JPH03118314A

JPH03118314A - 制がん剤

Info

Publication number: JPH03118314A
Application number: JP25567489A
Authority: JP
Inventors: Shingo Nakamura; 槙吾中村; Yoshiya Nishimura; 佳哉西村; Sensuke Naruse; 成瀬　千助; Nobuhiko Miwa; 信比古三羽
Original assignee: Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd
Current assignee: DKS Co Ltd
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1991-05-20
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: JP2820458B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規な制がん剤に関するものである。

［従来の技術］従来から制がん剤には、核酸や酵素など重要な機能を有
する生体高分子をアルキル化することにより制がん性を
発揮するアルキル化剤、核酸代謝を阻害する代謝拮抗剤
、細胞の核酸の生合成に関与する細胞分裂前であり、分
裂増殖の盛んな細胞に対して殺細胞作用を示す制がん抗
生物質、さらには植物由来の抗がん物質やホルモン剤な
どがある。

［発明が解決しようとする課題］従来の制かん剤は、いずれも副作用があり、有効性に満
足できるものは少なく、より優れた制がん剤の開発が要
望されている。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、副作用がない制がん剤について鋭意研究
の結果、一般式が、Ｏｆ（０ＨＣＨ２（ＣＨ２）。Ｃ１１２で示され、ｎが６〜３３の整数であるα、ω−ジオール
が顕著な制がん作用を有することを見出したものである
。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：Ｏｌｌ　　　　　
　ＯＨ（１１ＣＨ２（ＣＨ２）ｌ’ｌ　ＣＨ２（式中、ｎは６〜３３の整数を表わす）で示されるα、
ω−ジオールを有効成分とする制がん剤を提供するもの
である。

［実施例］本発明において、α、ω−ジオールのアルキレン鎖の鎖
長は、一般式ｆＪ）におけるｎが６〜３３の整数である
ものである。ｎが６より小さいときは全く制かん作用を
発揮しない、また３３より大きいときも同様側がん作用
を発揮しないという問題がある。前記一般式（Ｉ）中、
ｎの値が１２〜Ｉ８である物質が、とくに高い制がん作
用を示す。

本発明に用いるα、ω−ジオールはワックスのような天
然物を分解してえられる。用いる天然物としては、羊毛
ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、シナロウ、生白ロウ、カルナ
ウバ口つなどのワックスかあげられる。

市販の無水ラノリン（ウールグリース）を水素化アルミ
ニウムリチウムで還元する。この還元ラノリンをフロリ
ジル（ｆ　Ｉｏｒｆｓｆ　Ｉ）　（商品名、フロリジル
社製）を用いてカラムクロマトグラフィーで２つの両分
に分画する。メタノール画分をさらに分画する（第１図
参照）。

ベンゼン画分と分離し、メタノール画分から尿素付加法
により、ステロール、トリテルペンアルコールなどの脂
環式化合物画分を除去し、脂肪族化合物画分を分離する
。この方法は以下のように行なわれる。

尿素の飽和水溶液または飽和メタノール溶液またはその
混合溶液に試料を加え、減圧下３０°Ｃで徐々に溶媒を
蒸発し取り除く。このとき、試料をエチルメチルケトン
、イソブチルメチルケトン、５ｅｃ−ブチルアルコール
、塩化メチレンなどに溶かしておくと、付加物生成が促
進される。

付加物結晶をろ過、洗浄したのち、カラムクロマトグラ
フィーで脂環式化合物と脂肪族化合物を尿素付加物を分離する。脂肪族化合物の尿素付加物に水
を加えることにより、尿素付加物を分解する。そして、
分液漏斗を用いて脂肪族化合物を抽出する。

えられた脂肪族画分をシリカゲルを用いて１（Ｐ　Ｌ　
Ｏで分画する。分画する前にＨＰ　Ｉ、ＣのＬＩＶ検出
器を使用できるようにｐ−ニトロベンゾイルクロリドで
サンプルをエステル化する。ＨＰＬＣで分離したピーク
をそれぞれ分取し、加水分解してアルコールに戻す。

この分離方法は、以下の文献にしたがった。

サトン・タカノ、マコト・ヤマナカ、キクヒコ・才力モ
トおよびフミオ・サイト−、アレルゲンズ・オブ・ラノ
リン：パートＩアンド■、パート１：アイソレーション
・アンド・アイデンティフィケーション・オブ・ジ・ア
レルゲンズ・オブ・ハイドロゲネーティッド・ラノリン
、ジャーナル・オブ・ザ・ソサイエティ・オブ・コスメ
テイック・ケミスッ、３４巻、９９〜１１６頁（１９８
３年）　　（ＳＡＴＯ８ＨＩ　ＴＡＫＡＮＯ，ＭＡＫＯ
ＴＯＹＡＭＡＮＡＫＡ。

ＫＩＸυ旧ＫＯＯ’ｌＡＭＯＴＯ，ａｎｄ　ＰＵ）ｈＯ
５ＡＩＴＯ。

Ａｌｌｅｒｇｅｎｓ　　ｏｆ　　１ａｎｏｌｉｎ　　：
　　ｐａｒｔｓ　　Ｉ　　ａｎｄ　　　ｎＰＡｌ？Ｔ　
　ｌ　：　　ｌ５ＯＬＡＴＩＯＮ　　ＡＮＤ　　ＩＤＥ
ＮＴＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　　０ＦＴＨＥ　ＡＬＬＥＲＧ
ＥＮＳ　ＯＦ　ＨＹＤＲＯＧＥＮＡＴＥＤ　　ＬＡＮ０
ＬＩＮ。

