NO175620B

NO175620B -

Info

Publication number: NO175620B
Application number: NO873244A
Authority: NO
Priority date: 1985-12-04
Filing date: 1987-08-03
Publication date: 1994-08-01
Also published as: WO1987003480A3; DE3641491A1; CA1338627C; IE863177L; US4837023A; PT83872B; PT83873A; EP0225608A2; FI873363A; IE59777B1; EP0230575A3; ATE75608T1; GR3002487T3; JPH0637393B2; JPH0859677A; ES2038215T3; WO1987003478A2; DE19375061I2; NO873244D0; HUT44441A

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et antitumorvirksomt legemiddel.

I europeisk patentsøknad nr. 108 565 beskrives forbindelser med formelen:

hvor R<1> er en alifatisk C8-C30-<hy>drocarbongruppe og R<2>, R3 og R<4>

er hydrogen eller lavere alkylgrupper, eller gruppen

betegner en cyclisk ammoniumgruppe, og n er 0 eller 1. For disse forbindelser angis det at de hemmer formeringen av tumorceller og forlenger levetiden for varmblodige dyr som har tumorer. Dessuten nevnes en antifungusvirkning.

Legemidlet som fremstilles i henhold til oppfinnelsen oppviser en forbedret antitumorvirkning sammenlignet med de midler som er kjent fra europeisk patentsøknad nr. 108.585.

Det er kjent at det hittil ikke er fremskaffet noe legemiddel for behandling av tumorer, spesielt ondartede tumorer, som er tilfredsstillende i ethvert henseende. Således har man f.eks. for topisk behandling av hudmetastaser hos pasienter med metastaserende tumorer for tiden kun til rådighet 5-fluoruracil. Videre utviklinger av andre cytostatika er for denne anvendelse hittil ikke blitt bragt så langt som til klinisk anvendelse. På den annen side er det fra et klinisk syns-punkt særlig ønskelig med en slik metode ved palliativ terapi,

da alternative behandlingsmetoder såsom kirurgiske inngrep, stråleterapi og systemisk kjemoterapi er relativt aggressive terapiformer. Dessuten foreligger det et betydelig antall pasienter som potensielle behandlingskandidater for en slik

topisk behandling. Således ligger f.eks. antallet av bryst-kreftpasienter som oppviser et hudangrep, på ca. 25-35%.

Forutsetningen for topisk behandling med et gitt virkestoff er at det oppviser forlikelighet med huden, cytotoksisk aktivitet mot tumorceller og tilstrekkelig dybdepenetra-sjon.

Det har nå vist seg at det kan fremstilles et legemiddel med særlig god antitumorvirkning, spesielt for topisk anvendelse men også for andre administreringsmåter, når en forbindelse med den nedenfor angitte generelle formel I, anvendes sammen med minst ett alkylglycerin med 2-12 carbonatomer i alkylgruppen, hvilken som del av en ethergruppe foreligger bundet til én av de primære eller sekundære OH-grupper i glycerinet. Slike alkylglyceriner øker eller forbedrer virkningen av virkestoffet med formel I synergistisk.

Med oppfinnelsen tilveiebringes det følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et antitumorvirksomt legemiddel, hvilken fremgangsmåte er karakteristisk ved at:

a) 1 vektdel av minst én forbindelse med den generelle formel:

hvor

R betegner en mettet eller umettet hydrocarbongruppe med 12-24 carbonatomer,

R-l er en C-L-Cg-alkylgruppe eller er en C2-C8-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, Ci-Cg-alkylamino, di-C^-Cg-alkylamino, tri-C^-Cg-alkylamino eller hydroxy, og

X betegner et oxygenatom, NH eller NR2,

hvor R2 betegner en C^-Cg-alkylgruppe eller en C2-C8-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, Ci-Cg-alkylamino, di-Ci-Cg-alkylamino, tri-Ci-Cg-alkylamino eller hydroxy,

med unntak av forbindelsen hexadecylfosfocholin;

eller et fysiologisk forlikelig salt av en slik forbindelse,

blandes eller homogeniseres med

b) 1-30 vektdeler av minst ett alkylglycerin med den generelle formel II:

hvor den ene av gruppene R3 og R4 betegner en alkylgruppe med 2-12 carbonatomer og den andre gruppe betegner et

hydrogenatom,

og eventuelt med 1-30 vektdeler vann og eventuelt med andre vanlige farmasøytiske bærer- og/eller utspednings- eller hjelpestoffer, og blandingen bringes på en for administrering egnet form.

Fortrinnsvis anvendes pr. vektdel forbindelse med formel (I) fra 2 til 20 vektdeler alkylglycerin med formel (II). Andre foretrukne utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av karakteristikken i krav 2-8.

Forbindelsene med formel I oppviser en cytotoksisk aktivitet som er blitt påvist både in vivo ved kjemisk indu-sert brystkreft hos rotter og in vitro overfor leukemiceller i en cellekultur. De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen benyttede alkylglyceriner øker eller forbedrer virkningen av forbindelsene med den generelle formel I synergistisk. Det foretrekkes å benytte alkylglyceriner med 3-9 carbonatomer, enten enkeltvis eller som blandinger.

En blanding av a) en forbindelse med formel I og alkylglycerin betegnes i det følgende som en "kaskade". Inn-holdet av forbindelsen med den generelle formel I i mg/ml kaskade betegnes ved hjelp av en etterfølgende indeks, således at en kaskadeblanding som inneholder 5 mg/ml forbindelse med formel I betegnes som Kaskade5, mens en blanding som inneholder

200 mg av en forbindelse med formel I pr. ml kaskade, betegnes som Kaskade200. Fremstillingen av alkylglycerinene er kjent, f.eks. fra BRD off.skrift nr. 33 43 530.8.

Eksempelvis foretrekkes blandinger av alkylglycerin og vann som f.eks. inneholder nonylglycerin, octylglycerin, hexylglycerin, pentylglycerin, propylglycerin og ethylglycerin. Fortrinnsvis inneholder slike vandige blandinger tre av de nevnte glycerinethere og således en lavere (ethyl, propyl), en midlere (pentyl, hexyl) og en høyere (nonyl, octyl), idet vektmengden av den lavere ether er omtrent så stor som summen av vektmengdene av de to øvrige glycerinethere. Vannmengden er omtrent lik mengden av den lavere glycerinether og utgjør f.eks. halvparten av den totale mengde av de foreliggende glycerinethere. Som eksempler på slike blandinger av glycerinethere og vann skal følgende anføres:

Formel I omfatter også de mulige enantiomerer og dia-stereomerer. Dersom forbindelsene er racemater, kan disse på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre, spaltes i de optisk aktive isomerer. Det foretrekkes imidlertid å anvende allerede foreliggende enantiomere utgangsmaterialer eller eventuelt diastereomere utgangsmaterialer, hvorved det som sluttprodukt erholdes en tilsvarende ren, optisk aktiv eller diastereomer forbindelse.

Innenfor rammen av oppfinnelsen er R fortrinnsvis en alkylgruppe med den angitte kjedelengde, som over et endecar-bonatom eller også over et carbonatom inne i alkylkjeden er bundet til glycolgruppens oxygenatom (f.eks. over 2-carbonatomet eller 3-carbonatomet eller over et annet midtre carbonatom). Disse alkylkjeder kan være lineære eller forgrenede. Alkylkjeden R kan inneholde 1, 2 eller 3 carbon-dobbeltbindin-ger eller -trippelbindinger, og eventuelt også blandinger av slike.

Ved siden av de mettede, rettkjedede alkylgrupper er også slike som har én eller to carbondobbeltbindinger i mole-kylet foretrukkede. Særlig foretrukkede er slike substituenter R som inneholder en alkylgruppe med 14-20 carbonatomer, fortrinnsvis 15-20 carbonatomer, spesielt 16-20 carbonatomer, eller en tilsvarende alkenylgruppe med 14-20 carbonatomer, fortrinnsvis 15-20 carbonatomer, spesielt 16-20 carbonatomer.

Eksempler på umettede grupper R er: 9-octadecenyl (en oleylalkoholgruppe; spesielt betyr R i formel I en slik 9-octadecenylgruppe), 15-hexadecenyl, 9,12-octadecadienyl (lineoleyl).

Dersom det foreligger mer enn én dobbelt- eller trip-pelbinding, er disse bindinger konjugerte. Eksempler på mettede og umettede grupper R er: tetradecyl, hexadecyl og octadecyl.

Dersom Rx eller R2 er en alkylgruppe, har denne f.eks. 1-6, fortrinnsvis 1-4, carbonatomer. Dersom Rx eller R2 er en umettet alkylgruppe, har denne spesielt 3-6 carbonatomer, idet det mellom den umettede funksjon i en slik umettet alkylgruppe og X befinner seg minst én C-C-enkeltbinding. Spesielt dreier det seg om C3-C6-alkenylgrupper. Eksempler på slike er: allyl, butenyl, pentenyl og hexenyl.

Dersom Rx og/eller R2 er substituerte, dreier det seg spesielt om rettkjedede alkyl- eller alkenylgrupper. Fortrinnsvis har R-l i dette tilfelle 2-6 carbonatomer, idet de angitte substituenter fortrinnsvis står i omega-stilling til alkyl- eller alkenylgruppen Rx eller R2. Eksempelvis dreier det seg om en ethylgruppe eller en rettkjedet propylgruppe med en av de angitte substituenter i omega-stilling (dvs. i 2-stilling for ethylgruppens vedkommende og i 3-stilling for propyl-gruppens vedkommende).

Blant substituentene Rx foretrekkes trialkylam-monium-ethylgruppen når X er et oxygenatom, idet trialkylgrup-pen fortrinnsvis har 1, 2 eller 3 carbonatomer. Fortrinnsvis dreier det seg om methylgrupper. Særlig foretrukket er derfor trimethylammoniumethylgruppen. I denne særlig foretrukkede utførelsesform er forbindelsene med formel I fosfatidylcholin-derivater.

Som virkestoffer med formel I anvendes fortrinnsvis de følgende forbindelser, som er nye forbindelser: oleyl-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-propanolamin, oleyl-fosfo--(N,N,N-trimethyl)-butanolamin, oleyl-fosfo-(N,N,N-trimethyl)--pentanolamin, oleylfosfoserin, oleylfosfoethanolamin, oleyl-fosfopropanolamin, oleylfosfobutanolamin, oleylfosfoglycerin og hexadecylfosfo-(N,N,N-trimethyl)-propanolamin.

Som salter kommer interne salter på tale (f.eks. når Rl betegner en trimethylammoniumalkylgruppe), eller salter med fysiologisk forlikelige kationer. Virkestoffene kan foreligge som interne salter, f.eks. når Rx inneholder en aminogruppe. Dersom det ikke foreligger noe internt salt, eller når gruppen R1 ikke inneholder noen basisk gruppe, mettes den negative ladning av fosforsyregruppen ved hjelp av et i fysiologisk henseende forlikelig kation. Som slike fysiologisk forlikelige kationer kan det benyttes f.eks.: alkalimetallkationer (Na, K), jordalkalimetallkationer (Mg, Ca) eller kationene av orga-niske aminer, såsom f.eks. guanidinium-, morfolinium- eller cyclohexylammoniumkationet, ethylendiammoniumkationet, pipera-zoniumkationet (i de to sistnevnte tilfeller er kationet énbasisk eller to-basisk), eller et kation avledet fra et amin med formelen NRaRbRc, hvor gruppene Ra-Rc er like eller ulike og betegner hydrogen, C^-C^-alkylgrupper eller oxyethylgrupper.

Dersom det benyttes kationer som er avledet fra et amin med formelen NRaRbRc, dreier det seg fortrinnsvis om am-moniumkationet eller om et med fra 1 til 3 C^-Cj-alkylgrupper substituert ammoniumkation eller om et med fra 1 til 3 2-hyd-roxyethylgrupper substituert ammoniumkation.

Fremstillingen av virkestoffene med den generelle formel I kan foretas etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Grunnstrukturen oppnås lett gjennom omsetning av en forbindelse med formelen ROH eller et funksjonelt derivat derav, med fosforoxyklorid og triethylamin, omsetning av produktet med en forbindelse HXR1 og sur spaltning, idet R, Rx og X har de ovenfor angitte betydninger.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I er vist skjematisk ved de følgende reaksjonsligninger (gruppen OCH3 står i formlene stedfortredende for en beskyttel-sesgruppe OZ):

I utgangsmaterialene med formel III kan tilstedevæ-rende hydroxygrupper, aminogrupper eller Cj^-Cg-alkylaminogrup-per, som forekommer i gruppen Rx eller også i gruppen R2 (dersom X er gruppen NR2), beskyttes ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper. Hydroxygrupper som står i nabostilling i for-hold til hverandre, kan beskyttes gjennom ketalisering med et alifatisk, mettet C3-C5-keton.

Det dreier seg i denne forbindelse om grupper som ved hydrolyse eller hydrogenolyse lett lar seg avspalte, og som avspaltes under eller etter reaksjonen. Dersom slike beskyttelsesgrupper ikke avspaltes under reaksjonen som utføres ved fremgangsmåten, foretas en avspaltning etter reaksjonen. Ofte inneholder de som utgangsmaterialer benyttede forbindelser allerede slike beskyttelsesgrupper som følge av måten de er fremstilt på.

Beskyttelsesgruppene er f.eks. lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller grupper som avspaltes ved hydrering. De solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes f.eks. ved forsåpning med fortynnede syrer, (f.eks. eddiksyre, perklorsyre, saltsyre, svovelsyre, maursyre, trifluoreddik-syre) eller ved hjelp av basiske substanser (kaliumcarbonat, natriumcarbonat, vandige alkalioppløsninger, alkoholiske alka-lioppløsninger, NH3) ved temperaturer mellom -50 og 150°C, spesielt ved temperturer mellom 0 og 100°C. Grupper som kan avspaltes ved hydrering, såsom arylalkylgrupper (benzylgruppen) eller hydroxycarbonylgrupper (carbobenzoxygruppen) kan hensiktsmessig avspaltes ved katalytisk hydrering i nærvær av vanlige hydreringskatalysatorer (edelmetallkatalystorer), spesielt palladiumkatalysatorer eller platinakatalysatorer (pla-tinaoxyd), Raney-nikkel, i et oppløsnings- eller oppslemningsmiddel, eventuelt under høyt trykk (f.eks. 1-50 bar), ved temperaturer mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 30 og 100"C, fortrinnsvis mellom 40 og 80°C.

Som oppløsnings- eller oppslemningsmiddel for anvendelse ved avspaltningen av slike beskyttelsesgrupper kan f.eks. benyttes: vann, lavere alifatiske alkoholer, cycliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, alifatiske ethere, halogenhydrocarboner, dimethylformamid, osv., samt blandinger av slike forbindelser. Som beskyttelsesgrupper som lar seg avspalte ved hydrogenolyse er f.eks. de følgende aktuelle: benzylgruppen, a-fenylethergruppen, benzylgrupper som substi-tituert i benzenkjernen (p-brom- eller p-nitrobenzylgruppen), carbobenzoxygruppen, carbobenzthiogruppen og tert-butyloxycar-bonylgruppen. Eksempler på grupper som lar seg avspalte hydro-lytisk, er: trifluoracetylgruppen, fthalylgruppen, tritylgrup-pen, p-toluensulfonylgruppen, tert-butyloxy-carbonylgruppen, tert-butylgruppen, dimethylmethylengruppen og lignende, samt lavere alkanoylgrupper, såsom acetylgruppen, formylgruppen, tert-butylcarboxygruppen og lignende.

Spesielt kommer de ved peptidsyntesen vanlige beskyttelsesgrupper på tale og de der vanlige avspaltningsmetoder. I denne forbindelse skal det vises til en bok av Jesse P. Green-stein og Milton Winitz med tittel "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. volum 2, f.eks. side 883 s.f. Også carbalkoxygrupper (f.eks. lavmolekylære carbalkoxygrupper) er aktuelle.

Avspaltingen av beskyttelsesgruppen OZ (fortrinnsvis er denne OCH3) utføres f.eks. med alkalibromider eller alkalijodider, lavere alkylmagnesiumhalogenider eller primære, sekundære eller tertiære aminer, spesielt med de tilsvarende lavere alkylaminer, såsom f.eks. tertiære C-L-C^-alkylaminer (trimethylamin). Som alkalibromider og alkalijodider anvendes f.eks. lithiumbromid, natriumbromid, lithiumjodid, natrium-jodid. Som lavere alkylmagnesiumhalogenider anvendes f.eks. methylmagnesiumjodid eller methylmagnesiumbromid (oppløsnings-midlet er i dette tilfelle en lavere alifatisk ether, som f.eks. diethylether).

Avspaltingen av gruppen OZ fra en forbindelse med formel III foretas ved temperaturer mellom 10 og 150°C, fortrinnsvis mellom 10 og 80°C, spesielt mellom 50 og 80°C, idet man etter fjerning av oppløsningsmidlet oppløser det til da erholdte reaksjonsprodukt i et inert middel. Som slike inerte midler er de følgende aktuelle: mettede alifatiske C3-C8-ketoner (ethylmethylketon, diethylketon, aceton), cycliske ethere, acycliske lavere alifatiske ethere (f.eks. diethylether). For hvert mol av den benyttede forbindelse III benyttes vanligvis fra 1,5 til 3 mol av det ovennevnte avspaltningsmiddel, fortrinnsvis 2 mol.

Omsetningen av de oppnådde produkter (f.eks. forbindelser hvor Rx pg/eller R2 betegner halogenalkyl) med ammoniakk eller et amin med formelen NR3R4R5 utføres ved temperaturer mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 40 og 80°C, med eller uten oppløsningsmiddel. Dersom det benyttes et oppløsnings- eller oppslemningsmiddel, er de følgende aktuelle: aromatiske hydrocarboner, såsom f.eks. pentan, hexan, heptan, benzen, mesitylen, toluen og xylen; lavere alifatiske ketoner, som f.eks. aceton og methylethylketon; halogenerte hydrocarboner, som f.eks. kloroform, triklorethy-len, carbontetraklorid, klorbenzen og methylenklorid; cycliske ethere, som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan; lavere alifatiske ikke-cycliske ethere (diethylether, diisopropylether); lavere alifatiske alkoholer (med 1-6 carbonatomer), som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol, butanol og tert-butanol; amider og N-alkylsubstituerte amider av alifatiske C1-C4-carboxylsyrer (dimethylformamid, dimethylacetamid); C-L-Cg-dialkylsulfoner (dimethylsulfon, tetramethylsulfon); C1-C6-dialkylsulfoxyder (dimethylsulfoxyd), og likeledes andre aprotiske midler, såsom N-methylpyrrolidon, tetramethylurea, hexamethylfosforsyretriamid og acetonitril. De enkelte alkylgrupper i de ovenfor angitte oppløsningsmidler inneholder f.eks. 1-6 carbonatomer, spesielt 1-4 carbonatomer. Også blandinger av disse midler og likeledes blandinger med vann er aktuelle som reaksjonsmedium. Reaksjonen utføres f.eks. ved temperaturer fra 0 til 200°C, fortrinnsvis fra 20 til 150°C eller også ved temperaturer fra 50 til 120°C. Dersom det benyttes et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, vil man ofte arbeide med dette middels tilbakeløpstemperatur. Denne amine-ringsreaksjon utføres hensiktsmessig i nærvær av basiske stoffer. Slike basiske stoffer er f.eks. alkalihydroxyder, alkalicarbonater og tertiære aminer.

Alkyleringen av frie aminogrupper i gruppen R<1 >og/eller R2 foretas ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 20 og 80°C. Denne alkylering utføres f.eks. ved at man omsetter forbindelser med formler R'Hal, ArS020R'og S02(OR'3)2, hvor Hal betegner et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar er en aromatisk gruppe (f.eks. en fenyl- eller nafthylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere lavere alkylgrupper), og R' er en C1-C6-alkylgruppe. Eksempler på slike er p-toluen-sulfonsyre-C^-Cg-alkylester, C^-Cs-dialkylsulfater og C1-C6-alkylhalogenider. Alkyleringsreaksjonen utføres eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler, såsom alka-limetall-hydroxyder, alkalimetallcarbonater, alkalimetallhyd-rogencarbonater, jordalkalimetallcarabonater, alkalimetall-acetater, tertiære aminer (f.eks. trialkylaminer såsom triethylamin), pyridin eller også alkalimetallhydrider, i inerte oppløsningsmidler eller oppslemningsmidler. Som oppløsnings-eller dispergeringsmidler kan man f.eks. benytte aromatiske hydrocarboner, som f.eks. benzen, toluen og xylen; alifatiske ketoner, som f.eks. aceton og methylethylketon; halogenerte hydrocarboner, som f.eks. kloroform, carbontetraklorid, klor-benzol og methylenklorid; alifatiske ethere, som f.eks. butyl-ether; cycliske ethere, som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan; sulfoxyder, som f.eks. dimethylsulfoxyd; tertiære syreamider, som f.eks. dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller hexa-methyl-fosforsyretriamid; alifatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol og tert-butanol; cyclo-alifatiske hydrocarboner, såsom cyclohexan, og lignende. Også vandige blandinger med de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Ofte arbeider man ved tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsnings- eller dispergeringsmiddel. Ofte benyttes alkyleringskomponentene i overskudd. Alkyleringen kan også utføres i nærvær av tetraalkylammoniumsalter (spesielt haloge-nidene) i kombinasjon med alkalimetallhydroxyder, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C, i et aprotisk oppløsningsmiddel eller også i kloroform eller methylenklorid. Som aprotiske oppløsningsmidler kommer spesielt de følgende i betraktning: tertiære amider (dimethylformamid, N-methyl-pyrrolidon, hexamethylfosforsyretriamid), dimethylsulfoxyd, acetonitril, dimethoxyethan, aceton og tetrahydrofuran.

For fremstilling det nye legemiddel blir minst én forbindelse med formel I blandet med minst ett alkylglycerin med formel II og med egnede farmasøytiske bærerstoffer og/eller fortynningsmidler og eventuelle spesielle hjelpestoffer for dannelse av farmasøytiske preparater, eller bragt i en terapeutisk anvendbar form. Dette kan oppnås f.eks. ved at forbindelsen(e) med formel I, henholdsvis deres fysiologisk forlikelige salter, blandes eller homogeniseres forbindelsene e) med formel II og med vanlige bærer- og/eller fortynningsmidler eller hjelpestoffer ved temperaturer mellom 20 og 120°C, fortrinnsvis mellom 30 og 100°C, hvoretter man for fremstilling av preparater som pr. doseringsenhet inneholder 5-200 mg, fortrinnsvis 10-500 mg, spesielt 30-400 mg, aktiv forbindelse med formel I støper den derved erholdte blanding i hulceller av den tilsvarende størrelse, eller fyller dem i kapsler av den tilsvarende størrelse eller granulerer dem og deretter presser dem til tabletter, eventuelt etter tilsetning av ytterligere, konvensjonelle hjelpestoffer.

Dette kan gjøres f.eks. ved at man blander forbindelsene med formel I og formel II med ett eller flere av de føl-gende stoffer: stivelse, cellulose, lactose, formalinkasein, modifisert stivelse, magnesiumstearat, kalsiumhydrogenfosfat, høydispers kieselsyre, talkum, fenoxyethanol, den erholdte blanding granuleres, eventuelt med en vandig oppløsning inneholdende som bestanddel i det minste gelatin, stivelse, polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat og/eller polyoxyethylsorbitanmonooleat, granulatet eventuelt homogeniseres med ett eller flere av de ovennevnte hjelpestoffer, og denne blanding presses til tabletter eller fylles i kapsler, idet slike tabletter eller kapsler for hver doseringsenhet inneholder 5-2000 mg virkestoff med formel I; eller at forbindelsene med formel I og formel II etter tilsetning av soyalecithin og eventuelt 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol (pr. vektdel forbindelse I) oppslemmes i smeltet hårdfett ved temperaturer mellom 33 og 37°C, hvoretter det foretas homogeni-sering og blandingen til slutt støpes i hulceller, idet doseringsenheten inneholder 5-2000 mg virkestoff samt eventuelt 0,1-0,5 vektdel fenoxyethanol (pr. vektdel forbindelse I); eller forbindelsene med formel I og formel II homogeniseres ved en temperatur mellom 50 og 120°C, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C, eventuelt i nærvær av ett eller flere emulgeringsmidler og/eller 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol (pr. vektdel forbindelse I) med minst ett av de følgende stoffer: paraffin, vaselin, alifatiske alkoholer med 12-25 carbonatomer, alifatiske monocarboxylsyrer med 15-20 carbonatomer, sorbitanmonopalmitat og polyoxyethylenpolyol-fettsyreestere, og den erholdte blanding emulgeres med vann ved temperatur mellom 50 og 120°C, eventuelt under tilsetning av en flerverdig lavere alifatisk alkohol og/eller fenoxyethanol; eller forbindelser med formel I og formel II oppløses i vann eller planteolje, eventuelt i nærvær av 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol (pr. vektdel forbindelse I) og eventuelt i nærvær av et emulgeringsmiddel, ved temperaturer mellom 30 og 100°C, og den derved erholdte oppløsning eventuelt påføres en så stor mengde vann eller planteolje at den endelige oppløsning får et innhold av fra 0,05 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,1 til 5 vekt%, virkestoff med formel I.

Som emulgeringsmidler er f.eks. de følgende aktuelle: ikke-ionogene emulgeringsmidler og ionogene emulgeringsmidler. For de ikke-ionogene emulgeringsmidlers vedkommende dreier det seg f.eks. om triglycerindblandinger av mettede plantefet-tsyrer med C8, C10 og C12 eller om emulgeringsmidler på basis av polyaddisjonsprodukter av ethylenoxyd, som f.eks. alkyl- og acylsubstituerte polyaddisjonsprodukter av ethylenoxyd, poly-ethylenglycol-fettsyreestere, reaksjonsprodukter av ethylenoxyd med ricinusolje eller hydrert ricinusolje, estere av hyd-rerte risinusoljefettsyrer med oxyethylert glycerin. Videre kan det være tale om emulgeringsmidler på basis av fett-syreamider eller fettsyrekondensasjonsprodukter med hydrofile grupper. Som ionogene emulgeringsmidler er det f.eks. aktuelt med emulgeringsmidler på basis av fettsyremonoestere av glycerin eller andre flerverdige alkoholer (Lunacera alba).

Ved hjelp av oppfinnelsen fremstilles det ikke bare et nytt antitumormiddel, men det tilveiebringes for første gang et middel som ved kliniske forsøk er blitt påvist å være aktivt også ved topisk anvendelse. Derved åpnes nye muligheter for behandling av tumorpasienter.

For topisk behandling av hudtumorer eller hudmetastaser med legemidlet blir de aktuelle hudpartier inngnidd f.eks. med Kaskade5 til Kaskade200 to eller tre ganger daglig. Skadeli-ge bivirkninger har hittil ikke kunnet konstateres, heller

ikke hos pasienter som er blitt behandlet over et tidsrom på 3 måneder. Hudmetastasenes remisjon ledsages av en normalisering

av huden, som lot seg påvise éntydig ved hjelp av snitt gjennom vevet. Flere kvinnelige pasienter med hudmetastaser ble behandlet på denne måte, og det ble iakttatt en fullstendig forsvinning av brystkreft-hudmetastasene.

Den topiske behandling med det nye legemiddel tilbe-redt i form av Kaskade5-Kaskade200, kan også anvendes for behandling av indre tumorer eller metastaser ved å gnies inn i store flater av huden. Ved resorpsjon gjennom huden oppnås derved et terapeutisk virksomt blodspeil. En fordel med denne påføringsmetode består deri at preparatet Kaskade5-Kaskade200 uten problemer tåles av huden.

Det nye legemiddel i form av oppløsninger fra Kaskade5 til Kaskade200 egner seg også godt for fremstilling av stikkpiller for rektal innføring. Også ved denne metode lar indre tumorer eller metastaser seg godt behandle.

En annen metode for administrering av det nye legemiddel består i å foreta inndrypping i på forhånd dannede hul-rom i legemet. Denne administreringsmåte egner seg spesielt godt for pleurakarzinoser, ondartede aszites, ondartede peri-kard-utstrømninger og blærekreft.

For systemisk administrering er det aktuelt med oral eller intravenøs administrering.

For oral administrering blir legemidlet hensiktsmessig benyttet i form av en drikkeoppløsning. Som bærere er f.eks. melk, kakao, fruktsaft eller drikkevann anvendelige. For rotter førte dagsdoser på 20, 40 og 60 mg/kg kroppsvekt ved bruk av oleylfosfocholin til en fullstendig remisjon av kjemisk frembragt brystkreft. Ved disse forsøk viste forbindelsen seg mer virksom og mer forlikelig enn l-octadecyl-2-methyl- rac-glycero-3-fosfocholin. Ved den ved disse forsøk benyttede tumormodell dreier det seg om en såkalt hard modell. Med dette menes at de med denne modell oppnådde resultater kan overføres også til den menneskelige situasjon.

For intravenøs administrering ved intravenøs infu-sjonsterapi anvendes legemidlet hensiktsmessig i en fysiologisk koksaltoppløsning. Også andre infusjonsoppløsninger kan benyttes i denne sammenheng. Dosene av slike oppløsninger er for mennesker f.eks. 1-10 mg/kg kroppsvekt.

Sluttelig kan flere administreringsmetoder for det nye legemiddel kombineres, idet man som følge av den utpregede topiske holdbarhet benytter en inngnidning av huden sammen med en av de øvrige administreringsformer.

En bærerblanding som har vist seg å gi særlig gode resultater, består av en blanding av ca. 4 vektdeler vann, 4 vektdeler propylglycerin, 2 vektdeler hexylglycerin og 2 vektdeler nonylglycerin.

Den topiske anvendelse av det nye legemiddel i den særlig foretrukne tilberedelsesform Kaskade5-Kaskade200 over et tidsrom på flere måneder viste at den lokale toksisitet be-grenset seg til en forsterket avskalling av huden, på lignende måte som ved lokal påføring av acetylsalicylsyre.

Virkestoffene med formel I oppviser f.eks. en god virkning på frembragt brystkjertelkreft hos rotter og likeså på methylnitrosourea-frembragt brystkreft hos rotter. Eksempelvis ble det ved hjelp av den ovennevnte forsøksmetode og ved anvendelse av en dose på 10 mg/kg kroppsvekt oppnådd stillstand av veksten av tumorene, mens det ved bruk av høyere doser også ble oppnådd fullstendig forsvinning av svulstene.

Den laveste, virksomme dose ved de ovenfor beskrevne dyreforsøk er f.eks.:

5 mg/kg oralt,

5 mg/kg intravenøst.

Som generelle doseområder for å oppnå virkning (dyre-forsøk som ovenfor beskrevet) er f.eks. de følgende aktuelle:

5-50 mg/kg oralt, spesielt 15-32 mg/kg.

5-50 mg/kg intravenøst, spesielt 15-32 mg/kg.

Retningen av virkningen av det nye legemiddel kan sammenlignes med den for det kjente legemiddelvirkestoff Tamoxifen. Imidlertid er virkningen av det nye legemiddel sterkere og av lengre varighet enn virkningen av Tamoxifen.

Indikasjoner som kommer i betraktning for legemidlet er brystkjertelkreft og andre kreftformer hos mennesker.

De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis mellom 5 og 2000 mg, f.eks. mellom 10 og 400 mg, forbindelse med formel I.

Administreringen kan f.eks. foretas med preparater i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, salver, gelQeer, kremer, pudder, strøpulver, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kan man f.eks. benytte olje-oppløsninger, alkoholiske oppløsninger eller vandige oppløs-ninger, samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 40 og 400 mg aktiv forbindelse, eller oppløsninger som inneholder mellom 0,1 og 5% aktiv forbindelse.

Enkeltdosen av forbindelsen med formel I, som alltid er beregnet på grunnlag av den frie base, kan f.eks. være: a) for orale legemiddelformer, på mellom 5 og 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 15-50 mg/kg kroppsvekt, b) for parenterale legemiddelformer (f.eks. intravenøse eller intramuskulære former), på mellom 5 og 100

mg/kg,

c) for legemiddelformer for påføring på hud og slimhin-ner (f.eks. i form av oppløsninger, losjoner, emulsjoner, salver, osv.), på mellom 50 og 2000 mg, fortrinnsvis mellom 80 og 1500 mg.

Eksempelvis kan det anbefales å ta tre ganger daglig en tablett inneholdende 40-400 mg aktiv forbindelse eller, f.eks. ved intravenøs injeksjon, fra én til fem ganger daglig en ampulle på 1-5 ml inneholdende 50-52 mg forbindelse. Ved oral administrering er den minste daglige dose f.eks. på

120 mg. Den maksimale daglige dose ved oral administrering må ikke være høyere enn 100 mg/kg kroppsvekt.

Det ble foretatt undersøkelse av cytotoksisiteten av tre av forbindelsene med formel (I), nemlig heptadecylfosfo-cholin, oleylfosfocholin og docosylfosfocholin.

100 "L 1210" celler avsettes på celledyrkningsplater i RPMI-1640 celledyrkningsmedium inneholdende 10% kalvefoster-serum og 0,3% agar samt testmaterialet i forskjellige konsent-rasjoner. Dyrkningsplatene inkuberes i 6 døgn under standard betingelser (5% C02, 37°C, 95% relativ fuktighet). Etter inku-bering telles de dannede kolonier av L 1210, og resultatene uttrykkes som den prosentvise inhibering av kolonidannelse, sammenlignet med kontrollprøvene uten testmateriale. EC90-ver-dier, som uttrykker den konsentrasjon som resulterer i 90%

minskning av kolonidannelsen, bestemmes grafisk. De oppnådde resultater er vist nedenfor.

Den akutte toksisitet av forbindelsene med formel I overfor mus (uttrykt ved LD50 i mg/kg; metoden ifølge Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) er f.eks. ved oral administrering på mellom 200 og 450 mg/kg kroppsvekt.

Legemidlet kan anvendes i humanmedisinen eller i veterinærmedisinen, enten alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.

I eksempler C-H nedenfor illustreres fremstillingen av noen av forbindelsene med formel I som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. I eksempler A og B illustreres fremstillingen av beslektede forbindelser som imidlertid ikke benytttes som virkestoffer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men som kun tjener til å vise fremstillingsmåten.

Eksempel A

Hexadecylfosfoethanolamin

(Fosforylering, ringslutning og ringåpning)

Hexadecanol (1 mol, 243 g) og triethylamin (1,8 mol, 180 g) oppløses i 1,4 1 THF (tetrahydrofuran) og tilsettes slik til en sterkt omrørt oppløsning av fosforoxyklorid (1,2 mol, 184 g) i 120 ml THF at temperaturen i reaksjonskolben

(trehalset, 5 1, utstyrt med dråpetrakt, termometer og rører)

ikke overstiger 10°C. For å dempe forløpet kjøles reaksjonskolben med en blanding av is og koksalt. Umiddelbart etter tildryppingen stoppes reaksjonen (påvisning ved tynnsjiktkro-matografering (DSC) i ether: Rf-verdi på 0,8 for utgangsmate-rialet og på 0,0 for reaksjonsproduktet etter hydrolyse med

vann).

Isbadet fjernes, og det dryppes inn i reaksjonsblandingen, under kraftig omrøring, en oppløsning av ethanolamin (1,5 mol, 92 g) og triethylamin (1,8 mol, 180 g) i 1 1 dioxan, slik at temperaturen i reaksjonskolben øker til 65-70°C. Ringdannelsen er da avsluttet (påvisning ved DSC i ether: en Rf-verdi på 0,2). Utfelt triethylaminhydroklorid frafiltreres varmt, og filtratet behandles ved 40-50°C med 1,5 1 2N maursyre. Etter 15 minutter er ringåpningen avsluttet (påvisning ved DSC i ether: Rf-verdi på 0,0; DSC i kloroform/methanol/- eddiksyre/vann i volumforholdet 100/60/20/5: Rf-verdi på 0,8). Det foretas kjøling til -20°C, og det frafiltreres en utfei-ning som utgjøres av temmelig rent hexadecylfosfoethanolamin. Med mindre mengder forurensninger tilstede foretas en påføl-gende kromatografisk rensning (se eksempel 2). Mikroanalyse (MV 365,50):

Eksempel B

Hexadecylfosfocholin x 1 H20

(Methylering av forbindelsen fra eksempel A)

De ifølge eksempel A erholdte krystaller tas uten ytterligere rensning opp i 1,2 1 2-propanol og 0,4 1 diklor-methan. Suspensjonen av krystallene behandles under kraftig omrøring med kaliumcarbonat (4 mol, 560 g) i 1 1 vann. Den tofasede reaksjonsblanding behandles dråpevis og under omrø-ring med dimethylsulfat (4 mol, 500 g) således at temperaturen ikke overskrider 40°C. 60 minutter etter tildryppingen er reaksjonen avsluttet (påvisning ved DSV i kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk i volumforholdet 50:50:5: Rf-verdi 0,3). Etter faseseparasjon ved 20"C inneholder den øvre fase produktet. Oppløsningsmidlet fjernes i en roterende inndamper under vakuum, og det viskøse residuum kromatograferes på kieselgel (Merck Art. 7733, "Kieselgel 60", kornstørrelse 0,2-0,5 mm).

Kromatografering:

2 kg silicagel behandles med kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk (i volumforholdet 200/15/1) og fylles i en kromato-graferingskolonne. Den viskøse olje oppløses i 800 ml av en ovenfor angitt oppløsningsmiddelblanding, og råproduktet til-føres kolonnen (uoppløselige rester frafiltreres på forhånd). Det foretas eluering med væsker med økende polaritet inntil forurensningene er blitt vasket ut. Produktet elueres til slutt med kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk (i volumforholdet 50/50/5). De sammenslåtte eluater inndampes, og rester av vann fjernes med toluen. Residuet tas opp i 600 ml diklor-methan og behandles med 4 1 aceton. De ved -20°C utskilte krystaller vaskes med kaldt aceton og deretter med pentan og tør-res i vakuum. Utbyttet av rent hexadecylfosfocholin er 250 g (ca. 70% beregnet på hexadecylglycerinet).

Mikroanalyse (MV 407,58):

Eksempel 1

Oleylfosfomethylester, natriumsaltet x 1 H20

(Forforylering, methanolyse og LiBr-spaltning)

Fosforyleringstrinnet utføres som i eksempel A. For methanolyse behandles reaksjonsblandingen med methanol (10 mol, 320 g) og triethanolamin (1,8 mol; 180 g) ved 20°C. Methanolysen er avsluttet etter 30 minutter. Man behandler med 1,5 1 hexan og 1,5 1 vann, ryster godt og fjerner oppløsnings-midlet fra hexanfasen. Det oljeaktige residuum kokes med LiBr (2 mol; 174 g) i 1,5 1 ethylmethylketon under tilba-keløp. Etter 1 time er reaksjonen fullført. Oppløsningsmidlet fjernes, hvoretter man tar opp desidiet i en blanding av 1 1 methanol, 1 1 vann og 1 1 kloroform, ryster godt og fraskiller den nedre kloroformfase, som inneholder produktet. For over-føring til natriumsaltet behandles kloroformfasen med 1 1 mettet NaCl-oppløsning. Kloroformfasen isoleres og inndampes. Produktet renses ved kromatografering på kieselgel. (se eksempel B).

Mikroanalyse (MV 402,50)

Eksempel 2

Hexadecylfosfohexylester, natriumsaltet x 1 H20)

(Fosforylering med fosforoxyklorid, fosforylering med hexa-decylfosforsyrediklorid, methanolyse, spaltning med LiBr)

Fosforyleringen av hexadecanol foretas som beskrevet i eksempel A. Reaksjonsblandingen behandles direkte ved dråpevis tilsetning av hexanol (1,5 mol, 303 g) og triethylamin (1,8 mol, 180 g) i 1,5 1 THF. Temperaturen økes så til 30°C. Etter 2 timer er reaksjonen avsluttet. Methanolysen foretas som beskrevet i eksempel 5 og likeledes LiBr-spaltningen.

Mikroanalyse (MV 446,59)

Eksempel 3

Hexadecylfosfoglycolester, natriumsaltet x 1 H20

(Fosforylering, ringslutning med glycol, ringåpning)

Fosforyleringen utføres som beskrevet i eksempel A. Reaksjonsblandingen behandles direkte ved dråpevis tilsetning av ethylenglycol (1,5 mol, 93 g) og triethanolamin (1,8 mol, 180 g) i 1,5 1 THF. Temperaturen økes i den forbindelse til 60°C for å fullstendiggjøre ringdannelsen. Etter to timer ved denne temperatur er reaksjonen avsluttet. Det utfelte triethylaminhydroklorid frafiltreres på en porselensfritte, og filtratet behandles under kraftig omrøring ved 20°C med 1,5 1 vann. Etter 2 timer er hydrolysen avsluttet. Oppløsningsmidlet fjernes fra den øvre THF-fase ved inndampning i vakuum. Residuet tilsettes en blanding av kloroform, methanol og halvt mettet NaCl-oppløsning, hvoretter blandingen rystes og man avventer faseseparasjon. Den nedre kloroformfase inneholder produktet. Oppløsningsmidlet fjernes, og produktet renses ved kromatografering (se eksempel B).

Mikroanalyse (MV 406,48)

Eksempel 4

Hexadecylfosfo-hydroxyethylamid, natriumsaltet + 1H20 (Fosforylering, ringslutning med ethanolamin, åpning med kaliumcarbonat i vann)

Fosforyleringen utføres som beskrevet i eksempel A og likeledes ringslutningen. Etter fjerning av triethylamin-hyd-rokloridet behandles filtratet under kraftig omrøring med 1 1 1 M kaliumcarbonatoppløsning i vann. Etter 1 time er ringåpningen avsluttet. Oppløsningsmidlet i den øvre THF-fase fjernes, hvoretter residuet opptas i en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 halvt mettet NaCl-oppløsning, ryster godt og fraskiller kloroformfasen. Etter fjerning av oppløsnings-midlet kromatograferes og renses produktet på kieselgel.

Mikroanalyse (MV 405,50)

Eksempel 5

Hexadecylfosfoglycerin, natriumsaltet + H20

(Fosforylering med fosforoxyklorid, fosforylering med det derved dannede fosforsyrediklorid, methanolyse, LiBr-spaltning, hydrolyse i 70%-ig eddiksyre)

Fosforyleringen utføres som angitt i eksempel A. Reaksjonsblandingen viderebehandles direkte ved dråpevis tilsetning av 1,2-isopropylidenglycerin (1,5 mol, 198 g) og triethylamin (1,8 mol, 180 g) i 1,5 1 THF. Temperaturen økes etter tildryppingen til 30°C. Reaksjonen er avsluttet etter 2 timer. Methanolysen utføres som beskrevet i eksempel 1 og likeledes LiBr-spaltningen. Reaksjonsproduktet, bestående av natriumsaltet, tas opp i 2 1 70%-ig eddiksyre, og blandingen oppvarmes til 60°C. Acetonet som utvikles, fjernes i et svakt vakuum (vannstrålevakuum). Reaksjonen er avsluttet etter 2 timer. Det tilsettes 2 1 vann, og det foretas ekstraksjon med 2 1 kloroform. Kloroformfasen behandles med 2 1 0,5 M natrium-carbonatoppløsning og fraskilles etter faseseparasjon. Oppløs-ningsmidlet fjernes, og det foretas kromatografering på kieselgel .

Mikroanalyse (MV 436,51)

På analog måte ble de følgende glycerinestere fremstilt: tetradecyl-, octadecyl- og oleylfosfoglycerin.

Eksempel 6

Hexadecylfosforsyre-(N,N)-bis-(klorethyl)-amid, natriumsaltet + H20 (Fosforylering med fosforoxyklorid, amiddannelse med bis-(klorethyl)-amin, hydrolyse)

Fosforyleringstrinnet utføres som angitt i eksempel A. Reaksjonsblandingen viderebehandles direkte ved dråpevis tilsetning av bis-(klorethyl)-amin i 1,0 1 THF. Deretter tilsettes triethylamin (0,4 mol, 40 g) i 0,5 1 THF. Etter 3 timer ved 20°C er reaksjonen avsluttet. Det utfelte triethylaminhydroklorid fraskilles ved hjelp av en porselensfritte, og filtratet behandles under kraftig omrøring med 1 1 IM eddiksyre for hydrolyse. Etter 4 timer fraskilles den øvre THF-fase, som befries for oppløsningsmidlet og tas opp i en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 0,5 M natriumcarbonat. Kloro-formf asen tas av, oppløsningsmidlet fjernes, og produktet renses ved kromatografering på kieselgel.

Mikroanalyse (MV 486,452)

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et antitumorvirksomt legemiddel, karakterisert ved at: a) 1 vektdel av minst én forbindelse med den generelle formel: hvor R betegner en mettet eller umettet hydrocarbongruppe med 12-24 carbonatomer, Rx er en C^-Cg-alkylgruppe eller er en C2-C8-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, C-L-Cg-alkylamino, di-C^-Cg-alkylamino, tri-C^-Cg-alkylamino eller hydroxy, og X betegner et oxygenatom, NH eller NR2, hvor R2 betegner en Cj^-Ca-alkylgruppe eller en C2-C8-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, Ci-Cg-alkylamino, di-C-L-Cg-alkylamino, tri-Ci-Cg-alkylamino eller hydroxy, med unntak av forbindelsen hexadecylfosfocholin; eller et fysiologisk forlikelig salt av en slik forbindelse, blandes eller homogeniseres med b) 1-30 vektdeler av minst ett alkylglycerin med den generelle formel II: hvor den ene av gruppene R3 og R4 betegner en alkylgruppe med 2-12 carbonatomer og den andre gruppe betegner et hydrogenatom, og eventuelt med 1-30 vektdeler vann og eventuelt med andre vanlige farmasøytiske bærer- og/eller utspednings- eller hjelpestoffer, og blandingen bringes på en for administrering egnet form.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel I hvor R er en alkyl- eller alkenylgruppe med 14-20 carbonatomer, og X er et oxygenatom eller en gruppe NR2, hvor R2 er trialkylammoniumethyl med 1-3 carbonatomer i hver alkyl-gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et preparat for topisk behandling av hudtumorer, karakterisert ved at det anvendes 5-200 mg forbindelse med formel I pr. ml alkylglycerin.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det anvendes en alkyl- glycerinblanding av nonyl- eller octylglycerin, hexyl- eller pentylglycerin og propyl- eller ethylglycerin samt vann.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at forbindelsen(e) med formel I, som eventuelt kan foreligge i form av fysiologisk forlikelig salt, og forbindelsen(e) med formel II blandes med ett eller flere av de følgende stoffer: stivelse, cellulose, laktose, formalin-kasein, modifisert stivelse, magnesiumstearat, kalsiumhydrogenfosfat, høydispers kiselsyre, talkum og fenoxyethanol, at den oppnådde blanding granuleres, eventuelt med en vandig oppløsning som inneholder i det minste gelatin, stivelse, polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat og/ellér polyoxyethylensorbitanmonooleat, at granulatet eventuelt homogeniseres med ett eller flere av de ovennevnte hjelpestoffer, og at den oppnådde blanding presses til tabletter eller fylles i kapsler, idet tablettene eller kapslene pr. doseringsenhet inneholder 5-2000 mg virkestoff med formel I.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at forbindelsen(e) med formel I, som eventuelt kan foreligge i form av fysiologisk forlikelig salt, oppslemmes og homogeniseres i smeltet, fast fett ved 33-37°C sammen med forbindelsen(e) med formel II og eventuelt med 1-30 vektdeler vann etter tilsetning av soyalecithin samt eventuelt med 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol pr. vektdel forbindelse med formel I, og at blandingen deretter støpes ut i hulceller, idet doseringsenheten gis et innhold på 5-2000 mg virkestoff med formel I.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at forbindelsen(e) med formel I, som eventuelt kan foreligge i form av fysiologisk forlikelig salt, homogeniseres ved en temperatur mellom 50 og 120°C med 1-30 vektdeler av forbindelsen(e) med formel II, og eventuelt med 1-30 vektdeler vann, eventuelt i nærvær av ett eller flere emulgeringsmidler og/eller 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol pr. vektdel forbindelse med formel I, og med minst ett av de følgende stoffer: paraffin, vaselin, alifatisk alkohol med 12-25 carbonatomer, sorbitanmonopalmitat, alifatiske monocarboxylsyrer med 15-20 carbonatomer og poly-oxyethylenpolyolfettsyreester, og at blandingen eventuelt emulgeres under tilsetning av en flerverdig, lavere alifatisk alkohol.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at forbindelsen(e) med formel I, som eventuelt kan foreligge i form av fysiologisk forlikelig salt, oppløses ved temperatur mellom 30 og 100°C med 1-30 vektdeler av forbindelsen(e) med formel II, og eventuelt med 1-30 vektdeler vann, eventuelt i nærvær av 0,1-0,5 vektdeler fenoxyethanol pr. vektdel forbindelse med formel I, samt eventuelt i nærvær av et emulgeringsmiddel, og at den derved oppnådde oppløsning eventuelt påfylles en så stor mengde vann eller planteolje at den endelige oppløsning får et innhold av 0,1-5 vekt% virkestoff med formel I.