NO862279L - Nye derivater av 1,1,2,2-tetrametyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-etaner. - Google Patents

Description

Det ekte antiøstrogen 1,1,2,2-tetramety1-1,2-bis (4-hydroksy-fenyl)etan (R,W, Hartmann, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1983, 19, 959) viser en betraktelig affinitet til østrogenresep-toren (relativ bindingsaffinitet = 3,6). Denne forbindelse viser eksempelvis en sterk virkning som antiøstrogen ved hemming av den ved østron- resp. østradiaolstimulerte uterus-vekst av juvenile mus og hemmer veksten av den ved hjelp av 7,12 dimetyl-benzantracen (DMBA) induserte mammacarcinom hos rotte (Sprague Dawley-rotte), en eksperimentell tumor, som i sitt forråd er meget lik det menneskelige mammacarcinom

(MC) .

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har overraskende betraktelig øket affinitet til østrogenreseptor (relativ bindingsaffinitet av forbindelsen ifølge eksempel 1 = 11) og viser seg ved DMBA-tumor som vesentlig sterkere virksom enn de kjente stoff.

Stoffene ifølge oppfinnelsen er antiøstrogene og viser eksempelvis i uterus-vekst-prøve på juvenil mus en sterk østron-antagonistisk virkning.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en sterk antitumorvirkning på østrogenreseptor-positive tumorer, da de anriker

seg i hormonavhengige tumorer.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I)

hvori restene R, og R£er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en aminokarbonylgruppe, en C^-Cg-alkylaminokarbo-nylgruppe, en di-C^-Cg-alkylaminokarbonylgruppe, gruppen P0(0H)2, en C2~Cg-alkanoylgruppe, en C2~Cg-halogenalkanoyl-gruppe eller en C^-Cg-alkenoylgruppe.

Spesielt egner forbindelsen ifølge oppfinnelsen seg til behandling av hormonavhengig tumorer, spesielt av hormonavhengige mammacarcinom, det er imidlertil også eksempelvis egnet for behandling av prostatacarcinom, da de ved mus senker ..vekten av targetorganer, (som eksempelvis sædblærer) , og forårsaker en sterk senkning av testosteronspeilet. Av stor betydning er også at forbindelsen ifølge oppfinnelsen bare viser liten østrogene effekter, resp. sogar virker anti-østrogene. Ved forbindelsen med formel (I), hvori R^og/ eller R2ikke er hydrogenatomer, uteblir fasene med metabo-lisering- til vannoppløselig metabolitter. Halveringstiden av disse forbindelser er derfor øket og antitumorvirkningen er for lagvarig. Slike forbindelser er derfor spesielt egnet for en peroral administrering eller for en applikasjon som depotform. Forbindelsene med formel I hvori restene R^og R2betyr gruppen -POtOH^, er som vannoppløselige forbindelser spesielt egnet for den intravenøse applikasjon.

Fortrinnsvis er restene R-^ og R2like. Hvis en eller begge substituenter R^og R2betyr alkylrester, inneholder resp. alkanoylresten, halogenalkanoylresten eller alkenoylrester, kan disse være rettlinjet eller forgrenet. Hvis restene R^og/eller R2betyr C^-Cg-alkanoylgrupper, består disse fortrinnsvis av 1-4 C-atomer. Spesielt dreier det seg acetyl-gruppen. Hvis slike alkanoylgrupper inneholder halogenatomer, kan halogenatomene befinne seg på et eller forskjellige C-atomer, idet antallet halogenatomer (spesielt klor og brom) kan være 1-3. Eksempler for halogenalkanoylrester er: CHC12-C0-, CH2C1-C0, CClg-CO-, C^Cl-O^-CO, O^Br-O^-CO, CHC12-CH2-C0-, CHBr2-CH2-CO-, -CH2C1-CHC1-C0-, C^Br-CHBr-CO-, CHC12-CHC1-CC~, CH2Br-CHBr-CO-.

Hvis R^og/eller R2betyr C^-Cg-alkenoylgrupper, består disse spesielt av 3 til 6 C-atomer. Fortrinnsvis dreier det seg i dette tilfellet om resten CH2=CH-C0-. (acroyl-rester).

