JPS62187410A

JPS62187410A - Ａｔｐ増強組成物

Info

Publication number: JPS62187410A
Application number: JP61028639A
Authority: JP
Inventors: Yoshiki Niwano; 吉己庭野; Kuniaki Yanaka; 谷中　国昭; Shigeo Konaka; 小中　重夫; Matazaemon Uchida; 内田　又左衛門
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1986-02-12
Filing date: 1986-02-12
Publication date: 1987-08-15
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: JPH0725673B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（■）：〔式中、ＲおよびＲ′は同一または異彦ってもよい低級
アルキル基を表わし、ｎは０もしくは１またＦｉ２の整数を表わし、０００Ｍ ■ Ａは−ＣＨ，−９−ＣＨ−（式中、Ｍは水素漂子または
塩形成残基を表わす、）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ，−
ＯＨ０ｆ−ｆ　ＯＨＣＨ＊−、−ＣＨ−ＣＨｔ−または−ＣＨ−ＣＩ−１−
を表わす。〕で表わされるジチア誘導体を含有するアデ
ノシン三燐酸（本明細書ではＡＴＰと略記する。）増強
組成物に関する。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物（以下、本化合物
という。）Ｆｉ、肝疾患治療剤として公知の化合物であ
るが、これら化合物の薬理作用について鋭意検討を重ね
てきた結果、この度、本発明者等は本化合物が従来の知
見からは予測できない重要な薬理作用を有することを見
い出し、本発明を完成させた。

すなわち、本化合物を生体に投与することにより、生体
における高エネルギーリン酸化合物の一つであるＡＴＰ
の濃度を上昇せしめ、かつ肝臓、心臓等の各臓器の組織
エネルギーを増大（Ｅｎｅｒｇｙ　Ｃｂａｒｇｅ上昇作
用という−　）させるという知見を得た。

一般に生体の各臓器が固有の機能を発揮する上で、エネ
ルギーの産生、消費は必須であり、中でもＡＴＰＦｉ生
体組織のエネルギー供給源として最も重要な物質である
。ＡＴＰの分解により生じたエネルギーは、具体的には
能動輸送、筋収縮等に利用される。

心臓のごとき高エネルギーを必要とする臓器において機
能障害がＡＴＰ濃度あるいはＥｎｅｒｇｙＣｈａｒｇｅ
を指標として検出されることはよく知られている。１）
、２）、３）（１）　　Ｔｈｏｍａｓ　ＣＶａｒｙｅｔ　ａｊ、Ｃ１
ｒｃｕｊａｔｉｏｎＩＬｅｓｅａｒｃｈ　Ｖｏｔ、４５
．Ａ２　：　２１８　ｐ　〜（１９７９）２）　　Ｍｉ
ｃｈａｅｌ　Ｊ　Ｒｏｖｅｔｔｏ　、　Ｔｅｘａｓ　Ｒ
ｅｐｏｒｔＢｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
　、　Ｖｏｔ＋５９　：３９７ｐ〜（１９７９）３）　　小ｍ和恵、代、ＪＩ　Ｖｏ４１　ＳＡ　１１　
：　７　ｉ　ｐ〜（１９７８））。

例えば、本化合物を生体に投与することにより、心・循
環器系において、本化合物は降圧作用を有するとともに
、虚血性心疾患モデルにおいても本化合物は明瞭な防禦
作用を示した。

一方、ＡＴＰを裂創としてヒトに投与した場合の薬効が
、腎臓、心臓、神経系など巾広い臓器、組織Ｋｉｄめら
れている。′）〔４）仲本典正　医薬品研究　ＶＯｌ、１６４３　：５
６７ｐ〜（１９８５））従って、本化合物はそれを生体に投与することにより、
生体におけるＡＴＰの濃度を上昇せしめ、かつ組織エネ
ルギーを増大させる作用を有することからして、上記文
献りでＡＴＰ製剤投与により薬効が認められる循環器官
障害、例えば脳血管障害、頭外傷後遺症、狭心症、冠動
脈硬化、心不全、筋ジス）ａ７４−１急性灰白髄炎、脳
性小児麻ヒ（弛緩型）、耳鳴、難聴、眼疲労、慢性胃炎
、急・慢性腎炎、心筋症、心筋炎等にも薬効を有するこ
とが予想される。

本発明に使用する一般式（ｌｌで表わされる化合物の例
およびその毒性は下記の通りである。

ｔＪ　　　　　　　　（（乃ｎ一般式（ｒ）で表わされる化合物をＡＴＰ増強組成物と
して使用するには、目的とする薬効を得るのに都合のよ
い形で使用すればよい。本化合物はそのままの状態でＡ
ＴＰ増強組成物および前記の諸疾患治療剤となりうる。

