DK172954B1 - Lægemiddel med antitumorvirkning samt fremgangsmåder til fremstilling deraf - Google Patents
Lægemiddel med antitumorvirkning samt fremgangsmåder til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK172954B1 DK172954B1 DK198703931A DK393187A DK172954B1 DK 172954 B1 DK172954 B1 DK 172954B1 DK 198703931 A DK198703931 A DK 198703931A DK 393187 A DK393187 A DK 393187A DK 172954 B1 DK172954 B1 DK 172954B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hexadecylphosphocholine
- optionally
- weight
- drug
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 alkyl glycerines Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 12
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- XYPMZBHXOGJYBQ-UHFFFAOYSA-N 5-hexadecyl-3,4-dihydro-2H-phosphole Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)C1=PCCC1 XYPMZBHXOGJYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- AALKGALVYCZETF-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2,3-triol Chemical compound CCC(O)C(O)CO AALKGALVYCZETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- QSQGNBGEHSFMAA-UHFFFAOYSA-N octane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCC(O)C(O)CO QSQGNBGEHSFMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XYXCXCJKZRDVPU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3-triol Chemical compound CCCC(O)C(O)CO XYXCXCJKZRDVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QMHBZWNZCSNBGU-UHFFFAOYSA-N nonane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCC(O)C(O)CO QMHBZWNZCSNBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZBNJXSZNWZUYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQISFTKVULMCDX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl hexadecyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCN BQISFTKVULMCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVMITUCTLYRNV-UHFFFAOYSA-N 3-hexoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCOCC(O)CO MQVMITUCTLYRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMRWKHFAAVTRP-UHFFFAOYSA-N 3-nonoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCCCOCC(O)CO PMMRWKHFAAVTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTKZJXGLCCVMLJ-UHFFFAOYSA-N 3-propoxypropane-1,2-diol Chemical compound CCCOCC(O)CO ZTKZJXGLCCVMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- XZJFFBYDNVNJCE-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCC(O)C(O)CO XZJFFBYDNVNJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N nonadecane-1,2,3-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)CO QTNLALDFXILRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- NBAGCCUHRNLKBE-UHFFFAOYSA-N octadecan-2-yloxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)C(C)OP(=O)=O NBAGCCUHRNLKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C BETUMLXGYDBOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i DK 172954 B1
Hexadecy1phosphochol1 π er et kendt stof. I Pharmazie 37, 1982, side 706-707, angives herfor en lyserende og fusogen virkning.
Oet har nu vist sig, at denne forbindelse desuden har en udmærket antitumorvirkning, og sammenlignet med homologe forbindelser, der er beskrevet i europæisk patentansøgning nr.
5 108.565, udmærker sig ved følgende overraskende egenskaber:
Medens lignende forbindelser med en kortere alkylrest, som f.eks. tetradecylphosphocholin, praktisk taget ikke viser nogen antitumorvirkning (f.eks. in vitro i L 1210-koloniforsøg eller in vivo på autochthan methylnitrosourinstofinduceret mammakarci nom hos rotte), er de med en længere alkylrest, som jq f.eks. octadecylphosphocholin ganske vist antitumorvirksomme, men samtidig alt for giftige og derfor ikke anvendelige som lægemiddel. Ved en bestemmelse af den subakutte toksicitet under en behandling på 5 uger med en antitumorvirksom daglig dosis på 77 pmol pr. kg rotte oralt fandtes således en ekstrem høj mortalitet, der lå på 80% af alle dyrene. Trods en antitu-morvirkning var den mediane overlevelsestid sammenlignet med kontrollen hos octadecylphosphocholinbehandlede dyr, derfor forkortet 72%. I modsætning hertil var hos dyr behandlet med hexadecylphosphocholin mortaliteten halvt så stor, og som følge af mangel på en kronisk toksicitet skete der en højsignifikant stigning i den mediane overlevelsestid på 26% sammenlignet med kontrollen.
20
Hexadecylphosphocholin indtager altså inden for de homologe a 1ky1forb inde1 ser en overraskende særstilling, idet kun hexadecylphosphochol in har en i praksis udnyttelig god antitumorvirkning. Homologe med kortere alkylrester har ingen eller en alt for ringe antitumorvirkning. Homologe med længere alkylrester er ganske vist virksomme over for tumorer men samtidig alt for toksiske. Alene hexadecylphosphocholin udviser derfor en tilstrækkelig antitumorvirkning i ikke-toksi ske doser.
DK 172954 B1 2
Opfindelsen angår et antitumorvirksomt lægemiddel, der er ejendommeligt ved, at det som virksomt stof indeholder hexadecylphosphocholin samt eventuelt sædvanlige farmaceutiske tilsætningsstoffer, bærestoffer og/eller fortyndingsmidler, og som egner sig især til behandling af tumorer. Endvidere angår opfindelsen fremgangsmåder til fremstilling 5 af antitumorvirksomme lægemidler, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af hvert af kravene 8-12 angivne. Sådanne lægemidler har en udpræget cytotoksisk virkning, der er blevet påvist både in vivo på kemisk inducerede mammakarcinomer hos rotte og også in vitro på leukæmiceller i cellekultur. Derudover blev ved en klinisk pilotundersøgelse hos kvindelige patienter med mammakarcinomer 10 hudmetastaser bragt til fuldstændig heling ved topisk anvendelse.
*n kendt, at der hidtil ikke har varet noget i enhver henseende tilfredsstillende legemiddel til rådighed til behandling af tumorer, især ondartede tumorer. Således haves der f.eks. til topisk behandling af hudmetastaser hos patienter med metastaserende tumorer kun 5-fluorouracil. Videreudviklin-15 ger af andre cytostatika er til denne applikationsmåde hidtil DK 172954 B1 3 ikke blevet fulgt op til den kliniske fase. På den anden side er ud fra et klinisk synspunkt et sådant koncept i den palliative terapianvendelse særlig ønskelig, da alternative behandlingskoncepter, såsom kirurgiske foranstaltninger, stråleterapi og systemisk kemoterapi, er forholdsvis aggresive terapimo-5 daliteter. Desuden foreligger der et betydeligt antal patienter som potentielle behandlingskandidater til en sådan topisk behandling. Således er f.eks. andelen af mammakarcinompatien-ter, der udviser hudangreb ca. 25 til 35%.
