástkövető napon át hatóanyagot vagy kontrollként csak hordozóanyagot adunk be. A nyolcadik nap reggelén újabb beadást végzünk, majd a beadás után két órával az állatokat dekapitálás útján elvéreztetjük. Ezután eltávolítjuk a mellékvesemirigyeket és fluorometriásan analízisnek vetjük alá mind az epinefrin-tartalom, mind a norepinefrin-tartalom megállapítása céljából. Egy vegyületet akkor tekintünk a fenil-etil-amin-N-metil-transzferázt inhibitáló hatásúnak, ha szignifikánsan (legalább p < 0,05) csökkenti az adrenális epinefrin/norepinefrin arányt [Pendleton, R. G. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. fher., 190. 551-562 (1974) és ibid, 197. 623-632 (1976)]. A fent említett előnyös találmány szerinti vegyület szignifikánsan csökkenti az adrenális epinefrin/norepinefrin arányt, 2,4 ± 0,23 értékről 1,3 ± 0,08 értékre (p <0,01).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal ismert módon a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferázt inhibitáló hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények előnyösen az I képletű vegyületből dózisegységenként mintegy 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az alkalmazott gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag például egy szilárd anyag vagy egy folyadék lehet. A szilárd hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, magnézium-sztearátot, terra albát, szacharózt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agar-agart, pektint vagy a gumiarábikumot. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat, bár előnyösen mintegy 25 mg és lg közötti. A folyékony hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a cukorszirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, propilén-glikölt, 200-400 molekulasúlyú polietjlén-glikolt és a vizet. A hordozó- vagy a hígítóanyag tartalmazhat ismert hatóanyagleadást lassító anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot Önmagában vagy egy gyantával kombinációban.
Legkülönbözőbb formájú gyógyászati készítmények alkalmazhatók, így például használhatunk tablettákat, kapszulákat, porokat, ostyázott készítményeket, gyógy cukorkákat, szirupokat, emulziókat, steril injektálható folyadékokat vagy folyékony szuszpenziókat vagy oldatokat.
Az említett gyógyászati készítményeket szokásos módon, így például keveréssel, szemcsézéssel és sajtolással vagy pedig a komponensek feloldásával állítjuk elő.
Az I képletű vegyületet, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit előnyösen napi mintegy 100-2000 mg, különösen előnyösen mintegy 200—1000 mg mennyiségben adjuk be. Előnyösnek bizonyul, ha a napi dózist két vagy három egyenlő adagban juttatjuk a szervezetbe. Ha ilyen dózisokban alkalmazzuk a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket, akkor a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz inhibitálódását érjük el.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket internálisan, ezen belül parenterálisan vagy előnyösen orálisan adjuk be.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. Példa °C-on argonatmoszférában 0,52 g (2,5 millimól) 7-klór-8-nitro-izokinolin és 0,317 g (2,56 millimól) benzil-merkaptán 5 ml levegőmentes izopropanollal alkotott keverékéhez 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,16 g (2,5 millimól) 36%-os kálium-hidroxid 2 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1 órán át keverjük és ezután szűrjük. A kiszűrt terméket vízzel és etanollal mossuk, majd Szárítjuk. 69%-os kitermeléssel 151-153°C olvadáspontú 7-benziltio-8-nitro-izokinolint kapva.
210 ml 1 mólos tetrahidrofuranos bór-hidrid-oldathoz (0,21 mól) hozzáadjuk 15 g (0,051 mól) 7-benziltio-8-nitro-izokinolin 100 ml tetrahirofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hütő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez metanolt adagolunk, majd vákuum alatt bepároljuk. A kapott maradékot 12 n sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott csapadékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, 80%-os kitermeléssel 253 °C olvadáspontú (bomlik) 7-benziltio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- hidrokloridot kapva.
17,5 g (0,052 mól) 7-benziltio-8-nitro-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-hidroklorid, 15 ml ecetsavanhidrid és 4,5 g (0,055 mól) nátrium-acetát 150 ml ecetsavval készült keverékét vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, míg bázikussá válik. Ezután az így kapott keveréket metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extiaktumokat pedig egyesítjük, vízzel, 10%-os sósavoldattal és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepáróljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva, amikor 59%-os kitermeléssel a 94-95 °C olvadáspontú 2-acetil-7-benziltio-8-nitrp- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapjuk.
Az utóbb említett 2-acetil-származékból 1,2 g (0,0035 mól) 15 ml etanol és 10 ml víz elegy ével készült oldatához hozzáadunk 4,2 g (0,23 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepáróljuk, 85%-os kitermeléssel 2-acetil-8-amino-7-benziltio-1,2,3,4-tetrahidro- izokinolint kapva.