また本化合物を、投薬上の慣例に従って製薬的に許容し
得る希釈剤および／または他の薬理作用物質との混合物
として組成することも出来る。

更に本発明医薬は、本化合物を単独で、または製薬上許
容しうる希釈剤および／″または他の薬理作用物質との
混合物として含有する投桑量単位形に組成された状態で
も提供されうる。

本発明医薬は経口的に、または非経口的に適用されうる
。従って本発明医薬は、経口的また非経口的に投与する
ための形態を適宜にとりうる。

本発明医薬を投薬単位形で提供することも出来る。この
場合、有効薬量の有効成分化合物が含有されている。ま
た有効薬量は種々の条件によっである相席の幅が必要で
ある。

本発明医薬は、例えば散剤、顆粒、錠剤、糖、　衣錠、
ピル、カプセル、座薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル
、注射液など、種々の形態で提供されうる。また本発明
医薬は、必要に応じ無菌の状態または等張板として提供
される。

本発明医薬を調製する場合、本化合物を製薬上許容しう
る希釈剤との混合物の形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、本化合物以外の素材を意味し、固体
、半固体、液体あるいは摂増しうるカプセルであっても
よく、種々のものが挙げられる。例えば賦形剤、増量剤
、結合剤、湿潤化剤、崩解剤、界面活性剤、滑沢剤、分
散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、香料、保存剤、
溶解補助剤、溶剤などである。

またこれら＃″１１種またはそれ以上の混合物として使
用される。このような製薬上許容しうる希釈剤は他の薬
理作用物質との混合物として使用される場合もあり、こ
れは本発明の範囲に属する。

本発明医薬は既知のいかなる方法で製造してもよい。例
えば活性成分を希釈剤と混合して頌籾とし、ついでその
組成物を成形して錠剤とする。非経口投与剤は無菌とす
べきである。また必要な場合には血液と等張とすべきで
ある。

本発明においては、本化合物が組成物中に活性成分とし
て一般にα０１〜１００％（重ｉｔ）含まれる。投薬量
単位形の製剤とする場合、轟該製剤を形成する個々の製
剤部分は互いに異った形態であってもよいし、同じ形態
であってもよい。

本化合物は人間および動物に、この分野における通常の
方法によって適用され、経口的にまたは非経口的に投与
される。経口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投
与は、注射（例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む
、）による投与を包含する。

本発明医薬の投薬ｔｒｉ、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種類など種々の原因によって変動する。

従って下記の薬理の最小量より少々い量で十分な場合も
あシ、他方下記の薬量の上限薬量を超えて投与する必要
のある場合も生じる。なお大量投与の場合、１日数回に
分けて投与することが好ましい。

動物を対象として有効結果をうるためには、活性成分と
して経口投与の場合、体重１呻当り、１日にα１〜５０
０Ｍｇ、好ましくは１〜１００岬、非経口投与の場合α
０１〜２５０ＭＩ、好ましくはα１〜２５ｑの範囲が有
利である。

ヒトを対象とする場合の有効結果をうるための薬量は、
動物での有効薬量から感受性差ならびに安全性等を考慮
して、活性成分として経口投与の場合、体重１呻当り、
１日に０１〜２５〇−好ましくはα５〜５０ＩＩｖ、非
経口投与の場合、（１０１〜１００　ｆ、好ましくはα
１〜２５Ｍｇの範囲が有利である。

以下に実施例を示すが、ここで部はすべて重量部である
。

なお配合成分の種類および割合は種々変化させることが
出来る。

実施例１化合物４１２　　　　　　１０部重質酸化マグネシウム　　１０部乳糖　　　　　　　　　　８０部を均一に混合して粉末または顆粒状とし散剤とする。

実施例２化合物産１４　　　　　１部部合成ケイ酸アルミニウム　１０部実施例３化合物Ａ　９　　　　　　　５０部澱粉　　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　　　　１５部結晶セルロー２　　　　２０部ポリビニルアルコール　　　５部水　　　　　　　　　　　　　　　　　３０部を均一に
混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別して顆粒剤とする
。

実施例４実施例３で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し、圧縮成形して直径１０１１１１１１
の錠剤とする。

実施例５化合物層４　　　　　　９５部ポリビニルアルコール　　　５部水　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部を用い
て実施例３と同様にして顆粒剤とする。

この顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮
成形して、直径８Ｍの錠剤とする。更にこの錠剤に適当
量のシロ・ンプ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムの混
合懸濁液および色素を使用して糖衣錠とする。