Forudsætningen for topisk behandling for så vidt angår det anvendte virksomme stof, er et det tåles på huden, har cytotok-sisk virkning over for tumorceller og en tilstrækkelig dybde-10 gennemtrængning.
Formålet med opfindelsen er derfor i første række at skaffe et lægemiddel, der er egnet til topisk behandling af tumorer. Et yderligere formål med opfindelsen er desuden at skaffe et generelt også i andre applikationsformer anvendeligt lægemiddel, der forbinder god virkning mod tumorer med ringe toksicitet og derfor er alment anvendeligt i tumorterapien.
15
Denne opgave løses ifølge opfindelsen med et lægemiddel, som er ejendommeligt ved, at det som virksomt stof indeholder he-xadecylphosphocholin.
Især til topisk applikation »en også til fremstilling som lægemiddel til andre applikationsmåder har det vist sig særligt . DK 172954 B1 4 gunstigt at anvende hexadecy1phosphocho1 i net sammen med mindst én a 1ky1 g 1ycerin med 3-12 carbonatomer i alkyl resten , der kan foreligge i form af en ethergruppe på en af de primære eller sekundære OH-grupper i glycerinet. Sådanne a 1ky1 g 1yceri ner 5 forager henholdsvis forbedrer virkningen af hexadecylphospho-cholin synergistisk. Fortrinsvis anvendes hertil alkylglyce-riner med 3-9 C-atomer alene eller i blanding.
Særligt gunstige virkninger har et synergistisk virkende lage-middel, der indeholder a) hexadecy1phosphocholin og
b) en eller flere alkylglyceriner med den almene formel I
15 H2C - 0 - Rl HC - O - R2 h2I: - oh hvori en af resterne Ri og R2 er en alkylgruppe med 3-12 C-atomer, og den anden rest betyder et H-atom, 20 samt eventuelt andre sædvanlige farmakologiske tilsætningsstoffer og for tynd ingsmid1 er.
En sådan blanding betegnes i det følgende også som kaskade.
2 5
Indholdet af hexadecylphosphocho 1 in i mg/ml kaskade betegnes med et efterstående index på en sådan måde, at f.eks. en kaskadeblanding, der indeholder 5 mg/ml hexadecy1phosphocho1 in, betegnes som kaskades og en blanding med 200 mg af forbindelsen hexadecy1phosphocho1 in pr. ml kaskade betegnes som kaska- 30 j 2 00
Fremstillingen af a 1ky1 glyceri nerne er kendt f.eks. fra DE-0S 33 43 530.8.
35 F.eks. foretrækkes a 1 ky1 glycerin-vand-b1 and i nger, der f.eks.
indeholder nonylglycerin, octylglycerin, hexyl glycerin, pen-tylglycerin, propylglycerin og ethylglycerin. Fortrinsvis indeholder sådanne vandige blandinger 3 af de nævnte glycerin- 5 DK 172954 B1 ethere nemlig en laver (ethyl, propyl), en mellem (pentyl, hexyl) og en højere (nonyl, octyl), idet vægtmængden af den lavere ether er ca. lige så stor som summen af vægtmængderne af de to andre glycerinethere. Vandmængden er ca. lig mængden af 5 den lavere glycerinether og er f.eks. halvdelen af den samlede mængde af de foreliggende glycerinethere. Eksempler på sådanne glycerinether-vand-blandinger er anført i det følgende:
Vand Glycerin-propyl- Glycerin-hexyl- Glycerin-no- J0 _ether_ether_nyl -ether Vægt- dele_2 :_2_:_1_:_1_
Vand Glycerin-ethyl- GIyceri n-pen ty 1 - Glycerin-oc- ether ether tyl-ether 15 Vægtdeje_2 :_2_:_1_:_1_ Lægemidlerne ifølge opfindelsen er i særlig grad egnede til topisk applikation. For at behandle hudtumorer henholdsvis 20 hudmetastaser med dette lægemiddel bliver de angrebne hudom råder indgnedet to til tre gange om dagen med f.eks. kaskades til kaskade2o· Skadelige bivirkninger har ikke hidtil kunnet iagttages, heller ikke hos patienter der er blevet behandlet gennem et tidsrum på 3 måneder. Remissionen af hudmetastaserne 25 er ledsaget af en normalisering af huden, således som det kunne påvises entydigt ved hjælp af vævssnit. Flere kvindelige patienter med hudmetastaser blev behandlet på denne måde, og herved blev der iagttaget en fuldstændig forsvinden af mamma-karcinomhudmetastaserne.
30
Den topiske behandling med det ifølge opfindelsen foretrukne middel i sammensætningen kaskades til kaskade200 kan også anvendes til behandling af indre tumorer henholdsvis metastaser ved storfladet indgniden. Via resorptionen gennem huden opnås 35 herved et terapeutisk virksomt blodspejl. En fordel ved denne applikationsmåde ligger i, at præparaterne kaskades til kaska-de2oo tåles problemfrit af huden.
6 DK 172954 B1
Denne foretrukne præparatform for lægemidlet ifølge opfindelsen i form af opløsningerne kaskades til kaskade2o egner sig også godt til fremstilling af suppositorier til rektal indføring . Også hermed kan indre tumorer henholdsvis indre metasta-5 ser behandles godt.
En anden anvendelsesmåde for lægemidlet ifølge opfindelsen består i instillation i forud dannede legemshulrum. Denne anvendelsesmåde egner sig især til pleurakarcinoser, malign as-j q cites, maligne per ikard-udstrømni nger og blærekarcinorner. I dette tilfælde anvendes hexadecylphosphocholi net enten alene eller i forbindelse med sædvanlige bærestoffer og fortyndings-midler, især også med kaskade.
Til systematisk applikation kan der f.eks. være tale om oral 1 5 eller intravenøs indgift.
Til den orale indgift anvendes hexadecy1phosphocho1 i net f.eks. i form af en drikkeopløsning. Som bærer egner sig f.eks. mælk, kakao, frugtsaft eller drikkevand. Fremstillingen af en sådan 20 drikkeopløsning kan f.eks. ske ved fortynding af en koncentreret alkoholisk opløsning af hexadecy1phosphocholin med vand eller et andet af de førnævnte midler. Hos rotter førte daglige doser på 20, 40 og 60 mg/kg legemsvægt af hexadecy1phospho-cholin til en fuldstændig remission af kemisk inducerede mam-25 makarci norner. Her viser hexadecy1phosphocho1 in sig som bedre virksomt og tåles bedre end f.eks. 1-octadecyl-2-methyl-rac-glycero-3-phosphocholin. Den til disse forsøg anvendte tumormodel er en såkaldt hård model. Dette betyder, at de på denne model konstaterede resultater også kan overføres til den hu-30 mane situation.
Til den i nt ravenøse indgift via den intravenøse infusionsterapi anvendes hexadecy1phosphocho1 i net hensigtsmæssigt i fysiologisk kogsaltopløsning. Også andre infusionsopløsninger kan 35 anvendes hertil. Dosis til mennesker af sådanne opløsninger er f.eks. 1-10 mg/kg legemsvægt.
Endelig kan flere applikationsmåder for lægemidlet ifølge op findelsen anvendes i komb i nation, idet den særlige topiske tå- DK 172954 B1 7 lelighed fører til, at en indgniden af huden kan anvendes kombineret med en af de andre applikationsformer.
En anden bærerbi ånding for hexadecy1phosphocho1 i net, der har 5 vist sig særlig god, består af en blanding af ca. 4 vægtdele vand, 4 vægtdele propylglycerin og 2 vægtdele af hver af he-xylglycerin og nony1glycerin.
Topisk anvendelse af lægemidlet ifølge opfindelsen i den særligt foretrukne præparatform kaskades til kaskade2oo gennem et tidsrum på flere måneder viste, at den lokale toksicitet begrænser sig til en forstærket afskalning af huden ligesom ved lokal anvendelse af acetylsalicylsyre.
Opfindelsen tilvejebringer derfor et hidtil ukendt lægemiddel 15 til behandling af tumorer og giver herved ikke blot overhovedet et antitumormiddel, men giver for første gang et middel, der kan påvises at være virksomt ved topisk anvendelse i kliniske forsøg. Herved åbnes nye muligheder for behandling af tumorpat i enter.
20
Til fremstilling af lægemidler bliver hexadecy1phosphocho1inet forarbejdet til farmaceutiske præparater med sædvanlige farmaceutiske bærestoffer og/eller fortyndingsmidler eller med øvrige hjælpestoffer eller bragt i en terapeutisk anvendelig 25 form. Dette sker f.eks. ved, at hexadecylphosphocholi net blandes eller homogeniseres med sædvanlige bærestoffer og/eller fortyndingsmidler henholdsvis hjælpestoffer ved temperaturer mellem 20 og 120*C, fortrinsvis mellem 30 og 100*C, den derved fremkomne blanding udstøbes i hule celler af passende størrel-30 se til fremstilling af præparater, som pr. doseringsenhed indeholder 5 til 2000 mg, fortrinsvis 10 til 500 mg, især 30 til 400 mg hexadecylphosphocholin, eller fyldes i kapsler af passende størrelse eller granuleres og derpå eventuelt under tilsætning af yderligere sædvanlige hjælpestoffer presses til 35 tabletter.
F.eks. ved at man blander hexadecylphosphocholin med et eller flere af følgende stoffer: stivelse, cellulose, lactose, for- 8 DK 172954 B1 ma1 i n-case in, modificeret stivelse, magniumstearat, calcium-hydrogenphosphat, højdispers kiselsyre, talkum, phenoxyetha-nol, granulerer den fremkomne blanding eventuelt med en vandig opløsning, der som bestanddel indeholder mindst gelatine, s t i -5 velse, po1yvi ny 1 pyrroli don, vi ny 1 pyrro 1 i don-vi ny 1 acetat-copo-lymerisat og/eller polyoxyethy1sorbitanmonooleat, homogeniserer granulatet eventuelt med et eller flere af de ovennævnte hjælpestoffer og presser denne blanding til tabletter eller fylder den i kapsler, idet sådanne tabletter eller kapsler pr.
10 doseringsenhed indeholder 5 til 2000 mg hexadecy1phosphocho-lin, eller at man suspenderer hexadecy1phosphocholin efter tilsætning af sojalecithin samt eventuelt 0,1 - 0,5 vægtdele phenoxyethano1 (beregnet på 1 vægtdel hexadecy1phosphochol in ) i smeltet hård fedt ved temperaturer mellem 33 og 371C og ho-15 mogeniserer og derpå udstøber blandingen i hule celler, idet doseringsenheden indeholder 5 til 2000 mg hexadecylphosphocho-lin samt eventuelt 0,1 - 0,5 vægtdele phenoxyethano1 (bereg net på 1 vægtdel hexadecy1phosphocholin), eller at man homogeniserer hexadecylphosphocholin ved en temperatur mellem 50 20 og 120eC, fortrinsvis 50 til 1001C, eventuelt i nærværelse af en eller flere emulgatorer og/eller 0,1 - 0,5 vægtdele pheno-xyethanol (beregnet på 1 vægtdel hexadecylphosphochol in) med mindst ét af følgende stoffer: paraffin, vaseline, alifatisk alkohol med 12 til 25 C-atomer, alifatisk monocarbonsyre med 25 15 til 20 C-atomer, sorbitanmonopalmitat, polyoxyethylenpoly- ol fedtsyreester og emulgerer den fremkomne blanding mellem 50 og 120“C med vand eventuelt under tilsætning af en polyvalent lavere alifatisk alkohol og/eller phenoxyethanol, eller at man opløser hexadecylphosphocholin i vand eller planteolie even-30 tuelt i nærværelse af 0,1 - 0,5 vægtdele phenoxyethanol (beregnet på 1 vægtdel hexadecy1phosphocholin) samt eventuelt i nærværelse af en emulgator ved temperaturer mellem 30 og 100®C og eventuelt supplerer den således fremkomne opløsning op med så meget vand eller planteolie, at den endelige opløsning in-35 deholder 0,05 til 10 vægt1, fortrinsvis 0,1 til 5 vægt1 hexadecylphosphochol in.
Som emulgatorer kan der f.eks. være tale om: i kke-i onogene emulgatorer og ionogene emulgatorer. Oe ikke-ionogene emulga- 9 DK 172954 B1 torer er f.eks. triglyceridblandinger af mættede plantefedt-syrer med Cg. C|o °9 C12 emulgatorer på basis af poly- additionsprodukter af ethylenoxid, som f.eks. alkyl- og acyl-substi tuerede polyadditionsprodukter af ethylenoxid, polyethy-5 lenglycol-fedtsyreester, omsætningsprodukter af ethylenoxid med ricinusolie henholdsvis hydreret ricinusolie, estere af hydreret ricinusoliefedtsyrer med oxyethyleret glycerin. Endvidere kan det dreje sig om emulgatorer på basis af fedtsyreamider eller fedtsyrekondensationsprodukter med hydrofile 10 grupper. Som ionogene emulgatorer kan der f.eks. være tale om emulgatorer på basis af fedtsyremonoestere af glycerin og andre polyvalente alkoholer (Lunacera alba).
Hvis hexadecylphosphocholinet ved den ovenfor anførte frem-stilling af lægemidlet anvendes i nærværelse af en glycerin- 1 b ether med formlen I eller en blanding af sådanne glycerinethe-re med formlen I, iagttages en synergistisk forøgelse af anti tumorvirkningen.
Til dette formål anvendes hexadecy1phosphochol i net sammen med 20 1 til 30, fortrinsvis 2 til 20 vægtdele (beregnet på 1 del he-xadecylphosphocholin), af mindst én giyceri nether med formlen I eller en blanding af sådanne glycerinethere samt eventuelt 0,5 - 30, fortrinsvis 1-20 vægtdele, vand (ligeledes beregnet på 1 vægtdel hexadecylphosphocholin). Denne blanding med 2 5 g 1 ycerinetherne kan ske ved begyndelsen af fremstillingen af lægemidlet, men eventuelt også på et senere fremstillingsstadium.
Hexadecy1phosphocholi net udviser f.eks. en god virkning på 30 7,12-dimethylbenzanthraceninduceret brystkirte 1 kræft hos rot te og ligeledes på methyl-nitrosour i ns tof induceret mammakarci-nom hos rotte.
F.eks. opnås ved ovennævnte forsøgsmetode med en dosis på 10 35 mg/kg legemsvægt af rotte en vækststandsning af tumoren og med højere doser også en fuldstændig forsvinden af svulsten.
Den laveste, men allerede virksomme dosis i ovennævnte dyreforsøg, er f.eks.
10 DK 172954 B1 5 mg/kg oral 5 mg/kg Intravenøs.
Som alment dosisområde for virkningen (dyreforsøg som ovenfor) 5 kan der f.eks. være tale om: 5-50 mg/kg oral, især 15 - 32 mg/kg 5-50 mg/kg intravenøs, især 15 - 32 mg/kg.
Virkningsretningen af forbindelserne ifølge opfindelsen er 10 sammenlignelig med virkningen af det kendte lægemiddel TAMOXIFEN, men der er dog især følgende forskelle: virkningen er stærkere og af længere varighed end af TAMOXIFEN.
Indikationer, hvortil forbindelserne ifølge opfindelsen kommer i betragtning, er brystkirtelkræft og andre menneskelige kræftformer.
De farmaceutiske præparater indeholder i almindelighed mellem 5 og 2000 mg, f.eks. 10 til 400 mg hexadecy1phosphocholin.
20 Indgiften kan f.eks. ske i form af tabletter, kapsler, piller, dragéer, suppositorier, salver, geler, cremer, pudder, støve-pulver, aerosoler eller i flydende form. Som flydende anvendelsesformer kan der f.eks. være tale om: olieagt i ge eller alkoholiske henholdvis vandige opløsninger samt suspensioner og 25 emulsioner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, der indeholder mellem 40 og 400 ml, eller opløsninger der indeholder mellem 0,1 og 5% aktivt stof.
Enkeltdosen af hexadecy1phosphocho1 in kan f.eks. ligge 3 0 a) ved orale lægemiddelformer mellem 5 og 100 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 15 til 50 mg/kg legemsvægt, b) ved parenterale lægemiddelformer (f.eks. intravenøs, i n-tramuskulær) mellem 5 og 100 mg/kg legemsvægt, 35 c) ved lægemiddel former til lokal applikation på huden og slimhinden (f.eks. i form af opløsninger, lotioner, emul- , sioner, salver osv.) mellem 50 og 2000 mg, fortrinsvis 80 til 1500 mg.
n DK 172954 B1 F.eks. kan der anbefales 3 gange daglig 1 tablet med et indhold på 40 til 400 mg virksomt stof eller f.eks. ved intravenøs injektion 1 til 5 gange daglig en ampul på 1 til 5 ml indhold med 50 til 200 mg stof. Ved oral i ndgi ft er den minimale 5 daglige dosis f.eks. 120 mg. Den maksimale daglige dosis ved oral indgift skal ikke ligger over 100 mg/kg legemsvsgt.
Den akutte toksicitet af hexadecylphosphocholin på mus (udtrykt ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter: Proc.
Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) ligger f.eks. ved oral applikation mellem 200 og 450 mg/kg legemsvægt.
Lægemidlerne kan anvendes i humanmedicinen, veterinærmedicinen samt i landbruget alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.
15
Opfindelsen belyses af følgende eksempler.
Eksempe1 1.
Fremstilling af hexadecylphosphocholi η , H2O
20 a) Hexadecylphosphoethanolamin {phosphorylering, ringslutning og r i ngåbni ng).
Hexadecanol (1 mol, 243 g) og triethylamin (1,8 mol, 180 g) opløses i 1,5 liter THF (tetrahydrofuran) og sættes dråbevis 25 til en stærkt omrørt opløsning af phosphoroxychlorid (1,2 mol, 184 g) i 120 ml THF, således at temperaturen i reaktionsbeholderen (trehalset kolbe, 5 1, med skilletragt, termometer og omrører) ikke overst i ger 10* C. For at fremskynde reaktionen afkøles reaktionsbeholderen ned en blanding af is og kogsalt.
