NO873245L - Nye fosforbindelser og legemiddel inneholdende disse. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye fosforforbindelser og legemidler inneholdende disse, hvilke legemidler egner seg spesielt godt for behandling av tumorer.

Det er kjent at det hittil ikke finnes til rådighet

noe legemiddel for behandling av tumorer, spesielt ondartede tumorer, som er tilfredsstillende i ethvert henseende. Således har man f.eks. for topisk behandling av hudmetastaser hos pasienter med metastaserende tumorer for tiden kun til rådighet 5-fluoruracil. Videre utviklinger av andre cytostatika er for denne anvendelse hittil ikke blitt bragt så langt som til klinisk anvendelse. På den annen side er det fra et klinisk synspunkt særlig ønskelig med en slik metod ved palliativ terapi, da alternative behandlingsmetoder såsom ki-rurgiske inngrep, stråleterapi og systemisk kjemoterapi er relativt aggressive terapiformer. Dessuten foreligger det et betydelig antall pasienter som potensielle behandlings-kandidater for en slik topisk behandling. Således ligger f.eks. antallet av brystkreftpasienter som oppviser et hudangrep,

på ca. 25-35%.

Forutsetningen for topisk behandling med et gitt virke-stoff er at det oppviser forlikelighet med huden, cytotoksisk aktivitet mot tumorceller og tilstrekkelig dybdepenetrasjon.

Siktemålet med oppfinnelsen er i første rekke å tilveiebringe nye forbindelser og legemidler, som egner seg for behandling av tumorer. Det er videre et siktemål med oppfinnelsen å tilveiebringe generelt også i andre applikasjons-former anvendbare forbindelser_og legemidler, som forbinder en høy aktivitet mot tumorer med lav toksisitet og dermed kan anvendes generelt i tumorterapien.

Disse oppgaver løses i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av forbindelser med den generelle formel 1 som angitt i krav 1.

Formelen I omfatter også de mulige enantiomerer og diastereomerer. Dersom forbindelsene er racemater, kan disse på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av en optisk aktiv syre, spaltes i de optisk aktive isomerer. Det foretrekkes imidlertid å anvende allerede foreliggende enantiomere utgangsmaterialer eller eventuelt diastereomere utgangsmaterialer, hvorved det som sluttprodukt erholdes en tilsvarende ren, optisk aktiv eller diastereomer forbindelse.

Innenfor rammen av oppfinnelsen er R fortrinnsvis en alkylgruppe med den angitte kjedelengde, som over et endecar-bonatom eller også over et carbonatom inne i alkylkjeden er bundet til. glycolgruppens oxygenatom (f.eks. over 2-carbonatomet eller 3-carbonatomet eller over et annet midtre carbonatom). Disse alkylkjeder kan være lineære eller forgrenede. Alkylkjeden R kan inneholde 1, 2 eller 3 carbon-dobbeltbin-dinger eller -trippelbindinger, og eventuelt også blandinger av slike, og/eller halogensubstituenter. Som halogensubstituenter er det tale om fluor, klor eller brom. I kjeden R kan det foreligge fra ett til tre slike halogenatomer, idet disse kan befinne seg på ett carbonatom i gruppen R eller på flere carbonatomer i gruppen R.

Ved siden av de mettede, rettkjedede alkylgrupper er også slike som har én eller to carbondobbeltbindinger i mole-kylet foretrukkede. Særlig foretrukkede er slike substituenter R som inneholder en alkylgruppe med 14-2 0 carbonatomer, fortrinnsvis 15-20 carbonatomer, spesielt 16-20 carbonatomer, eller en tilsvarende alkenylgruppe med 14-2 0 carbonatomer, fortrinnsvis 15-20 carbonatomer, spesielt 16-20 carbonatomer.

Eksempler på halogensubstituerte grupper R er: klorhexadecyl, bromhexadecyl, fluorhexadecyl, 9,10-dibromoctadecyl, 2,3-dibromoctadecyl, 15,16-dibromhexadecyl og brom-tetradecyl.

Eksempler på umettede grupper R er:

9-octadecenyl (oleyl), 15-hexadecenyl, 9,12-octadecdienylrest (linoleyl).

Dersom det foreligger mer enn én dobbelt- eller trip-pelbinding, er disse bindinger konjugerte.Eksempler på mettede og umettede grupper R er: tetradecyl, hexadecyl og octadecyl.

Dersom R^eller R2er en usubstituert alkylgruppe,

har denne f.eks. 1-6, fortrinnsvis 1-4, carbonatomer. Dersom

eller R2er en umettet alkylgruppe, har denne spesielt 3-6 carbonatomer, idet det mellom den umettede funksjon og X befinner seg minst én C-C-enkeltbinding. Spesielt dreier

det seg om en C^-C^-alkenylgruppe. Eksempler på slike er:

allyl, butenyl, pentenyl og hexenyl.

Dersom R^eller R_ er substituert, dreier det seg spesielt om "ret"tkjedede alkyl- eller alkenylgrupper. Fortrinns-

vis har R^ i dette tilfelle 2-6 carbonatomer, idet de angitte substituenter fortrinnsvis står i omega-stilling til alkyl-eller alkenylgruppen R eller . Eksempelvis dreier det seg om en ethylgruppe eller en rettkjedet propylgruppe med en av de angitte substituenter i omega-stilling (dvs. i 2-stilling for ethylgruppens vedkommende og i 3-stilling for pro-pylgruppens vedkommende). Dersom R^er en 2-tert.-butyloxy-carbonylaminoethyl-gruppe eller en 2-tert.butyloxycarbonyl-ethyl-gruppe, dreier det seg fortrinnsvis om D- eller L-for-men .

Blant substituentene R^ foretrekkes trialkylammonium-ethylgruppen når X er et oxygenatom, idet trialkylgruppen fortrinnsvis har 1, 2 eller 3 carbonatomer. Fortrinnsvis dreier det seg om methylgrupper. Særlig foretrukket er derfor trimethylammoniumethylgruppen. I denne særlig foretrukkede utførelsesform er forbindelsene med formel I fosfatidylcho-linderivater. C--CQ-cycloalkylsubstituenten har spesielt 3-6 carbonatomer (f.eks. fra cyclopropyl til cyclohexyl). For 2,3-di-hydroxy-propyl-(1)-gruppens vedkommende dreier det seg spesielt om sn-1,2-dihydroxy-propylamino-(3)-strukturen eller om sn-2,3-dihydroxypropylamino-(1)-strukturen.