Argonatmoszférában -10°C-on 1,5 g (0,0048 mól) 2-acetil-8-amino-7- benziltio-l,3,4,4-tetrahidro-izokinolin 15 ml 12 n sósavoldat és 6 ml ecetsav elegyével készült oldatához hozzáadjuk 0,52 g (0,0075 mól) nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd gyorsan hozzáadjuk 2,3 g réz(I)-klorid 20 ml 12 n sósavoldattal készült oldatához és a kapott keveréket 60 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet jég és vizes ammónium-hidroxid-oldat bázikus kémhatású keverékébe öntjük, majd az így kapott elegyet többször metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a megfelelő diazó· niumsót kapva. Ezt a diazóniumsót ezután 2,2 g réz(l)-kloriddal és 40 ml 12 n sósavoldattal 5 órán át 60 “C-on melegítjük, majd az előbb ismertetett módon feldolgozzuk a reakcióelegyet, 82%-os kitermeléssel 133-136 °C olvadáspontú 8-acetil-(l,2,3)tiadiazolo [5,4-h]-6,7,8,9-tetrahidro-izokinolint kapva.
Az utóbbi vegyületből 0,15 g (0,0006 mól) és 5 ml 10%-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a kapott oldatot pedig metilén-kloriddal mossuk, vizes ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A mosófolyadékot és az extraktumot összeöntjük, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután dietil-éterrel továbbhígítjuk. A kivált csapadékot metanol és dietil-éter elegyből átkristályositjük, 96%-os kitermeléssel a 285-286 °C olvadáspontú (bomlik) 6,7,8,9-tetrahidro-l,2,3-tiadiazolo[5,4-h] izokinolin-hidrokloridot kapva.
| 2. példa | |
| Komponens | Mennyiség |
| 6,7,8,9-tetrahidro-l ,2,3-tiadiazolo | |
| [5,4-hJ-izokinolin-hldrokIorid | 150 mg |
| laktóz | 350 mg |
| A komponenseket összekeverjük, | majd kemény |
| zselatin kapszulákba töltjük. | |
| 3. példa | |
| Komponens | Mennyiség |
| 6,7,8,9-tetmhi dro-1,2,3-tiadiazolo | |
| [5,4-hjizokinolin-hidroklorid | 200 mg |
| kalcium-szulfát-dihidrát | 150 mg |
| szacharóz | 25 mg |
| keményítő | 15 mg |
| talkum | 5 mg |
| sztearinsav | 3 mg |
A kalcium-szulfát-dihidrátot, szacharózt és a tetrahidro-izokinolin-származékot alaposan összekeverjük, majd 10%-os zselatin-oldattal szemcsézzük. A nedves szemcséket szitáljuk, szárítjuk, ezután pedig a keményítővel, a talkummal és a sztearinsavval összekeverjük, ismét szitáljuk és tablettákká sajtoljuk.
Naponta három alkalommal 1-1 tablettát adunk be.
Claims (6)
1. Eljárás az I képletű tiadiazolo-tetrahidro-izokinolin-származék, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2-acetil-8-amino-7-R-tio-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolint - amelyben R helyettesíthető csoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent - gyűrűzárunk diazotálással, és ezután az acetilcsoportot hidrolizálással lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diazotálást nátrium-rútrittel sósav jelenlétében hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R helyén benzil-, terc-butil- vagy izopropilcsoportot hordozó kiindulási vegyületet használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I képletű 6,7,8,9-tetrahidro-l ,2,3- tiadiazolo-[5,4-h]-izokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2 acetil-8-amino-7-benziltio- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint diazotálunk, ezután az acetilcsoportot hidrolizálás útján lehasítjuk és a terméket elkülönítjük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az elkülönítést sósavval előállított hidrokloridsó formájában végezzük.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljá- rással előállított I képletű vegyületet vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon 5 gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5434379A | 1979-07-02 | 1979-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179382B true HU179382B (en) | 1982-10-28 |
Family
ID=21990408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80801631A HU179382B (en) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Process for preparing new thiadiazolo-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0023761B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5610192A (hu) |
| KR (1) | KR840000396B1 (hu) |
| AR (1) | AR225925A1 (hu) |
| AT (1) | ATE6515T1 (hu) |
| AU (1) | AU531641B2 (hu) |
| BG (1) | BG51250A3 (hu) |
| CA (1) | CA1129415A (hu) |
| CS (1) | CS215064B2 (hu) |
| DD (1) | DD151750A5 (hu) |
| DE (1) | DE3066826D1 (hu) |
| DK (1) | DK151029C (hu) |
| ES (1) | ES492971A0 (hu) |
| FI (1) | FI67221C (hu) |
