DD151750A5 - Verfahren zur herstellung von thiadiazolo-und oxadiazolotetrahydroisochinolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von thiadiazolo-und oxadiazolotetrahydroisochinolinen Download PDF

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Gerald R Girard
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Thiadiazolo- u. Oxadiazolotetrahydroisochinolinen d. Formel Ia u. Ib u. ihrer pharmakologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze . Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe, die das Enzym Phenylaethanolamin N-methyltransferase inhibieren u. damit die Bildung von Epinephrin vermindern, X bedeutet ein Schwefel- oder Sauerstoffatom.

Description

2 2
1S Titel der Erfindung:
"Verfahren zur Herstellung von Thiadiazole»- und Oxadiazolotetrahydroisochinolinen"
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Inhibierung der Phenyläthanolamin N-methy!transferase und damit Verminderung der Ep in ephr inb i1dung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu. Bekannte technische Lösungen liegen somit nicht vor.
' Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die in der Lage sind, Phenyläthanolamin N-methyltransferase zu inhibieren und damit die Bildung von Epinephrin zu vermindern.
.' in üiN IQon..-C c
Γ* „ ο f) "5 9 ß R
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Thiadiazolo- und Oxadiazolotetrahydro isochinolinen und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zu schaffen. Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Wirksamkeit und hemmen insbesondere das Enzym Phenyläthanolamin N-methy!transferase.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 53iiadiazolo- und Oxadiazolotetrahydroisochinolinen der Formel Ia bzw. Ib
da)
in denen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man falls X ein Schwefelatom bedeutet, ein 2-Acetyl-8(7)-amino-7(8)-R-thio-1,2,3,^—tetrahydroisochinolin, in dem E einen verdrängbaren Rest darstellt, durch Diazotie- · rung cyclisiert und die Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet;
falls X ein Sauerstoffatom bedeutet, 2-Acety1-8(7)-amino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin diazotiert und neutralisiert und die Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet
und-gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt.
Γ - 3 - 22 2 2 68
das
Die Erfindung "betrifft ferner/vorstehend genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß man die Diazotierung mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure durchführt und daß der Rest R eine Benzyl-, tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe darstellt. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von /1,2,27-Thiadiazolo-/5i4h/-6,7i8,9-tetrahydroisochinolin durch Diazotierung von 2-Acet;yl-8-3unino-7-benzylthio-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und hydrolytische Abspaltung der Acetylgruppe. Ferner betrifft die Erfindung insbesondere die Umwandlung des in vorstehend genanntem Verfahren erhaltenen Produktes in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit Salzsäure.
Epinephrin ist ein Hormon des Nebennierenmarks, das als Reaktion auf eine Streßsituation in den Blutkreislauf abgegeben wird. Es erzeugt tiefgreifende physiologische Änderungen, die dazu dienen, den Organismus in die Lage zu versetzen, mit der Streßsituation fertig zu werden. Beispielsweise erzeugt Epinephrin Angst, einen Anstieg des Blutdrucks, eine Beschleunigung des Herzschlags und eine Erhöhuxig des Blutausstoßes im Herz. Diese Änderungen sind schädlich für Patienten, die an bestimmten Krankheiten leiden, wie Angina pectoris, Herzinfarkt oder Angstneurosen.
Phenyläthanolamin N-methy!transferase katalysiert die letzte Stufe der Biosynthese von Epinephrin, nämlich die Übertragung einer Methylgruppe von S-Adenosylmethionin auf Norepinephrin, wobei Epinephrin entsteht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen inhibieren die Phenyläthanolamin N-methy!transferase und vermindern somit die Entstehung von Epinephrin. Sie sind deshalb wertvolle Wirkstoffe zum Einsatz in Situationen, in denen eine Überproduktion von Epinephrin stattfindet
L J
22.2-2-68
oder in denen die Epinephrin-Produktion schädlich ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als Isomere mit den Formeln Ia und Ib auftreten
(Ia)
(Ib)
In den vorstehenden Formeln bedeutet X ein Schwefeloder Sauerstoffatom. Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung aller möglichen Isomeren.
Ein bevorzugtes Produkt des erfindungsgemaßen Verfahrens ist die Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der Σ ein Schwefelatom bedeutet. Diese Verbindung mit der Bezeichnung /:1)2J27-Thiadiazolo-Z5,^-h7-6,7,8,9-tetrahydroisochinolin wird nach folgendem Verfahren hergestellt
RSH
KOH Isopropanol
NAC
Na2S2O4
HCl
NH
/ HONO Cu2Cl2
HCl
In vorstehendem Reaktionsschema stellt R einen verdrängbaren Rest dar, wie z.B. eine Benzyl-, tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe.