Som salter kommer interne salter på tale (f.eks. når R^ betegner en trimethylåmmoniumalkylgruppe), eller salter

med fysiologisk forlikelige kationer. Legemidlene eller forbindelsene ifølge, oppfinnelsen kan foreligge som interne salter, f.eks. når R^inneholder en aminogruppe. Dersom det ikke foreligger noe internt salt, eller når gruppen R.^ikke inneholder noen basisk gruppe, mettes den negative ladning av fosforsyregruppen ved hjelp av et i fysiologisk henseendeforlike-

lig kation. Som slike fysiologisk forlikelige kationer kan det benyttes f.eks.: alkalimetallkationer (Na, K), jordalkali-metallkationer (Mg, Ca) eller kationene av organiske aminer, såsom f.eks. guanidinium-, morfolinium- eller cyclohexylammo-niumkationet, ethylendiammoniumkationet, piperazoniumkationet (i de to sistnevnte tilfeller er kationet énbasisk eller to-basisk), eller et kation avledet fra et amin med formelen

NR R, R , hvor gruppene R -R er like eller ulike og betegner

aue a c

hydrogen, C^-C2-alkylgrupper eller oxyethylgrupper.

Dersom det benyttes kationer som er avledet fra et amin med formelen NR R, R , dreier det seg fortrinnsvis om

abc 3

ammoniumkationet eller om et med fra 1 til 3 C^-C2-alkylgrupper substituert ammoniumkation eller om et med fra 1 til 3 2-hydroxyethylgrupper substituert ammoniumkation.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I kan foretaes etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Grunnstrukturen oppnåes lett gjennom omsetning av den følgende forbindelse:

eller et funksjonelt derivat derav med fosforoxyklorid og triethylamin, omsejtning av produktet med en forbindelse HXR^og sur spaltning, idet R, R^og X har de ovenfor angitte betydninger .

Fremgangsmåten vises skjematisk ved de følgende reak-sjonsligninger, hvor A betegner gruppen

Ytterligere opplysninger om fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen : I utgangsmaterialene med formel III kan tilstedeværende hydroxygrupper, carboxygrupper, aminogrupper eller C^-C^-al- kylaminogrupper som forekommer i gruppen R"<*>" eller også i gruppen R 2 (dersom X er gruppen NR 2), beskyttes ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper. Hydroxygrupper som står i nabostilling i forhold til hverandre, kan beskyttes gjennom ketalisering med et alifatisk, mettet C-.-C,-keton.

Det dreier seg i denne forbindelse om grupper som ved hydrolyse eller hydrogenolyse lett lar seg avspalte, og som avspaltes under eller etter reaksjonen. Dersom slike beskyttelsesgrupper ikke avspaltes under reaksjonen som utføres ved fremgangsmåten, foretaes en avspaltning etter reaksjonen. Ofte inneholder de som utgangsmaterialer benyttede forbindelser allerede slike beskyttelsesgrupper som følge av måten de er fremstilt på.

Beskyttelsesgruppene er f.eks. lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller grupper som avspaltes ved hydrering.

De solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper avspaltes f.eks. ved forsåpning med fortynnede syrer,(f.eks. eddiksyre, perklorsyre, saltsyre, svovelsyre, maursyre, trifluoreddiksyre) eller ved hjelp av basiske substanser (kaliumcarbonat, natriumcarbonat, vandige alkalioppløsninger, alkoholiske alkalioppløsninger,

NH^) ved temperaturer mellom -50 og 150°C, spesielt ved tem-perturer mellom 0 og 100°C. Grupper som kan avspaltes ved hydrering, såsom arylalkylgrupper (benzylgruppen) eller hydro-xycarbonylgrupper (carbobenzoxygruppen) kan hensiktsmessig avspaltes ved katalytisk hydrering i nærvær av vanlige hydre-ringskatalysatorer (edelmetallkatalystorer), spesielt palla-diumkatalysatorer eller platina"katalysatorer (platinaoxyd ) , Raney-nikkel, i et oppløsnings- eller oppslemningsmiddel, eventuelt under høyt trykk (f.eks. 1-50 bar), ved temperaturer mellom 20 og 150°C, spesielt mellom 30 og 100°C, fortrinns-

vis mellom 40 og 80°C.

Som oppløsnings- eller oppslemningsmiddel for anvendelse ved avspaltningen av slike beskyttelsesgrupper kan f.eks. benyttes: vann, lavere alifatiske alkoholer, cycliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, alifatiske ethere, halogenhydrocarboner, dimethylformamid, osv., samt blandinger av slike forbindelser. Som beskyttelsesgrupper som lar seg avspalte ved hydrogenolyse er f.eks. de følgende aktuelle: benzylgruppen, a-fenylethergruppen, benzylgrupper som sub-stitituert i benzenkjernen (p-brom- eller p-nitrobenzylgrup-pen), carbobenzoxygrupper, carbobenzthiogruppen og tert.-bu-tyloxycarbonylgruppen. Eksempler på grupper som lar seg avspalte hydrolytisk, er: trifluoracetylgruppen, fthalylgrup-pen, tritylgruppen, p-toluensulfonylgruppen, tert.-butyloxy-carbonylgruppen, tert.-butylgruppen, dimethylmethylengrup-pen og lignende, samt lavere alkanoylgrupper, såsom acetyl-gruppen, formylgruppen, tert.-butylcarboxygruppen og lignende.

Spesielt kommer de ved peptidsyntesen vanlige beskyttelsesgrupper på tale og de der vanlige avspaltningsmetoder.

I denne forbindelse skal det vises til en bok av Jesse P. Greenstein og Milton Winitz med tittel "Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Wiley and Sons, Inc. volum 2, f.eks. side 883 s.f. Også carbalkoxygrupper (f.eks. lavmole-kylære carbalkoxygrupper) er aktuelle.

Omsetningen av forbindelser med formel II med en forbindelse med formel III utføres ved temperaturer mellom 0

og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150°C, eller også ved

temperaturer mellom 50 og 100°C, i et oppløsningsmiddel eller oppslemningsmiddel. Som slike midler er de følgende aktuelle: aromatiske hydrocarboner, såsom f.eks. pentan, hexan, heptan, benzen, mesitylen, toluen og xylen; lavere alifatiske ketoner, som f.eks. aceton og methylethylketon; halogenerte hydrocarboner, som f.eks. kloroform, triklorethylen, carbontetraklorid, klorbenzen og methylenklorid; cycliske ethere, som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan; lavere alifatiske ikke-cycliske ethere (diethylether, diisopropylether); lavere alifatiske alkoholer (med 1-6 carbonatomer), som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol, butanol og tert.-butanol; amider og N-alkylsubstituerte amider av alifatiske C^-C^-car-boxylsyrer (dimethylformamid, dimethylacetamid); C^-Cg-dial-kylsulfoner (dimethylsulfon, tetramethylsulfon); C^-C^-dial-kylsulfoxyder (dimethylsulfoxyd), og likeledes andre aprotiske midler, såsom N-methylpyrrolidon, tetramethylurea, hexamethylfosforsyretriamid og acetonitril. De enkelte alkylgrupper i de ovenfor angitte oppløsningsmidler inneholder f.eks. 1-6

carbonatomer, spesielt 1-4 carbonatomer. Også blandinger av disse midler og likeledes blandinger med vann er aktuelle som reaksjonsmedium.