| GR (1) | GR69206B (hu) |
| HU (1) | HU179382B (hu) |
| IE (1) | IE50290B1 (hu) |
| IL (1) | IL60426A (hu) |
| IN (1) | IN160542B (hu) |
| MX (1) | MX6317E (hu) |
| NO (1) | NO801951L (hu) |
| NZ (1) | NZ194156A (hu) |
| PH (1) | PH17042A (hu) |
| PL (2) | PL230619A1 (hu) |
| PT (1) | PT71458A (hu) |
| RO (1) | RO79707A (hu) |
| SU (1) | SU1072809A3 (hu) |
| YU (1) | YU171180A (hu) |
| ZA (1) | ZA802987B (hu) |
| ZW (1) | ZW14680A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3988339A (en) * | 1974-02-08 | 1976-10-26 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase |
| US3939164A (en) * | 1974-02-08 | 1976-02-17 | Smithkline Corporation | 7 AND 8-Halo substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds |
-
1980
- 1980-05-20 ZA ZA00802987A patent/ZA802987B/xx unknown
- 1980-06-25 CS CS804525A patent/CS215064B2/cs unknown
- 1980-06-25 CA CA354,710A patent/CA1129415A/en not_active Expired
- 1980-06-25 PH PH24191A patent/PH17042A/en unknown
- 1980-06-25 JP JP8720980A patent/JPS5610192A/ja active Pending
- 1980-06-26 NZ NZ194156A patent/NZ194156A/xx unknown
- 1980-06-26 PT PT71458A patent/PT71458A/pt unknown
- 1980-06-26 EP EP80302140A patent/EP0023761B1/en not_active Expired
- 1980-06-26 AT AT80302140T patent/ATE6515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 AU AU59677/80A patent/AU531641B2/en not_active Ceased
- 1980-06-26 IN IN485/DEL/80A patent/IN160542B/en unknown
- 1980-06-26 DE DE8080302140T patent/DE3066826D1/de not_active Expired
- 1980-06-26 DK DK274280A patent/DK151029C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 IL IL60426A patent/IL60426A/xx unknown
- 1980-06-27 NO NO801951A patent/NO801951L/no unknown
- 1980-06-27 ZW ZW146/80A patent/ZW14680A1/xx unknown
- 1980-06-28 KR KR1019800002551A patent/KR840000396B1/ko active
- 1980-06-30 AR AR281587A patent/AR225925A1/es active
- 1980-06-30 DD DD80222268A patent/DD151750A5/de unknown
- 1980-06-30 IE IE1352/80A patent/IE50290B1/en unknown
- 1980-06-30 RO RO80101552A patent/RO79707A/ro unknown
- 1980-07-01 PL PL23061980A patent/PL230619A1/xx unknown
- 1980-07-01 HU HU80801631A patent/HU179382B/hu unknown
- 1980-07-01 BG BG48339(A patent/BG51250A3/xx unknown
- 1980-07-01 YU YU01711/80A patent/YU171180A/xx unknown
- 1980-07-01 FI FI802112A patent/FI67221C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62330A patent/GR69206B/el unknown
- 1980-07-01 PL PL1980225377A patent/PL127098B1/pl unknown
- 1980-07-01 ES ES492971A patent/ES492971A0/es active Granted
- 1980-07-01 SU SU802942953A patent/SU1072809A3/ru active
- 1980-07-02 MX MX808900U patent/MX6317E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4051141A (en) | Thieno[3,2-c]pyridine derivatives | |
| US5541209A (en) | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative | |
| FI79534C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
| US3988339A (en) | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| US4128666A (en) | 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds | |
| RU2124023C1 (ru) | Производные декапептидов и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| US3763218A (en) | Esters of phenylalanine | |
| US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
| HU179382B (en) | Process for preparing new thiadiazolo-tetrahydro-isoquinoline derivatives | |
| US4192888A (en) | Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| US4093725A (en) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-1-hydrazinophthalazines | |
| US3676463A (en) | Oxobenzofuran carboxamides | |
| EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| IL34747A (en) | Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3778511A (en) | Alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinoyl)-carboxylic acids and derivatives thereof for treating inflammation | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JPS6225149B2 (hu) | ||
| US4569945A (en) | Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use | |
| US4751232A (en) | Pyrrolizidine derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS5840544B2 (ja) | １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ | |
| US4258049A (en) | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines | |
| US4272531A (en) | 3,3'-Bis-methylene-1,3-benzo-thiazine compounds | |
| EP0167288A2 (en) | 4-(2-(N,N-disubstituted-amino)ethyl]isatins | |
| US3935255A (en) | Phenylacetic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |