TWI445539B - 特定化合物、組合物及方法 - Google Patents

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Description

特定化合物、組合物及方法
本發明提供特定四氫尿苷衍生化合物，其為胞苷脫胺酶之抑制劑；包含該等化合物之醫藥組合物及套組；以及製造及使用該等化合物之方法。
本申請案主張2007年10月16日申請之美國臨時申請案第60/980,397號之權益，該申請案之全文內容係以引用的方式併入本文中。
腺苷脫胺酶(adenosine deaminase，ADA，EC 3.5.4.4)及胞苷脫胺酶(cytidine deaminase，CDA，EC 3.5.4.5)在人類及其他生物體體內分別用以使天然胺基嘌呤及胺基嘧啶核苷脫胺基。其亦可將基於核苷之活性藥物轉化為非活性代謝物。舉例而言，以ADA使嘌呤核苷藥物阿拉伯糖基腺嘌呤(arabinosyladenine，氟達拉濱(fludarabine)，ara-A)脫胺基；所得化合物(以羥基置換母體胺基)與母體化合物相比作為抗腫瘤劑為非活性的。類似地，抗白血病藥物阿拉伯糖基胞嘧啶(arabinosylcytosine，阿糖胞苷(cytarabine)，ara-C)由CDA代謝降解為非活性的阿拉伯糖基尿嘧啶(arabinosyluracil)。
CDA係為嘧啶補救途徑中之一種組份。其藉由水解脫胺將胞苷及脫氧胞苷分別轉化為尿苷及脫氧尿苷(Arch. Biochem. Biophys. 1991 ,290 ,285-292；Methods Enzymol. 1978 ,51 ,401-407；Biochem. J. 1967 ,104,7P)。其亦使為臨床上有用之藥物之許多合成胞嘧啶類似物(諸如上述ara-C)脫胺基(Cancer Chemother. Pharmacol. 1998 ,42 ,373-378；Cancer Res. 1989 ,49 ,3015-3019；Antiviral Chem. Chemother. 1990 ,1 ,255-262)。將胞嘧啶化合物轉化為尿苷衍生物通常導致喪失治療活性或增加副作用。亦已證實獲得對胞嘧啶類似物藥物之抗性之癌症通常過度表現CDA(Leuk. Res. 1990 ,l4 ,751-754)。表現高水平CDA之白血病細胞可表現出對胞嘧啶抗代謝物之抗性且藉此限制該等治療劑之抗贅生性活性(Biochem. Pharmacol. 1993,45,1857-1861)。因此CDA抑制劑可能為適用於組合化學療法中之佐劑。
多年來，已知四氫尿苷(tetrahydrouridine，THU)為胞苷脫胺酶抑制劑。
各種報導表明與THU共同投藥增加基於胞苷之藥物之功效及口服活性。舉例而言，已證實THU增強抗白血病藥劑5-氮胞苷於L1210白血病小鼠體內之口服活性(Cancer Chemotherapy Reports 1975 ,59 ,459-465)。亦於狒狒鐮狀細胞貧血模型中研究THU加5-氮胞苷之組合(Am. J. Hematol. 1985 ,18 ,283-288)及於患鐮狀細胞貧血之人類患者體內與口服投與5-氮胞苷組合研究THU加5-氮胞苷之組合(Blood 1985 ,66 ,527-532)。
亦證實THU增強ara-C於L1210白血病小鼠(Cancer Research 1970 ,30 ,2166;Cancer Inνest 1987 ,5,(4),293-9)及帶有腫瘤之小鼠(Cancer Research 1970 ,30 ,2166;Cancer Inνest 1987 ,5,(4),293-9)體內之口服功效。已於人類體內之若干臨床研究中研究靜脈內投與ara-C與靜脈內投與之THU的組合(Cancer Treat. Rep. 1977 ,61 ,1347-1353；Cancer Treat. Rep. 1979 ,63 ,1245-1249；Cancer Res. 1988 ,48 ,1337-1342)。詳言之，於患有急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia，AML)及慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia，CML)之患者體內進行了組合研究(Leukemia 1991 ,5 ,991-998；Cancer Chemother. Pharmacol. 1993 ,31 ,481-484)。
5-氮雜-2'-脫氧胞苷(地西他濱(decitabine))係為一種用於治療骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)之抗贅生性藥劑,其對治療AML及CML亦具有潛在效用。如同其他基於胞苷之藥物,其口服生物可用性及功效受限於CDA之去活化作用。已證實THU改良地西他濱於狒狒鐮狀細胞病模型中之效力(Am. J. Hematol. 1985 ,18 ,283-288)。此外，已證實另一種已知的CDA抑制劑澤布拉濱(zebularine)增強地西他濱於患L1210白血病之小鼠體內之功效(Anticancer Drugs 2005 ,l6 ,301-308)。
亦與CDA抑制劑結合研究了另一種基於胞苷之抗贅生性藥物吉西他濱(Gemcitabine)(Biochem. Pharmacol. 1993 ,45 ,1857-1861)。已證實與THU共同投藥改變小鼠體內吉西他濱之藥物動力學及生物可用性(Abstr. 1556 ,2007 AACR Annual Meeting,2007年4月14-18日，Los Angeles,CA；Clin. Cancer Res. 2008 ,14 ,3529-3535)。
5-氟-2'-脫氧胞苷(氟胞苷，FdCyd)係為另一種基於胞苷之抗癌藥，其為DNA甲基轉移酶抑制劑。已研究於小鼠體內藉由THU調節其代謝及藥物動力學(Clin Cancer Res., 2006 ,12 ,7483-7491；Cancer Chemother. Pharm. 2008 ,62 ,363-368)。
上述研究之結果表明，連同基於胞苷之藥物(諸如ara-C，地西他濱，5-氮胞苷及其他藥物)投與CDA抑制劑具有治療效用。然而，早期CDA抑制劑(諸如THU)存在包括酸不穩定性(J. Med. Chem. 1986 ,29 ,2351)及不良生物可用性(J. Clin. Pharmacol. 1978 ,18 ,259)之缺點。
因此，仍需要新穎、有效且治療上適用之CDA抑制劑。
本發明提供特定四氫尿苷衍生化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及套組，以及製造及使用該等化合物之方法。本發明化合物、組合物、套組及方法可提供特定益處。舉例而言，本發明化合物及組合物可抑制CDA酶活性及/或增強為CDA受質之藥物之半衰期、生物可用性及/或功效。此外，本發明化合物、組合物、套組及方法可展現改良之水溶性、化學穩定性、藥物吸收水平、毒性水平、儲存期限、製造及調配之再現性及治療功效。
在一實施例中，本發明提供式I化合物：
或該化合物醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、硫氫基、羥基、甲醯基、羧基、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中在各情形下C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至四個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基、硝基、甲醯基、羧基及硫氫基組成之群的取代基取代；
且其限制條件為當R1 與R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H、-OH或-CH2 OH。
在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、羥基、氰基、硝基、硫氫基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中在各情形下C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一或多個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烯基、C1 至C6 烷氧基及C1 至C6 烯氧基；其中在各情形下，C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至三個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 與R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
在某些實施例中，式I化合物為：
其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型。在某些實施例中，所揭示之醫藥組合物或使用方法可包含具有(R)構型，(S)構型或(R)與(S)構型之混合物之化合物。在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自氟及氫，其限制條件為R1 及R2 不全為氫。
在進一步實施例中，式I化合物具有Ia或Ib之立體化學：
在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自氟及氫，其限制條件為R1 及R2 不全為氫。
在進一步實施例中，式I化合物係選自由化合物1至23及其醫藥學上可接受之鹽組成之群：
在進一步實施例中，式I化合物係選自由化合物1a、1b、2a、2b、3a及3b及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
由於本發明化合物可具有至少一個對掌性中心，其可以對映異構體、非對映異構體、外消旋混合物、非外消旋混合物或其他立體異構體形式存在。本發明涵蓋所有該等可能之異構體，以及幾何異構體及互變異構體。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含：
(i)有效量之如本文所述之本發明化合物，包括(但不限於)各表達實施例；及
(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在進一步實施例中，醫藥組合物另外包含有效量之至少一種額外治療劑，諸如CDA受質藥物或化學治療劑。
本發明化合物之"有效量"可自0.1wt%至約100wt%變化。在某些實施例中，化合物之有效量為0.1至20% w/w。在其他實施例中，有效量為1-10% w/w。在另一些實施例中，有效量為2-5% w/w。
可調配本發明之醫藥組合物來以固體或液體形式投與，包括彼等適用於以下投與之形式：(1)口服投與，例如灌藥(例如水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等靶向頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、囊片、大丸藥、散劑、顆粒、應用於舌之糊劑、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、口噴霧劑、片劑、口含劑、小藥丸、糖漿、懸浮液、酏劑、液體、乳液及微乳液；(2)非經腸投與，例如藉由以(例如)無菌溶液或懸浮液形式皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以乳膏、軟膏、貼片、襯墊或噴霧形式施用於皮膚；(4)陰道內或直腸內投與，例如以子宮托、乳膏或發泡體形式；(5)經舌下投與；(6)經眼投與；(7)經皮投與；或(8)經鼻投與。可調配醫藥組合物用於即時、持續或控制釋放。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於口服投與。在進一步實施例中，醫藥組合物經調配用於以固體形式口服投與。
本發明之另一實施例係關於抑制胞苷脫胺酶之方法，其包含向有此需要之個體投與有效量之如本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例。
在某些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
本發明之另一實施例係關於治療癌症之方法，其包含向有此需要之個體投與：
(i)有效量之如本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例；及
(ii)CDA受質藥物，包括(但不限於)本文所述之各表達實施例。
在某些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
在某些實施例中，癌症係選自血液癌症及實體癌症。在進一步實施例中，血液癌症係選自MDS及白血病。在進一步實施例中，實體癌症係選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌及乳癌。在又進一步實施例中，白血病為急性骨髓白血病(AML)或慢性骨髓白血病(CML)。
本發明之另一實施例係關於抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解之方法，其包含向經歷以CDA受質藥物治療之個體投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例。CDA受質藥物包括(但不限於)本文中所述之各表達實施例。
在某些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
本發明之另一實施例係關於包含至少一個單位劑型之套組，該單位劑型包含本發明之化合物或醫藥組合物。
套組可另外包含適用於商業銷售之容器及/或包裝。容器可為由醫藥學上可接受之材料製成的此項技術中已知之任何習知形狀或形式，諸如紙或紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封袋或發泡包裝，其具有根據治療時程自包裝中擠出之個別劑量。可在單一包裝中一起使用一個以上之容器。舉例而言，錠劑可含於發泡包裝中，而發泡包裝又含於盒內。
本發明提供特定四氫尿苷衍生化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及套組，以及製造及使用該等化合物之方法。本發明化合物、組合物、套組及方法可提供特定益處。舉例而言，本發明化合物及組合物可抑制CDA酶活性及/或增強為CDA受質之藥物之半衰期、生物可用性及/或功效。此外，本發明化合物、組合物、套組及方法可展現改良之水溶性、化學穩定性、藥物吸收水平、毒性水平、儲存期限、製造及調配之再現性及治療功效。
定義
在說明書及申請專利範圍全文中，適用以下定義。
如說明書及申請專利範圍中所用，除非內容中清楚指出，否則單數形式"一"及"該"包括複數個指示物。因此，例如提及包含"一化合物"之醫藥組合物可涵蓋兩種或兩種以上化合物。
"烷基"係指飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、正戊基及正己基。在某些實施例中，烷基鏈為C1 至C6 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C2 至C5 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C1 至C4 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C2 至C4 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C3 至C5 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C1 至C2 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烷基鏈為C2 至C3 分枝或非分枝碳鏈。
"烯基"係指包含至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第三丁烯基、正戊烯基及正己烯基。在某些實施例中，烯基鏈為C2 至C6 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烯基鏈為C2 至C5 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烯基鏈為C2 至C4 分枝或非分枝碳鏈。在某些實施例中，烯基鏈為C3 至C5 分枝或非分枝碳鏈。
"烷氧基"係指經由氧鍵鍵結之烷基。
"烯氧基"係指經由氧鍵鍵結之烯基。
"環烷基"係指非芳族環狀烷基。
"環烯基"係指非芳族環狀烯基。
"鹵基"係指氟基、氯基、溴基或碘基。
"經取代"意謂指定基團上至少一個氫經另一個基團置換，其限制條件為不超過指定基團正常價。關於含有一或多個取代基之任何基團，該等基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或本質上不穩定之任何取代基。
"CDA受質藥物"係指可藉由CDA脫胺基之藥物。CDA受質之非限制性實例包括胞苷類似物，諸如地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱(troxacitabine)、替紮他濱(tezacitabine)、5'-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷(cytochlor)。
"有效量"係指產生所需效應(例如增強CDA受質藥物之半衰期、生物可用性或功效，治療個體癌症，抑制個體胞苷脫胺酶或抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解)所需之量。
"半衰期"係指個體體內化合物濃度或量降至給定濃度或量之精確二分之一所需之時間段。
"醫藥學上可接受"係指自藥理學及/或毒理學觀點來看患者可接受之彼等特性及/或物質，及/或自關於組合物、調配物、穩定性、患者接受性、生物可用性及與其他成份之相容性之物理及/或化學觀點來看，製造藥物化學家可接受之彼等特性及/或物質。
"醫藥學上可接受之賦形劑"可意謂自身不為治療劑之任何物質，其係用作向個體傳遞治療劑之載劑、稀釋劑、佐劑、黏合劑及/或媒劑，或添加至醫藥組合物中來改良其操作或儲存特性或許可或促進化合物或組合物形成單位劑型以供投與。醫藥學上可接受之賦形劑於醫藥技術中熟知且係描述於(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa(例如第20版，2000年)及Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.(例如分別在1986、1994及2000年之第1、2及3版)。如熟習此項技術者所知，賦形劑可提供多種功能且可描述為濕潤劑、緩衝劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、界面活性劑、著色劑、調味劑及甜味劑。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)：(1)糖，諸如乳糖，葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基纖維素；(4)粉末狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油，山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH值緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒性可相容物質。
"醫藥學上可接受之鹽"係指本發明化合物之酸或鹼鹽，該鹽具有所需藥理活性且在生物學及其他方面均無不當。鹽可由酸形成，其包含(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之實例包括(但不限於)銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼之鹽(諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺)及與胺基酸之鹽(諸如精胺酸及離胺酸)。在某些實施例中，含鹼性氮之基團可用包括下列藥劑之藥劑四級化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物；及芳烷基鹵化物，諸如苯乙基溴化物。
"單位劑型"係指適合用作人類或其他動物個體之單位劑量之物理上離散單位。各單位劑型可含有經計算產生所需效應之預定量之活性物質(例如本發明化合物或組合物，CDA受質藥物及/或其他治療劑)。
"異構體"係指具有相同原子數及類型，且因此具有相同分子量，但關於原子排列或構型不同之化合物。
"立體異構體"係指僅在原子空間排列上不同之異構體。
"非對映異構體"係指彼此並非鏡像之立體異構體。
"對映異構體"係指彼此為不重疊鏡像之立體異構體。對映異構體包括包含大體上單一對映異構體，例如大於或等於90%、92%、95%、98%或99%或等於100%單一對映異構體之"對映異構純"異構體。
"差向異構體"係指僅在若干立體對稱中心中之一者處具有不同構型之化合物的立體異構體。
"外消旋"係指含有等份之個別對映異構體之混合物。
"非外消旋"係指含有不等份之個別對映異構體之混合物。非外消旋混合物可以R或S構型富集，包括(但不限於)約50/50，約60/40及約70/30之R-對映異構體與S-對映異構體或S-對映異構體與R-對映異構體混合物。
"可選"或"視情況"意謂隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及事件或情形未發生之情況。舉例而言，"視情況經取代之"烷基涵蓋未經取代之烷基及經取代之烷基。
"個體"係指活體外或活體內細胞或組織，動物或人類。動物或人類個體亦可稱為"患者"。
"動物"係指具有感覺及自主運動能力且為其存在需要氧及有機食物之活有機體。
"哺乳動物"係指具有毛髮或毛皮之溫血脊椎動物。實例包括(但不限於)人類、馬類、豬類、牛類、鼠類、犬類或貓類物種成員。
關於疾病、病症或病狀之"治療"係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，例如遏制其發展；及/或(ii)減輕疾病、病症或病狀，例如使臨床症狀消退。
關於疾病、病症或病狀之"預防"係指預防疾病、病症或病狀，例如使疾病、病症或病狀之臨床症狀不發展。
"癌症"係指細胞異常生長，其傾向於以不受控方式增殖且在某些情況下轉移(擴散)。特定癌症類型包括(但不限於)公開案第US 2006/0014949號中所識別之癌症及以下：
-心臟：肉瘤(例如血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤及其類似者)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；
-肺：支氣管癌(例如鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌及其類似者)、肺泡(例如支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；
-胃腸：食道(例如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌瘤、淋巴瘤及其類似者)、胃(例如癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤及其類似者)、胰腺(例如導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、VIP瘤及其類似者)、小腸(例如腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤及其類似者)、大腸(例如腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤及其類似物)；
-泌尿生殖道：腎臟(例如腺癌、威姆氏腫瘤腎胚細胞瘤(Wilm's tumor nephroblastoma)、淋巴瘤、白血病及其類似者)、膀胱及尿道(例如鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌及其類似者)、前列腺(例如腺癌、肉瘤)、睪丸(例如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維癌、纖維腺癌、腺瘤樣瘤、脂肪瘤及其類似物)；
-肝：肝癌(例如肝細胞癌及其類似者)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；
-骨骼：骨源性肉瘤(例如骨肉瘤及其類似者)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(例如網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(例如骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；
-神經系統：顱骨(例如骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎及其類似者)、腦膜(例如腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病及其類似者)、大腦(例如星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤及其類似者)、脊髓(例如神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤及其類似者)；
-婦科：子宮(例如子宮內膜癌及其類似者)、子宮頸(例如子宮頸癌，癌前子宮頸發育不良及其類似者)、卵巢(例如卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、顆粒-卵泡膜細胞瘤、史脫力雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig Cell Tumor)、惡性胚胎瘤(dysgerminoma)、惡性畸胎瘤及其類似者)、陰門(例如鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤及其類似者)、陰道(例如透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌瘤)及其類似者)；
-血液學：血液(例如骨髓白血病[急性及慢性])、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、脊髓增生病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群及其類似者)、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤；
-皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬及其類似者；及
-腎上腺：神經母細胞瘤。
化合物
本發明一態樣係關於式I化合物：
或該化合物醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、硫氫基、羥基、甲醯基、羧基、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 或C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至四個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基、硝基、甲醯基、羧基及硫氫基組成之群的取代基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H、-OH或-CH2 OH。
在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、羥基、氰基、硝基、硫氫基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一或多個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烯基、C1 至C6 烷氧基及C1 至C6 烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至三個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為鹵基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為氟。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 各自為氟。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CN。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-CN。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-NO2 。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-NO2 。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-SH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-SH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-OH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-OH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CHO。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-CHO。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-COOH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-COOH。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-COORx ，其中Rx 係選自由C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基組成之群。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-COORx ，其中Rx 係選自由C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基組成之群。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CORx ，其中Rx 係選自由C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基組成之群。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-CORx ，其中Rx 係選自由C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基組成之群。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 烷氧基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基，且另一者為-H。
在進一步實施例中，R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基，且另一者為-H。
在某些實施例中，式I化合物為：
其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型。在某些實施例中，所揭示之醫藥組合物或使用方法可包含具有(R)構型，(S)構型或(R)與(S)構型之混合物之化合物。在某些實施例中，R1 及R2 獨立地選自氟及氫，其限制條件為R1 及R2 不全為氫。
在進一步實施例中，式I化合物具有Ia或Ib之立體化學：
在進一步實施例中，式I化合物係選自由化合物1至23及其醫藥學上可接受之鹽組成之群：
在進一步實施例中，式I化合物係選自由化合物1a、1b、2a、2b、3a、3b及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
由於本發明化合物可具有至少一個對掌性中心，其可以對映異構體、非對映異構體、外消旋混合物、非外消旋混合物或其他立體異構體形式存在。本發明涵蓋所有該等可能之異構體，以及幾何異構體及互變異構體。
可藉由已知方法製備或分離立體異構體。舉例而言，可藉由諸如分步結晶及層析技術之物理分離法來分離非對映異構體，且可藉由使用光學活性酸或鹼來選擇性結晶非對映異構體鹽或藉由對掌性層析而將對映異構體彼此分離。純立體異構體亦可由適當的立體化學純起始材料合成製備或藉由立體選擇性反應合成製備。
醫藥組合物
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含：
(i)有效量之如本文所述之本發明化合物，包括(但不限於)各表達實施例；及
(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
在進一步實施例中，醫藥組合物另外包含有效量之至少一種額外治療劑，諸如CDA受質藥物或化學治療劑。
CDA受質藥物可為可藉由CDA脫胺基之任何藥物。CDA受質之非限制性實例包括胞嘧啶及胞苷類似物，諸如地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替紮他濱、5'-氟-2'-脫氧胞苷、5-氯-2'-脫氧胞苷及揭示於美國公開案第2006/0014949號中之化合物。在某些實施例中，CDA受質藥物為地西他濱。在其他實施例中，CDA受質藥物為5-氮胞苷。在其他實施例中，CDA受質藥物為吉西他濱。在其他實施例中，CDA受質藥物為ara-C。
化學治療劑之實例包括(但不限於)：
烷基化劑(例如其可包括阿黴素(doxorubicin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀(carmustine)、絲裂黴素(mitomycin)、博來黴素(bleomycin)及其類似物)；
抗代謝物(例如其可包括5-氟-尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱、奈拉濱(nelarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、甲胺喋呤(methotrexate)及其類似物)；
鉑化劑(platinating agent)(例如其可包括順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡波鉑(carboplatin)及其類似物)；
拓撲異構酶抑制劑(例如其可包括拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依託泊苷(etoposide)及其類似物)；
微管蛋白劑(例如其可包括紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、其他紫杉烷、埃博黴素(epothilones)及其類似物)；
信號轉導抑制劑(例如激酶抑制劑、抗體、法呢基轉移酶抑制劑及其類似物)；及
其他化學治療劑(例如他莫昔芬(tamoxifen)；抗有絲分裂劑，諸如polo樣激酶抑制劑或極光激酶抑制劑及其類似物)。
本發明化合物之"有效量"可自0.1wt%至約100wt%變化。在某些實施例中，化合物之有效量為0.1至20% w/w。在其他實施例中，有效量為1-10% w/w。在另一些實施例中，有效量為2-5% w/w。
可調配本發明之醫藥組合物來以固體或液體形式投與，包括彼等適用於以下投藥之形式：(1)口服投與，例如灌藥(例如水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等靶向頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、囊片、大丸藥、散劑、顆粒、應用於舌之糊劑、硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、口噴霧劑、片劑、口含劑、小藥丸、糖漿、懸浮液、酏劑、液體、乳液及微乳液；(2)非經腸投與，例如藉由以(例如)無菌溶液或懸浮液形式皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以乳膏、軟膏、貼片、襯墊或噴霧形式施用於皮膚；(4)陰道內或直腸內投與，例如以子宮托、乳膏或發泡體形式；(5)經舌下投與；(6)經眼投與；(7)經皮投與；或(8)經鼻投與。可調配醫藥組合物用於即時、持續或控制釋放。
在某些實施例中，醫藥組合物經調配用於口服投與。在進一步實施例中，醫藥組合物經調配用於以固體形式口服投與。
可使用已知材料及技術來製備本發明醫藥組合物，其可包括(但不限於)混合及/或摻合本發明化合物與醫藥學上可接受之賦形劑及可選治療劑。
方法
本發明之另一態樣係關於抑制胞苷脫胺酶之方法，其包含向有此需要之個體投與有效量之如本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
本發明之另一態樣係關於治療癌症之方法，其包含向有此需要之個體投與：
(i)有效量之如本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例；及
(ii)CDA受質藥物，包括(但不限於)本文所述之各表達實施例。
在某些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
在某些實施例中，癌症係選自血液癌症及實體癌症。在進一步實施例中，血液癌症係選自MDS及白血病。在進一步實施例中，實體癌症係選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌及乳癌。在又進一步實施例中，白血病為急性骨髓白血病(AML)或慢性骨髓白血病(CML)。
本發明之另一態樣係關於抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解之方法，其包含向經歷以CDA受質藥物治療之個體投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物，包括(但不限於)各表達實施例。CDA受質藥物包括(但不限於)本文中所述之各表達實施例。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在進一步實施例中，個體為人類。
本發明化合物或組合物之投與可經由熟習此項技術者已知之任何認可模式，例如經口、非經腸，藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經眼內、經肺內或經由植入式儲集器。術語"非經腸"包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內、顱內、藉由骨內注射及藉由輸液技術。
可使用熟習此項技術者熟知調控藥物傳遞時程及次序之任何投藥方案且在必要時重複以實現本發明方法之治療。舉例而言，本發明化合物或組合物可以單一劑量、多次離散劑量或連續輸液每日投與1次、2次、3次或4次。
本發明化合物或組合物可在投與CDA受質藥物之前，大體上同時或之後投與。投藥方案可包括以至少一種額外治療劑預處理及/或共同投藥。在該情況下，本發明化合物或組合物、CDA受質藥物及至少一種額外治療劑可同時、單獨或相繼投與。
投藥方案之實例包括(但不限於)：
以相繼方式投與各化合物、組合物、CDA受質藥物及/或治療劑；及
以大體上同時之方式(例如以單一單位劑型)或以多次、單獨單位劑型之各化合物、組合物、CDA受質藥物及/或治療劑共同投與各化合物、組合物、CDA受質藥物及/或治療劑。
熟習此項技術者應瞭解"有效量"或"劑量水平"將視各種因素而定，諸如特定投藥模式、投藥方案、所選化合物及組合物，以及特定疾病及所治療之患者。舉例而言，適當的劑量水平可視下列因素而變化：所採用特定化合物或組合物之活性、排泄速率及可能毒性；所治療患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥頻率；共同投與之其他治療劑；及疾病類型及嚴重性。
本發明涵蓋約0.001至約10,000mg/kg/d之劑量水平。在某些實施例中，劑量水平為約0.1至約1,000mg/kg/d。在其他實施例中，劑量水平為約1至約100mg/kg/d。在其他實施例中，劑量水平為約1至約50mg/kg/d。在其他實施例中，劑量水平為約1至約25mg/kg/d。熟習此項技術者可使用已知技術來確定適當的劑量水平、投藥模式及投藥方案。
套組
本發明之另一態樣係關於包含至少一個單位劑型之套組，該單位劑型包含本發明之化合物或醫藥組合物。
套組可另外包含適用於商業銷售之容器及/或包裝。容器可為由醫藥學上可接受之材料製成的此項技術中已知之任何習知形狀或形式，諸如紙或紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封袋或發泡包裝，其具有根據治療時程自包裝中擠出之個別劑量。可在單一包裝中一起使用一個以上之容器。舉例而言，錠劑可含於發泡包裝中，而發泡包裝又含於盒內。
套組可另外包含資訊。資訊可提供於可讀媒體上。可讀媒體可包含標籤。資訊可為針對醫師、藥劑師或患者。資訊可指出，該單位劑型可能會引起一或多種副作用。資訊可包含投與單位劑型(諸如以本文中所述之方式投與)之說明。此等說明可以多種方式提供。舉例而言，資訊可包括表格，表格中包括各種體重或體重範圍及適合各體重或體重範圍之劑量。
資訊可與容器結合在一起，例如藉由：寫在黏貼於容器上之標籤(例如處方或獨立標籤)上；以書面包裝插頁形式包括於容器內；直接施加於容器上，諸如印在盒子或發泡包裝壁上；或藉由繫結或紮束而附著，例如經由細繩、繩或其他線、繫索或繫栓裝置附於瓶頸上之說明卡。
應為熟習此項技術者顯而易見，本發明特定實施例可針對一種、一些或所有上述態樣以及其他態樣且可涵蓋一種、一些或所有上述及下述實施例以及其他實施例。
除在工作實例中外，或在另有說明之情況下，在說明書及申請專利範圍中使用的表示成份量、反應條件等的所有數值應被理解為均由術語"約"修飾。因此，除非與此相反地指出，否則該等數量為可視本發明所設法獲得之所需特性而變化之近似值。至少且並非試圖將均等論之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數應根據有效數位之數值及普通捨入法來理解。
儘管陳述本發明之寬廣範疇之數值範圍及參數為近似值，但儘可能精確地報導工作實例中所述之數值。然而，任何數值皆固有地含有自見於其各自測試量測中之標準差所必然產生之某些誤差。
實例
以下實例用以說明本發明且不意欲限制本發明。
化合物合成
本發明化合物可如本文中所述製備及/或藉由應用或修改已知方法而製備。熟習此項技術者應瞭解反應流程中所述之反應物、步驟及/或條件中之一或多者可能需要調整而在R1 及R2 處容納其他取代基。
實例1:
2'2'-二氟-二氫-尿苷(DFDHU，25)。將吉西他濱24(3.0g，11.4mmol)溶解於H2 O(50mL)中。將氧化鋁上銠(900mg)添加至溶液中且使混合物在40psi下氫化隔夜。次日，將混合物過濾，於真空中移除水且將所得黏性固體再次溶解於H2 O中。將氧化鋁上銠添加至溶液中(900mg)且使材料在40psi下氫化隔夜。將銠過濾掉且濃縮所得濾液得到二氟二氫尿苷(5,DFDHU)與約10%二氟四氫尿苷1a及1b(DFTHU)之粗混合物。以逆相HPLC(在5% CH3 CN/H2 O下逆相C18 )純化粗混合物得到1.84g(61%，14.5分鐘)DFDHU 25及175mg(17%，1a，9.5分鐘及1b，13.9分鐘)DFTHU之差向異構體。化合物1a之C-4絕對構型係藉由單晶X射線繞射測定，且與文獻中關於與單一四氫尿苷差向異構體複合之胞苷脫胺酶晶體結構之先例一致。1 HNMR of 5:6.00(dd,1H),4.20(q,1H),3.92-3.72(m,3H),3.64(m,1H),3.43(m,1H),2.68(t,2H)。
2'2'-二氟-四氫尿苷(DFTHU，1a及1b)。將DFDHU 25(1.2g，4.9mmol)溶解於30mL MeOH中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(540mg，14.6mmol)逐份添加至溶液中且使反應緩慢溫至室溫。在室溫(r.t.)下攪拌4小時後，於真空中移除MeOH且將殘餘物溶解於15mL H2 O中。將溶液以2.0N HCl中和至pH值為7。接著經由製備型HPLC(5% CH3 CN/H2 O下逆相C18 )純化溶液。在5.2分鐘析出鹽。在7.5分鐘出現一個明顯的峰(12%)。在9.5分鐘出現DFTHU 1a之一個差向異構體(350，29%)。在14.3分鐘出現另一個差向異構體1b(370mg，31%)。脫氧產物26在17分鐘溶離(200mg，17%)。1a1 HNMR(D2 O,9.5分鐘):6.03(dd,1H),5.04(bs,1H),4.20(q,1H),3.90-3.71(m,3H),3.53(dt,1H),3.30(dt,1H),1.92-1.75(m,2H)。C9 H14 N2 O5 F2 之分析計算值(0.15 H2 O)：C,39.90;H,5.32;N,10.34。實驗值：C,39.87;H,5.41;N,10.26。1b1 HNMR(D2 O,14.3分鐘)：5.97(dd,1H),5.03(bt,1H),4.16 (q,1H),3.91-3.68(m,3H),3.41(dt,1H),3.20(dt,1H),1.95-1.80(m,2H)。C9 H14 N2 O5 F2 之分析計算值(0.60 H2 O)：C,38.74;H,5.49;N,10.04。實驗值：C,38.55;H,5.36;N,9.87。261 H NMR (D2 O)δ5.99(dd,J=15Hz,6Hz,1H),4.17(m,1H),3.89(m,1H),3.75(m,2H),3.42(m,1H),3.21(t,J=6Hz,2H),3.18(m,1H),1.86(m,2H)。
2'(R)-氟-2'脫氧-二氫尿苷[(R)-FDHU，28]將2'-氟-2'-脫氧尿苷27(1.2g，4.9mmol)溶解於具有幾滴濃氫氧化銨(5滴)之H2 O(30mL)中。將氧化鋁上銠(300mg)添加至溶液中且使混合物在40psi下氫化隔夜。次日，將混合物過濾且將濾液濃縮並經由製備型HPLC(在5% CH3 CN/H2 O下逆相C18 )純化。主要產物為28，(R)-FDHU，其係在9.2分鐘溶離(780mg，64%)。分離出一些殘餘起始材料7a(5.5分鐘，95mg，8%)及較少量之FTHU 2a及2b(7.2分鐘，50mg，4%及8.6分鐘，45mg，4%)。1 HNMR28(D2 O):5.83(dd,1H),5.07(dd,1H),4.18(q,1H),3.90-3.78(m,2H),3.65(dt,1H),3.52-3.35(m,2H),2.64(t,2H)。
2'(R)-氟-2'-脫氧-四氫尿苷((R)-FTHU，2a及2b)。將(R)-FDHU(600mg，2.4mmol)溶解於20mL MeOH中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(355mg，9.6mmol)逐份添加至溶液中且使反應緩慢溫至室溫隔夜。在真空中移除MeOH,且將殘餘物溶解於10mL H2 O中。將溶液以2.0N HCl中和至pH值為7。接著經由製備型HPLC(5% CH3 CN/H2 O下逆相C18 )純化溶液。所需產物2a在7.2分鐘溶離(275mg，46%)，隨後另一差向異構體2b在8.6分鐘溶離(125mg，21%)以及一些殘餘起始材料在9.2分鐘溶離且完全還原之材料29(50mg，9%)在14.9分鐘溶離。2a及2b之C-4立體化學係基於文獻中關於與單一四氫尿苷差向異構體複合之胞苷脫胺酶晶體結構之先例指定。2a(7.2分鐘):1 HNMR(DMSO-d6 ):7.21(d,1H),5.93(dd,1H),5.59(d,1H),5.39(d,1H),4.99-4.75(m,3H),3.95(m,1H),3.62-3.21(m,5H),1.69(m,2H);13 CNMR:153.12,91.2(d),85.93(d),81.36,71.30,68.3(d),60.43,34.13,28.66。C9 H15 N2 O5 F之分析計算值(0.5H2 O)：C,41.70;H,6.22;N,10.81。實驗值：C,41.67;H,6.26;N,10.76。2b(8.6分鐘)：1 HNMR(DMSO-d6 ):7.15(d,1H),5.95(dd,1H),5.58(d,1H),5.40(d,1H),5.00-4.75(m,3H),3.92(m,2H),3.61-3.29(m,5H),2.98(m,1H),1.80-1.65(m,2H)；13 CNMR:154.02,92.24(d),86.62(d),81.63,71.73,68.86(d),60.89,35.08,29.00。29(14.9分鐘)：1 HNMR(D2 O):5.93(dd,1H),5.07(d,1H),4.61(m,1H),4.24(m,1H),3.96-3.65(m,3H),3.35-3.14(m,3H),2.12-1.79(m,2H)。
2'(S)-氟-2'脫氧-二氫尿苷[(S)-FDHU,31]。將化合物30(1.2g，4.0mmol)溶解於H2 O(40mL)中。將氧化鋁上銠(200mg)添加至溶液中且使混合物在50psi下氫化隔夜。次日，將混合物經由矽藻土墊過濾且於真空中濃縮。獲得定量產率(>1.0g)之所需產物31。1 HNMR(D2 O):6.08(dd,1H),5.09(dt,1H),4.28(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.72(m,2H),3.51(m,1H),2.65(t,J=9HZ,2H)。
2'(S)-氟-2'脫氧-四氫尿苷[(S)-FTHU，3a及3b]。將化合物31(1.12mg，4.55mmol)溶解於28mL MeOH中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(475mg,12.55mmol)逐份添加至溶液中且使反應持續1小時15分鐘。在真空中移除MeOH,且將殘餘物溶解於15mL 5% CH3 CN/H2 O中。將溶液以2.0N HCl中和至pH值為7(約3ml)。接著將溶液經由製備型HPLC(使用5%CH3 CN/H2 O(等度溶離劑)之逆相C18 Phenomenex Luna及折射率偵測器)純化。所需產物3a在9.3分鐘溶離(163mg，14%),隨後另一差向異構體3b在13.4分鐘溶離(236mg，21%)，偵測到一些殘餘起始材料(未定量)以及完全還原之產物32(未定量)。3a及3b之C-4立體化學係基於文獻中關於與單一四氫尿苷差向異構體複合之胞苷脫胺酶晶體結構之先例指定。3a(9.3分鐘)：1 HNMR(D2 O)δ6.12(dd,1H),5.04(dt,1H),5.03(m,1H),4.27(m,1H),3.83-3.59(m,4H),3.34(m,1H),1.86(m,2H).13 CNMR:157.9,98.6(d),83.9(d),82.5,75.7(d),74.0,62.6,37.5,30.0。C9 H15 N2 O5 F之分析計算值(0.25H2 O)：C,42.44;H,6.13;N,11.00。實驗值:C,42.49;H,6.09;N,10,82。3b(13.4分鐘)：1 HNMR(D2 O)δ6.07(dd,1H),5.02(dt,1H),5.02(t,1H),4.26(dt,1H),3.84-3.66(m,4H),3.35(m,1H),1.86(m,2H);13 CNMR:157.8,98.2(d),84.4,82.0,75.7,74.0,62.4,38.4,29.3。C9 H15 N2 O5 F之分析計算值(0.4H2 O)：C,41.96;H,6.19;N,10.87。實驗值：C,41.99;H,6.15;N,10.91。
實例4：
CDA酶活性
可使用以下檢定法來證明本發明化合物抑制CDA酶活性之能力。
測定CDA酶活性之程序係基於公開之方法(例如Cacciamani,T.等人，Arch.Biochem. Biophys. 1991,290,285-92；Cohen R.等人，J. Biol. Chem.,1971,246,7566-8；Vincenzetti S.等人，Protein Expr. Purif. 1996,8,247-53)。檢定追蹤CDA催化之胞苷脫胺基而形成尿苷在286nm處之吸光度變化。反應係在96孔培養盤格式中，以200μl總體積在磷酸鉀緩衝劑(pH值為7.4，20mM，含有1mM DTT)中進行。最終反應混合物含有胞苷(50μm)及經純化人類重組CDA。稀釋經純化之酶以便產生每分鐘約2毫吸光度單位之吸光度變化。在添加CDA之前進行吸光度隨時間變化之基線量測以確保在不存在CDA下無吸光度變化。CDA添加後，監控吸光度變化歷時20-30分鐘。當存在潛在抑制劑時，測試各自在0.1nM-1mM範圍內之八種濃度來獲得IC50 值。將含有胞苷及CDA、但無抑制劑之樣本的吸光度隨時間變化之斜率(總計)歸一化至100%。由100%減去在化合物存在下剩餘之表示為總活性百分比之CDA酶活性以獲得不同化合物濃度之抑制百分比。
使用上述檢定，評估化合物1及2之抑制效力。化合物之IC50 值列於表1中。"1a"及"1b"表示單一立體異構體；"1"表示差向異構混合物。
CDA受質藥物功效之增強
可在L1210小鼠淋巴瘤模型中證明本發明化合物增強CDA受質藥物功效之能力。
實例5：
在L1210存活模型中，CDA抑制劑，化合物1對地西他濱(0.1mg/kg)誘發之存活之效應。
方法
將30隻CD2F1 6-7週大之雌性小鼠隨機分為6組：
L1210靜脈內(i.v.)注射：在實驗前，在CD2F1雌性小鼠體內使L1210細胞通過至少3次。在使用CO2 處死前一週，以L1210腹水對小鼠腹膜內(i.p.)注射。將各小鼠仰臥置放，以酒精棉清潔其腹部表面，且在其腹膜腔中切一小切口。將2ml於生理食鹽水中冰冷2.1%牛血清白蛋白(BSA)注入腔中。自腔中抽出流體，將其以18G 3cc注射器轉移至潔淨無菌管中且保持在冰上。將流體以1:10稀釋於生理食鹽水中2.1% BSA中且向2ml經稀釋腹水中添加一滴zap-o-血球蛋白。於血細胞計數器上計數經稀釋腹水(以1:10再次稀釋)且計算每毫升細胞數。將腹水於BSA溶液中之儲備液稀釋至每0.1毫升1×104 個細胞。以27G針來對小鼠注射0.1ml細胞溶液。
給藥溶液製備：若適當，則在地西他濱前30分鐘，給予小鼠媒劑或化合物1p.o。
於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中製備1mg/ml之化合物1且接著將其於PBS中稀釋至0.1mg/ml來獲得較低劑量。
將地西他濱於PBS中製備成1mg/ml儲備液且適當稀釋達成0.01及0.02mg/ml給藥溶液。
給藥流程：每天新製地西他濱兩次。在給藥時將所有給藥溶液儲存在冰上。每天對小鼠腹膜內(i.p.)給藥或口服(p.o.)給藥兩次(8小時間隔)歷時連續4天。最終給藥流程以及地西他濱及化合物1總劑量概述於表2中。
存活及屍檢：每日觀測小鼠之存活且稱重(週一至週五)歷時研究持續時間(30天)。將死亡小鼠屍檢且觀測器官中腫瘤之存在。根據Covey等人，Eur. J. Cancer Oncol. 1985藉由超過1.6g之肝重及超過150mg之脾重確定腫瘤死亡。
經地西他濱或地西他濱加化合物1給藥之小鼠活得比以媒劑對照物或單獨之化合物1給藥之小鼠長(圖1及表3；p<0.05)。使用與地西他濱組合之化合物1來觀測劑量反應趨勢。
地西他濱(0.1mg/kg)p.o.不如0.1mg/kg地西他濱i.p.有效，但無顯著差異(表3；圖1，p=0.052)。
共同投與10mg/kg化合物1與0.1mg/kg地西他濱p.o.，與單獨之0.1mg/kg地西他濱p.o.(p=0.0031)及0.1mg/kg地西他濱i.p.(p=0.016；表3，圖1)相比，顯著提高存活期。共同投與1mg/kg化合物1與0.1mg/kg地西他濱p.o.，與單獨之0.1mg/kg地西他濱p.o.(p=0.0031)相比顯著提高存活期，但與0.1mg/kg地西他濱i.p.相比(p=0.13；表3，圖1)並非如此。
表3列出各治療組之平均存活期及與媒劑組相比ILS(增加之壽命(increased life span)百分比。所有經治療之組存活期顯著長於媒劑對照組及單獨之CDA抑制劑組(p<0.05)。
表3列出屍檢時小鼠肝及脾之重量。所有小鼠(除一隻0.1mg/kg地西他濱i.p.小鼠以外)均死於與"腫瘤負荷(tumor burden)"相關之死亡，如藉由超過1g肝重及超過80mg脾重所指示(Covey等人，同上文)。來自3隻對照小鼠之肝及脾重為0.97±0.08g及0.08士0.02g。記錄關於腹膜腔及胸腔總體外觀之大體觀測。
圖1為顯示在L1210小鼠淋巴瘤模型中，化合物1對地西他濱(DAC)誘發之存活之效應的圖。
實例6：
在L1210存活模型中，CDA抑制劑，化合物1a對地西他濱(0.1mg/kg)誘發之存活之效應
根據實例5之方案於L1210模型中評估化合物1a。以地西他濱("DAC")及DAC加化合物1a給藥之小鼠活得比彼等接受媒劑對照物及單獨之CDA抑制劑之小鼠長(圖2；p<0.05)。與DAC組合，10mg/kg化合物la在延長存活期方面比較低劑量更有效。
實例7：
在L1210存活模型中，CDA抑制劑，化合物3a對地西他濱(0.1mg/kg)誘發之存活之效應
根據實例5之方案於L1210模型中評估化合物3a。以地西他濱("DAC")及DAC加化合物3a給藥之小鼠比媒劑對照組及單獨之CDA抑制劑組活得長(圖3；p<0.05)。
實例8：
在L1210存活模型中，CDA抑制劑，化合物1對阿糖胞苷(ara-C)誘發之存活之效應
將50隻CD2F16-7週大之雌性小鼠隨機分為10組(N=5隻小鼠/組)：
L1210IV注射：在處死(C02 )前一週，以L1210腹水對CD2F1雌性小鼠i.p.注射。在實驗前使L1210細胞活體內通過至少3次。將小鼠仰臥置放，以酒精棉清潔其腹部表面，且在其腹膜腔中切一小切口。將2ml於生理食鹽水中冰冷2.1% BSA注入腔中，且接著將流體抽出並以18G 3cc注射器轉移至潔淨無菌管中且保持在冰上。將流體以1:10稀釋於生理食鹽水中2.1% BSA中且向2ml經稀釋腹水中添加一滴Zap-o-血球蛋白。於血細胞計數器上計數經稀釋腹水(以1:10再次稀釋)且計算每毫升細胞數。將腹水於BSA溶液中之儲備液稀釋至每0.1毫升1×104 個細胞。以27G針來對小鼠注射0.1ml細胞溶液。總i.V.注射用時約50分鐘。
給藥溶液製備：若適當，則在Ara-C前30分鐘，給予小鼠媒劑或化合物1 p.o.。於PBS中製備1mg/ml之化合物1且將Ara-C於PBS中製備為20mg/ml儲備液且接著適當稀釋來獲得較低劑量。
給藥流程：在研究開始時製備化合物1且將其儲存在4℃下。每天新製Ara-C兩次。在給藥時將所有溶液儲存在冰上。每天對小鼠口服給藥兩次(8小時間隔)歷時連續4天。最終給藥流程以及Ara-C及化合物1總劑量概述於表4中。
存活及屍檢：每日觀測小鼠之存活且稱重(週一-週五)歷時研究之持續時間(45天)。將死亡小鼠屍檢且觀測器官中腫瘤之存在。根據Covey等人(同上文)藉由超過1.6g之肝重及超過150mg之脾重確定腫瘤死亡。
以單獨之Ara-C(50mg/kg，100mg/kg及200mg/kg)及Ara-C加化合物1給藥之小鼠活得比以媒劑對照物及單獨之CDA抑制劑治療之小鼠長(圖4-7；p<0.05)。單獨之化合物1與媒劑對照組相比，對存活無效應(圖4)。
25mg/kg單獨之Ara-C與以媒劑及10mg/kg化合物1治療之小鼠相比，對延長存活期無效應。與對照組中之小鼠相比，50、100及200mg/kg Ara-C以劑量依賴性方式顯著提高存活期(天)。與以相同劑量之單獨Ara-C治療之小鼠存活時間相比，共同投與10mg/kg化合物1與Ara-C p.o.顯著提高存活期(圖4-7)。
實例9：
在小鼠A2780人類卵巢癌異種移植模型中，化合物1對吉西他濱誘發之腫瘤體積減小的效應
在人類卵巢癌異種移植A2780中測試與化合物1組合之吉西他濱之口服功效。對雌性NCr nu/nu 5-6週大之小鼠皮下植入30至60mg腫瘤片段。第11日，當腫瘤約為200mm3 時，如表5所述開始治療。
在整個實驗中追蹤腫瘤體積。每週量測腫瘤體積三次。藉由長橢球體積公式(LxW2 )/2(其中L及W分別為正交長度及寬度量值(mm))由測徑規量測來計算腫瘤負荷(mg=mm3 )。
在A2780模型中用以評估功效之主要指標(primary endpoint)為腫瘤完全與部分消退，腫瘤生長延緩及研究結束時無腫瘤存活者數量。將完全反應(complete response，CR)定義為腫瘤尺寸減低至不可偵測之尺寸(<50mm3 )。將部分反應(partial response，PR)定義為形成起始腫瘤尺寸之腫瘤質量減低>50%。在研究期間達成CR或PR但再次開始生長之腫瘤仍認為是CR或PR。在研究結束時無腫瘤存活(tumor free survival，TFS)將為在研究終止時(第74天)無可偵測之腫瘤(<50mm3 )。在此實驗中將腫瘤生長延緩(tumor growth delay，TGD)定義為治療組與對照組相比達到750mm3 之天數的中值。
在此模型中，口服投與10 mg/kg PO q3dx4吉西他濱並不十分有效，其中腫瘤生長延緩6.1天(統計上不顯著)，且無CR、PR或在第74天實驗終止時沒有無腫瘤存活者。當與化合物1組合給予10mg/kg吉西他濱時，觀測到與此劑量單獨之吉西他濱相比腫瘤生長之顯著延緩(19.2天；與單獨之吉西他濱相比，p<0.05)，其中75%腫瘤顯示CR，但在實驗結束時無TFS。在圖8中(腫瘤體積與治療開始後時間(天)之關係)，顯而易見單獨之化合物1對腫瘤生長無效應，而以化合物1與吉西他濱組合治療比單獨之吉西他濱有效。
口服投與30mg/kg PO q3dx4(MTD)吉西他濱有效地產生22天之統計上顯著之腫瘤生長延緩，以及63% CR，但無TFS。使用吉西他濱(30mg/kg PO)加化合物1之組合化學療法產生>57天之統計上顯著之腫瘤生長延緩及100% CR且在第74天，實驗終止時有50%之TFS發生率。
實例10：
化合物1a之固態表徵
資料收集
將具有0.48×0.43×0.32mm近似尺寸之化合物1a(F2 O5 N2 C9 H14 )之無色稜柱晶體安裝於迴路中。所有量測係在Rigaku RAXIS SPIDER成像板區域偵測器上以石墨單色Cu-Kα輻射進行。
由曝露60秒之5次振盪進行分度(indexing)。晶體至偵測器距離為127.40mm。
資料收集之晶格常數(cell constants)及取向矩陣(orientation matrix)對應於具有下列尺寸之初基三角晶胞(primitive trigonal cell)(勞厄晶組(laue class)：-3ml)：
a=9.78961(18)
c=20.4588(7)
V=1698.02(7)
對於Z=6且F.W.=268.22，計算密度為1.574g/cm3 。基於系統消失(systematic absences)：
0001:1±3n
及結構之成功求解及精化，確定空間群(space group)為：
P31 21(#152)
資料係在-123±1℃至136.4°之最大2θ值之溫度下收集。總共收集111次振盪影像。在χ=0.0°且Φ=180.0°下，使用ω掃描以5.0°步進自20.0至200.0°進行資料掃描。在χ=54.0°且Φ=180.0°下，以5.0°步進自20.0至200.0°進行第二次掃描。在χ=54.0°且Φ=90.0°下，以5.0°步進自20.0至185.0°進行第三次掃描，且在χ=0.0°且Φ=0.0°下，使用ω掃描以5.0°步進自20.0至50.0°進行最後一次掃描。曝露速率為12.0[sec./°]。晶體至偵測器距離為127.40mm。以0.100mm像素模式進行讀出。
資料簡化
在收集之11772個反射點中，2052個為唯一的(Rint =0.038)；將等效反射點合併。
Cu-Kα輻射之線性吸收係數μ為13.035cm-1 。應用經驗吸收校正，產生0.540至0.659範圍內之透射因子。對於Lorentz及偏振效應校正資料。應用次級消光校正(Larson,A.C.,Crystallographic Computing 1970 ,291-294；等式22，其中以晶胞體積代替V)(係數=0.005900)。
結構求解與精化
使用直接法(SIR92 :Larson,A.C.,J. Appl. Cryst., 1994 ,27 ,435)求解結構且使用傅立葉技術擴展(DIRDIF99 :Beurskens,P.T.等人，The DIRD-99 Program System.Technical Report of the Crystallography Laboratory, l999 ,University of Nijmegen,The Netherlands)。各向異性地精化非氫原子。一些氫原子經各向同性精化而剩餘氫原子係使用跨騎模式(riding model)精化。F2 上全矩陣最小二乘精化之最後一次循環(最小二乘加權=Σw(Fo 2 -Fc 2 )2 )基於2052個觀測反射點及181個可變參數，且以未加權及加權偏離因子(unweighted and weighted agreement factors)收斂(最大參數偏移小於其估算值(esd)0.01倍)：
R1=Σ||Fo |-|Fc ||/Σ|Fo |=0.0303
單位權觀測值之標準差(標準差=[Σw(Fo 2 -Fc 2 )2 /(No -Nv )]1/2 ，No =觀測值個數，Nv =變數個數)為1.10。使用單位權。最終差值傅立葉圖上最大及最小峰分別對應於0.22及-0.22e- / 3 。絕對結構係基於Flack參數0.0(1)推斷，使用839個Friedel對精化(Flack,H. D.,Acta Cryst. 1983,A39,876-881)。
中性原子散射因子係取自Cromer,D. T.等人，International Tables for X-ray Crystallography 1974 ,IV ，表2.2A。反常色散效應係包括於Fcalc(Ibers,J. A.等人，Acta Crystallogr. 1964 ,17 ,781)中；Δf'及Δf"之值為Creagh,D. C.等人，International Tables for Crystallography 1992 ,C ，表4.2.6.8,219-222中之彼等值。質量衰減係數之值為Creagh,D. C.等人.International Tables for Crystallography 1992 ,C ，表4.2.4.3,200-206中之彼等值。除精化使用SHELXL-97進行以外，其他所有計算係使用CrystalStructure 3.8結晶學套裝軟體進行。
實驗詳述：
A.晶體資料
經驗分子式　F2 O5 N2 C9 H14
分子量　268.22
晶體顏色，晶形　無色，稜柱
晶體尺寸　0.48×0.43×0.32mm
晶系　三角晶系
晶格類型　初基
分度影像　60.0秒5次振盪
偵測器位置　127.40mm
像素尺寸　0.100mm
晶格參數　a=9.78961(18)
c=20.4588(7)
V=1698.02(7)
空間群　P31 21(#152)
Z值　6
Dcalc 　1.574g/cm3
F000 　840.00
μ(CuKα)　13.035cm-l
B.強度量測
繞射儀　Rigaku RAXIS-SPIDER
輻射　CuKα((λ=1.54187)
石墨單色
偵測器孔徑　460mm×256mm
資料影像　111次曝露
ω振盪範圍(χ=0.0，Φ=180.0)　20.0-200.0°
ω振盪範圍(χ=54.0，Φ=180.0)　20.0-200.0°
ω振盪範圍(χ=54.0，Φ=90.0)　20.0-185.0°
ω振盪範圍(χ=0.0，Φ=0.0)　20.0-50.0°
曝露速率　12.0sec./°
偵測器位置　127.40mm
像素尺寸　0.100mm
2θ Max　136.4。
所量測之反射點數　總計：11772
唯一值：2052(Rint =0.038)
Friedel對：839
校正　Lorentz-偏振
吸收
(透射因子：0.540-0.659)
次級消光
(係數：5.90000e-003)
C.結構求解及精化
結構求解　直接法(SIR92)
精化　F2 上全矩陣最小二乘法
最小化函數　Σw(Fo 2 -Fc 2 )2
最小二乘加權　w=1/[σ2 (Fo 2 )+(0.0317．P)2 +0.6904．P]
其中P=(Max(Fo 2 ,0)+2Fc2 )/3
2θ Max截斷點(cutoff)　136.4°
反常色散　所有非氫原子
觀測值個數(所有反射點)　2052
變數個數　181
反射點/參數比　11.34
殘差：R1(I>2.00σ(I))　0.0303
殘差：R(所有反射點)　0.0329
殘差：wR2(所有反射點)　0.0733
適合度指標值　1.099
Flack參數(Friedel對=839)　0.0(1)
最後一次循環中Max偏移/誤差　<0.00１
最終差值圖中之最大峰　0.22e- / 3
最終差值圖中之最小峰　-0.22e- / 3
化合物1a之經測定結構之ORTEP圖(Michael N. Burnett 及Carroll K. Johnson,ORTEP-III:Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations,Oak Ridge National Laboratory Report ORNL-6895,1996)如圖9所示。
實例11：
與THU相比，化合物1a之酸穩定性增強
藉由1 H NMR質譜分析來評估酸溶液中化合物1a及四氫尿苷(THU)之穩定性。
將四氫尿苷(THU， 5mg)溶解於D2 O(0.75mL)中。1 HNMR(D2 O，300MHz，27℃)譜如圖10所示。向此同一樣本中添加一滴氘化TFA，隨後立即測定1 HNMR譜(圖10)。即使在此最早時間點，5.4ppm處之峰(藉由積分求出約10%之轉化率)指示環擴展為TH-哌喃糖 。在其後若干小時中，獲得如圖11所示之譜(D2 O，300MHz，27℃)。4小時後，TH-哌喃糖 更普遍，指示約60%之轉化率。在72小時時，轉化幾乎完全完成(>80%)。4.0-4.5區域中之顯著變化亦指示THU 分解及TH-哌喃糖 形成。
將化合物1a (5mg)溶解於D2 O(0.75mL)中。1 HNMR譜(D2 O，300MHz，27℃)如圖12所示。向此同一樣本中添加一滴氘化TFA，隨後立即測定1 HNMR譜(圖12)。在該第一時間點後，僅有的顯著變化為縮醛胺(aminal)差向異構，其係由5.92及5.93處之額外峰所指示。4小時及72小時後(圖13)，譜中不存在其他顯著變化(D2 O，300MHz，27℃)。此等結果說明在此等條件下不發生以化合物1a形成哌喃糖。
本發明之特定實施例
或該化合物醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1 及R2 獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、硫氫基、羥基、甲醯基、羧基、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、COO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烷基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈烯基)、CO(C1 至C6 直鏈或支鏈炔基)、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至四個獨立地選自由鹵基、羥基、氰基、硝基、甲醯基、羧基及硫氫基組成之群的取代基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H、-OH或-CH2 OH。
2.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 係獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、羥基、氰基、硝基、硫氫基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈炔基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基或C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一或多個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
3.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 係獨立地選自由下列基團組成之群：氫、鹵基、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烯基、C1 至C6 烷氧基及C1 至C6 烯氧基；其中各情形之C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基、C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基及C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基可獨立地為未經取代的或經一至三個鹵基取代；
且其限制條件為當R1 及R2 中之一者為-H時，則另一者不為-H或-OH。
4.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為鹵基。
5.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為氟。
6.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-H。
7.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-H。
8.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 各自為氟。
9.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CN。
10.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟且另一者為-CN。
11.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-NO2 。
12.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-NO2 。
13.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-SH。
14.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-SH。
15.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-OH。
16.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-OH。
17.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CHO。
18.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，則另一者為-CHO。
19.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-COOH。
20.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-COOH。
21.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-COORx ，且其中Rx 係選自由下列基團組成之群：C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基。
22.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-COORx 且其中Rx 係選自由下列基團組成之群：C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基。
23.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-CORx ，且其中Rx 係選自由下列基團組成之群：C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基。
24.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-CORx ，且其中Rx 係選自由下列基團組成之群：C1 至C6 直鏈或支鏈烷基、C1 至C6 直鏈或支鏈烯基及C1 至C6 直鏈或支鏈炔基。
25.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
26.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
27.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
28.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
29.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
30.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
31.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為鹵基，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
32.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為氟，且另一者為-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
33.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基。
34.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基，且另一者為-H。
35.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷基，且另一者為-H。
36.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基。
37.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基，且另一者為-H。
38.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯基，且另一者為-H。
39.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基。
40.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基，且另一者為-H。
41.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烷氧基，且另一者為-H。
42.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基。
43.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經鹵基取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基，且另一者為-H。
44.如實施例1之化合物，其中R1 及R2 中之一者為經氟取代之-C1 至C6 直鏈或支鏈烯氧基，且另一者為-H。
45.如實施例1至44中任一項之化合物，其中式I化合物具有Ia或Ib之立體化學：
46.如實施例1之化合物，其中該化合物係選自化合物1至23：
47.如實施例1之化合物，其中該化合物係選自由1a、1b、2a、2b、3a及3b組成之群：
48.一種醫藥組合物，其包含：
(i)有效量之如實施例1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽；及
(ii)醫藥學上可接受之賦形劑。
49.一種抑制胞苷脫胺酶之方法，其包含向有此需要之個體投與有效量之如實施例1至48中任一項之化合物或醫藥組合物。
50.一種治療癌症之方法，其包含向有此需要之個體投與：
(i)有效量之如實施例1至48中任一項之化合物或醫藥組合物，及
(ii)CDA受質藥物。
51.一種抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解之方法，其包含向經受以該CDA受質藥物治療之個體投與有效量之如實施例1至48中任一項之化合物或醫藥組合物。
52.如實施例49至51中任一項之方法，其中該CDA受質藥物係選自由下列各物組成之群：地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替紮他濱、5'-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷。
53.如實施例49至52中任一項之方法，其中請求項1之化合物係在該CDA受質藥物之前投與。
54.如實施例49至52中任一項之方法，其中請求項1之化合物係在與該CDA受質藥物大體上相同之時間投與。
55.如實施例49至52中任一項之方法，其中請求項1之化合物係在該CDA受質藥物之後投與。
56.如實施例49至55中任一項之方法，其中個體為哺乳動物。
57.如實施例49至55中任一項之方法，其中個體為人類。
58.如實施例50及52至57中任一項之方法，其中癌症係選自血液癌症及實體癌症。
59.如實施例50及52至57中任一項之方法，其中癌症為選自MDS及白血病之血液癌症。
60.如實施例59之方法，其中白血病為AML或CML。
61.如實施例58之方法，其中癌症為選自胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌及乳癌之實體癌症。
62.一種包含至少一個單位劑型之套組，其中該單位劑型包含如實施例1至48中任一項之化合物或醫藥組合物。
63.一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 係獨立地選自氟及氫，其限制條件為R1 及R2 不全為氫。
64.一種式I化合物，其係選自由以下化合物組成之群：
其中標有*之各碳原子具有選自由(R)構型，(S)構型或(R)與(S)構型混合物組成之群的立體化學構型；及其醫藥學上可接受之鹽。
65.如實施例64之化合物，其中化合物為化合物1。
66.如實施例65之化合物，其中化合物1具有以化合物1a表示之立體化學：
67.如實施例65之化合物，其中化合物1具有以化合物1b表示之立體化學：
68.如實施例64之化合物，其中化合物為化合物2。
69.如實施例68之化合物，其中化合物2具有以化合物2a表示之立體化學：
70.如實施例68之化合物，其中化合物2具有以化合物2b表示之立體化學：
71.如實施例64之化合物，其中化合物為化合物3。
72.如實施例71之化合物，其中化合物3具有以化合物3a表示之立體化學：
73.如實施例71之化合物，其中化合物3具有以化合物3b表示之立體化學：
74.一種醫藥組合物，其包含如實施例64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
75.如實施例74之醫藥組合物，其另外包含CDA受質藥物。
76.如實施例75之醫藥組合物，其中該CDA受質藥物係選自由下列各物組成之群：地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替紮他濱、5'-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷。
77.一種治療癌症之方法，其包含以下步驟：
(i)向有此需要之哺乳動物投與包含有效量如實施例64之化合物之第一醫藥組合物；及
(ii)向有此需要之哺乳動物投與包含CDA受質藥物之第二醫藥組合物。
78.如實施例77之方法，其中該CDA受質藥物係選自由下列各物組成之群：地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替紮他濱、5'-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷。
79.如實施例77之方法，其中該癌症為以CDA受質藥物治療之癌症。
80.如實施例77之方法，其中該癌症係選自由血液癌症及實體癌症組成之群。
81.如實施例80之方法，其中該癌症為選自由骨髓發育不良症候群及白血病組成之群的血液癌症。
82.如實施例81之方法，其中該白血病為急性骨髓白血病或慢性骨髓白血病。
83.如實施例80之方法，其中該癌症為選自由胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌及轉移性乳癌組成之群的實體癌症。
84.一種抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解之方法，其包含向經受以該CDA受質藥物治療之哺乳動物投與有效量之包含如實施例64之化合物的醫藥組合物。
85.如實施例84之方法，其中該CDA受質藥物係選自由下列各物組成之群：地西他濱、5-氮胞苷、吉西他濱、ara-C、曲沙他濱、替紮他濱、5'-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷。
86.如實施例64之化合物，其係用於抑制有此需要之個體體內之胞苷脫胺酶。
87.一種如實施例64之化合物之用途，其係用於製造抑制有此需要之個體體內之胞苷脫胺酶的藥劑。
88.如實施例64之化合物，其係用於治療以CDA受質藥物治療之個體之癌症。
89.一種如實施例64之化合物之用途，其係用於製造治療以CDA受質藥物治療之個體癌症之藥劑。
90.如實施例64之化合物，其係用於在經受以CDA受質藥物治療之哺乳動物體內抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解。
91.一種如實施例64之化合物之用途，其係用於製造抑制CDA受質藥物由於胞苷脫胺酶導致之降解之藥劑。
92.如實施例77之方法，其中實施例64之化合物係在CDA受質藥物之前投與。
93.如實施例77之方法，其中實施例64之化合物係與CDA受質藥物大體上同時投與。
94.如實施例77之方法，其中實施例64之化合物係在CDA受質藥物之後投與。
95.一種醫藥組合物，其包含如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及地西他濱；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
96.一種治療癌症之方法，其包含以下步驟：
(i)向有此需要之哺乳動物投與包含有效量如請求項2之化合物之第一醫藥組合物；及
(ii)向有此需要之哺乳動物投與包含地西他濱之第二醫藥組合物。
儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解可在不悖離本發明之真正精神及範疇下進行各種改變且替換等效物。此外，可進行諸多修改以使特殊情形、材料、組合物、方法或方法步驟適於本發明之精神及範疇。所有該等修改均意欲在隨附之申請專利範圍之範疇內。
上述所有專利及公開案係以引用的方式併入本文中。
圖1為顯示在L1210小鼠淋巴瘤模型中，化合物1對地西他濱誘發之存活之效應的圖。
圖2為顯示在L1210小鼠淋巴瘤模型中，化合物1a對地西他濱誘發之存活之效應的圖。
圖3為顯示在L1210小鼠淋巴瘤模型中，化合物3a對地西他濱誘發之存活之效應的圖。
圖4為顯示在L1210模型中，化合物1對Ara-C(200mg/kg)誘發之存活之效應的圖。
圖5為顯示在L1210模型中，化合物1對Ara-C(100mg/kg)誘發之存活之效應的圖。
圖6為顯示在L1210模型中，化合物1對Ara-C(50mg/kg)誘發之存活之效應的圖。
圖7為顯示在L1210模型中，化合物1對Ara-C(25mg/kg)誘發之存活之效應的圖。
圖8為顯示在小鼠A2780人類卵巢癌異種移植模型中，化合物1對吉西他濱誘發之腫瘤體積減小之效應的圖。
圖9為化合物1a晶體結構之ORTEP圖。
圖10為D2 O中THU之1 H NMR結構。
圖11A至11C為在不同時間，在三氟乙酸存在下，D2 O中THU之1 H NMR結構。
圖12為D2 O中化合物1a之1 H NMR結構。
圖13A至13C為在不同時間，在三氟乙酸存在下，D2 O中化合物1a之1 H NMR結構。
(無元件符號說明)

Claims (33)

  1. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 為氟。
  2. 一種組合物，其包含：(i)如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)CDA受質藥物，其係選自由下列各物組成之群：5-氮胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、ara-C、替紮他濱(tezacitabine)、5-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷(cytochlor)。
  3. 一種組合物，其包含：(i)如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)CDA受質藥物；其中該CDA受質藥物不為地西他濱(decitabine)。
  4. 如請求項2之組合物，其中該CDA受質藥物為吉西他濱(gemcitabine)、ara-C或5-氮胞苷。
  5. 如請求項3之組合物，其中該CDA受質藥物為吉西他濱 (gemcitabine)、ara-C或5-氮胞苷。
  6. 一種組合物，其包含：(i)如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)CDA受質藥物；其中該CDA受質藥物為地西他濱(decitabine)。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物或組合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  8. 如請求項2至5中任一項之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a或其醫藥學上可接受之鹽表示
  9. 如請求項8之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  10. 如請求項7之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a或 其醫藥學上可接受之鹽表示
  11. 如請求項10之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  12. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 為氟；其係用於治療癌症之方法中，該方法包含： (i)將式I化合物施予至有此需要之哺乳動物，及(ii)將選自下列所組成之群之CDA受質藥物施予至有此需要之哺乳動物：5-氮胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、ara-C、替紮他濱(tezacitabine)、5-氟-2'-脫氧胞苷及5-氯-2'-脫氧胞苷(cytochlor)。
  13. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 為氟；其係用於治療癌症之方法中，該方法包含：(i)將式I化合物施予至有此需要之哺乳動物，及(ii)將CDA受質藥物施予至有此需要之哺乳動物，其中該CDA受質藥物不為地西他濱(decitabine)。
  14. 如請求項12之化合物，其中該CDA受質藥物為吉西他濱(gemcitabine)、ara-C或5-氮胞苷。
  15. 如請求項13之化合物，其中該CDA受質藥物為吉西他濱(gemcitabine)、ara-C或5-氮胞苷。
  16. 如請求項12至15中任一項之化合物，其中該癌症係選自由如骨髓發育不良症候群、白血病、急性淋巴母細胞白血病及慢性淋巴母細胞白血病之血液癌症，與如胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、轉移性乳癌、膀胱癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、婦科癌症、輸卵管癌瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、泌尿生殖道癌及胃腸癌之實體癌症所組成之群。
  17. 如請求項1及12至15中任一項之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a或其醫藥學上可接受之鹽表示
  18. 如請求項17之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  19. 如請求項16之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a或 其醫藥學上可接受之鹽表示
  20. 如請求項19之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  21. 一種如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製造治療癌症之藥劑之用途， 其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 為氟。
  22. 如請求項21之用途，其中該癌症係選自由如骨髓發育不良症候群、白血病、急性淋巴母細胞白血病及慢性淋巴母細胞白血病之血液癌症，與如胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、轉移性乳癌、膀胱癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、婦科癌症、輸卵管癌瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、泌尿生殖道癌及胃腸癌之實體癌症所組成之群。
  23. 如請求項21或22之用途，其中該式I化合物係由化合物1a或其醫藥學上可接受之鹽表示
  24. 如請求項23之用途，其中該化合物係由化合物1a表示
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6之組合物及醫藥學上可接受之賦型劑。
  26. 如請求項6或25之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a或其醫藥學上可接受之鹽表示
  27. 如請求項26之組合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  28. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中標有星號之碳可具有(R)或(S)構型；且其中R1 及R2 為氟； 其係用於治療癌症之方法中，該方法包含：(i)將式I化合物施予至有此需要之哺乳動物，及(ii)將CDA受質藥物施予至有此需要之哺乳動物，其中該CDA受質藥物為地西他濱(decitabine)。
  29. 如請求項28之化合物，其中該癌症係選自由如骨髓發育不良症候群、白血病、急性淋巴母細胞白血病及慢性淋巴母細胞白血病之血液癌症，與如胰腺癌、卵巢癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、轉移性乳癌、膀胱癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、婦科癌症、輸卵管癌瘤、肝癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、泌尿生殖道癌及胃腸癌之實體癌症所組成之群。
  30. 如請求項28或29之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a或其醫藥學上可接受之鹽表示
  31. 如請求項30之化合物，其中該式I化合物係由化合物1a表示
  32. 一種組合物，其包含：(i)式1a化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (ii)CDA受質藥物；及(iii)至少一種額外治療劑。
  33. 一種式1a化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其係用於治療癌症之方法中，該方法包含：(i)將式1a化合物或其醫藥學上可接受之鹽施予至有此需要之哺乳動物； (ii)將CDA受質藥物施予至有此需要之哺乳動物；及(iii)將至少一種額外治療劑施予至有此需要之哺乳動物。
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