Dersom det benyttes et oppløsnings- eller oppslemningsmiddel, vil man ofte arbeide ved dette middels tilbakeløps-temperatur.

Denne fremgangsmåte er det hensiktsmessig å utføre

i nærvær av basiske stoffer. Slike basiske stoffer er f.eks. tertiære aminer (som f.eks. triethylamin), piperidin, pyridin, alkalimetallcarbonat (kaliumcarbonat, natriumcarbonat), alkalimetallacetater og alkalimetall- eller jordalkalimetallhyd-roxyder.

Dersom det omsettes en forbindelse med formel III, hvor R"*" 2 2

(eller R , dersom X er NR ) inneholder en hydroxygruppe eller en aminogruppe ved det carbonatom som står i nabostilling til det carbonatom til hvilket gruppen X er bundet, reagerer disse grupper, under ringdannelse, også med det andre kloratom i forbindelsen I. For fullføring av ringslutningen foretaes eventuelt oppvarmning ved 60-80°C.

Brytningen av denne ring foretaes ved behandling med en uorganisk eller organisk syre, med alkaliske midler eller eventuelt også ved tilsetning av vann ved temperaturer mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis mellom 15 og 80°C, spesielt mellom 30 og 60°C. Som syrer kan f.eks. de følgende benyttes: tnaur-syre, eddiksyre, trikloreddiksyre, perklorsyre, mineralsyrer (saltsyre, svovelsyre, fosforsyre).

For denne ringåpning er det hensiktsmessig å

benytte den erholdte reaksjonsblanding. Den anvendte syre tilføres hensiktsmessig i fortynnet form. Eksempelvis benyttes vandige syrer i konsentrasjoner mellom 0,1 og 2N. Som alkalisk middel kan man f.eks. benytte fra 0,1 til 1 mo-lare vandige oppløsninger av natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller ammoniakk. Dersom det ved ringdannelsen dannes ringer som inneholder to fosfor-oxygen-bindinger, skjer brytningen av ringen bare med vann. Dersom ringen inneholder en fosfor-nitrogen-binding og en fosfor-oxygen-binding, fåes det

ved behandling med syrer fortrinnsvis en brytning av fosfor-nitrogen-bindingen, mens det ved alkalisk behandling fåes en brytning av fosfor-oxygen-bindingen.

I de tilfeller hvor der ved omsetning av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III finner sted reaksjon mellom to kloratomer i forbindelsen II og 2

mol av forbindelsen med formel III (dvs. når det ikke finner sted noen ringslutning mellom funksjonelle grupper i R"<*>" eller R 2 og det andre kloratom i fosforsyredikloridgruppen), er

det nødvendig med en påfølgende behandling med benzylalkohol eller en C^-Cg-alkanol eller en fortrinnsvis enkeltumettet alifatisk C2-C6-alkohol (spesielt C^-Cg-alkohol), hvor dobbeltbindingen står i (3-stilling i forhold til hydroxygrup-pen (såsom f.eks. i allylalkohol). Fortrinnsvis benyttes methanol.

Denne behandling utføres ved temperaturer mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis mellom 15 og 80°C, idet man vanligvis benytter den dannede reaksjonsblanding. Alkoholmengden kan f.eks. være på mellom 1 og 50 mol pr. mol forbindelse II. Det er hensiktsmessig å utføre denne reaksjon også i nærvær av basiske stoffer, såsom f.eks. C^-Cg-alkylaminer, spesielt tertiære C^-C^-alkylaminer (triethylamin, tripropylamin, pyridin). Ved denne omsetning med alkoholer fåes forbindelser med formel I hvor fosforsyregruppens frie hydroxygrupper er erstattet med den tilsvarende alkoxygruppe, benzyloxygruppe eller alkenyloxy-gruppe. Den påfølgende avspalting av disse alkoholgrupper foretaes f.eks. med alkalibromi-der, alkalijodider, lavere alkylmagnesiumhalogenider eller med primære, sekundære eller tertiære aminer, spesielt de tilsvarende lavere alkylaminer, såsom f.eks. tertiære C^-C^-alkylaminer (trimethylamin). Som alkalimetallbromid, respektive alkalimetalljodider, kan f.eks. lithiumbromid, natriumbromid, lithiumjodid eller natriumjodid benyttes. Som lavere alkylmagnesiumhalogenider kan man f.eks. benytte methylmagnesiumjodid eller methylmagnesiumbromid (opp-løsningsmidlet er i dette tilfelle en lavere alifatisk ether, som f.eks. diethylether).

Denne behandling utføres ved temperaturer mellom 20

og 200°C, fortrinnsvis mellom 50 og 150°C, spesielt mellom 50 og 80°C, idet man, etter fjerning av oppløsningsmidlet oppløser det til da erholdte reaksjonsprodukt i et inert middel. Som slike inerte midler kan man benytte mettede alifatiske C^-Cg-ketoner (ethylmethylketon, diethylketon, aceton), cycliske ethere eller ikke-cycliske lavere alifatiske ethere (f.eks. diethylether). For hvert mol av den benyttede forbindelse II benyttes vanligvis 1,5-3 mol av det ovennevnte avspaltningsmiddel, fortrinnsvis 2 mol.

Omsetningen av det erholdte produkt (fortrinnsvis for-12

bxndelser hvor R og/eller R betegner halogenalkyl) med ammo-3 4 5

makk eller et amin med formelen NR R R utføres ved temperaturer mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 180°C, spesielt mellom 40 og 150°C, med eller uten oppløsningsmid-del. Dersom det benyttes et oppløsnings- eller oppslemningsmiddel, er de følgende aktuelle: lavere alifatiske C^-C^-alkoholer, halogenhydrocarboner (kloroform, carbontetraklorid) samt midler som allerede er nevnt for omsetningen av en forbindelse med formel II med forbindelsen med formel III.

Amineringsreaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær

av basiske stoffer. Som basiske stoffer kan det f.eks. benyttes alkalimetallhydroxyder, alkalimetallcarbonater og tertiære aminer.

Alkyleringen av frie aminogrupper i gruppen R^" og/eller R^ foretaes ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 150*", spesielt mellom 20 og 80°C. Denne alky-lering utføres f.eks. ved at man omsetter forbindelser med formler R'Hal, ArS02OR'og S02(OR'3)2, hvor Hal betegner et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar er en aro-matisk gruppe (f.eks. en fenyl- eller nafthylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere lavere alkylgrupper), og R' er en C^-C^-alkylgruppe. Eksempler på slike er p-toluen-sulfonsyre-C^-Cg-alkylester, C^-C^-dialkylsulfater og C^-Cg-al-kylhalogenider. Alkyleringsreaksjonen utføres eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler, såsom alkalimetallhydroxyder, alkalimetallcarbonater, alkalimetallhydrogencar-bonater, jordalkalimetallcarabonater, alkalimetallacetater, tertiære aminer (f.eks. trialkylaminer såsom triethylamin), pyridin eller også alkalimetallhydrider, i inerte oppløsnings-midler eller oppslemningsmidler. Som oppløsnings- eller dis-pergeringsmidler kan man f.eks. benytte aromatiske hydrocarboner, som f.eks. benzen, toluen og xylen; alifatiske ketoner, som f.eks. aceton og methylethylketon; halogenerte hydrocarboner, som f.eks. kloroform, carbontetraklorid, klorbenzol og methylenklorid; alifatiske ethere, som f.eks. butylether; cycliske ethere, som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan; sulfo-xyder, som f.eks. dimethylsulfoxyd; tertiære syreamider, som f.eks. dimethylformamid, N-methylpyrrolidon eller hexamethylfosforsyretriamid; alifatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol og tert.-butanol; cycloalifa-tiske hydrocarboner, såsom cyclohexan, og lignende. Også vandige blandinger med de nevnte oppløsningsmidler kan anvendes. Ofte arbeider man ved tilbakeløpstemperaturen for det benyttede oppløsnings- eller dispergeringsmiddel. Ofte benyttes alkyleringskomponentene i overskudd. Alkyleringen kan også utføres i nærvær av tetraalkylammoniumsalter (spesielt halo-genidene) i kombinasjon med alkalimetallhydroxyder, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C,

i et aprotisk oppløsningsmiddel eller også i kloroform eller methylenklorid. Som aprotiske oppløsningsmidler kommer spesielt de følgende i betraktning: tertiære amider (dimethylformamid, N-methyl-pyrrolidon, hexamethylfosforsyretriamid), dimethylsulfoxyd, acetonitril, dimethoxyethan, aceton og tet-rahydrof uran .

De nye legemidler, som inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel I, oppviser en mar-kert cytotoksisk aktivitet, som ble påvist både in vivo ved kjemisk indusert brystkreft hos rotter og in vitro overfor leukemiceller i en cellekultur. Dessuten ble hudmetastaser helbredet fullstendig ved topisk anvendelse ved en klinisk forundersøkelse utført på kvinnelige pasienter med brystkreft.

Spesielt for topisk anvendelse, men også for tilbe-redelse av legemidler for andre administreringsmåter, har det vist seg å være særlig gunstig at forbindelsene med den generelle formel I anvendes sammen med minst ett alkylglycerin med 3-12 carbonatomer i alkylgruppen, hvilken som del av en ether-gruppe foreligger bundet til en av de primære eller sekundære OH-grupper i glycerinet. Slike alkylglyceriner kan forbedre virkningen av forbindelsen med den generelle formel I syner-gistisk og gjennom en øket penetrering av vevet. Det foretrekkes å benytte alkylglyceriner med 3-9 carbonatomer, enten enkeltvis eller som blandinger. Særlig foretrukken er en blanding som inneholder nonylglycerin, hexylglycerin og propylglycerin i omtrent like store vektmengder, idet blandingen hensiktsmessig også inneholder vann i omtrent samme mengde som hver av enkeltbestanddelene. En slik blanding av nonylglycerin, hexylglycerin, propylglycerin og vann i vektforhol-

det 1:1:1:1 betegnes i det følgende som en "kaskade". Innholdet av forbindelsen med den generelle formel I i mg/ml kaskade betegnes ved hjelp av en etterfølgende indeks således at en kaskadeblanding som inneholder 5 mg/ml forbindelse med formel I betegnes som Kaskade^, mens en blanding som inneholder 200

mg av en forbindelse med formel I pr. ml kaskade, betegnes som Kaskade2QQ. Fremstillingen av alkylglycerinene er kjent, - f.eks. fra BRD off.skrift nr. 33 43 530.8.

For topisk anvendelse er de nye legemidler særlig vel-egnede. For behandling av hudtumorer eller hudmetastaser med dette legemiddel blir de aktuelle hudpartier inrignidd f.eks.

med Kaskade^ tilKaskade2QQto eller tre ganger daglig. Skade-lige bivirkninger har hittil ikke kunnet konstateres, heller

ikke hos pasienter som er blitt behandlet over et tidsrom

på 3 måneder. Hudmetastasenes remisjon ledsages av en normali-sering av huden, som lot seg påvise éntydig ved hjelp av snitt gjennom vevet. Flere kvinnelige pasienter med hudmetastaser ble behandlet på denne måte, og det ble iakttatt en fullsten-

dig forsvinning av brystkreft-hudmetastasene.

Den topiske behandling med de foretrukne midler ifølge oppfinnelsen, tilberedt i form av Kaskade,--Kaskade2 qq , kan også anvendes for behandling av indre tumorer eller metasta-

ser ved å gnies inn i store flater av huden. Ved resorpsjon

gjennom huden oppnåes derved et terapeutisk virksomt blodspeil. En fordel med denne påføringsmetode består deri at prepara-tet. Kaskade^-Kaskade-uten problemer tåles av huden.

5 200

Den foretrukne tilberedning av det nye legemiddel i form av oppløsninger fra Kaskade^ til Kaskade2Qqegner seg også godt for fremstilling av stikkpiller for rektal innfø-ring. Også ved denne metode lar indre tumorer eller metasta-ser seg godt behandle.

En annen metode for administrering av det nye legemiddel består i å foreta inndrypping i på forhånd dannede hulrom i legemet. Denne administreringsmåte egner seg spesielt godt for pleurakarzinoser, ondartede aszites, ondartede perikard-utstrømninger og blærekreft. I disse tilfeller blir det nye antitumormiddel med den generelle formel I benyttet enten alene eller i kombinasjon med vanlige bærer- og utspedningsmidler, spesielt også med kaskader.

For systemisk administrering er det aktuelt med oral eller intravenøs administrering.

For oral administrering blir forbindelsene med den generelle formel I hensiktsmessig benyttet i form av en drik-keoppløsning. Som bærere er f.eks. melk, kakao, fruktsaft eller drikkevann anvendelige. For rotter førte dagsdoser på 20, 40 og 60 mg/kg kroppsvekt ved bruk av hexadecylfosfocholin og oleylfosfocholin til en fullstendig remisjon av kjemisk frembragt brystkreft. Ved disse forsøk viste forbindelsene seg mer virksomme og mer forlikelige enn l-octadecyl-2-methyl-rac-glycero-3-fosfocholin. Ved-den ved disse forsøk benyttede tumormodell dreier det seg om en såkalt hard modell. Med dette menes at de med denne modell oppnådde resultater i de fleste tilfeller kan overføres også til den menneskelige situasjon.

For intravenøs administrering ved intravenøs infusjons-terapi anvendes de nye forbindelser med formel I hensiktsmessig i fysiologisk koksaltoppløsning. Også andre infusjons-oppløsninger kan benyttes i denne sammenheng.

Sluttelig kan flere administreringsmetoder for det

nye legemiddel kombineres, idet man som følge av den utpregede

topiske holdbarhet benytter en inngnidning av huden sammen med en av de øvrige administreringsformer.

En ytterligere bærerblanding for forbindelsene med formel I, som har vist seg å gi særlig gode resultater, består av en blanding av ca. 4 vektdeler vann, 4 vektdeler propylglycerin, 2 vektdeler hexylglycerin og 2 vektdeler nonylglycerin.

Den topiske anvendelse av det nye legemiddel i den særlig foretrukne tilberedelsesform Kaskade,--Kaskade., nn over

5 2 00

et tidsrom på flere måneder viste at den lokale toksisitet begrenset seg til en forsterket avskalling av huden, på lignende måte som ved lokal påføring av acetylsalicylsyre.

De nye forbindelser oppviser f.eks. en god virkning

på frembragt brystkjertelkreft hos rotter og likeså på methyl-nitrosourea-frembragt brystkreft hos rotter.

Eksempelvis ble det ved hjelp av den ovennevnte for-søksmetode og ved anvendelse av en dose på 10 mg/kg kroppsvekt oppnådd stillstand av veksten av tumorene, mens det ved bruk av høyere doser også ble oppnådd fullstendig forsvinning av svulstene.

Den laveste, virksomme dose ved de ovenfor beskrevne dyreforsøk er f.eks.:

5 mg/kg oralt,

5 mg/kg intravenøst.

Som generelle doseområder for å oppnå virkning (dyre-forsøk som ovenfor beskrevet) er f.eks. de følgende aktuelle:

5-50 mg/kg oralt, spesielt 15-32 mg/kg.

5-50 mg/kg intravenøst, spesielt 15-32 mg/kg.

Retningen av virkningen av de nye forbindelser kan sammenlignes med den for det kjente legemiddelvirkestoff Tamoxifen. Imidlertid gjør spesielt de følgende ulikheter seg gjeldende: Virkningen er sterkere og av lengre varighet enn

virkningen av Tamoxifen.

Indikasjoner som kommer i betraktning for de nye forbindelser er brystkjertelkreft og andre kreftformer hos men-nesker .

De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis mellom 5 og 2000 mg, f.eks. mellom 10 og 400 mg, av de nye aktive bestanddeler.

Administreringen kan f.eks. foretaes med preparater

i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, salver, geléer, kremer, pudder, strøpulver, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kan man f.eks. benytte olje-oppløsninger, alkoholiske oppløsninger eller vandige oppløs-ninger, samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 40 og 400

mg aktiv forbindelse, eller oppløsninger som inneholder mellom 0,1 og 5% av en aktiv forbindelse.

Enkeltdosen av den nye aktive bestanddel kan f.eks. være : a) for orale legemiddeltormer, på mellom 5 og 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 15-50 mg/kg kroppsvekt, b) for parenterale legemiddeltormer (f.eks. intravenøse eller intramuskulære former), på mellom 5 og 100 mg/kg, c) for legemiddeltormer for påføring på hud og slimhinner (f.eks. i form av oppløsninger, losjoner, emulsjoner,

salver, osv.), på mellom 50 og 2000 mg, fortrinnsvis mellom 80 og 1500 mg.

Eksempelvis kan det anbefales å ta tre ganger daglig en tablett inneholdende 40-400 mg aktiv forbindelse eller, f.eks. ved intravenøs injeksjon, fra én til fem ganger daglig en ampulle på 1-5 ml inneholdende 50-52 mg forbindelse. Ved oral administrering er den minste daglige dose f.eks. på 120 mg. Den maksimale daglige dose ved oral administrering må ikke være høyere enn 100 mg/kg kroppsvekt.

Den akutte toksisitet av de nye forbindelser overfor

- (Dosene er alltid beregnet på grunnlag av den frie base) -

mus (uttrykt ved LD^q i mg/kg; metoden ifølge Miller og Tain-ter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. bl_ ( 1944) 261)er f.eks. ved oral administrering på mellom 200 og 450 mg/kg kroppsvekt .

Legemidlet kan anvendes i humanmedisinen, i veterinær-medisinen eller i landbrukssammenheng enten alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.

Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes det således nye forbindelser og et nytt legemiddel for behandling av tumorer, og det tilveiebringes herved ikke bare et ytterligere antitumormiddel, men det tilveiebringes for første gang et middel som ved kliniske forsøk er blitt påvist å være aktivt også ved topisk anvendelse. Derved åpnes nye muligheter for behandling av tumorpasienter. Oppfinnelsen illustreres i de

Oppfinnelsen illustreres i de følgende eksempler.

Eksempel 1

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfoethanolamin (Fosforylering med fosforoxyklorid, ringslutning av fosforsy-redikloridet med ethanolamin og ringåpning).

1-hexadecyl-propandiol-(1,2) (1 mol) og triethylamin (1,8 mol) oppløses i 1,5 1 tetrahydrofuran (THF), og oppløs-ningen settes dråpevis og under omrøring til en oppløsning av fosforoxyklorid (1,2 mol) i 120 ml THF, således at temperaturen ikke overstiger 25°C (kjøling med et isbad). Reaksjonen avsluttes 30 minutter etter tildryppingen og oppnåelsen av en temperatur på 25°C (påvisning ved tynnskiktkromatografering i ether: Rf-verdier på 0,9 for utgangsmaterialet og 0,0 for reaksjonsproduktet etter hydrolyse med vann). Isbadet fjernes, og det dryppes til reaksjonsblandingen under sterk omrøring en oppløsning av ethanolamin (1,5 mol) og triethylamin (1,8 mol), således at temperaturen i reaksjonskaret øker til 65-70°C. Derved avsluttes ringdannelsen (etterprøvning ved tynnskiktkromatografering i ether: Rf-verdi = 0,2). Det utfelte triethylaminhydroklorid frafiltreres, og det settes ved 40-50°C 1,5 12 M maursyre til filtratet. Etter 15 mi-

nutter er ringåpningen avsluttet (etterprøvning ved tynnskikt-kromatograf ering i ether: Rf-verdi = 0,0; Rf-verdi i kloroform/methanol/eddiksyre/vann i volumforholdet 100:60:20:5

er 0,8). Det foretaes kjøling til -20°C og produktet frafUt-reres . Det oppnåes i nesten ren form. Utbyttet av 1-hexadecyl-propandiol- (1,2)-fosfoethanolamin er på 90%, beregnet på den som utgangsmateriale benyttede alkohol.

Analysedata:

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fos foethanolamin (MV 423,6 ) ber./funnet (%): C, 59,55/59,43

H, 10,95/10,86

N, 3,31/3,26

P, 7,31/7,21

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoethanolamin (MV 449,6) ber./funnet (%): C, 61,44/61,29

H, 10,76/10,62

N, 3,12/3,03

P, 6,89/6,59

På tilsvarende måte ble dessuten de følgende forbindelser fremstilt: 1-tetradecyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin

1-octadecyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin

1-eicosyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin

1-cis-ll-hexadecenyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin

Eksempel 2

1-hexadecyl-propandiol-(1, 2 )-f osf ocholin , + 1^0

(Methylering av 1)

Krystallene fra eksempel 1 (1 mol) ble tatt opp i 1,2

1 2-propanol og 0,4 1 diklormethan. Den dannede suspensjon behandles under sterk omrøring med kaliumcarbonat (4 mol) ill vann. Den tofasede reaksjonsblanding behandles dråpevis og under omrøring med dimethylsulfat (4 mol), slik at temperaturen ikke overstiger 40°C. Reaksjonen er avsluttet 60 minutter etter tildryppingen (etterprøvning ved tynnskikt-kromatograf ering i kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk i volumforholdet 50:50:5; Rf-verdi = 0,3). Etter faseseparasjon ved 20°C inneholder den øvre fase produktet. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og det viskøse residuum kromatograferes på silicagel (Merck Art. 7733, Kieselgel 60), kornstørrelse 0,2-5 mm).

Kromatografering:

2 kg silicagel behandles med kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk (i volumforholdet 200/15/1) og fylles i en kromatogra-feringskolonne. Den viskøse olje oppløses i 800 ml av den ovenfor angitte oppløsningsmiddelblanding, og råproduktet tilføres kolonnen (uoppløselige rester frafiltreres på forhånd). Det foretaes eluering med væsker med økende polaritet inntil foru-rensningene er blitt vasket ut. Produktet elueres til slutt med kloroform/methanol/25%-ig ammoniakk (i volumforholdet 50/50/5). De sammenslåtte eluater inndampes, og rester av vann fjernes med toluen. Residuet taes opp i 600 ml diklormethan og behandles med 4 1 aceton. De ved -20°C utskilte krystaller vaskes med kaldt aceton og deretter med pentan og tørres i vakuum.

Analysedata:

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin ( MV 483,7) ber./funnet (%): C, 59,60/59,47

H," 11,25/11,18"

N, 2,90/2,73

P, 6,40/6,31

1-oleyl-propandiol- (l,2)-fosfocholin, -^^O

(MG 509,7)

ber./funnet (%): C, 61,27/61,18

H, 11,07/11,03

N, 2,75/2,65

P, 6,08/6,05

Tilsvarende forbindelser ble erholdt i form av tetradecyl-, octadecyl- og eicosaderivater.

Eksempel 3

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfo-(N-methyl)-ethanolamin (fosforylering med fos foroxyklorid, en andre fosforylering med det dannede fosforsyrediklorid, methanolyse, LiBr-spal-ting, aminering).

Den første fosforylering utføres som beskrevet i eksempel 1. Reaksjonsblandingen, som inneholder ca. 1 mol 1-hexadecyl-propandiol- (1,2)-fosforsyrediklorid, viderebehandles direkte ved dråpevis tilsetning av bromethanol (1,5 mol) og triethylamin (1,8 mol) i 1,5 1 THF. Temperaturen økes under vedvarende omrøring til 30°C. Etter 2 timer ved 30°C er reaksjonen avsluttet. For methanolysen blir reaksjonsblandingen behandlet med methanol (10 mol) og opparbeidet etter 30 minutter. Det foretaes behandling med 1,5 1 hexan og 1,5 1 vann, hvoretter man ryster godt og etter faseseparasjon fra-skiller den øvre hexanfase. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og det oljeaktige residuum behandles med en oppløsning av 2 mol LiBr i 1,5 1 ethylmethylketon. Blandingen kokes i 30 minutter med tilbakeløpskjøling, hvoretter demethyleringen er avsluttet.

Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet behandles med

en blanding av 1 1 methanol, 1 1 vann og 1 1 kloroform. Det' rystes godt, og den nedre kloroformfase, som inneholder produktet, benyttes. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet behandles med 500 ml- kloroform og deretter med 500 ml ethanol som inneholder 1 mol methylamin. Man varmer opp ved 50°C, lukker med en slipt propp og opparbeider reaksjonsblandingen etter 24 timer. Deretter blir oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet rystet godt med en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 vann. Etter faseseparasjon blir kloroformfasen befridd for oppløsningsmiddel i vakuum. Rensningen av produktet foretaes ved kromatografering (se eksempel 2 ) .

Analysedata:

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-(N-methyl)-ethanolamin

(MV 437,6)

ber./funnet (%): C, 60,39/60,34

H, 11,06/10,93

N, 3,20/3,14

P, 7,08/7,00

Etter denne fremgangsmåte ble også tetradecyl-, octadecyl-, oleyl- og eicosylderivatene fremstilt.

Eksempel 4

1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N-dimethyl)-ethanolamin (fosforylering med fosforoxyklorid, en andre fosforylering med det dannede fosforsyrediklorid, methanolyse, LiBr-spalting, aminering).

Reaksjonssekvensen, opparbeidelsen og rensningen foretaes som beskrevet i eksempel 3. Dog utføres amineringen i nærvær av 2 mol diethylamin.

Analysedata: 1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-(N,N-dimethyl)-ethanolamin (MV 451,6)

ber./funnet (%): C, 61,17/61,09

H, 11,16/11,04

N, 3,10/3,02

P, 6,86/6,75

Etter denne fremgangsmåte ble også tetradecyl-, octadecyl-, oleyl- og eicosaderivatene fremstilt.

Eksempel 5

1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-alka-nolamin + 1 H^ O

Reaksjonssekvensen, opparbeidelse og rensningen foretaes som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at man i det andre fosforyleringstrinn benytter, istedenfor bromethanol, de tilsvarende bromalkanoler, dvs. brombutanol, bromhexanol eller bromoctanol, for å få dannet de ønskede strukturer med endret fosfor-nitrogen-avstand i amineringstrinnet. Under amineringstrinnet utføres reaksjonen under syntesen av tri-methylammoniumforbindelsene i nærvær av 2 mol trimethylamin. For fremstilling av alkanolaminene settes en oppløsning av 25%-ig ammoniakk (150 ml) til blandingen av 500 ml kloroform og 500 ml ethanol. Opparbeidelsen og rensningen foretaes som beskrevet i eksempel 3.

Analysedata: 1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-buta-nolamin + 1H20 (MV 511,7)

ber./funnet (%): C, 61,03/60,87

H, 11/42/11,29

N, 2,74/2,69

P, 6,05/5,94

1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-hexa-nolamin + 1H20 (MV 539,8)

ber./funnet (%): C, 62,31/62,24

H, 11,58/11,49

N, 2,58/2,42

P, 5,74/5,59

1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-octa-nolamin + 1H20

ber./funnet (%): C, 61,17/61,05

H, 11,16/11,09

N, 3,10/3,03

P, 6,86/6,79

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfobutanolamin ( MV477,7) ber./funnet (%): c, 62,86/62,79

H, 10,97/10,84

N, 2,93/2,89

P, 6,48/6,29 1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfohexanolamin (MV 505,7) ber./funnet (%): c, 64,13/64,05

H, 11,16/11,03

N, 2,77/2,71

P, 6,12/6,02

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfooctanolamin (MV 533,8) ber./funnet (%): C, 65,26/65,19

H, 11,33/11,21

N, 2,62/2,59

P, 5,80/5,73

1-oleyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-butanolamin + 1H20 (MV 537,8)

ber./funnet (%): c, 62,54/62,42

H, 11,25/11,21

N, 2,61/2,53

P, 5,76/5,69

1-oleyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-hexanolamin + 1H20 (MV 565,8)

ber./funnet (%): C, 63,68/63,52

H, 11,40/11,37

N, 2,48/2,35

P, 5,47/5,33

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-octanolamin + 1H20

ber./funnet (%): C, 64,72/64,63

H, 11,54/11,49

N, 2,36/2,29

P, 5,22/5,14

Etter denne fremgangsmåte ble også tetradecyl-, octadecyl- og eicosylderivatene fremstilt.

Eksempel 6

1-oleyl-propandiol-( 1, 2 )-f osf oglycerin , natriumsaltet + 1^0 (Fosforylering med fosforoxyklorid, fosforylering med det dannede fosforsyrediklorid, methanolyse, LiBr-spaltning, hydrolyse i 70%-ig eddiksyre).

Reaksjonssekvensen er som beskrevet i eksempel 3 til

og med demethyleringstrinnet. Residuet fra demethyleringstrinnet taes opp i 2 1 7.0%-ig eddiksyre og oppvarmes ved 60°C. Det dannede aceton fjernes under et svakt vakuum. Reaksjonen avsluttes etter 2 timer. Det tilsettes 2 1 vann og 2 1 kloroform, og det rystes godt. Kloroformfasen behandles med 2 1

0,5 M natriumcarbonatoppløsning og fraskilles etter utført faseseparasjon. Oppløsningsmidlet fjernes, og det foretaes kromatografering på silicagel.

Analysedata:

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoglycerin, natriumsaltet + 1^0

(MV 52 0,6 )

ber./funnet (%): C, 55,37/55,22

H, 9,68/9,57

P, 5,95/5,89

På tilsvarende måte ble også tetradecyl-, hexadecyl-, octadecyl- og eicosylderivatene fremstilt.

Eksempel 7

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoglycolester, natriumsaltet + 1^0 (Fosforylering, ringslutning, ringåpning).

Fosforyleringen utføres som beskrevet i eksempel 1. Reaksjonsblandingen, inneholdende ca. 1 mol 1-oleyl-propandiol- ( 1 , 2 ) -f osf orsyrediklorid , viderebehandles direkte ved dråpevis tilsetning av ethylenglycol (1,5 mol) og triethylamin (1,8 mol) i 1,5 1 THF. Temperaturen økes til 60°C for å fullstendiggjøre ringdannelsen. Etter 2 timer ved denne temperatur er reaksjonen avsluttet. Det utfelte triethylaminhydroklorid frafiltreres på en porselensfritte, og filtratet behandles under kraftig omrøring og ved 20°C med 1,5 1 vann. Etter 2 timer er hydrolysen avsluttet. Oppløsningsmidlet fjernes fra den øvre THF-fase ved inndampning i vakuum. Residuet behandles med en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 halvt mettet NaCl-oppløsning, hvoretter man ryster blandingen og tillater faseseparasjon å finne sted. Den nedre kloroformfase inneholder produktet, som befries for oppløs-ningsmiddel i vakuum. Residuet renses ved kromatografering på silicagel.

Analysedata:

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoglycol, natriumsaltet + 1H20

(MV 490 , 6 ) .

ber./funnet (%): C, 56,31/56,26

H, 9,86/9,79

P, 6,28/6,23

På tilsvarende måte ble tetradecyl-, hexadecyl-, octadecyl- og eicosylderivatene fremstilt.

Eksempel 8

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfomethyl, natriumsaltet + 1^0 (Fosforylering, methanolyse og LiBr-spaltning).

Fosforyleringstrinnet utføres som beskrevet i eksempel 1. For å oppnå methanolyse behandles reaksjonsblandingen, inneholdende ca. 1 mol, med methanol (10 mol) og triethylamin (1,8 mol) ved 20°C. Methanolysen er avsluttet etter 30 minutter. Det foretaes tilsetning av 1,5 1 hexan og 1,5 1 vann, hvoretter det rystes godt, og den øvre hexanfase befries for oppløsningsmiddel. Det oljeaktige residuum kokes med tilbake-løpskjøling med LiBr (2 mol) i 1,5 1 ethylmethylketon. Demethyleringen er fullstendig etter 1 time. Oppløsningsmidlet fjernes, og residuet taes opp i en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 vann, hvoretter det rystes godt og den nedre kloroformfase behandles med 1 1 mettet NaCl-oppløsning for overføring til natriumsaltet. Den nedre kloroformfase inndampes, og produktet renses ved kromatografering på silicagel.

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfomethyl, natriumsaltet + 1^0

(MV 4 6 0,6)

ber./funnet (%): C, 57,38/57,25

H, 10,07/9,94

P, 6,69/6,43

På tilsvarende måte ble tetradecyl-, hexadecyl-, octadecyl- og eicosylderivatene fremstilt.

Eksempel 9

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfopentyl, natriumsaltet + 1^0 (Fosforylering, en andre fosforylering med det dannede fosforsyrediklorid , methanolyse, LiBr-spaltning).

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3, bortsett

fra at den andre fosforylering ble foretatt med pentylalkohol istedenfor bromethanol. Produktet erholdt ved demethyleringen med LiBr ble for utveksling av Li<+>mot Na<+>tatt opp i en blanding av 1 1 kloroform, 1 1 methanol og 1 1 halvt mettet NaCl-oppløsning, hvoretter det ble foretatt krafting rysting og den nedre kloroformfase ble inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel.

Analysedata:

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfopentyl, natriumsaltet + 1^0

(MV 516,7 )

ber./funnet (%): C, 60,44/60,13

H, 10,53/10,39

P, 5,99/5,87

Analoge forbindelser ble fremstilt i form av tetradecyl-, hexadecyl-, octadecyl- og eicosylderivater.

Eksempel 10

1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoserin, natriumsaltet (Fosforylering, en andre fosforylering med det dannede fosforsyrediklorid, methanolyse, LiBr-spaltning, sur hydrolyse).

De første fire reaksjonstrinn ble utført som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at man i det andre fosforyleringstrinn benyttet N-tert.-butyloxycarbonyl-serin-tert.-butyles- ter istedenfor bromethanol. Den sure hydrolyse av serin-be-skyttelsesgruppen ble foretatt i en blanding av 2 1 methylenklorid, 1 1 trifluoreddiksyre og 500 ml 70%-ig perklorsyre i et isbad ved temperaturer under 10°C. Etter 30 minutter ble det foretatt behandling med 4 1 vann, 2 1 kloroform og 4 1 methanol. Det ble rystet godt, og den nedre kloroformfase ble fraskilt. For nøytralisering ble kloroformfasen utrystet også med 2 1 0,5 M Na2CC>3-oppløsning. Klorof ormf asen ble inndampet, og produktet ble kromatografert på silicagel. Analysedata: 1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfoserin, natriumsaltet (MV 515,6) ber./funnet (%): C, 55,91/55,73

H, 9,19/9,08

N, 6,01/5,92

P, 2,72/2,51

Analoge forbindelser ble fremstilt i form av tetradecyl-, hexadecyl-, octadecyl- og eicosylderivater.

Claims (17)

1. Forbindelser med den generelle formel:

hvor R er en mettet eller umettet hydrocarbongruppe med 12-24 carbonatomer, som også kan være substituert med halogen, X er et oxygenatom, NH eller NR2 , n er et helt tall fra 0 til 10, R, er en C, -C0-alkylgruppe, eller R., betegner en C_-C0 -alkyl-1 1 o 1 Z o gruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, C^ -Cg-alkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, tri-C^ -C^ -alkyl-amino, hydroxy, carboxy, Co ,-Co0-cycloalkyl eller fenyl, og R^ dessuten kan betegne 2-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-isopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-dibenzyloxy-propyl-(2) eller N-C^ -Cg-alkylamino-C2 -C^ -alkyl når X er et oxygenatom, og R^ dessuten kan betegne 2,3-dihydroxypropyl-(1) når X er en NH-gruppe, og R2 er en 2,3-dihydroxypropyl-(li-gruppe, en C^ -Cg-alkylgruppe eller en C0 Z -CoD-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, C^ -C^ -alkylamino, di-C^ -C^ -alkyl-amino, tri-C. -C,-alkylamino, hydroxy, carboxy, C_.-C0 -cycloal-1 fa Jo kyl eller fenyl, og deres i fysiologisk henseende forlikelige salter.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en alkyl- eller alkylengruppe med 14-20 carbonatomer, X er oxygen og R^ er trialkylammoniumethyl med 1-3 carbonatomer pr. alkylgruppe.

3. 1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin.

4. 1-oleyl-propandiol-(1,2)-fosfocholin.

5. 1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-propanolamin.

6. 1-oleyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-pro-panolamin .

7. 1-oleyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-bu-tanolamin.

8. 1-hexadecyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-bu-tanolamin.

9. 1-oleyl-propandiol-(l,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-pen-tanolamin.

10. 1-hexadecyl-propandiol-(1,2)-fosfo-(N,N,N-trimethyl)-pentanolamin.

11. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder i det minste én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 som aktiv bestanddel, sammen med vanlige farmasøytiske til-setnings- og utspedningsmidler._

12. Legemiddel ifølge krav 11, karakterisert ved at det i tillegg til forbindelsen med formel I innneholder minst ett alkylglycerin med den generelle formel II:

hvor en av gruppene R, og R7 betegner en alkylgruppe med 3-12 carbonatomer og den andre gruppe betegner et hydrogenatom.

13. Middel ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at det for topisk behandling av hudtumorer inneholder 5-200 mg forbindelse med formel I pr. ml alkylglycerin.

14. Middel ifølge krav 13, karakterisert ved at det inneholder like store vektdeler nonylglycerin, hexylglycerin, propylglycerin og vann.

15. Middel ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at det er formulert som en drikkeoppløsning for oral behandling av tumorer, beregnet for en dagsdose på mellom 5 og 100 mg/kg kroppsvekt.

16. Middel ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at det for intravenøs behandling av tumorer inneholder en forbindelse med den generelle formel I i en mengde av fra 5 til 100 mg/kg kroppsvekt i fysiologisk koksaltoppløsning.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor R er en mettet eller umettet hydrocarbongruppe med 12-24 carbonatomer, som også kan være substituert med halogen, X er et oxygenatom, NH eller NR2 , n er et helt tall fra 0 til 10, R^ er en C^ -Cg-alkylgruppe, eller R^ betegner en C2 -Cg-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, C^ -Cg-ålkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, tri-C^ -C^ -alkyl-amino, hydroxy, carboxy, C^ -Cg-cycloalkyl eller fenyl, og R^ dessuten kan betegne 2-tert.-butyloxycarbonylaminoethyl, 2-tert.-butyloxycarbonylethyl, 2,3-isopropylidendioxy-propyl-(1), 2,3-dibenzyloxy-propyl-(1), 1,3-dibenzyloxy-propyl-(2) eller N-C^ -Cg-alkylamino-C2 -Cg-alkyl når X er et oxygenatom, og R^ dessuten kan betegne 2,3-dihydroxypropyl-(1) når X er en NH-gruppe, og R2 er en 2,3-dihydroxypropyl-(1)-gruppe, en -Cg-alkylgruppe eller en C2 -Cg-alkylgruppe som er umettet og/eller er substituert med halogen, amino, C^ -Cg-alkylamino, di-C^ -C^ -alkyl-amino, tri-C, -C,-alkylamino, hydroxy, carboxy, C-,-C0 -cycloal-kyl eller fenyl, og deres i fysiologisk henseende forlikelige salter, karakterisert ved at en forbindelse med formelen II:

hvor R og n har de angitte betydninger, omsettes i et inert oppløsningsmiddel med en forbindelse med formelen III:

hvor X og R^ har de angitte betydninger, og tilstedeværende hydroxygrupper, carboxygrupper, aminogrupper eller C1 ,-CD,-al-kylaminogrupper kan inneholde en vanlig beskyttelsesgruppe, eller to hydroxygrupper i nabostilling til hverandre kan være acetalisert ved hjelp av et alifatisk Co -,-Cb,-keton, idet man i det tilfelle hvor R, inneholder en fri hydroxygruppe eller en fri aminogruppe ved det C-atom som står i nabostilling til det C-atom som er bundet til gruppen X, oppvarmer den erholdte reaksjonsblanding eller det erholdte reaksjonsprodukt til det er oppnådd fullstendig ringslutning, eventuelt til 60-80°C, og deretter eventuelt foretar behandling i et inert middel med vann, en uorganisk eller organisk syre eller alkaliske midler, mens den erholdte reaksjonsblanding eller det erholdte reaksjonsprodukt i de øvrige tilfeller omsettes med benzylalkohol, en C,-C,-alkanol eller en umettet C_-C,-al-1 O Z fa kohol, og det derved erholdte reaksjonsprodukt behandles med alkalimetallbromider, alkalimetalljodider, lavere alkylmagnesiumhalogenider eller aminer, avspalter eventuelle beskyttelsesgrupper som måtte være tilstede i de erholdte forbindelser, eventuelt omsetter erholdte reaksjonsprodukter i hvilke R^ inneholder et halogenatom, med ammoniakk eller et amin med formelen NR^ R^ R^ , hvor gruppene R3 , R4 og R5 er like eller ulike og betegner hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, og/eller i erholdte produkter med en aminogruppe alkylerer denne aminogruppe med C^ -C^ -alkylgrupper, og de erholdte produkter eventuelt overføres til saltene.