Gemäß vorstehendem Reaktionsschema wird 7-Chlor-8-nitroisochinolin mit einem Mercaptan zum entsprechenden 7-Thioderivat umgesetzt. Diese Verbindung wird sodann beispielsweise mit Diboran reduziert und zum entsprechenden H-Acetyl-tetrahydroisochinolin acyliert. Hierauf wird die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert. Die Cyclisierung erfolgt durch Diazotieren und Behandeln des Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-chlorid und Salzsäure. Schließlich wird die Acetylgruppe hydrolytisch abgespaltet.
V/enn die isomere Form der Formel Ib erhalten werden soll, wird 8~Glilor-7-nitroisochinolin als Ausgangsverbindung eingesetzt.
Oxadiazolotetrahydroisochinoline der Formeln Ia und Ib werden durch Diazotieren von 2-Acetyl-8(7)-s™ino-7(8)-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und Neutralisieren der erhaltenen Lösung unter Entstehung der Oxadiazologruppe hergestellt. Auch hier wird anschließend die Acetylgruppe hydrolytisch entfernt.
Die niciittoxischen pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Fonnein Ia und Ib sind ebenso wertvoll wie die freien Basen. Diese Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Dazu wird die Base in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt. Das entstandene Salz wird sodann durch Eonzentrieren und Abkühlen gewonnen.
Die Herstellung des Salzes kann auch in einem mit Wasser niclrbmischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder
_ Ο^'Ί O C ö
Chloroform, durchgeführt werden, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Beispiele für geeignete Salze sind das Maleat, Fumarat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Bismethylensalicylat, Methansulfonat, Ithandisulfonat, Benzolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylat, Citrat, t Gluconat, Lactat, Malat, Mandelat, Cinnamat, Citraconat, Asparfcat, Stearat, Palmitat, Itaconat, Glycolat, p-Aminobensoat, Glutamat, Theophyllinacetate, Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Cyclohexylsulfamat, Phosphat und Nitrat.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib xfird durch Inhibierung der Phenyläthanolamin-N-methy!transferase in vitro nach dem von Pendieton und Snow, in Molecular Pharmacology 9 (1973)» S. 718-725 beschriebenen 2?estverfahren bei verschiedenen Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung demonstriert. Beispielsweise inhibiert ein bevorzugtes Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens, das /1,2,2/-Thiadiazolo-Z5,4--h7-6,7,8,9-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid bei Konzen-
—4- -6
trationen von 1,0 χ 10 bzw. 1,0 χ 10 die Phenyläthanolamin-N-methyltransferase um 99% bzw. 94%.
Ferner wird die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in vivo durch Verabreichung an Mäuse in einer Menge von 50 mg/kg/Tag über 7 aufeinanderfolgende Tage aufgezeigt. Männlichen Mäusen wird entweder der Wirkstoff oder zur Kontrolle wirkstoffreier Träger zweimal am Tag an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Am Morgen des folgenden Tages erfolgt eine weitere Gabe. 2 Stunden später werden die Tiere durch Abtrennen des Kopfes getötet. Die Nebennieren werdenentfernt und fluorometrisch auf ihren Epinephrin-. und Norepinephrin-Gehalt untersucht. Eine Verbindung wird als wirksam als Phenyläthanolamin iJ-methyltransferase-Inhibitor bezeichnet, wenn sie das Epinephrin/Norepine-
L . ".-. . ..·" J
Γ - 7 - 22 2 2 68 Ί
phrin-Verhältnis in der ITebenniere merklich (mindestens ρ < 0,05) absenkt; vgl. E.G. Pendieton und Mitarb, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 190 (197Ό, S. 551-562 und R.G. s Pendieton und Mitarb, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 197 (1976), S. 623-632. Die vorstehend genannte bevorzugte Verbindung erniedrigt das Epinephrin/Norepinephrin-Verhältnis in der Nebenniere wesentlich von .2,4 ί 0,23 auf 1,3 ± 0,08 (p<0,01).
Die pharmazeutischen Zubereitungen zur Inhibier ung der Phenyl äthanolainin N-methyltransferase enthalten einen Träger und als Wirkstoff ein Tetrahydroisochinolin der Formeln Ia oder Ib. Der Wirkstoff ist in den Formulierun-.gen in ausreichender Menge zur Inhibierung der Phenyläthanolamin N-niethyltransferase enthalten.
Vorzugsweise enthalten die pharmazeutischen Formulierungen den Wirkstoff der Formel I in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, insbesondere von etwa 100 bis · 500 mg, pro Dosierungseinheit.
Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Acacia. Die Menge des festen Trägers kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich liegen. Bevorzugt ist eine Menge von etwa 25 mg bis 1 g. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Propylenglykol, Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 200 bis 400) und Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel, kann einen bekannten Zeitverzögerer enthalten, beispielsweise Glycerinmonostearat oder GIycerindistearat, entweder allein oder im Gemisch mit
einem Wachs» 35
L J
Γ -' : - β - 22 2268
Es kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungsformen verwendet werden. Beispielsweise eignen sich Tabletten, Kapseln, Pulver, Pastillen, Sirupe, Emulsionen, sterile injizierbare Flüssigkeiten oder flüssige Suspensionen oder Lösungen.
* ' *
Die pharmazeutischen Zubereitungen werden nach üblichen Verfahren, wie Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib werden vorzugsweise in üblichen Dosierungseinheiten verabreicht, die durch Kombinieren einer Dosis des Wirkstoffs mit üblichen pharmazeutischen Trägern hergestellt werden. Vorzugsweise wird der Wirkstoff der allgemeinen Formel Ia oder Ib in einer Tagesdosis von etwa 100 bis 2000 mg, vorzugsweise von etwa 200 bis 1000 mg verabreicht. Günstig ist die Gabe in zwei bis drei Teildosen pro Tag. Bei derartiger Verabreichung wird eine Inhibierung der Phenyläthanolamin N-methyltransferase
erreicht. Die Verabreichung kann entweder auf ρarentera- ,lea oder vorzugsweise auf oralem Weg erfolgen.
- Die Beispiele erläutern die Erfindung. 25
Ausführungsbeispiele
Ein Gemisch von 0,52 g (2,5 mMol) ^-Chlor-S-nitroisochinolin und 0,317 g (2,56 mMol) Benzy!mercaptan in 5 ml entgastem Isopropanol wird unter Argon als Schutzgas bei einer Temperatur von 00C tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 0,16 g (2,5 mMol) einer 86prozentigen Lösung von Kaiiumhydroxid in 2 ml Äthanol versetzt. Anschließend wird das Gemisch Λ Stunde bei 25°0 gerührt und danach filtriert. Das erhaltene Produkt wird mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es wird das y-Benzylthio-S-nitroisochinolin vom F. 151 bis 153°G erhalten. .
- 9 - α α α α ö.o
Eine Lösung von 15 g (0,051 Mol) 7-Benzylthio-8-nitroisochinolin in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu 210 ml 1 ja Borhydrid in Tetrahydrofuran (0,21 Mol) gegeben. Sodann wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Hierauf wird Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 15 Stunden mit 12n HCl unter Rückfluß gekocht und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das 7-Benzylthio-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid vom 51. 253°C (Zers. ) erhalten. ...
Ein Gemisch von 17,5 g (0,052 Mol) 7-Benzylthio-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, 15 ml Essigsäureanhydrid und 4,5 S (0,055 Mol) Natriumacetat in 150 ml Essigsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Ammoniaklösung versetzt, bis das Gemisch basisch reagiert. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, lOprozentiger Salzsäure und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Ithylacetat als Laufmittel wird das 2-Acetyl-7-benzylthio-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Έ, 94- bis 950C erhalten.
Eine Lösung von 1,2 g (0,0035 Mol) des vorstehend erhaltenen 2-Acetyl-Derivates in 15 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 4,2 g (0,23 Mol) Natriumhydrogensulfit behandelt. Sodann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
L -J
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Es wird das 2-Acetyl-8-amino-7-l)6QZyItMo-Ii 2,3,4—tetrahydro isochinol in erhalten.
Eine Lösung von 1,5 g (0,004-8 Mol) des vorstehend erhaltenen δ-Amino-tetrahydroisochinplin-Derivates in 15 ml 12n Salzsäure ind 6 ml Essigsäure wird "bei einer Temperatur von -100C unter Argon als Schutzgas mit 0,52 g (0,0075 Mol) Natriumnitrit in 3 ml Wasser versetzt. Sodann wird das Gemisch 5 Minuten gerührt und hierauf rasch zu 2,3 g Kupfer(I)-chlorid in 20 ml 12n Salzsäure gegeben und 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende Diazoniumsalz erkalten. Dieses Salz wird mit 2,-2 g Kupfer(I)-chlorid und 4-0 ml 12n Salzsäure 5 Stunden auf 600C erhitzt. Anschließend *wird das Eeaktionsgemisch wie vorstehend aufgearbeitet. Es wird das 8-Acety1-/1,2,37-* thiadiazolo-/5,z!—h7-6i7,8,9-tetrahydroisochinolin vom 'F. 133 bis 136°C erhalten.