30 Umiddelbart efter inddrypningen er reaktionen afsluttet (påvisning via DSC i ether: Rf-værdi på 0,8 for udgangsproduktet, og på 0,0 for reaktionsproduktet efter hydrolyse med vand).
Man fjerner Isbadet, og tildrypper til reaktionsblandingen un-35 der stærk omrøring en opløsning af ethanolamin (1,5 mol, 92 g) og triethylamin (1,8 mol, ISO g) i l 1 dioxan, således at temperaturen 1 reaktionsbeholdtren stiger til 55 til 70’C. Derefter er ringdannelsen afsluttet (påvisning ved DSC i ether: Rf- DK 172954 B1 12 værdi på 0,2). Man filtrerer varmt fra udfældet triethy1 am in-hydroch1 or i d og sætter 1,5 1 2 N myresyre til filtratet ved 40 til 50 * C. Efter 15 minutter er ringåbningen afsluttet (påvisning ved DSC i ether: Rf-v*rdi 0,0, DSC i chloroform/methanol/ 5 eddikesyre/vand 100:60:20:5 pr. rumfang: Rf-værdi 0,8). Man afkøler til -20eC og filtrerer fra bundfaldet, der består af vidtgående rent hexadecylphosphoethanol ami η. I tilfælde af lette forureninger foretages en kromatografisk rensning (se eksempie 2). Mikroanalyse (MV 365,50): 10 beregnet (%) C 59,15 H 11,03 N 3,83 P 8,48 fundet (%) C 59,01 H 10,95 N 3,79 P 8,31 (Methylering af 1) 15 De ifølge eksempel 1 fremkomne krystaller bliver uden yderligere rensning optaget i 1,2 1 2-propanol og 0,4 1 dichlorme-than. Til suspensionen af krystallerne sætter man under stærk omrøring kaliumcarbonat (4 mol, 560 g) i 1 1 vand. Til den tofasede reaktionsblanding sættes di methyl sul fat (4 mol, 500 g) 20 dråbevis og under omrøring på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger 40eC. Reaktionen er afsluttet 60 minutter efter inddrypni ngen (påvisning ved DSC i chloroform/methanol/ 25% ammoniak 50:50:5 efter rumfang: Rf-værdi 0,3). Efter faseadskillelse ved 20eC indeholder den øvre fase produktet. Man 25 fjerner opløsningsmidlet på rotationsfordamper under vakuum og kromatograferer den viskose remanens på kiselgel (Merck Art.
7733, kiselgel 60, kornstørrelse 0,2 til 0,5 mm).
Kroma tograf i.
3 0
Til 2 kg kiselgel sættes chloroform/methanol/25% ammoniak (20/ 15/1 efter rumfang) og det fyldes på en kromatograf i søj1e. Man opløser den viskose olie i 800 ml af ovennævnte opløsningsmiddelblanding og sætter råproduktet på søjlen (uopløselige bestanddele frafiltreres på forhånd). Man eluerer med løbemidler 3 ζ med stigende polaritet, indtil forureningerne er udvasket. Produktet elueres til slut med chloroform/methanol/25% ammoniak (50/50/5 efter rumfang). Oe forenede eluater inddampes på 13 DK 172954 B1 roterende fordamper, og resterende vand fjernes med toluen. Remanensen optages i 600 ml dlchlormethan og der tilsættes 4 1 acetone. De ved -20*C udskilte krystaller vaskes med kold acetone, derpå med pentan og tørres i vakuum. Udbyttet af ren he-5 xadecylphosphocholin er 250 g (ca. 70¾ beregnet på hexadecyl-glycerin).
Mikroanalyse (MV 407,58): beregnet {%): C 59,27 H 11,37 N 3,29 P 7,28 10 fundet (%): C 58,98 H 11,31 N 3,21 P 7,11
Eksempler på farmaceutiske præparater.
Eksempel på en opløsning: 1 5 25 g 1-n-propyloxy-2,3-propandiol, 12,5 g 1 -n-hexy1oxy-1,3 - propandiol, 12,5 g l-n-nonyloxy-2,3-propandiol, 44 g vand og 1 g phenoxyethanol blandes, og 5 g hexadecy1phosphocho 1 in opløses i denne blanding. Opløsningen befris for synlige partikler ved filtrering over et egnet filter.
20 1 g opløsning indeholder 50 ml hexadecylphosphocholin.
Eksempel på en salve.
5 g af stoffet hexadecylphosphocholin suspenderes i 35 g tykt-25 flydende paraffin, 30 g emulgerende cety1 steary1 a 1 kohol og 30 g hvid vaseline tilsættes og smeltes. Smelten omrores indtil afkøling. En homogen fordeling af det virksomme stof opnås ved bearbejdning af den afkølede smelte ved hjælp af et egnet homogeniseringsapparat (f.eks. en treval semøl 1e).
30 1 g af den hydrofile salve indeholder 50 mg hexadecylphosphochol i n .
Eksempel på en emulsion: 3 5 11,83 g l-n-propyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g 1-n-hexyloxy-2,3-propandiol, 5,91 g l-n-nonyloxy-2,3-propandiol, 20,35 g vand og 1,0 g phenoxyethanol blandes, og 5 g hexadecylphosphochol in 14 DK 172954 B1 opløses i denne blanding. På et vandbad smeltes 30 g hvid vaseline, 15 g cetylalkohol og 5 g sorbitanmonopalmitat, opvarmes til 70* C og den ligledes til 70 * C opvarmede opløsning af virksomt stof emulgeres i fedtfasen ved hjælp af et hurtigt-5 gående dispergeringsapparat. Derefter afkøles cremen til 30®C under omrøring.
1 g vand-i-olie-creme indeholder 50 ml hexadecy1phosphocho 1 in . Eksempel på kapsler.
10 1,25 kg hexadecylphosphocholin opløses i 5 kg chloroform, og i denne opløsning suspenderes 1,25 kg aerosil. Bagefter aftrækkes opløsningsmidlet i vakuum. Den tørre masse føres gennem en 1 mm sigte og tørres igen i vakuum ved 30°C for at fjerne de 15 sidste rester af opløsningsmiddel. Dette granulat bliver på kendt måde på en egnet kapse 1 mask ine fyldt i hårde gelatine-kapsler af størrelsen 00 indtil 500 mg.