ＪＯＵＲＮＡＬ　　ＯＦ　　ＴＨＥ　　５ＯＣＩＥＴＹ
　　ＯＦ　　ＣＯ３ＭＥＴＩＣＣＩＩＥＭＩＳＴＳ、３
４．ｐ　　９９〜１１［ｉ、１９８３）α、ω−ジオー
ルの例としては、たとえば、１．１Ｂ−ヘキサデカンジ
オール、１．１７−ヘキサデカンジオール、１．．１８
−オクタデカンジオール、１．１９−ノナデカンジオー
ル、１，２ｏ−エイコサンジオールなどがあげられる。

これらのジオールは単独または２種以上混合して使用し
てもよい。

本発明の制がん剤を注射、点滴用製剤とするにはプルロ
ニックＩ’−８８（商品名、無電化工業■製）　、ＨＣ
Ｏ−６０（商品名、日光ケミカルズ■製）などの界面活
性剤を添加し、超音波で分散させるか、リポソームまた
は水中油乳液とし、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルなど
の防腐剤、レシチン、リノール酸などの安定剤、ココナ
ツ油などの非水性ビヒクル、グルコースなどの懸濁剤を
含ませることかできる。

また、経口用製剤とするには腸管吸収に適したカプセル
として、ゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウムのような安定剤、乳糖のような賦形剤、ポテトス
ターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタル酸セルロー
ス、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体などで腸
溶性皮膜を形成することができる。その他、顆粒剤、徐
放性埋没カプセル、半割、ネプライザ、バッカル剤とし
ても製剤化できる。

本発明の制がん剤は、静脈内、皮下注射、点滴などの非
経口投与剤では、有効成分の投与量（成人の体重１ｋｇ
、１日あたり）　１０〜１５００ｍｇ。

とくに５０〜４００ｍｇが好ましく、カプセルなどの経
口投与剤では、０．２〜５０ｇ１とくに１〜１０ｇが好
ましい。

本発明の制がん剤は、腹水がんや、白血病だけでなく固
形がんにも、有効であり、各組織の腺がん、扁平上皮が
ん、未分化がん、肉腫など広範囲の適応症を有する。ま
た、がん移植動物たけでなく、ヒト、マウス、ラット、
ハムスタなどの培養悪性細胞に対しても有効なので、直
接的がん細胞致死効果を有し、種特異性もなく、医薬や
家畜および動物のがん化学療法剤として使用できる。

さらに腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、遠隔投与
でも治療効果が認められる。毒性Ｌ　Ｄ　ｓ。

はラット皮下注射で３．１〜１５ｇ／ｋｇであり、１〜
２　ｇ／ｋｇの１０日間連続投与でも副作用は認められ
ない。

以下に試験例（ｉｎｖｉｎｏ試験）をあげて本発明の制
がん剤の有効成分であるα、ω−ジオルの効果を説明す
るが、本発明はかかる試験例のみに限定されるものでは
ない。

試験例１５週令のｄｄＹ系マウスの腹腔にエールリッヒ腹水がん
細胞１０６個を接種し、２４時間後より０．２５％（重
量％、以下同様）プルロニックＦｆｉ８生理食塩水溶液
に各試料を５０＋ｎｇ／ｍｌの濃度に懸濁した液を、１
群１０匹、１０ｍｇ／ｋｇ／日で５日間腹腔内注射した
。

試料を含まない同波を投与した対照群は接種後平均生存
日数１４．０日であるのに対して、１，１８−オクタデ
カンジオールの投与群は５５．０日以上、ｌ、２０−エ
イコサンジオールは４８．５日であり、これらの等量混
合物は５２．０日以上であり、有意の延命効果が認めら
れた。

試験例２Ｃ５７ＢＬ／６とＤＢＡ／２系の一代雑種の６週令マウ
スの背部皮下にアデノカルシノーマ７５５細胞１０６個
を移植し、２４時間後より０．２５％ＨＣＯ−６０生理
食塩水溶液に各試料を５０ｍｇ／ｍｌの濃度に懸濁した
液を１群８匹、１０■／　ｋｇ／日で５日間皮下注射し
た。アデノカルシノーマ７５５細胞移植後ＩＯ日に、マ
ウスを層殺し、腫瘍を切取した。

平均腫瘍重量（ｇ）は各々、対照群の６．５に対して１
，１６−ヘキサジカンジオール投与群は２．５であり、
有意の腫瘍抑制効果が認められた。

［発明の効果］本発明の制がん剤は、優れた制がん効果を示し、しかも
その有効成分は生体（高等動物）由来であり、生体に重
篤な副作用を示さないものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明におけるα、ω−ジオ製法を示すフローチャートである。ルの特許出願人第一工業製薬株式会社手続補正書（自発）平成２年４月１６日１事件の表示平成１年特許願第２５５６７４号２発明の名称制がん剤３補正をする者事件との関係　　特許出願人住　所　　京都府京都市下京区西七条東久保町５５番地
名　称　（３５０）第−工業製薬株式会社代表者三浦隆
彦ほか１名４代理人　〒５４０住　所　　大阪市中央区谷町２丁目２番２２号氏名　（
６５２２）弁理士朝日余寒４．’ｉｆ、ａ。ＮＳビル６）　９４３−８９２２　（代）ほか２名方せ　ど不＼５補正の対象（１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容（１）明細書２頁７行の「抗がん物質」を［制がん物質」と補正する。以」ニ

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは６〜３３の整数を表わす）で示されるα，
ω−ジオールを有効成分とする制がん剤。２　前記一般式（ I ）において、ｎが１２〜１８の整
数である請求項１記載の制がん剤。