0,15 g (0,0006 Mol) des vorstehend erhaltenen Thiadiazolo-Derivates und 5 al lOprozentige Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in V/asser gelöst, mit Methyl enchlorid gewaschen, mit wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Danach werden die Methylenchloridextrakte vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit einem Gemisch von Salzsäure und Diäthyläther angesäuert und danach weiter mit Diäthyläther verdünnt. Ber erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das /itSj^-^hiadiazolo-^^-^-G^^jg-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom F. 285 bis 286°C (Zers.) erhalten.
L' ' · , ' . ' ·. " ' ' " · ' J
Γ - 11 - 22 22 68
Beispiel 2
Bei Verwendung von S-Chlor^-nitroisochinolin anstelle von 7~Chlor-8-nitroisochinolin als Ausgangsverbindung wird gemäß Beispiel 1 das /1,2,27-Thiadiazolo-Zi,5-h7-e^S^-tetrahydroisochinolin erhalten.
Beispiel 3
2,2 g (0,01 Mol) 2-Acetyl-7-amino-8-chlor--1,2,3,4- tetrahydroisochinolin werden in einem Gemisch von 10 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit bei einer Temperatur von 3°C diazotiert. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten gerührt und hierauf mit 7»0 g (0,065 Mol) Natriumcarbonat auf den pH-Wert von 7 eingestellt. Das Gemisch wird nun mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen wird das 8-Acetyl-/1,2,2/-oxadiazolo-</4,5-h/-6,7j8,9-tetrahydroisochinolin erhalten.
Durch Erhitzen der erhaltenen Verbindung mit lOprozentiger Salzsäure unter Rückfluß gemäß Beispiel 1 wird das /1i2,27-0xadiazolo-/4,5-h?-6,7,8,9-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 4- -
Gemäß Beispiel 3 wird das 2-Acetyl-8-amino-7-chlor-1,2,3j^~tetrahydroisochinolin in das /1,2,2/-0xadiazolo-/5*4—h/-6,7s8,9-tetrahydroisochinolin-h7drochlorid umgewandelt .
Beispiel 5
__ Bestandteil Menge
tetrahydroisochinolin-hydrochlorid 150 mg
Lactose ' 350 mg.
Die Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
L J
Γ - 12 - 22 2268
Beispiel 6 Bestandteil Menge
25
30
35
tetrahydroisochinolin 200 mg
CaIc i-umsulf at-dihydrat 150 mg
Sucrose ., . 25 mg
Stärke 15 mg
Talkum 5 mg
Stearinsäure " 3 mg·
10
Calciumsulfat-dihydrat, Sucrose und Tetrahydroisochinolin werden sorgfältig vermischt und mit lOprozen tiger Gelatinelösung granuliert. Das feuchte Granulat wird gesiebt, getrocknet und danach mit der Stärke, dem Talkum und der Stearinsäure vermischt, erneut gesiebt und zu Tabletten verpreßt. Es wird dreimal täglich eine Tablette verabreicht.
20

Claims (2)

  1. Er f'j.ndu'ngs an spruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Thiadiazole)- und Oxadiazolotetrahydroisochinolinen der Formeln Ia bzw. Ib
    (Ib)
    in denen X ein Schv/efel- oder Sauerstoffatom darstellt, und ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, gekennzeichnet d a d u r c ia ,' daß man falls X ein Schwefelatom bedeutet, ein 2~Acety1-8(7)-amino-7(8)-R-thio-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, in dem R einen verdrängbaren Rest darstellt, durch Diazotierung cyclisiert und die Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet;
    falls X ein Sauerstoffatom bedeutet, 2-Acetyl-8(7)~ amino-7(S)-chlor-1,2,3,zi—tetrahydroisochinolin diazotiert und neutralisiert und die Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch* daß man die Biazotierung mit Hatriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure durchführt und daß der Rest R eine. zyl-, tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.
    r - 'ν · -. . .: .. · . ; . . · ι
    - 14 - 22 2 2
    1 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von ^^,^-Thiadiazolo-^j^-hZ-ejyjS^-te'krahydroisochinolin 2-Acetyl-8-amino-7-benzylthio-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin diazotiert
    5 und anschließend die Acetylgruppe hydrolytisch abspaltet. .* . ·
    M-. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß
    man die erhaltene Verbindung mit Salzsäure in das 10 Hydrochlorid umwandelt.
    L . ..: .,....· ;; . .. ' .. . . J
DD80222268A 1979-07-02 1980-06-30 Verfahren zur herstellung von thiadiazolo-und oxadiazolotetrahydroisochinolinen DD151750A5 (de)

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