En kapsel indeholder 250 mg hexadecy1phosphocho 1 in.
20
Eksempel på et lyofilisat: I 3 1 vand til injektionsformål bliver under skylning med nitrogen opløst 500 g mannit, 50 g hexadecy1phosphocholin dis-pergeres ved hjælp af et hurtigtgående homogeniseringsapparat 25 og med vand til injektionsformål suppleres op til 4 1. Denne mælkeagtige dispersion bliver ved ultralydbehandling eller ved hjælp af en spaltehomogenisator omdannet til et let opalise-rende kolloiddisperst system. Under aseptiske betingelser bliver nu sterilf iltreret over et membranfilter med en porevidde 30 på 0,22 pm, og der fyldes 40 ml i 100 ml injektionsf1 asker un der skylning med nitrogen. Flaskerne forsynes med frysetørringspropper og lyofiliseres i et egnet anlæg. Efter tørring skylles med steril tør nitrogen, og flaskerne lukkes i anlæg get. Propperne sikres med en ombertlet kappe.
35
Med henblik på intravenøs anvendelse rekonstitueres lyofilisa-tet i 100 ml vand til injekti ons formå 1.
5 15 DK 172954 B1 1 flaske indeholder 500 mg hexadecylphosphocholin.
10 1 5 20 25 30 35
Claims (5)
1. Antitumorvirksomt lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder hexade-cylphosphocholin som virksomt stof samt eventuelt sædvanlige farmaceutiske tilsætnings- 5 stoffer, bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
2. Lægemiddel ifølge krav l.kendetegnet ved, a) at det som virksomt stof indeholder hexadecylphosphocholin og b) at det endvidere indeholder en eller flere alkylglyceriner med den almene formel H2C - O - R,
10 I (I) HC - O - R2 H2C - OH hvori den ene af resterne R, og R2 betyder en alkylgruppe med 3 til 12 C-atomer, og den 15 anden rest er et H-atom samt eventuelt sædvanlige farmaceutiske tilsætningsstoffer, bærestoffer og/eller fortyndingsmidler.
3. Lægemiddel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det indeholder en alkylglycerinblanding af nonyl- henholdsvis octylglycerin, hexyl- henholdsvis pentyl- 20 glycerin og propyl- henholdsvis ethylglycerin samt vand.
4. Lægemiddel ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved, at det i en doseringsenhed indeholder 5-2000 mg, især 10-500 mg hexadecylphosphocholin. DK 172954 B1
5. Lægemiddel ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved, at det til topisk behandling af hudtumorer indeholder 5 til 200 mg hexadecylphospho-cholin pr. ml alkylglycerin med formlen I eller en tilsvarende alkylglycerinblanding.
6. Lægemiddel ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved, at 5 det til oral behandling af tumorer er sammensat som en drikkeopløsning med en daglig dosis mellem 5 og 100 mg/kg legemsvægt.
7. Lægemiddel ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved, at det til intravenøs behandling af tumorer indeholder hexadecylphosphocholin i en mængde på 5-100 mg/kg legemsvægt i fysiologisk saltvand.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et (antitumorvirksomt) lægemiddel, kende tegnet ved, at man ved temperaturer mellem 20 og 120°C blander eller homogeniserer hexadecylphosphocholin med sædvanlige fysiologisk forligelige bærestoffer og/-eller fortyndingsmidler henholdsvis hjælpestoffer og eventuelt med henblik på fremstilling af præparater, som i en doseringsenhed indeholder 5 til 2000 mg hexadecylphospho-15 cholin, udstøber den således fremkomne blanding i hule celler af passende størrelse, fylder den i kapsler af passende størrelse eller granulerer den og derpå, eventuelt under tilsætning af yderligere sædvanlige hjælpestoffer, presser den til tabletter.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et (antitumorvirksomt) lægemiddel, kende-t egnet ved, at man blander hexadecylphosphocholin med et eller flere af følgende 20 stoffer: stivelse, cellulose, lactose, formalin-casein, modificeret stivelse, magnesiumste-arat, calciumhydrogenphosphat, højdispers kiselsyre, talkum og phenoxyethanol, granulerer den fremkomne blanding, eventuelt med en vandig opløsning, der som bestanddel i det mindste indeholder gelatine, stivelse, polyvinylpyrrolidon, vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat og/eller polyoxyethylensorbitanmonooleat, eventuelt homoge-25 niserer granulatet med et eller flere af de ovennævnte hjælpestoffer og presser denne DK 172954 B1 blanding til tabletter eller fylder den i kapsler, idet tabletterne eller kapslerne pr. doseringsenhed indeholder 5 til 2000 mg hexadecylphosphocholin.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et (antitumorvirksomt) lægemiddel, kendetegnet ved, at man ved temperaturer mellem 33 og 37°C suspenderer hexade- 5 cylphosphocholin sammen med sojalecithin samt eventuelt 0,1 til 0,5 vægtdele phenoxy-ethanol (beregnet på 1 vægtdel hexadecylphosphocholin) i smeltet hårdt fedt og homogeniserer og derefter udstøber blandingen i hule celler, idet doseringsenheden indeholder 5 til 2000 mg hexadecylphosphocholin.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et (antitumorvirksomt) lægemiddel (salve, creme, 10 emulsion), kendetegnet ved, at man ved en temperatur mellem 50 og 120°C homogeniserer hexadecylphosphocholin, eventuelt i nærværelse af enelier flere emulgatorer og/eller 0,1 til 0,5 vægtdele phenoxyethanol (beregnet på 1 vægtdel hexadecylphosphocholin), med mindst et af følgende stoffer: paraffin, vaseline, alifatisk monocarboxylsyre med 15 til 20 C-atomer og polyoxyethylenpolyolfedtsyreester, hvor-15 efter man eventuelt emulgerer blandingen under tilsætning af en polyvalent lavere alifatisk alkohol.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af en (antitumorvirksom) opløsning, kendetegnet ved, at man ved temperaturer mellem 30 og 100°C opløser hexadecylphosphocholin, eventuelt i nærværelse af 0,1 til 0,5 vægtdele phenoxyethanol (beregnet på 1 20 vægtdel hexadecylphosphocholin) samt eventuelt i nærværelse af en emulgator, hvorefter man eventuelt supplerer den således fremkomne opløsning op med så meget vand eller planteolie, at den endelige opløsning indeholder 0,1 til 5% hexadecylphosphocholin. DK 172954 B1
13. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel ifølge et eller flere af de foregående krav 8-12, kendetegnet ved, at man ved fremstillingen yderligere anvender en alkylglycerin med formlen H2C - O - R,
5 I HC - O - R2 (I) H2C - OH hvori en af resterne R, og R2 er en alkylgruppe med 3 til 12 C-atomer, og den anden 10 rest betyder et H-atom, eller en blanding af sådanne alkylglyceriner samt eventuelt vand, idet man anvender 1 til 30 vægtdele alkylglycerin med formlen I henholdsvis en tilsvarende alkylglycerinblanding og eventuelt 1 til 30 vægtdele vand, hver især beregnet på 1 vægtdel hexadecylphosphocholin. 15
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3542893 | 1985-12-04 | ||
| DE3542893 | 1985-12-04 | ||
| DE3606631 | 1986-02-28 | ||
| DE3606631 | 1986-02-28 | ||
| EP8600705 | 1986-12-04 | ||
| PCT/EP1986/000705 WO1987003480A2 (en) | 1985-12-04 | 1986-12-04 | Medicament with anti-tumoral action containing hexadecylphosphocholine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK393187D0 DK393187D0 (da) | 1987-07-28 |
| DK393187A DK393187A (da) | 1987-07-28 |
| DK172954B1 true DK172954B1 (da) | 1999-10-18 |
Family
ID=25838509
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198703931A DK172954B1 (da) | 1985-12-04 | 1987-07-28 | Lægemiddel med antitumorvirkning samt fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| DK398587A DK398587A (da) | 1985-12-04 | 1987-07-30 | Antitumorvirksomt laegemiddel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK398587A DK398587A (da) | 1985-12-04 | 1987-07-30 | Antitumorvirksomt laegemiddel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4837023A (da) |
| EP (4) | EP0248047B1 (da) |
| JP (2) | JPH0637393B2 (da) |
| AT (2) | ATE64529T1 (da) |
| CA (2) | CA1338627C (da) |
| DE (4) | DE3641491A1 (da) |
| DK (2) | DK172954B1 (da) |
| ES (2) | ES2038215T3 (da) |
| FI (2) | FI873363A0 (da) |
| GR (2) | GR3002487T3 (da) |
| HU (2) | HU203201B (da) |
| IE (2) | IE59777B1 (da) |
| NO (2) | NO175620C (da) |
| PT (2) | PT83873B (da) |
| WO (2) | WO1987003480A2 (da) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5916884A (en) * | 1985-12-04 | 1999-06-29 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften | Compositions containing a mixture of phosphorus compounds and alkylglycerols |
| CA2001401A1 (en) * | 1988-10-25 | 1990-04-25 | Claude Piantadosi | Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions |
| ATE137973T1 (de) * | 1989-08-10 | 1996-06-15 | Sandoz Ag | Phospholipide zur behandlung der multiplen sklerose |
| US5182271A (en) * | 1989-08-10 | 1993-01-26 | Sandoz Ltd. | Thioether, keto-ester and alkyl phospholipids useful in treating multiple sclerosis |
| US5290769A (en) * | 1989-09-27 | 1994-03-01 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of hexadecylphosphocholine for the treatment of psoriasis |
| EP0916343A1 (de) * | 1989-09-27 | 1999-05-19 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verwendung von Alkylphosphorsäure-Verbindungen zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen |
| DE4111105A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Max Planck Gesellschaft | Neue erucyl-, brassidyl- und nervonylderivate |
| US5369097A (en) * | 1991-04-25 | 1994-11-29 | The University Of British Columbia | Phosphonates as anti-cancer agents |
| US5506217A (en) * | 1991-04-25 | 1996-04-09 | The University Of British Columbia | Phosphonates as anti-cancer agents |
| EP0521297B1 (de) * | 1991-07-04 | 1997-09-17 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphocholinen und Reinherstellung derselben |
| DE4132344A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels zur oralen oder topischen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
| US5298655A (en) * | 1991-09-27 | 1994-03-29 | Merck & Co., Inc. | Farnesyl pyrophosphate analogs |
| US6254879B1 (en) | 1991-09-27 | 2001-07-03 | Max-Planck-Gessellschaft zun Förderung der Wissenschaften e.V. | Methods of treating protozoal diseases |
| US6172050B1 (en) | 1992-07-11 | 2001-01-09 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Phospholipid derivatives |
| DE4222910A1 (de) * | 1992-07-11 | 1994-01-13 | Asta Medica Ag | Neue Phospholipidderivate |
| DE4235911A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Asta Medica Ag | Stabilisierte Hexadecylphosphocholinlösungen in Glycerinalkylethern |
| ATE226437T1 (de) * | 1993-06-10 | 2002-11-15 | Univ Wake Forest | (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b- infektion |
| EP0717631B1 (en) | 1993-09-09 | 2003-07-09 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
| US6551623B1 (en) | 1993-09-09 | 2003-04-22 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
| US7135584B2 (en) * | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| EP1852121A3 (en) | 1994-08-29 | 2007-11-21 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| WO1996024598A1 (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of British Columbia | [4-hexadecyl-3-methoxy-butyl] phosphonic acid and its protein conjugates useful as anti-cancer agents |
| CA2215339C (en) | 1995-03-16 | 1999-01-19 | Imutec Pharma Inc. | Immunomodulating compositions from bile for the treatment of immune system disorders |
| KR100499190B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2006-04-17 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 육모제 |
| US20040101569A1 (en) * | 1996-05-16 | 2004-05-27 | Lorus Therapeutics Inc. | Immunomodulating compositions from bile |
| US6121245A (en) * | 1997-01-29 | 2000-09-19 | Firshein; Richard N. | Method of treating cancer using alkylglycerols in conjunction with chemotherapy |
| SE9701912D0 (sv) * | 1997-05-22 | 1997-05-22 | Interhealth Ab | Pharmaceutical composition and use thereof |
| US7582678B2 (en) * | 1997-07-09 | 2009-09-01 | D-Pharm Limited | Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain |
| HUP0004363A3 (en) * | 1998-01-22 | 2002-12-28 | Zentaris Gmbh | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for use in the treatment of leishmaniasis |
| US7026469B2 (en) * | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| IL137672A0 (en) | 2000-08-03 | 2001-10-31 | Dpharm Ltd | Derivatives of branched-chain lipophilic molecules and uses thereof |