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat i en forbindelse med formel (II)

hvori R^betyr en C^-C^-alkylgruppe, avspaltes disse to alkylgrupper og eventuelt de dannede forbindelser med formel (I) hvori begge rester R^og R2er hydrogen, acyleres ved restene R^og R2, idet restene R^og R2har de angitte betydninger for uten hydrogen, og eventuelt i de dannede forbindelser tilstedeværende C^-Cg-halogenalkanoylgrupper overføres ved avspaltning av halogenhydrogen til C^-Cg-alkenoylgrupper.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen finner sted i et tempera-turområde mellom -70°C og +250°C. Avspaltningen av C]_~C4~alkylgrupper (etergruppene) foregår eksempelvis uten oppløs-ningsmiddel, eller i et inert oppløsningsmiddel med bortribromid, bortrifluorid, aluminiumklorid, silisiumtetra-klorid, aluminiumtribromid, natriummetyltiolat (CH.j) gSiCH-NaJ ved temperaturer mellom -70°C og 200°C. Som oppløsnings-middel for denne eterspaltning kommer det eksempelvis på tale: alifatiske halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, aromatiske hydrokarboner som benzen;. toluen,txylen, halogenerte aromatiske hydrokarboner, som klorbenzen, di-klorbenzen, dimetylformamid, acetonitril, nitrobenzen, svo-velkarbon og dioksan.

Videre kan denne eterspaltning også foregå ved hjelp av kon-sentrert jodhydrogensyre, bromhydrogensyre, (spesielt i blanding med eddiksyre, eddiksyreanhydrid), pyridinhydroklo-rid, svovelsyre, trifluoreddiksyre, fosforsyre, klor-, metyl-p-toluensulfonsyre, metylmagnesiumjodid med eller uten oppløs-ningsmiddel ved temperaturer mellom 20°C til 250°C. Som oppløsningsmidler for sistnevnte spaltning kommer det eksempelvis "-i betraktning: alifatiske etere med alkylrester av 1 til 6 C-atomer, toluen og benzen.

Acyleringen ifølge; fremstillingsfremgangsmåten foregår ved hjelp av en syre med formel R-OH, idet R betyr en aminokarbonylgruppe, en C^-Cg-alkylaminokarbonylgruppe, en di-C^-Cg-alkylaminokarbonylgruppe, gruppen PCKOH^r en C2_Cg-alkanoyl-gruppe eller en C2-Cg-halogenalkanoylgruppe, og en slik syre er fortrinnsvis aktivert. Hvis for acyleringen anvendes en slik aktivert syre, dreier det seg fortrinnsvis om forbindelser med formel R-X, hvori R har overnevnte betydning, og X betyr et halogenatom, en gruppe med formel -OR<1>, -SR<1>, eller en gruppe med formel -OSO-jH eller -OCO-R", og R<1>betyr en C^-Cg-alkylrest eller i tilfelle av -OR<1>resp. -SR' også en fenylrest, en med nitrogrupper C^-C^-alkoksygrupper, C,-C.-alkylgrupper eller halogenatomer, (klor, fluor, brom), substituert fenylrest, en cyanmetylrest eller karboksymetylrest, og R" betyr en rettlinjet eller forgrenet C^-C^-alkylrest, en C^-C^-halogenalkylrest, en C-^-Cg-alkoksyrest, en fenoksy-rest, eller en benzyloksyrest, idet R også kan være gruppen CPC1, P0C12eller cyangruppen, hvis X er halogen, og i tilfellet at C0C1 slutter seg en etterfølgende omsetning på vanlig måte med NH3, et C-^-Cg-alkylamino eller et di-C-^-Cg-alkylamino, i tilfellet av POCI2eller cyangruppen, dessuten slutter seg en forsåpning ved hjelp av en mineralsyre (svovelsyre eller saltsyre resp. en blanding av begge syrer).

En slik forsåpning foregår eksempelvis i vandig medium ved temperaturer mellom 5 0°C og 80°C.

Hvis X betyr halogenatom, dreier det seg fortrinnsvis om klor, brom eller jod, hvis R' resp. R" betyr alkylrester, halogen-alkylrester eller alkoksyrester, er disse fortrinnsvis lavmolekylære og består av 1-4 karbonatomer.

Acyleringen gjennomføres eksempelvis i et vanlig oppløsnings-middel eller suspensjonsmiddel som vann, eventuelt i tilsetning av en oppløsningsformidler (eksempelvis laverealifatiske"alkoholer, laverealifatiske ketoner, dimetylformamid) eller indifferente midler. Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning lavmolekylære alifatiske etere, (f. eks. 4-10 C-atomer), lavmolekylære alifatiske ketoner, (eksempelvis 3-6 C-atomer), mettete cykliske etere, tetrahydrofuran, dioksan, lavmolekylære mettete klor-og fluorhydrokarboner med 1-5 C-atomer, idet de enkelte C-atomer kan være substituert enkelt eller flere ganger (2 til 3 ganger), med klor og/eller fluor som kloroform, metylenklorid, eventuelt med klor eller brom substituerte aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrametylurinstoff, pyridin, N-metylpyrrolidon. Det kan selvsagt også anvendes blandinger av .disse nevnte oppløsningsmidler.

Acyleringen gjennomføres eksempelvis ved temperaturer mellom

0 og 200°C, fortrinnsvis 15 og 150°C.

Ofte, spesielt når X betyr et halogenatom eller gruppen -OCOR", er nærværet av syrebindende stoff hensiktsmessig som alkalihydroksyd, alkalikarbonat, alkalihydrogenkarbonat, al-kaliacetat, jordalkalikarbonat, trialkylaminer, dialkylaminer, pyridin o.l. Der kan syrebindende midler også samtidig be-nyttes alene eller i blanding med andre vanlige midler som oppløsningsmiddel (eksempelvis pyridin).

Ved acyleringen kan man også gå frem således at man først

fra forbindelsen som skal omsettes fremstiller en alkali-forbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsnings-middel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamid (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C, og eksempelvis deretter tilsetter det acyler-

ende stoff (forbindelse R-X, X = halogen).

Hvis det anvendes den fri syre R-OH, så er dens aktivering

ved nærvær av kondensasjonsmidler som dicykloheksylkarbodi-imid, tetraetylpyrofosfit, 5-(3<1->sulfonylfenyl)-etylisooksa-zol, svovelsyrling-bis-alkylamider (eksempelvis SO/ N(CH2)2_/2)' N,N'-karbonyldiimidazol osv. (Organic Reactions, vol. 12,

1962, side 205 og 239).

Forbindelser med formel I hvori en eller begge rester R^og R2betyr en C^-Cg-allkenoylgruppe, kan også fåes av■tilsvarende forbindelse I, hvor en eller begge disse rester betyr en C^-Cg-alkanoylgruppe, som inneholder klor- eller bromatom, (fortrinnsvis i g-stilling), idet man ved hjelp av en base (eksempelvis et tertiært amin, som trietylamin, tripropylamin, N-metylpyrrolidon og pyridin) avspalter halogenatet under dannel-se av en dobbeltbinding (eksempelvis a-g-plassert). Denne reaksjon finner eksempelvis sted ved temperaturer mellom 100

og 150°C i et inert oppløsningsmiddel, (aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen, klorbenzen, eller halogenhydrogener som metylenklorid eller kloroform).

Acylgruppene i forbindelsen med formel I kan avspaltes igjen solvolytisk, hvorved det fåes de tilsvarende fri hydroksy-forbindelser med formel I. Denne solvolytiske avspaltning foregår eksempelvis ved forsåpning, fortynnede syrer eller ved hjelp av basiske stoffer (pottaske, soda, vandig alkali-oppløsninger, alkoholiske alkalioppløsninger, NH^) ved temperaturer mellom 10 og 150°C, spesielt 20-100°C.

Det er også mulig en selektiv avspaltning, idet bare en acyl-rest (R^eller R,,) avspaltes. En slik selektiv avspaltning er eksempelvis mulig ved reaksjon av en tilsvarende diester med alkalihydroksyd i molforhold 1:1 ved temperaturer under 5 0°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsene II. foregår eksempelvis ved at en forbindelse med formel

hvori R betyr en C,-C_-alkylrest, spesielt metylresten i nær-

4 -L D

vær av titantriklorid og et komplekst alkalihydrid eller det tilsvarende klorid (i formel III står det da i steden for hydroksygruppen Cl) kobles reduktivt ved hjelp av et etylmagnesiumbromid i nærvær av koboltdiklorid.

Denne fremgangsmåte til fremstilling av utgangsforbindelsene

II gjennomføres i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel,

som mettet lavmolekylære alifatisk eller cykloalifatiske etere (dimetoksyetan, I dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran) ved temperaturer mellom 30 og 100°C.

Reaksjonstiden ligger eksempelvis mellom 6-18 timer. I tilfelle den reduktive kobling under anvendelse av TiCl^går man eksempelvis frem som følger: Fra titantriklorid og et komplekst alkalihydrid (eksempelvis litiumaluminiumhydrid) frem-stilles først i et suspensjonsmiddel titan(II)-holdige koblingsreagens etter den av Murry og Silverstri i J. Org. Chem. 40, nr. 18, 1975, side 2687-2688 angitte metode. Som suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: mettete lavmolekylære alifatiske eller cykloalifatiske etere som

dimetoksyetan, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran.

Som komplekse alkalihydrider kommer det eksempelvis på tale alkaliborhydrider eller alkalialuminiumhydrider., Som alkali-atomer kommer det eksempelvis på tale litium, natrium.

Alkoholer med formel III haes deretter i et oppløsningsmiddely spesielt i et av de overnevnte etere til suspensjonen av ti-tan (II) -holdige koblingsreagens, og den således dannede blanding oppvarmes i lengre tid ved 93°C.

I tilfelle anvendelse av etylmagnesiumbromid tilsettes eksempelvis det fra alkoholen III fremstilte klorid dråpvis til en oppløsning av etylmagnesiumbromid i en mettet lavmolekyl-ær alifatisk, cykloalifatisk eter (dietyleter, dioksan, tet-rahydrof uran) , som på forhånd er tilsatt vannfri C0CI2.

Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur (se hertil J. Med. Chem. 1981, bind 24, side 1192-1197).

Eksempel 1

2,3-bis-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan.

En oppløsning av 3,34 g (0,01 mol) 2,3-bis-(2-fluor-4-metoksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butån i 250 ml kokende metyldiklorid av-kjøles til -60°C. I nitrogenatmosfære settes til denne opp-løsning under omrøring 7,52 g (0,03 mol) bortribromid. Etter 30 minutter fjernes fryseblandingen og reaksjonsblandingen holdes 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes 50 cm-3 metanol, rystes med 2-n NaOH, og den vandige fase ekstraheres etter nøytralisering med 3-n HC1 med dietyleter. De etter fjerning av eter dannet residu omkrystalliseres flere ganger fra benzen.

Sm.p. 168-169°C, (utbytte: 88 % av det teoretiske).

Fremstilling av utgangsstoffer:

17,75 g (0,125 mol) metyljodid oppløses i dietyleter og bland es dråpvis under omrøring til 3,04 g magnesiumspon i 15 ml tørr eter. Blandingen oppvarmes 30 minutter under tilbakeløp og ved tilsetning hertil under omrøring, tilsettes dråpvis en oppløsning av 16,82 g (0,l;mol) 2-fluor-4-metoksy-aceto-fenon i dietyleter. Etter 2 timers oppvarming under tilbake-løp avkjøles reaksjonsblandingen, helles på is og den tilsvarende utfelling oppløses ved tilsetning av vandig NH^Cl-oppløsning. Eterfasen adskilles, den vandige fase ekstraheres med eter, de forenede eterfaser vaskes med vandige oppløs-ninger- av NaHS03, NaHC03og deretter med rent vann, tørkes over N^SO^, eteren fjernes. Destillering av den gjenbliv-ende olje under høyvakuum gir 14,9 g 2-(2-fluor-4-metoksy-fenyl)-2-propanol.

4.63 g (0,03 mol) titantriklorid suspenderes under nitrogen i 150 cm 3 tørr dimetoksyetan (glyme) og hertil settes 0,38 g (0,01 mol) LiAlH^hurtig under isavkjøling. Den således dannede mørke suspensjon omrøres 10 minutter. Deretter tilsettes 1,84 g (0,01 mol) 2-(2-fluor-4-metoksy-fenyl)-2-propanol, oppløst i 10 cm 3 tørr dimetoksyetan dråpvis under omrøring, og blandingen oppvarmes 16 timer under tilbakeløp. Deretter lar man det avkjøle, spalter med 2-n HC1, fortynner med vann og ekstraherer med eter. Eterekstraktene vaskes (NaHCO^/r^O) og tørkes over MgSO^. Etter fjerning av eteren krys-talliseres den dannede 2,3-bis-(2-fluor-4-metoksy-fenyl)-2,3-dimetylbutan fra toluen/ligroin.

Eksempel 2

2,3-bis(2-fluor-4-acetoksy-fenyl)-2,3-dimetylbutan.

Til en isavkjølt oppløsning av 2,3-bis-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan (306 mg, 1 mmol) i 30 ml pyridin dryppes under omrøring eddiksyreanhydrid (306 mg, 3 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer til koking, og hydro-lyseres etter avkjøling med is/H20. Etter ekstrahering med CH2C1 vasker man de forenede organiske ekstrakter i rekkeføl- ge flere ganger med l-n HC1 mettet NaHCO^-oppløsning og r^O og tørker over MgSO^. Etter oppløsningsmidlets fjerning i vakuum omkrystalliserer man fra etanol.

Farveløse krystaller, sm.p. 160-161°C. (utbytte: 84 % av

det teoretiske).

Eksempel 3

2,3-bis(2-fluor-4-dikloracetoksy-fenyl)-2,3-dimetylbutan.

Til en !:b land ing av 2 ,-3-bis (2-f luor-4-hydroksy-fenyl) -2 , 3-dimetyl-butan (1,53 g, 5 mmol) og dikloracetanhydrid (6,0 g, 25 mmol) dryppes under omrøring og avkjøling 15 ml tørr pyridin, Etter 30 minutters omrøring av reaksjonsblandingen ved værelsestemperatur, tilsettes ca. 150 ml 50 %-ig vandig etanol, utfellingen frasuges, og vaskes flere ganger med kald 50 %-ig vandig etanol. Deretter omkrystalliserer man produktet forsiktig fra etanol, idet man unngår for sterk oppvarming .

Farveløse krystaller, sm.p. 125-5-126,5°C (utbytte 40 %).

Eksempel 4

2,3-bis(2-fluor-4-karbamoyloksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan.

Til en oppløsning av 2,3-bis(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan . (1,53 g, 5 mmol) i 40 ml abs. aceton settes under isavkjøling bromcyan (1,27 g, 12 mmol). Under sterk om-røring tildryppes trietylamin (1,21 g, 12 mmol) idet temperaturen ikke bør overskride 10°C. Etter 10 minutters omrøring-ved værelsestemperatur frasuges det utfelte trietylaminhydro-bromid og ettervaskes tre ganger med hver gang 2 0 ml aceton. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliserer man det dannede mellomprodukt (cyanat) fra aceton. Man bland- er cyanatet for hydrolysen med 30 ml halvkonsentrert HC1 og 2 ml kons. r^SO^.og oppvarmer blandingen 0,5-1 time, inn-til det inntrer en svak rosafarving av oppløsning. Etter hurtig avkjøling frasuger man råproduktet og ettervasker med meget I^O. Karbamatet omkrystalliseres fra etanol/t^O.

Farveløse krystaller, sm.p. 185-187°C (utbytte: 85 %, referert til utgangsfenol).

Eksempel 5

2 , 3-bis'(2-f luor-4-fos-fato-fenyl) -2 , 3-dimetyl-butan.

En blanding av 2,3-bis-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan (3,06 g, 0,01 mol), P0S13, (7,75 g, 0,05 mol), 2 ml pyridin og 0,1 ml r^O oppvarmes 5 timer under koking. Over-skytende POCl-j fjernes fullstendig i vakuum. Man lar 20 ml 1^0 og 15 is innrøre med fosforyleringsblandingen varmt. Etter 1,5 timers utrøring lar man utfellingen settes av natten over og frasuger råproduktet. Det ennå fuktige produkt suspenderes i ca. 15 ml t^O, og omrøres 1 time ved 2 0°C.

Etter oppvarming til 70°C frasuger man varmt.

En fornyet suspensjon av produktet i 5 ml ^0, innstilles med 4 n HaOH på pH 7,8 idet temperaturen maksimalt bør utgjøre 40°C. Den dannede oppløsning filtreres og til filtratet settes i løpet av 5 minutter 15 ml av en til 80°C oppvarmet 5-n HC1. Det således dannede råprodukt frasuges, tørkes i vakuum ved 50°C. Etter omutfelling av forbindelsen fra metanol/eter omkrystalliseres fra H20.

Farveløse krystaller: sm.p. 191-193°C (utbytte: 42 %).

Eksempler for farmasøytiske tilberedninger.

Eksempler for kapsler.

10 g 2,3-bis)2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2,3-dimetyl-butan (mikronisert), 106,7 g kalsiumhydrogenfosfat (Ph. Eur. III) haes igjennom en sikt (1 mm masekvidde) og blandes. Denne bladning fuktes med en oppløsning av 2,3 g gelatin (DAB 8) og 1,0 g polysorbat. (80 Ph. Eur. III) i 20,7 g vann, granuleres gjennom en sikt av maskevidde 2 mmm og tørkes ved 4 0°C.

Dette granulat haes med 20 g maisstivelse (Ph. Eur. III) over en 0,8 mm sikt og homogeniseres.

På en egnet kapselmaskin fyller man denne masse til 140 mg i hårdgelatinstikk-kapsler av størrelse 3. En kapsel inneholder 10 mg virksomt stoff.

Eksempler for tabletter.

10 g 2,3-bis(2-fluor-4-karbamoyloksy-fenyl)-2,3-dimetylbutan (mikronisert) og 107,6 g kalsiumhydrogenfosfat (Ph. Eur. III) blandes og fuktes med en oppløsning av 2,3 g gelatin (DAB 8) og 0,1 g polysorbat (80 Ph. Eur. III) i 20,6 g vann. Denne masse granuleres i gjennom en 2 mm sikt og tørkes ved 40°C. Deretter lar man dette granulat, 35 g maisstivelse (Ph. Eur. III) og 5 g talkum (Ph. Eur. III) gjennom en sikt (0,8 mm maskevidde) og homogeniserer.

På vanlig måte presses denne masse på en egnet maskin til tabletter av 16 0 mg vekt og en diameter på 7 mm.

1 tablett inneholder 10 mg virksomt stoff.

Eksempel for injeksjonsoppløsning.

I 1,8 liter vann for injeksjonsformål oppløses 18 g natrium- klorid til parenteral anvendelse (Ph. Eur. I) og 5 g 2,3-bis(2-fluor-4-fosfato-fenyl)-2,3-dimetyl-butan under nitro-genbehandling og oppfylles med vann for injeksjonsformål til 2 liter., Under aseptiske betingelser sterilfiltreres nå over et membranfilter av 0,2 ym porevidde. Endelig fyller man denne oppløsning under aseptiske betingelser under nitro-genbegasning til 2,15 ml sterile 2 ml-ampuller.

1 ampulle inneholder 5 mg virksomt stoff.

DAB 8: Deutshes Arzneibuch 8. utgave.

Ph. Eur.: Europaisches Arzneibuch bind I, II eller III.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser på DMBA-indusert mammacarcinom hos Sprague-Dawley (SD) rotte og MXT-mammacarcinon hos BD2F^-mus eller på hormonavhengig prostatacarcinom (Dunning R 3327H) en god tumorhemmende virkning.

Eksempelvis oppnås DMBA-indusert mammacarcinom hos Sprague-Dawley-rotte en dosis på 5 mg/kg legemsvekt rotte en fullstendig remisjon ved 74 % av tumoren.

Den laveste, allerede virksomme dose i overnevnte dyreforsøk er eksempelvis

2 mg/kg oralt

1 mg/kg intravenøst

1 mg/kg subkutant.

Som generell dosisområde for virkningen (dyreforsøk som oven-for) kommer det eksempelvis på tale:

5-15 mg/kg oralt

3-6 mg/kg intravenøst

3-6 mg/kg subkutant.

Virkningsretningen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnel sen er sammenlignbar med virkningen av det kjente legemiddel Tamoxifen.

Indikasjoner hvortil forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Mammacarcinom, samt samtlige østrogenavhengige tumorer (eksempelvis endometriumcarcinom), prostatacarcinom, benigne prostatahyperplasie.

De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 25 og 100, fortrinnsvis 40 til 60 mg av de ifølge oppfinnelsen aktive komponenter.

Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper., salver, geleer, kremer, puddere, støvepulvere, aerosoler, eller i flytende form.

Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på

tale: oljeaktige eller alkoholiske resp. vandige oppløsninger, samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 40 og 60 mg, eller oppløsninger som inneholder mellom 5 til 10 % aktivt stoff.

Enekeltdosen av de ifølge oppfinnelsen aktive kompontenter

kan eksempelvis ligge

a) . ved oral legemiddelform mellom 4 0 og 6 0 mg, fortrinnsvis

5 0 mg,

b) ved parenteral legemiddelform, (eksempelvis intravenøst, intramuskulært) mellom 2Q og 30 mg, fortrinnsvis 25 mg, c) ved legeform til lokal applikasjon på hud og slimhud, eksempelvis i form av oppløsninger, lotioner, emulsjoner,

salver, osv.) mellom 5 - 10 %, fortrinnsvis 7,5 %.

Dosene er resp. referert til fri base.

Eksempelvis kan det anbefales tre ganger daglig 1 til 2 tab-

letter med et innhold fra 40 til 60 mg virksomt stoff,

eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1 til 3 ganger daglig en ampulle på 10 til 30 ml innhold med 20 til 30 mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 50 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 400 mg.

Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge forbindelsen

på mus (trykt ved LD 5 0 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter, Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, (1944) 261) ligger eksempelvis yed oral applikasjon over 2000 mg/kg.

Fortrinnsvis foregår applikasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen oralt og intravenøst eller også intramuskulært eller subkutant.

Claims (6)

1. Forbindelser med formel

hvori restene R-^ og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en aminokarbonylgruppe, en C-^-Cg-alkylaminokarbo-nylgruppe, en di-C-^-Cg-alkylaminokarbonylgruppe, gruppe PO(OH)2 , en C2 -Cg-alkanoylgruppe, en C2 -Cg-halogenalkanoyl-gruppe eller en C^ -Cg-alkenoylgruppe.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel

hvori restene R.^ og R2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en aminokarbonylgruppe, en C-^-Cg-alkylaminokarbonyl-gruppe, en di-C^ -Cg-alkylaminokarbonylgruppe, gruppen PO(OH)2 , en C2 -Cg-alkanoylgruppe, en C2 -Cg-halogenalkanoylgruppe eller en C^ -Cg-alkenoylgruppe, karakterisert ved at i en forbindelse med formel

hvori R_ betyr en C^ -C^ -alkylgruppe, avspaltes disse to alkylgrupper og eventuelt acyleres den dannede forbindelse med formel I hvori begge rester R^ og R2 er hydrogen med restene R-j^ og R2 , idet restene R^ og R2 har de angitte betydninger for uten hydrogen, og eventuelt i de dannede forbindelser over-føres tilstedeværende C^ -Cg-halogenalkanoylgrupper ved avspaltning av halogenhydrogen til C3 -Cg-alkenoylgrupper.

3. Forbindelser med formel I til anvendelse som terapeutisk virksomme stoffer.

4. Legemiddel inneholdende en forbindelse med den generelle formel I ved siden av vanlige bære- og/eller fortynnings-resp. hjelpestoffer.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I med vanlige farmasøytiske bærestoffer og/ eller fortynningsmidler resp. andre hjelpestoffer forarbeides til farmasøytiske tilberedninger resp. bringes i en terapeutisk anvendbar form.

6. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I til fremstilling av legemidler.