実施例６化合物４１１　　　　　　１５部非イオン界面活性剤　　　１５部生理食塩水　　　　　　　９７部を加温混合後滅菌して注射剤とする。

実施例７実施例１の散剤を市販のカプセル容器に充填してカプセ
ルする。

以下に試験例を示す。

試験例１１）試験方法健常ウィスターラット（♂）ナチ畔に化合物層４１２５
０η／　ｋｇの割合で経口投与し、その１２時間後にう
・ソトを屠殺した。肝臓を液体窒素中で冷却したアルミ
製りラングにより直ちに凍結するとともに、この肝臓中
におけるアデニンヌクレオチド含１（ＡＴＰ　（アデノ
シン三燐酸の略）、ＡＤＰ（アデノシン三燐酸の略）、
およびＡＭＰ（アデノシン−５′−燐酸の略）〕を高速
液体クロマトグラフィーで測定した。

結果を代表的な高エネルギーリン酸化合物であるＡ　’
Ｉ’　Ｐの含有量ならびに生体の正常機能維持に必要な
エネルギー状態を表わすＡｄｅｎｙｌａｔｅ　Ｅｎｅｒ
ｇｙ　Ｃｈａｒｇｅ　（以下ＡＥＣという）で示す。

ＡＥＣはＡｔｋｉｎｓｏｎ　の計算式：によシ求めた。

ｘｘ、ｘｘ刈Ｐ＜［１０１，Ｐ＜（１０ｏ　１Ｖ　Ｓ対
照３）考察肝ＡＴＰ含量およびＡＥＣの両頌目とも化合物４４は、
それを投与することにより対照群に比べて有意に高い値
を示した。

試験例１でえられたのと同等なＡＴＰ上昇効ジ果が本化合物投与よりガラクトースアミン障害肝および
部分切除肝におりても認められている。

試験例２１）試験方法５ＨＲ−８Ｒラット（♀）に高脂肪、高コレステロール
食（以下、ＲＦＣという。）および１チ食塩水を３週間
与え、後半１週間に化合物Ｉ６４を２５０１１１ｙ／ｋ
Ｉｉの割合で連日経口投与した。

その間、血圧は試験開始前、２週問および３週間目に測
定した。心アデニンヌクレオチド含量ＦｉＳ週目におい
てのみ検討し、試験例１の場合と同様に測定した。５週
目の結果を以下に示す。

２）結果ＸＸ　　：　Ｐ（［１０１Ｖ　Ｓ　対照、　＋　：　Ｐ
（（ＬＯ５ＶＳＨＦＣ＋ＮａＣ７３）　考案ＨＦＣおよび食塩水を処理することにより血圧が上昇し
、化合物Ｊｉ４を後半１週間投与すると、ＨＦＣ＋Ｎａ
Ｃｌ処置群はもとより対照群と比べても本化合物群は低
い血圧値を示した。ＨＦ　（”および食塩水を処理する
ことにより低下した心、Ａ　ｉ’　Ｐ含量ならびにＡＥ
Ｃは化合物ｌ６４ｆ投与することで対照群と同等の値を
示した。

試験例３１）　試験方法Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆの方法に準じてう・ソトの摘出
心臓潅流標本を作製した。化合物／Ｉ６４および化合物
／ｌ６２０はエタノールに溶かして海流液（３７℃、０
鵞飽和Ｋｒｅｂｓ　Ｈｅｎ５ｅｌｅ　ｉ　を溶液）［１
０−’Ｍとなるよう希釈し、前溝流２０分後に５分間処
理した。化合物点４または化合物Ａ２０を処理した後１
２０分間潅流を停止し、引き、続いて１０分間再潅流し
た。心アデニンヌクレオチド含量は１０分間の再潅流の
後、試験例１と同様にして測定した。

結果を以下に示す。

２）結果３）　考察潅流停止前に本化合物を５分間処理した群でａＡＴＰ含
量およびＡＥＣはいずれをとっても対照＃に比べて高い
値を示した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＲおよびＲ′は同一または異なってもよい低級
アルキル基を表わし、ｎは０もしくは１または２の整数を表わし、Ａは▲数式
、化学式、表等があります▼（式中、Ｍは水素原子または塩形成残基を表わす）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
＿２−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
または▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。〕で表わされるジチア誘導体を含有することを特徴とする
ＡＴＰ増強組成物。
（２）循環器官用剤である特許請求の範囲第１項記載の
ＡＴＰ増強組成物。
（３）血圧降下剤である特許請求の範囲第２項記載のＡ
ＴＰ増強組成物。