| US7309696B2 (en) | 2000-10-19 | 2007-12-18 | Wake Forest University | Compositions and methods for targeting cancer cells |
| WO2002096826A2 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Metal-ceramic bond |
| JP4714413B2 (ja) * | 2001-08-31 | 2011-06-29 | トムソン ライセンシング | オーディオビジュアルストリームのためのシーケンスカウンタ |
| BR0215680A (pt) * | 2002-04-26 | 2005-02-01 | Rudolf Perl | Composição farmacêutica oral estável |
| US20050187191A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Louis S. | Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus |
| AR058397A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Zentaris Gmbh | Derivados de alquilfosfolipidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos |
| US8637688B2 (en) * | 2006-12-20 | 2014-01-28 | Julia Diederichs | Topical dosage form comprising tri-substituted glycerol compounds |
| JP2011057647A (ja) * | 2009-09-14 | 2011-03-24 | Adeka Corp | 化粧料 |
| EP2723347B1 (en) | 2011-06-24 | 2019-09-04 | GRI Bio, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
| CN102491994B (zh) * | 2011-12-07 | 2014-10-15 | 宁波九胜创新医药科技有限公司 | 一种胆碱磷酸烷基酯的制备方法 |
| TWI701032B (zh) * | 2014-12-09 | 2020-08-11 | 美商Ｇｒｉ生物公司 | 發炎病症的預防與治療 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225227A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Max Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Derivate des n.n-bis-(2-chlor-aethyl)-phosphorsaeureamids |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
-
1986
- 1986-12-03 IE IE317686A patent/IE59777B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 CA CA000524478A patent/CA1338627C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-03 CA CA000524479A patent/CA1280369C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-03 IE IE317786A patent/IE59778B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 ES ES198787900101T patent/ES2038215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 AT AT86906829T patent/ATE64529T1/de active
- 1986-12-04 PT PT83873A patent/PT83873B/pt unknown
- 1986-12-04 DE DE19863641491 patent/DE3641491A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-04 HU HU865560A patent/HU203201B/hu unknown
- 1986-12-04 ES ES198686906829T patent/ES2032755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 DE DE19375061C patent/DE19375061I2/de active Active
- 1986-12-04 DE DE19863641379 patent/DE3641379A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-04 EP EP86906829A patent/EP0248047B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 DE DE8686906829T patent/DE3679908D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 US US07/097,960 patent/US4837023A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 EP EP86116860A patent/EP0230575A3/de active Pending
- 1986-12-04 WO PCT/EP1986/000705 patent/WO1987003480A2/de active IP Right Grant
- 1986-12-04 JP JP50634086A patent/JPH0637393B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 PT PT83872A patent/PT83872B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 EP EP87900101A patent/EP0248062B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 EP EP86116858A patent/EP0225608A3/de active Pending
- 1986-12-04 AT AT87900101T patent/ATE75608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-04 WO PCT/EP1986/000706 patent/WO1987003478A2/de active IP Right Grant
- 1986-12-04 HU HU87831A patent/HU208143B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-28 DK DK198703931A patent/DK172954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 DK DK398587A patent/DK398587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-03 NO NO873244A patent/NO175620C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 FI FI873363A patent/FI873363A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-08-03 NO NO873243A patent/NO174877C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-03 FI FI873364A patent/FI873364A/fi not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-02-27 US US07/316,413 patent/US5049552A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-16 GR GR91401135T patent/GR3002487T3/el unknown
-
1992
- 1992-07-15 GR GR920401514T patent/GR3005168T3/el unknown
-
1995
- 1995-07-24 JP JP7187517A patent/JP2857084B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172954B1 (da) | Lægemiddel med antitumorvirkning samt fremgangsmåder til fremstilling deraf | |
| US20060241086A1 (en) | Calcium salt of myo-inositol 1,6:2,3:4,5 tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin | |
| DE3042117A1 (de) | Gynosaponine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| CN109771431A (zh) | 和厚朴酚衍生物的新用途 | |
| US20160120887A9 (en) | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate | |
| JPH02191220A (ja) | イノシトールトリホスフェートを含有するリポ蛋白質の異常レベルに対する医薬 | |
| KR19980703829A (ko) | 바이러스 및 암 성장 억제용, 엔-클로로페닐카르바메이트및 엔-클로로페닐티오카르바메이트 함유 약학 조성물 | |
| JPH04505760A (ja) | Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法 | |
| KR101893812B1 (ko) | 13가지 글리세리드를 포함한 의이인오일, 제제 및 그 응용 | |
| AU709068B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
| US6254879B1 (en) | Methods of treating protozoal diseases | |
| KR0183448B1 (ko) | 진세노사이드 Rg5를 함유하는 항암제 조성물 | |
| US5916884A (en) | Compositions containing a mixture of phosphorus compounds and alkylglycerols | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| JP7447013B2 (ja) | １，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物 | |
| CN107441036A (zh) | 一种抗癌重楼注射剂的制备工艺 | |
| EP1513539B1 (de) | Verwendung von amphiphilen nucleosid-phosphonoameisensäure-derivaten zur behandlung von viralen infektionskrankheiten | |
| KR20040036092A (ko) | 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물 | |
| KR20170031146A (ko) | 13가지 글리세리드를 포함한 약물조성물, 제제 및 그 응용 | |
| US20020173489A1 (en) | Compositions containing a mixture of phosphorous compounds and alkylglycerols | |
| JPH01211528A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 | |
| JPS62187410A (ja) | Ａｔｐ増強組成物 | |
| MXPA99009817A (es) | Composiciones farmaceuticas de arglabina y derivados de arglabina. | |
| JPH03118314A (ja) | 制がん剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |