NO170284B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fo sfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fo sfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO170284B NO170284B NO883299A NO883299A NO170284B NO 170284 B NO170284 B NO 170284B NO 883299 A NO883299 A NO 883299A NO 883299 A NO883299 A NO 883299A NO 170284 B NO170284 B NO 170284B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- hydrate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 phosphate disodium salt Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 8
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SDEPKNFLIPVJCY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitro-4-oxo-1H-pyridin-2-yl)disulfanyl]-1H-pyridin-4-one Chemical compound OC1=C(C(=NC=C1)SSC1=NC=CC(=C1[N+](=O)[O-])O)[N+](=O)[O-] SDEPKNFLIPVJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N Cl[P] Chemical compound Cl[P] OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJMIKAGANCZWLL-UHFFFAOYSA-N dihydroxy hydrogen phosphate Chemical compound OOP(O)(=O)OO DJMIKAGANCZWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1(O)CCCCC1 PVBLJPCMWKGTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCl.NCCCl TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OOFVSLAKBNBEEH-UHFFFAOYSA-N dichloro-hydroxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound OP(Cl)(Cl)=S OOFVSLAKBNBEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Cable Accessories (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fosfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider med den generelle formel (L)
hvor
6 1
R er H, og R er valgt blant (C1_1Q)alkyl og 2-tienyl,
X er oksygen eller svovel,
9 10 7 8 7 8
R og R er henholdsvis -OR og -OR , hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt blant H, (C,)alkyl, A-substituert
9 10
(C^__^)alkyl eller fenyl, eller R og R er henholdsvis Y og
-NR2R3, hvor Y er Cl, OH eller -NR4R5, hvor R2, R3, R4 og R5 uavhengig av hverandre er valgt blant H, (C^_^)alkyl og A-substituert (C^_5)alkyl, og A-substituentene er én eller flere grupper valgt blant hydroksy, nitropyridyldisulfid, nitro og halogen,
eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav.
Etoposid (VP-16, I) og teniposid (VM-26, II) er klinisk nyttige kreftmotvirkende midler avledet av det naturlig fore-kommende lignan podofyllotoksin (III). Klassen forbindelser som omfatter etoposid og teniposid benevnes iblant 4 *-demetylepipodofyllotoksinglukosider. Etoposid og teniposid er aktive ved behandling av forskjellige krefttyper, såsom småcellet lungekreft, kreft i testikler, ovarier, bryst, skjoldbrukskjertel, blære og hjerne samt ikke-lymfocytisk leukemi og Hodgkins sykdom.
Forbindelsene med formlene I og II samt fremgangsmåter til fremstilling derav er kjent fra US-patentskrifter 3.408.441 og 3.524.844. Forbindelsene ifølge disse patentskrifter, særlig etoposid og teniposid, tjener som utgangsmaterialer til fremstilling av epipodofyllotoksinglukosid-4'-fosfatderivatene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Fosforylering av terapeutiske midler som inneholder en hydroksylgruppe er blitt anvendt for å gjøre medikamenter latente. De fosforylerte derivater kan deretter spaltes in vivo med en fosfatase for å frigjøre det aktive grunnmolekyl. En kort beskrivelse av fosfater som potensielle pro-legemidler kan finnes i en oversiktsartikkel med tittelen "Rational for Design of Bio-logically Reversible Drug Derivativest Prodrugs" (Sinkula og Yalkowsky, J. Pharm. Sei., 1975, 64:181-210, p. 189-191). Eksempler på fosfater av kjente kreftmotvirkende midler omfatter camptothecin (Japan Kokai 21-95, 394 og 21.95, 393, respektivt Derwent Abst. No. 87-281016 og 87-281015) og daurorubicin (US-patentskrift 4.185.111).
Podofyllotoksinfosfatdinatriumsalt med formelen IV er blitt fremstilt av Seligman et al. Fosfatet ble imidlertid ikke hydro-lysert med prostatisk sur fosfatase og oppviste ikke nedsatt toksisitet overfor grunnpodofyllotoksinet (Cancer Chemotherapy Reports Part I, Vol 59, 1975, p. 233-242).
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt fos-fatestere av 4 *-demetylepipodofyllotoksinglukosider, som er aktive antitumormidler. Særlig oppviser dihydrogenfosfatesterne av 4<1->demetylepipodofyllotoksinglukosider og salter derav høy vannløselighet, noe som gjør dem mer fordelaktige i terapeutisk henseende enn kjente terapeutiske midler av denne klasse, etoposid og teniposid, som har minimal vannløselighet.
Saltene av forbindelsen med formelen L omfatter både mono-anioniske og dianioniske salter. Kationet kan være et metallion, såsom et ion fra alkalimetall- eller jordalkalimetallgruppene. eller andre alminnelige metallioner, eller en organisk, nitrogen-holdig gruppe, såsom ammonium, mono-, di- eller trialkylammonium eller pyridin. Kationet er fortrinnsvis valgt blant natrium, kalium, litium, cesium, magnesium, kalsium, aluminium, ammonium samt mono-, di- og trialkylammonium. I en foretrukket utførelses-9 10 form frembringes det forbindelser med formelen L hvor R og R begge er H, samt farmasøytisk akseptable salter derav. I en særlig foretrukket utførelsesform frembringes etoposid-4<1->dihydro-genfosfat og -tiofosfat og deres respektive dinatriumsalter med formlene Via og VIb. Ifølge oppfinnelsen er det også frembrakt antitumorfosfor-amidatderivater med formelen VII
hvor
R<1>, R<6>, X, Y, R<2>, R3, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger.
Fosfatbeskyttende grupper omfatter, men er ikke begrenset til, slike grupper som har den ovenfor for R 7 angitte betydning med unntagelse av H.
Dersom ikke noe annet er angitt menes med uttrykket "alkyl" uforgrenede eller forgrenede karbonkjeder, "halogen" omfatter brom, klor, fluor og jod, og "etopofos" er forbindelsen etoposid-4 '-fosfatdinatriumsalt (dvs. forbindelsen med formelen Via).
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at man
a) i), eventuelt i nærvær av en base, hydrolyserer en forbindelse med formelen (2)
til dannelse av en forbindelse med formelen (3)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
eller ii) omsetter en forbindelse med formelen (2) med minst én
7 8 7 8
ekvivalent av henholdsvis R OH og R OH, hvor R og R har de tid-7 8
ligere angitte betydninger, idet R og R ikke begge er H, i nærvær av en hydrogenakseptor, og, nåo r den ene av R 7 og R 8 er H, eventuelt omdanner forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en base, eller
iii) omsetter en forbindelse med formelen (2) med et amin
2 3 2 3
med formelen HNR R , hvor R og R har de tidligere angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (4)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og/ eller en forbindelse med formelen (8) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, eventuelt omsetter en forbindelse med formelen (4) med et annet amin 4 5 4 5 med formelen HNR R hvor R og R har de tidligere angitte- betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (5) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, eller eventuelt i nærvær av en base hydrolyserer en forbindelse med formelen (4) til dannelse av en forbindelse med formelen (6)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
b) omdanner en forbindelse med formelen (IX)
til en forbindelse med formelen (X),
hvor R 1 , R 6 og X har de tidligere angitte betydninger og G er en fosfatbeskyttende gruppe, fjerner den fosfatbeskyttende gruppe og eventuelt omdanner det fremstilte produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
c) omsettter en forbindelse med formelen (1) med en halogenfosfatdiester med formelen
Hal-P(X)(OR<7>)(OR<8>)
7 8
hvor Hal er halogen og X, R og R har de tidligere angitte betydninger, bortsett fra at R 7 og R 8 ikke er hydrogen, til dannelse av en forbindelse med formelen (L), hvor R 7 og R 8 ikke er H, eller
d) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formelen (L), hvor R 7 og R 8 er fenyl, til dannelse av den tilsvarende
7 8
forbindelse, hvor R og R er hydrogen, hvoretter man om ønsket omdanner en således fremtilt forbindelse eller et således fremstilt hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav til en av de andre former.
Fenolgruppen i 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider kan være fosforylert med fosforoksyklorid og tiofosforylklorid for å frembringe henholdsvis det tilsvarende diklorfosfat og diklortio-fosfat (formel 2). Fosforyleringsreaksjonen utføres i et egnet vannfritt organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær aminbase, f.eks. N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsforløpet kan overvåkes ved tynnsjiktskromatografi, hvorved den optimale reaksjonstid, kan. bedømmes, når produkt kommer til syne eller utgangsmaterialet forsvinner, eller begge deler. Erfaringsmessig kan reaksjonstiden være fra 4 timer til 72 timer. Reaksjonstiden som kreves står tilsynelatende i forhold til kvaliteten på den anvendte fosforreaktant.
4 *-diklorfosfåtene med formelen 2 er allsidige mellomprodukter, som kan omsettes med nukleofile forbindelser for å frembringe mange forskjellige fosfat- og tiofosfatderivater. Således kan mellomproduktene hydrolyseres for å danne fosfatene, og i nærvær av en base oppnås fosfatsaltene. F.eks. oppnås det av forbindelsen med formelen 2 ved behandling med et overskudd av vandig natriumhydrogenkarbonatløsning de tilsvarende 4'-fosfat-dinatrium- og 4 *-tiofosfatdinatriumsalter. Hydrogenkarbonater av andre kationer, såsom kalium og ammonium, kan også anvendes for å oppnå de respektive salter. Diklorfosfatmellomproduktet med formelen 2 kan omsettes med aminer for å oppnå enten det tilsvarende fosfordiamidat eller klorfosformonoamidat. Eksempler på egnede aminer er ammoniakk, primære aminer som etylamin, klor-etylamin, allylamin, dimetylaminopropylamin, hydroksyetylamin, cykloheksylamin og aminocykloheksanol, samt sekundære aminer som dietylamin, piperidin, etylmetylamin, metylaminoetanol, etyl-butylamin og lignende. Mengden anvendt amin i forhold til mengden epipodofyllotoksindiklorfosfat kan justeres på en slik måte at det ene eller det andre reaksjonsprodukt favoriseres. Anvendes det f.eks. et stort overskudd av amin i forhold til epipodofyllo-toksin, oppnås det symmetriske fosfordiamidat, dvs. forbindelser med formelen VI, hvor Y er det samme som NR 2 R 3. Klorfosformonoamidatet, dvs. forbindelser med formelen VII, hvor Y er Cl, kan fremstilles under anvendelse av en mer kontrollert mengde amin. Klorfosformonoamidatet kan hydrolyseres for å oppnå forbindelser med formelen VII, hvor Y er H, eller salter derav, eller det kan omsettes videre med et annet amin for å oppnå det usymmetriske fosfordiamidat, dvs. forbindelser med formelen VII hvor Y er NR<4>R<5> og er forskjellig fra NR<2>R<3>.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte belyses nærmere i det etterfølgende reaksjonsskjema.
Fosfattriestere er forbindelser med formelen L hvor R<*7> og R g ikke er H, og de kan fremstilles ved omsetning av et 4<1->de-metylepipodofyllotoksinglukosid med en halogenfosfatdiester, dvs. Hal-P(X)(OR 7 )(OR 8). Det har vist seg at denne omsetning utføres mest effektivt i acetonitril i nærvær av en organisk trilakyl-aminbase. Den foretukne base er diisopropyletylamin. Det anvendes minst én ekvivalent av halogenfosfatet og aminbasen, men begge reaktanter anvendes fortrinnsvis i molekvivalenter i et lite overskudd i forhold til epipodofyllotoksinglukosidreaktanten. Reaksjonen kan utføres ved enhver temperatur som fører til pro-duktdannelse, men noe forhøyede temperaturer, f.eks. 30-40°C, letter tilsynelatende reaksjonen, som kan vare inntil flere dager før den er avsluttet. Symmetriske halogenfosfatdiestere, dvs. R 7 =R 8 , kan fremstilles på o konvensjonell måote ut fra alkohol og f.eks. fosforylklorid, og usymmetriske halogenfosfatdiestere, dvs. R 7 forskjellig fra R 8, kan fremstilles ut fra alkoholen og dihalogenfosfatesteren. Det er også mulig å fremstille fosfattriestere på annen måte, f.eks. ved først å omdanne fenolen til en fosfittester, f.eks. ved omsetning med en reaktant som (PhCI^O)2PN(i-pr)2 og deretter oksidere fosfatet til fosfat-esteren under anvendelse av f.eks. m-klorperbenzosyre.
Fosfattriestere kan dessuten tjene som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med formelen L og salter derav.
00 7 8 o Således oppnås f.eks. dihydroksyfosfatet (L, R =R =H), når di-fenylesteren (L, R 7 =R 8=fenyl) underkastes katalytisk hydrogener-ing. Andre egnede fosfatbeskyttende grupper er 2,2,2-trikloretyl, benzyl, cyanoetyl, p-nitro-substituert fenyl, benzyl, fenetyl og p-bromfenyl. Dihydroksyfosfatet (L, R 7 =R 8=H) omdannes til base-salter ved omsetning med en egnet base, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, ammoniumhydrogenkarbonat eller organiske aminer. Alternativt kan saltene også dannes ved eluering av dihydroksyfosfatet gjennom en søyle med ionebytteharpiks som inneholder det ønskede kation.
Selv om det i den foreliggende oppfinnelse anvendes fosforoksyklorid, halogenfosfatdiestere og deres respektive svovelana-loger som fosforyleringsreaktant vil det forstås at andre fosfor-reaktanter, som er i stand til å fosforylere fenoler, også kan anvendes, og egnede reaksjonsbetingelser og medier kan velges under hensyntagen til det valgte fosforyleringsmiddel. Oversikts-artikkelen med tittelen "Current Methods of Phosphorylation of Biological Molecules" (Synthesis, 1977, p. 737-752) inneholder ytterligere eksempler på fosforyleringsmidler.
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen ble bedømt vedrørende antitumoraktivitet overfor transplanterbar P388 murin leukemi. I alle forsøk ble det anvendt CDF.-hunnmus, hvori det var implantert et tumorinokulum av 10 ascitesceller av P388 murin leukemi. I forsøk hvor det ble anvendt etoposid-4<*->fosfat, dinatriumsaltet derav samt etoposid-4<*->tiofosfatdinatriumsalt ble både tumorimplantering og medisinsk behandling utført intravenøst (i.v.). I alle andre forsøk ble tumorimplantering og medisinsk behandling utført intraperitonealt (i.p.). I alle tilfeller ble den positive kontroll, etoposid, imidlertid administrert intraperitonealt. Forsøkene varte fra 28 til 46 dager, hvoretter an-tallet overlevende mus ble notert. Antitumoraktivitet er uttrykt som % T/C, som er forholdet mellom gjennomsnittlig overlevelsestid i den legemiddelbehandlede gruppe og den gjennomsnittlige overlevelsestid for kontrollgruppen som er behandlet med saltvann. En forbindelse med en % T/C-verdi på 125 eller mer anses vanligvis for å ha vesentlig antitumoraktivitet i P3 88-testen. Tabell 1 viser resultatene av de ovenfor beskrevne vurderinger, hvorved bare de maksimale % T/C-verdier og doser som gir denne virkning er angitt.
Tabell 1
Antitumoraktivitet overfor murin P388- leukemi
<*> Medikamenter ble administrert på dag 5 og 8 dersom ikke annet er angitt (dag 1 er tumorimplanteringsdagen).
Det er blitt påvist at antitumorforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive overfor transplanterte tumorer i forsøksdyr. Spesielt oppviser forbindelsen med formelen Via ("etopofos") vesentlig høyere antitumoraktivitet enn etoposid i P3 88-testen. Dette selektive middel representerer et etoposid-pro-legemiddel med høy vannløselighet, som oppviser redusert antitumoraktivitet in vitro og spaltes hurtig ved alkalisk fosfatase til frigjøring av etoposid som følge. Det frigjorte etoposid oppviser en cytotoksisitet som er identisk med stam-me dikamentet .
I overensstemmelse med dette utføres inhibering av patte-dyrtumorer ved at en virksom, tumorinhiberende dose av en anti-tumorf orbindelse med formelen L eller VII administreres til en tumorbærende vert. Til dette formål kan medikamentet administreres ad konvensjonelle veier, såsom intravenøst, intramuskulært, intratumoralt, intraarterielt, intralymfatisk og oralt.
Farmasøytiske preparater omfatter en aktiv og en farma-søytisk akseptabel bærer. Antitumorpreparatet kan fremstilles i en vilkårlig farmasøytisk form som passer til den ønskede admi-nistreringsvei. Eksempler på slike preparater omfatter faste preparater til oral administrering, såsom tabletter,- kapsler, piller, pulver og granulater, flytende preparater til oral administrering, såsom løsninger, suspensjoner, siruper eller eliksirer, samt preparater til parenteral administrering, såsom sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Preparatene kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan løses i sterilt vann, fysiologisk saltvann eller et annet sterilt inji-serbart medium umiddelbart før bruk.
Optimale doseringer og behandlingsforskrifter for en gitt pattedyrvert kan enkelt fastslås av fagfolk. Det er klart at den aktuelle dose som anvendes vil variere avhengig av den spesielle preparatformulering, den spesielle forbindelse som anvendes, administreringsmåten og det spesielle sted, vert og sykdom som behandles. Det må tas hensyn til mange faktorer som modifiserer medikamentets virkning, såsom pasientens alder, vekt, kjønn og kost, administreringstidspunktet, administreringsveien, utskil-lelseshastigheten, pasientens tilstand, medikamentkombinasjoner, reaksjonsfølsomhet og sykdommens alvor.
I de etterfølgende eksempler ble proton- og karbonkjerne-magnetiske resonansspektre (NMR) (under anvendelse av CDCl^ eller D_0 som intern referanse) og fosfor-NMR-spektre (under anvendelse av 85 prosentig, vandig H3P04 som ekstern referanse) registrert i et Bruker WM360 spektrometer. Infrarøde spektre (IR) ble bestemt ved hjelp av et Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared spektrofotometer. "Flash-kromatografi" refererer til den metode som er beskrevet av Still (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem., Vol 43, 1978, p. 2923) og ble utført under anvendelse av E. Merck silikagel, 230-400 mesh. Revers fasekromatografi ble ut-ført under et positivt nitrogentrykk under anvendelse av C18 (oktadecylsilan) bundet til silikagel ( 40 um diameter, leveran-dør J.T. Baker).
Eksempel 1
Etoposid- 4'- fosfatdinatriumsalt ( forbindelse Via)
En suspensjon av 2,30 g (3,91 mmol) etoposid i 210 ml tørr acetonitril, som ble omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører, ble oppvarmet for å oppnå nesten fullstendig oppløsning. Løs-ningen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur, og det ble tilsatt 2,3 6 ml (13,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 666 mg (9,34 mmol) P0C13 ble tilsatt med en sprøyte i løpet av 3 0 sekunder. Blandingen fikk langsomt nå romtemperatur i løpet av 2-3 timer, og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 63 timer. Etter dette tidsrom ble 20 volumprosent fjernet og behandlet med dietylamin slik som beskrevet i. eksempel 2. Resten ble behandlet med en løsning av 6,0 g (.71,4 mmol) natriumhydrogenkarbonat i 110 ml avionisert H20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 80 minutter og deretter delt med 20 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, 125 ml avionisert H20 og 3 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble ekstrahert ytterligere med 50 ml avionisert H20, og de kombinerte vandige sjikt ble vasket med 250 ml etylacetat og deretter holdt i 1 time i et vakuum på 0,5 mm ved romtemperatur for fjerning av oppløste løsningsmidler. Den vandige del ble deretter overført til en kolonne med en diameter på 4 cm inneholdende 15 cm oktadecylsilan bundet til silikagel, som var blitt pakket i metanol og brakt til likevekt med H20. Etter tilførsel av hele den vandige del ble kolonnen eluert med 175 ml H20 for å fjerne uorganiske salter, hvoretter produktet ble eluert med I^OtCH^OH = 4:1. Konsentrering av løsningsmidlet ved 0,5 torr ga 744 mg (36%) av den rene tittelforbindelse som et fargeløst faststoff. Alternativt frembringer lyofilisering den rene tittelforbindelse som et meget fnugget faststoff med lav densitet.
IR (KBr): 3426, 1775, 1593, 1505, 1486, 1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034, 983, 927, 888, 876, 851, 840, 697, 684, 664, 547 cm"<1>.
306 MHz <1>H NMR (D20) 6: 6,93 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,93 (d, 2H), 5,09 (d, 1H, J=2,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,68 (d, 1H, J=7,9 Hz), 4,62 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,47-4,35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J=4,4 og 10,4 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,68-3,52 (m, 3H), 3,44-3,30 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=5,0 Hz) . 90 MHz <13>C NMR (D20) 6 : 178,5, 151,8, 148,1, 146,1, 135,0, 132,6, 130,9, 127,4, 109,9, 109,5, 107,4, 101,3, 100,4, 99,6, 79,2, 73,7, 72,7, 69,1, 67,1, 65,4, 55,6, 42,8, 40,3, 37,5, 18,8.
146 MHz <31>P NMR (D20) : 3,79.
Massespektrum (FAB), m/e, 713 (M<+> + H). c29H3i<N>a2016P krever M<+>, 712.
Analyse beregnet for C29H3iNa2°16P: C: 48'89' H: 4/39' Na: 6>45
funnet<*>: C: 48,72; H: 4,56; Na: 6,56.
<*> Justert for 8,16% H20 bestemt ved Karl Fischer analyse.
Eksempel 2
Etoposid- 4'-( bis-[ N, N- diety li f osf onamid) ( VII, X=0, R^ metyl, R<6>=H, Y=N( Et)2, R<2>=R<3>=Et)
Som antydet i eksempel 1 ble 20 volumprosent av reaksjons-produktblandingen av etoposid og P0C13 tilsatt til 4 ml dietylamin og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den lysorangefargede rest ble renset ved flashkromatografi på silikagel. Eluering med 4% metanol i metylenklorid ga 271,3 mg (45,9%) av den rene tittelforbindelse som et lysegult faststoff.
IR (KBr): 3408, 2974, 2936, 2877, 1774, 1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383, 1339, 1234, 1191, 1162, 1130, 1098, 1079, 1037, 902, 858, 795, 713, 700, 544 cm"<1>.
360 MHZ <X>H NMR (CDC13) 6 : 6,79 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,96 (ABq, 2H), 4,87 (d, 1H, J=3,2 Hz), 4,71 (q, 1H, J=5,l Hz), 4,61 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,57 (d, 1H, J=5,2 Hz), 4,39 (dd, 1H, J=9,l og 10,2 Hz), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,65 (s, 6H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 11H), 2,94-2,83 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J=5,l Hz), 1,10 (m, 12H).
146 MHz <31>P NMR (CDC13) : 16,49.
Massespektrum (FAB), m/e, 779 (M<+> + H). 573 (M<+> - sukker).
<C>37<H>51<N>2°14P krever M<+>' 778•
Eksempel 3
Etoposid- 4'-( N, N-[ 2- kloretyl] fosforylklorid) ( VII, R<1>=metyl, R<6>=H, X=0, Y=C1, R<2>=R<3>=CH2CH2C1)
En suspensjon av 2,00 g (3,40 mmol) etoposid i 220 ml tørr acetonitril, omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører, ble oppvarmet for å oppnå nesten fullstendig oppløsning. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 2,05 ml (11,8 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C under N2, og 624 mg (4,07 mmol) fosforoksyklorid ble tilsatt med en sprøyte i løpet av 3 0 sekunder. Blandingen ble omrørt magnetisk ved 0°C i 2,5 timer og deretter ved romtemperatur i ytterligere 1,5 time. Deretter ble det hurtig tilsatt 1,82 g (10,2. mmol) bis(2-kloretylamin)hydroklorid, og umiddelbart deretter ble det tilsatt ytterligere 2,10 ml (12,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 85 minutter, kon-sentrert i vakuum til et volum på ca. 5 ml og løst i 400 ml etylacetat og 5 ml metanol. Den resulterende løsning ble vasket med 2 x 200 ml buffer med pH 5, 150 ml vann og 150 ml saltvann, og tørket over Na^O^/MgSC^. Avdampning av løsningsmidlet ga et gul-orangefarget faststoff, som ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 3-4% metanol i metylenklorid, hvorved det ble oppnådd 1,25 g (45,4%) av den rene tittelforbindelse som et fargeløst faststoff.
360 MHz <1>H NMR (CDC13 6: 6,82 (s,lH), 6,52 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,99 (d, 2H), 4,90 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,73 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,41 (rn, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,72 (s, 6H), 3,60-3,23 (m, 9H) 2,91-2,80 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J=5,0 Hz).
146 MHz <31>P NMR (CDC13) : 11,16 og 10,96 (to topper pga. chiralt fosfor).
Massespektrum (FAB), m/e, 812, 810, 808. C33<H>39C13N014P krever M<+>(35C1) 809.
Eksempel 4
Etoposid- 4'- tiofosfatdinatriumsalt ( forbindelse VIb)
En suspensjon av 2,04 g (3,47 mmol) etoposid i 175 ml tørr acetonitril, omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører, ble oppvarmet for å oppnå en nesten fullstendig oppløsning. Løsningen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur, og det ble tilsatt 2,00 ml (11,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Bladingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 0,720 g (4,17 mmol) tiofosforylklorid ble tilsatt med en sprøyte i løpet av 30 sekunder. Blandingen fikk langsomt bli oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2-3 timer, og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til 30-35°C og holdt på denne temperatur i ytterligere 4 timer. En ny hovedflekk med høyere Rf enn etoposid ble iakttatt ved tynnsjiktskromatografi (5% CH30H i C^C^). Reaksjonsblandingen ble behandlet med 7,4 g fast natriumhydrogenkarbonat, og deretter ble det tilsatt 100 ml avionisert H20. Blandingen ble omrørt ved 28-25°C i 1,5 time og ved romtemperatur i 1,5' time. Blandingen ble delt med 200 ml avionisert H2O, 3 0 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og 3 00 ml etylacetat. Ytterligere opparbeidelse og revers fasekromatografi ble utført ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, hvorved det ble oppnådd 1,03 g (40,8%) av den rene tittelforbindelse som et fargeløst faststoff.
360 MHz <1>H NMR (D20) 6 : 6,93 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,27 (S, 2H), 5,93 (d, 2H), 5,09 (d, 1H, J=2,8 Hz), 4,83 (q, 1H, J=5,0 Hz), 4,68 (d, 1H, J=7,8 Hz), 4,63 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,47-4,32
(m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J=4,3 og 10,5 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,67-3,52 (ra, 3H), 3,47-3,29 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 1,31 (d, 3H, J=5,0 Hz).
Massespektrum (FAB). m/e 728 (M<+>), 706 (M<+> + H - Na).
<C>29<H>31Na2°15PS krever M<+>' 728 •
Eksempel 5
Etoposid- 4'-[[ N, N- bis( 2- kloretyl) amino]-[ n-( 3- hydroksypropyl)-amino]] fosfat ( VII, X=0, R-^ metyl, R<6>=H, R2=R3=- 2- kloretyl, Y=
- NH( CH2)3OH
En løsning av 280 mg (0,346 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 i 3 ml CH2Cl2f omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører ble behandlet med en løsning av 33,5 mg (0,446 mmol) 3-amino-l-propanol i 1 ml CH2C12. Etter 5 minutter ble det tilsatt ytterligere 31,0 mg (0,413 mmol) 3-amino-l-propanol i 0,5 ml absolutt metanol. Reaksjonsblandingen ble renset ved direkte overføring til fire preparative tynnsjiktskromatografiplater (1 mm, E. Merck silikagel), som ble fremkalt under anvendelse av 5-8% CH^OH i CH2C12. Eluering av det ønskede produktbånd under anvendelse av 5% CH^OH i etylacetat etterfulgt av inndampning i vakuum og ytterligere tørking ved 0,1 torr ga 185 mg (63%) av den rene tittelforbindelse som et fargeløst faststoff (blanding av dia-stereomererer ved fosfor).
360 MHz <1>H NMR (CDC13) «: 7,20 (br s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 og 6,48 (2s, 1H), 6,26 og 6,25 (2s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,64-4,57 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-3,06 (m, 18H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
Massespektrum (FAB). m/e, 849, 851 (M<+> + H, <35>C1, <37>C1). C36H47C12N2°15P krever M+ 848 (<35>C1) og 850 (<37>C1).
Eksempel 6
Etoposid- 4'-[[ N, N- bis( 2- kloretyl) amino]-[n-[ 2-[( 3- nitropyridyl-2- yl) disulfid] etyl]] amino] fosfat ( VII, X=0, R<1>=metylf R6=H, R2=R3=2- kloretyl, Y=NH ( CH2) -,-SS-( 3- nitropyridyl) - 2- yl)
En blanding av 248 mg (0,306 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 og 105 mg (0,393 mmol) 2-(3-nitropyridyl)-l-(2-amino-etyl)disulfid-hydroklorid ble behandlet med 7 ml CH2C12, etterfulgt av tilsetning av 100 ul (0,570 mmol) diisopropyletylamin og 0,5 ml tørr metanol. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og deretter renset ved direkte overføring til fire preparative tynnsjiktskromatografiplater (1 mm, E. Merck silikagel), som ble fremkalt under anvendelse av 4-5% CH3OH i etylacetat. Eluering av det ønskede produktbånd under anvendelse av 5% CH^OH i etylacetat etterfulgt av inndampning i vakuum og ytterligere tørking ved 0,1 torr ga 2311,7 mg (75,3%) av den rene tittelforbindelse som et gulbrunt faststoff (blanding av diaster-eomererer ved fosfor).
IR (KBr): 1774, 1598, 1584, 1559, 1509, 1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236, 1160, 1128, 1096, 1038, 1004, 926, 857, 747, 699 cm"<1>.
360 MHz <X>H NMR (CDC1_3) « : 8,81 og 8,77 (2m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 og 6,50 (2s, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,65-4,52 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-2,85 (m, 19H), 2,68 (br s, 1H, OH), 2,37 (br s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H) .
Massespektrum (FAB), m/e, 1005, 1007 (M<+> + H, <35>C1, <37>C1). C40H47C12N4°16PS2 krever M<+>' 1004 (<35>C1) og 1006(37C1).
Eksempel 7
Etoposid- 4'- difenylfosfat ( R1=CH3, R<6>=H, R<7>=R<8>=fenyl
En suspensjon av 10,50 g (17,84 mmol) etoposid (tørket over P205 ved 80°C/0,5 torr) i 450 ml tørr acetonitril, omrørt ved hjelp av en magnetisk omrører, ble behandlet med 4,20 ml (24,1 mmol) diisopropyletylamin, hvoretter 2,00 ml (9,65 mmol) difenylklorfosfat ble tilsatt rent med en sprøyte. Blandingen ble omrørt under N2 i 2 timer ved 50°C. På dette tidspunkt var alt etoposid blitt oppløst. Ytterligere 1,80 ml (8f68 mmol) difenylklorfosfat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 45°C i 72 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere 0,75 ml (4,3 mmol) av aminbasen og 0,80 ml (3,86 mmol) difenylklorfosfat. Blandingen ble omrørt ved 40-45°C i 27 timer, behandlet med ytterligere 0,40 ml (1,93 mmol) difenylklorfosfat og holdt ved 40-45°C i 22 timer. Deretter ble det tilsatt 20 ml isopropanol, løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den faste rest ble løst i 500 ml CH2C12 og delt med 400 ml H20. Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med 100 ml CH2C12, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 250 ml saltvann og tørket med Na2S04/MgS04. Rotasjonsinndampning etterfulgt av flashkromatografi på silikagel under anvendelse av 2-3% CH30H i CH2C12 ga 12,50 g (85%) av den rene tittelforbindelse som et fargeløst faststoff.
FAB MS m/e (relativ intensitet) 820 (M+H)<+>.
IR (KBr): 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 cm"<1>.
<1>H NMR (CDC13) 6 : 7,28 (m, 8H), 7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,95 (m, 2H), 4,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J=5,l Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,48 (s, 6H), 3,54-3,28 (m, 3H), 3,23 (dd, J=14,2, 5,3 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 1,35 (d, J=5,l Hz, 3H).
Analyse beregnet for C4i<H>4i°i5P:' C: 60,00; H: 5,04
funnet: C: 60,20; H: 5,16.
Eksempel 8
Etoposid- 4'- fosfat ( V, R1=CH3, R6=H, R<7>=R<8>=H)
0,198 g (0,87 mmol) platinaoksid fra en nyåpnet flaske (Aldrich Chemical Co.) ble tilsatt til en løsning av 0,79 g (0,962 mmol) etoposid-4<*->difenylfosfat (forbindelsen fra eksempel 7) i 95 ml absolutt etanol. Løsningen ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 3,16-3,52 kg/cm<2> i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en "Celite"-pute under an-
vendelse av etanol som elueringsmiddel. Konsentrering i vakuum og tørking over P2°5 1 14 timer i vakuum ga 0,627 g (94%) av den ønskede forbindelse som et hvitt faststoff.
FAB MS m/e (relativ intensitet) 669 (M+H)<+>.
IR (KBr): 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 cm"<1>.
<1>H NMR (DMSO-dg) 5: 6,93 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,94 (m, 2H), 5,17 (bs, 1H), 4,86 (d, J=3,93 Hz, 1H), 4,64 (q, J=7,5, 5,8 Hz, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,20 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=12,l, 5,3 Hz 1H), 3,51 (s, 6H), 3,51-2,75 (m, 7H), 2,83 (m, 1H), 1,16 (d, J=5,l Hz, 3H).
<13>C NMR (DMSO-dg) 6 : 174,5, 151,2, 151, 1, 147,7, 146,2, 126,1, 132,3, 128,8, 109,8, 109,7, 107,9, 101,5, 101,2, 98,5, 80,0, 74,3, 72,7, 71,7, 67,6, 67,2, 65,7, 55,8, 43,0, 37,1, 20,2, 18,5.
Analyse beregnet for C2gH33016P.0,85% H20: C: 50,95; H: 5,11
funnet: C: 51,42; H: 4,97.
Eksempel 9
Etoposid-4'-bis(2,2,- trikloretyl)fosfat (VIII, R6=CH_, R1^,
—_ j R =R =CH2 CC13)
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt under anvendelse av bis(2,2,2-trikloretyl)klorfosfat, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 100% som et farge-løst faststoff etter flashkromatografi på silikagel.
IR (KBr): 1780, 1610, 1490, 1415, 1345, 1240, 1040, 960, 725 cm <1>.
300 MHz <1>H NMR (CDC13) s : 6,81 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,98 (dd, 2H), 4,88 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,82-4,70 (m, 5H), 4,64 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,61 (d, 1H, J=5,3 Hz), 4,41 (dd, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,56 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,34-3,24 (m, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,38 (d, 3H, J=4,9 Hz).
Massespektrum (FAB), m/e = 928,9848 (M++H) . C^H^Cl^O, ,P
Jj J b b -Lb krever 928,9872.
Eksempel 10
Etoposid- 4'- fosfatdinatriumsalt fra etoposid>4'- fosfat
Fremgangsmåte A
20 g kommersiell "Dowex 50" x 8-100 kationbytteharpiks i hydrogenform (Aldrich Chemical Co.) ble behandlet med overskudd av IN NaOH. Den resulterende harpiks i Na<+->form ble pakket i en 2 cm kolonne og brakt i likevekt med vann. 1,25 g (1,87 mmol) etoposid-4 ' -f osf at (forbindelsen fra eksempel 8) løst i 25 ml avionisert vann ble tilført på toppen av den pakkede kolonne, og kolonnen ble eluert med vann. Fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble kombinert, filtrert og lyofilisert, hvorved 1,15 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt og fnugget materiale.
Fremgangsmåte B
Til 2,90 g (4,34 mmol) ubearbeidet etoposid-4'-fosfat (forbindelsen fra eksempel 8) ble det tilsatt 50 ml avionisert vann og 3,00 g (35,7 mmol) natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter. I løpet av dette tidsrom opphørte CC^-utvikling. Blandingen ble deretter kromatografert slik som beskrevet i eksempel 1. Eluering med 300 ml avionisert vann etterfulgt av H20/CH3OH = 4:1 ga 1,90 g (61%) av den rene tittelforbindelse som et fnugget, hvitt faststoff etter lyofilisering.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fosfatderivater av 4•-demetylepipodofyllotoksinglukosider med den generelle formel (L)
hvor
R 6 er H, og R 1 er valgt blant (C1_1Q)alkyl og 2-tienyl,
X er oksygen eller svovel,
R9 og R<10> er henholdsvis -OR<7> og -OR<8>, hvor R<7> og R<8> uavhengig av hverandre er valgt blant H, (C, _)alkyl, A-substituert 9 10
(C1_5)alkyl eller fenyl, eller R og R er henholdsvis Y og -NR<2>R<3>, hvor Y er Cl, OH eller- -NR4R5, hvor R<2>, R<3>, R<4> og R<5 >uavhengig av hverandre er valgt blant H, (C1_^)alkyl og A-substituert (C^_j-) alkyl, og A-substituentene er én eller flere grupper valgt blant hydroksy, nitropyridyldisulfid, nitro og halogen, eller farmasøytisk akseptable salter eller hydrater derav, karakterisert ved at man a) i), eventuelt i nærvær av en base, hydrolyserer en for-
bindelse med formelen (2)
til dannelse av en forbindelse med formelen (3)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav,
eller ii) omsetter en forbindelse med formelen (2) med minst in ekvivalent av henholdsvis R 7 OH og R 8 OH, hvor R 7 og R 8 har de tidligere angitte betydninger, idet R 7 og R 8 ikke begge er H, i nærvær av en hydrogenakseptor, og, nåo r den ene av R 7 og R 8 er H, eventuelt omdanner forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en base, eller iii) omsetter en forbindelse med formelen (2) med et amin 2 3 2 3
med formelen HNR R , hvor R og R har de tidligere angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (4)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, og/ eller en forbindelse med formelen (8)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, even-tuelt omsetter en forbindelse med formelen (4) med et annet amin 4 5 4 5
med formelen HNR R hvor R og R har de tidligere angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, til dannelse av en forbindelse med formelen (5)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, e eventuelt i nærvær av en base hydrolyserer en forbindelse me formelen (4) til dannelse av en forbindelse med formelen (6)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, b) omdanner en forbindelse med formelen (IX)
til en forbindelse med formelen (X),
lier d hvor R<1>, R^ og X har de tidligere angitte betydninger og G er en fosfatbeskyttende gruppe, fjerner den fosfatbeskyttende gruppe og eventuelt omdanner det fremstilte produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, c) omsettter en forbindelse med formelen (1) med en halogenfosfatdiester med formelen
Hal-P(X)(OR<7>)(OR<8>) 7 8
hvor Hal er halogen og X, R og R har de tidligere angitte 7 8
betydninger, bortsett fra at R og R ikke er hydrogen, til 7 8 dannelse av en forbindelse med formelen (L), hvor R og R ikke er H, eller d) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formelen 7 8 (L), hvor R og R er fenyl, til dannelse av den tilsvarende 7 8
forbindelse, hvor R og R er hydrogen, hvoretter man om ønsket omdanner en således fremtilt forbindelse eller et således fremstilt hydrat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav til en av de andre former.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av etoposid-4'-fosfat med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av etoposid-4<*->fosfatdinatriumsaltet med formelen
karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO920277A NO920277D0 (no) | 1987-08-04 | 1992-01-22 | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav, samt anvendelse av forbindelsen |
| NO920665A NO172440C (no) | 1987-08-04 | 1992-02-20 | Kjemisk forbindelse |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8149387A | 1987-08-04 | 1987-08-04 | |
| US07/199,731 US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1988-05-27 | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883299D0 NO883299D0 (no) | 1988-07-26 |
| NO883299L NO883299L (no) | 1989-02-24 |
| NO170284B true NO170284B (no) | 1992-06-22 |
| NO170284C NO170284C (no) | 1992-09-30 |
Family
ID=26765636
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883299A NO170284C (no) | 1987-08-04 | 1988-07-26 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fo sfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider |
| NO920277A NO920277D0 (no) | 1987-08-04 | 1992-01-22 | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav, samt anvendelse av forbindelsen |
| NO920665A NO172440C (no) | 1987-08-04 | 1992-02-20 | Kjemisk forbindelse |
| NO1998002C NO1998002I1 (no) | 1987-08-04 | 1998-01-14 | Etoposide-fosfat |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920277A NO920277D0 (no) | 1987-08-04 | 1992-01-22 | Kjemisk forbindelse og fremgangsmaate til fremstilling derav, samt anvendelse av forbindelsen |
| NO920665A NO172440C (no) | 1987-08-04 | 1992-02-20 | Kjemisk forbindelse |
| NO1998002C NO1998002I1 (no) | 1987-08-04 | 1998-01-14 | Etoposide-fosfat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4904768A (no) |
| JP (1) | JPH0699465B2 (no) |
| KR (1) | KR900006230B1 (no) |
| CN (1) | CN1027169C (no) |
| AT (1) | AT398974B (no) |
| BE (1) | BE1002982A4 (no) |
| CA (1) | CA1310637C (no) |
| CH (1) | CH676716A5 (no) |
| CY (1) | CY1625A (no) |
| CZ (1) | CZ286893B6 (no) |
| DD (2) | DD274423A5 (no) |
| DE (1) | DE3826562A1 (no) |
| DK (2) | DK169344B1 (no) |
| ES (1) | ES2010775A6 (no) |
| FI (1) | FI87790C (no) |
| FR (1) | FR2622193B1 (no) |
| GB (1) | GB2207674B (no) |
| GR (1) | GR1000490B (no) |
| HK (1) | HK6392A (no) |
| HU (3) | HU202547B (no) |
| IE (1) | IE61040B1 (no) |
| IL (1) | IL87290A (no) |
| IT (1) | IT1226825B (no) |
| LU (2) | LU87290A1 (no) |
| MX (1) | MX173843B (no) |
| MY (1) | MY104321A (no) |
| NL (2) | NL192683C (no) |
| NO (4) | NO170284C (no) |
| NZ (1) | NZ225615A (no) |
| PT (1) | PT88186B (no) |
| SE (1) | SE502214C2 (no) |
| SG (1) | SG101291G (no) |
| SK (1) | SK279325B6 (no) |
| YU (3) | YU143688A (no) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5191071A (en) * | 1987-08-21 | 1993-03-02 | Novo Nordisk A/S | Monoesters of glycosides and a process for enzymatic preparation thereof |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US4997931A (en) * | 1990-06-11 | 1991-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glycosides |
| TW260671B (no) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| US5648474A (en) * | 1991-10-08 | 1997-07-15 | Bristol-Myers Squibb | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
| JPH07632B2 (ja) * | 1991-12-23 | 1995-01-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エトポシド４’−ホスフェート二ナトリウム塩の安定な六水和物 |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| FR2725990B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-01-10 | Pf Medicament | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| EP0835303A4 (en) * | 1995-06-07 | 2000-09-13 | Univ Jefferson | ANTIFUNGAL AGENTS AND THEIR IDENTIFICATION AND UTILIZATION METHODS |
| DK0907379T3 (da) * | 1996-04-01 | 2004-08-16 | Epix Medical Inc | Bioaktiveret diagnostisk billeddannelseskontrastmiddel |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO1999032499A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US6506739B1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-14 | Telik, Inc. | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents |
| WO2003035661A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Centre National De La Recherche Scientifique | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2358730T3 (es) | 2002-07-15 | 2011-05-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anticuerpos seleccionados y péptidos de duramicina que se enlazan a fosfolípidos aniónicos y aminofosfolípidos y sus usos en el tratamiento de infecciones virales y del cáncer. |
| ATE512674T1 (de) * | 2003-01-06 | 2011-07-15 | Angiochem Inc | Angiopep-1, verwandte verbindungen, und deren verwnedungen |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
| ES2383901T5 (es) * | 2005-02-18 | 2015-02-25 | Angiochem Inc. | Polipéptidos de aprotinina para transportar un compuesto a través de la barrera sangre-cerebro |
| EP2233156B1 (en) | 2005-07-15 | 2013-05-01 | Angiochem Inc. | Use of aprotinin polypeptides as carriers in pharmaceutical conjugates |
| CN100410266C (zh) * | 2006-01-11 | 2008-08-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| GB0625283D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Cyclacel Ltd | Combination |
| US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| WO2009036106A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic xanthone compounds |
| ES2572356T3 (es) | 2007-11-09 | 2016-05-31 | Peregrine Pharmaceuticals Inc | Composiciones de anticuerpos dirigidos contra VEGF y procedimientos |
| CA2710122A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
| ES2721148T3 (es) * | 2008-04-18 | 2019-07-29 | Angiochem Inc | Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel y métodos relacionados de preparación y uso |
| BRPI0920209A2 (pt) | 2008-10-15 | 2015-12-22 | Angiochem Inc | conjugados de agonistas de glp-1 e usos dos mesmos |
| CN102245636A (zh) | 2008-10-15 | 2011-11-16 | 安吉奥开米公司 | 用于药物递送的依托泊苷和多柔比星结合物 |
| AU2009322043A1 (en) * | 2008-12-05 | 2011-07-07 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| AU2009327267A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-14 | Angiochem, Inc. | Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof |
| EP2421562B1 (en) | 2009-04-20 | 2019-03-13 | Angiochem Inc. | Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an angiopep-2 analog |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| CN102596993A (zh) | 2009-07-02 | 2012-07-18 | 安吉奥开米公司 | 多聚体肽结合物以及其应用 |
| BR112012019635A2 (pt) | 2010-02-22 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos inibidores de pirido[3,2-d] pirimidina pi3k delta e métodos de uso |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| ES2611885T3 (es) | 2011-01-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
| EP2788003A4 (en) * | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
| SG10201608469RA (en) | 2012-05-16 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
| CA2896133A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| CN105979947A (zh) | 2013-12-06 | 2016-09-28 | 诺华股份有限公司 | α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案 |
| CA2989400A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | Angiochem Inc. | Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis |
| EP3370719A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Novartis AG | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1171314A (fr) * | 1955-05-13 | 1959-01-23 | Sandoz Ag | Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation |
| NL6613143A (no) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH481097A (de) * | 1966-12-13 | 1969-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| CH543502A (de) * | 1970-11-20 | 1973-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| GB1395820A (en) * | 1971-06-05 | 1975-05-29 | Villax I | Preparation of 21-inorganic esters of corticosteroids and salts thereof |
| CH589668A5 (en) * | 1973-06-07 | 1977-07-15 | Sandoz Ag | Cytostatic (4')-demethyl substd. epipodophyllotoxin - prepd. from the corresp. glucopyranoside with (3)-thiophene-carboxaldehyde |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0111058B1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-11-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| JPS63192793A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1988
- 1988-05-27 US US07/199,731 patent/US4904768A/en not_active Ceased
- 1988-07-21 MY MYPI88000819A patent/MY104321A/en unknown
- 1988-07-22 LU LU87290A patent/LU87290A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-07-25 YU YU01436/88A patent/YU143688A/xx unknown
- 1988-07-26 NO NO883299A patent/NO170284C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-28 IT IT8821535A patent/IT1226825B/it active
- 1988-07-29 FR FR8810258A patent/FR2622193B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 NZ NZ225615A patent/NZ225615A/en unknown
- 1988-08-01 IL IL87290A patent/IL87290A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 FI FI883596A patent/FI87790C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SK SK5412-88A patent/SK279325B6/sk unknown
- 1988-08-02 CZ CS19885412A patent/CZ286893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 NL NL8801934A patent/NL192683C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 PT PT88186A patent/PT88186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 SE SE8802815A patent/SE502214C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 ES ES8802434A patent/ES2010775A6/es not_active Expired
- 1988-08-03 DD DD88318652A patent/DD274423A5/de unknown
- 1988-08-03 GB GB8818462A patent/GB2207674B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 DD DD88326917A patent/DD299067A5/de unknown
- 1988-08-03 IE IE237888A patent/IE61040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 KR KR1019880009910A patent/KR900006230B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 DK DK434088A patent/DK169344B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 AT AT0195588A patent/AT398974B/de active
- 1988-08-03 HU HU884081A patent/HU202547B/hu unknown
- 1988-08-03 BE BE8800898A patent/BE1002982A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 HU HU905862A patent/HU208147B/hu unknown
- 1988-08-03 JP JP63194307A patent/JPH0699465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 DE DE3826562A patent/DE3826562A1/de active Granted
- 1988-08-04 CH CH2962/88A patent/CH676716A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-04 CA CA000573861A patent/CA1310637C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-04 GR GR880100512A patent/GR1000490B/el not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-12-14 US US07/450,718 patent/US5041424A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-19 YU YU00104/90A patent/YU10490A/xx unknown
- 1990-01-19 YU YU00103/90A patent/YU10390A/xx unknown
-
1991
- 1991-10-30 CN CN91108384A patent/CN1027169C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 SG SG1012/91A patent/SG101291G/en unknown
-
1992
- 1992-01-16 HK HK63/92A patent/HK6392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-22 NO NO920277A patent/NO920277D0/no unknown
- 1992-01-31 DK DK92119A patent/DK11992D0/da not_active Application Discontinuation
- 1992-02-20 NO NO920665A patent/NO172440C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 MX MX9202851A patent/MX173843B/es unknown
- 1992-07-10 CY CY1625A patent/CY1625A/xx unknown
-
1994
- 1994-04-19 US US08/229,659 patent/USRE35524E/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00387P patent/HU211960A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 LU LU90138C patent/LU90138I2/fr unknown
- 1997-12-05 NL NL970042C patent/NL970042I1/nl unknown
-
1998
- 1998-01-14 NO NO1998002C patent/NO1998002I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170284B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive 4'-fo sfatderivater av 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosider | |
| US7994320B2 (en) | Narcistatin prodrugs | |
| US7541346B2 (en) | Pancratistatin cyclic phosphate prodrugs and phenpanstatin cyclic phosphate prodrugs | |
| HU207734B (en) | Process for producing phosphates and sulfates of 4'-demethyl-epipodophyl-lotoxin-glycozides and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE921872A1 (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired | ||
| MK1K | Patent expired |