FI87790B - Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt Download PDF

Info

Publication number
FI87790B
FI87790B FI883596A FI883596A FI87790B FI 87790 B FI87790 B FI 87790B FI 883596 A FI883596 A FI 883596A FI 883596 A FI883596 A FI 883596A FI 87790 B FI87790 B FI 87790B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
substituted
group
Prior art date
Application number
FI883596A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87790C (fi
FI883596A7 (fi
FI883596A0 (fi
Inventor
John F Kadow
Mark G Saulnier
Peter D Senter
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI883596A0 publication Critical patent/FI883596A0/fi
Publication of FI883596A7 publication Critical patent/FI883596A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87790B publication Critical patent/FI87790B/fi
Publication of FI87790C publication Critical patent/FI87790C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cable Accessories (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)

Description

! 67790
Menetelmä kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiinigluko-sidi-4'-fosfaattijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee kasvainten vastaisten epipodo-5 fyllotoksiiniglukosidien 4'-fosfaattijohdannaisten valmis tusta ja niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Etoposidi (VP-16, I) ja teniposidi (VM-26, II) ovat kliinisesti käyttökelpoisia syövän vastaisia aineita, 10 jotka ovat luonnossa esiintyvän lignaanin, podofyllotok-siini (III):n johdannaisia; yhdisteiden luokasta, joihin sisältyvät etoposidi ja teniposidi, on joskus käytetty nimitystä 4'-demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidit. Etoposidi ja teniposidi ovat aktiivisia aineita hoidettaessa 15 erilaisia syöpiä, mukaan lukien kives-, piensolukeuhko-, munasarja-, rinta-, kilpirauhas-, rakko- ja aivosyöpää, ei-lymfosyyttistä leukemiaa ja Hodgkin'in tautia.
Yhdisteitä (I) ja (II) ja menetelmä niiden valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa 3 408 441, Wartburg et 20 ai., ja US-patentissa 3 524 844, Keller-Juslen et ai.
Niissä kuvattuja yhdisteitä, erityisesti etoposidia ja te-niposidia, käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisten epi-podofyllotoksiiniglukosidi-4'-fosfaattijohdannaisten valmistamiseksi .
H3C(r^vfSoCH3 CHjO^S^OCHj OH 0CH, (I) r1=ch3 (II) R^ = 2-tienyyli (Hl) 1
Hydroksyyliryhmän sisältävien terapeuttisten ainei den fosforylointia on käytetty keinona lääkkeen tekemisek- 2 87790 si latentiksi; fosforyloidut johdannaiset voidaan sitten lohkaista in vivo fosfataasin avulla aktiivisen kantamole-kyylin vapauttamiseksi. Lyhyt esitys fosfaateista mahdollisina esilääkkeinä sisältyy yleiskatsausartikkeliin, jon-5 ka otsikkona on "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula and Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64:181-210, 189-191).
Esimerkkejä fosfaateista, jotka ovat tunnettuja kasvainten vastaisia aineita, ovat kamptosiini (Japan Kokai 21-95, 10 394 ja 21-95, 393, Derwent Abst. Nro 87-281016 ja 87-281015, vastaavasti) ja daurorubisiini (US-patentti 4 185 111).
Podofyllotoksiinifosfaatti-dinatriumsuolaa (IV) valmistivat Seligman et ai. Kuitenkaan fosfaatti ei hydro-15 lysoitunut eturauhashappo-fosfataasin vaikutuksesta eikä sen toksisuus osoittautunut alhaisemmaksi kuin kanta-podo-fyllotoksiinin (Cancer Chemotherapy Reports Part I, 1975, 59:233-242).
20 H
0P0eN»e <Χϊφ^ (IV) CH30<N^0CH, 25 OCHj Tämä keksintö antaa käyttöön 4'-demetyyliepipodo-fyllotoksiiniglukosidien fosfaattiestereitä, jotka ovat aktiivisia kasvainten vastaisia aineita. Erityisesti 4'-30 demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidien divetyfosfaatti ja sen suolat ovat hyvin vesiliukoisia merkiten ylivoimaista farmaseuttista etua nykyisiin tämän luokan terapeuttisiin aineisiin, etoposidiin ja teniposidiin verrattuna, joiden vesiliukoisuus on minimaalinen.
35 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (V) mukais ten, kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiiniglykosidi- 8 7 7 c‘ π 2 kJ f t * w 4'-fosfaattijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi «♦ (V)
HjCO^V^tJCH, 0 Jt 10 AX- jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat: (Ci_10) -alkyyli, (C2_10-alkenyyli, (Cb_6)-sykloalkyyli, 2-fu- ryyli, 2-tienyyli r i ^6-10 )-aryyli, (C7_14)-aralkyyli ja 15 (C8.14)-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^g)-alkyyli, (C^J-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C1.8)-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-20 atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5.6)-syklo-alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; R7 ja R8 on itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cx.5)-alkyyli, A-substituoitu (Ci.g)-alkyyli, (C3_6)-sykloalkyyli, A-substi-tuoitu (C3_6)-sykloalkyyli, (C6.10)-aryyli, A-substituoitu 25 aryyli, alkyyli-substituoitu aryyli, (C7_14)-aralkyyli, A-substituoitu aralkyyli ja alkyyli-substituoitu aralkyyli, jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, al-30 kyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyylidisulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni .
Yhdisteen (V) suoloja ovat sekä monoanioni- että dianionisuolat. Kationi voi olla metalli-ioni, kuten alka-35 limetalli- tai maa-alkalimetalli-ioni, tai muu tavallinen 4 Ο 7 <7 r·. r\
a / i ; U
metalli-ioni tai orgaaninen typpipitoinen ryhmä, kuten ammonium, mono-, di- tai trialkyyliammonium tai pyridi-nium. Kationi on ensisijaisesti natrium, kalium, litium, cesium, magnesium, kalsium, aluminium, ammonium tai mo-5 no-, di- tai trialkyyliammonium. Ensisijaisena kohteena ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 ovat kumpikin H, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Ensisijaisimpana kohteena ovat etoposidi-4'-divety-fosfaatti ja -tiofosfaatti ja niiden vastaavat dinatrium-10 suolat (Via) ja (VIb).
15 (VI) H3C(TsY>^OCH3 Αρ<ον·>,
II
x 20 *t x * o
b: X * S
Ensisijaisena kohteena ovat edelleen kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 ovat samoja ja ne on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2,2,2-trihalogeenietyy-25 li, 2-syaanoetyyli, (Cj_5)-alkyyli, fenyyli ja fenyylialkyy-li, jolloin fenyylirenkaassa on mahdollisesti substituent-tina alkyyli, halogeeni tai nitro.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan (VII) mukaisten, kasvainten vastaisten fosforoamidaattijohdan-30 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 1 0 -7 ·"» Γ· ^ 5 / ' "^ι CW> Ä1 H3C(r^Y^0CH3
O
N»
P
V ^ ^MR?R3 10 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci-io)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5.6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7.14 )-aralkyyli ja (Cs-iiJ-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-15 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, ( C^gJ-alkyyli, (01-8 )-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^gJ-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo-20 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; Y on Cl, OH tai NR4R5; R2, R3, R4 ja R5 on kukin itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cj_5)-alkyyli, (C2_5)-alkenyyli, (C3.6 )-sykloalkyyli, A-substituoitu ()-alkyyli, A-sub-stituoitu (C2_5 )-alkenyyli, A-substituoitu (C3_6 )-sykloalkyy-25 li; tai R2, R3 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6 jäsenistä rengasta; tai R4, R5 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6-jäse-nistä rengasta; jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alka-30 noyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyy-lidisulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni.
Keksinnön kohteena ovat lisäksi kaavan (Vili) mu-35 kaiset dikloorifosfaattivälituotteet, joissa R1, R6 ja X
6 87790 ovat edellä määriteltyjä; nämä aineet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä.
B* 5 (BH f <X£q <viii> ÖPCI,
Il * 10 x
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (I) (a) yhdisteen, jonka kaava (1) on 20 JC1 CHjCTN^OCHj jossa R1 ja R6 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on P(X)C13, jossa X on edellä 25 määritelty, ja vetyakseptorin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (2) mukainen väliyhdiste; 30 OH I (2) COO·^0 CH3“^1>'0CH3 35 6-PCX>Clc 7 δ 7 790 ja (b) hydrolysoidaan kaavan (2) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (3) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hy- 5 väksyttävä suola; r‘ 10 o) CHjCr^SjCH, 0-P<OM)_
Il * x 15 tai (c) kaavan (2) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida ainakin yhden ekvivalentin kanssa sekä R7OH:ta että R8OH:ta, jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, edellyttäen, että R7 ja R8 eivät molemmat ole H, ja vetyaksep- 20 torin läsnä ollessa; ja kun toinen R7:stä tai Re:sta on H, yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä emäksellä, tai (II) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
25 I
OH I
C0JQ° Ä° OP(OH ) ,
II
X
jossa R1, Rh ja X ovat; edellä määriteltyjä, tai sen i arina-35 seuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi 8 ίί 7 7 9 n (a) muutetaan kaavan (IX) mukainen yndiste b‘ 5 (ix)
OH
10 yhdisteeksi, jonka kaava (X) on 15 ooo^ (x> OPtO-Sl, y 20 jossa R1, R6 ja X ovat edellä määriteltyjä, ja G on fos-faattisuojaryhmä; (b) poistetaan fosfaattisuojaryhmä; ja (c) vaiheen (b) tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Fosfaattisuojaryhmiä ovat, näihin kuitenkaan ra joittumatta, R7:n määritelmän yhteydessä edellä mainitut ryhmät, H:ta lukuunottamatta.
Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 30 (a) kaavan (2) mukaisen väliyhdisteen CHatrN^ocHj b-P<X)Cl2
9 8 7 7 9 O
annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on HNR2RJ, jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoaddi-tiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (4) mukainen yhdiste; 5 »4 OH f aXU (4) 10 iSh X '^'WR,R > ja 15 (b) kaavan (4) mukaisen yhdisteen annetaan mahdol lisesti reagoida toisen amiinin kanssa, jonka kaava on HNR4R5, jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (5) mukainen yhdiste; 20 0Mjf (5) 25 'jl'we'e3 tai 30 (c) hydrolysoidaan kaavan (4) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (6) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 1 (6) 10 87790 R‘ 5
CHjjrN^TiCH, o_p^OH
')l^»«e*R3 Tässä käytettynä, ellei toisin ole erityisesti mai-10 nittu, termi "alkyyli" merkitsee suorasivuketjuisia tai haaroittuneita hiiliketjuja; "halogeeni" on bromi, kloori, fluori ja jodi; "etopofos" on yhdiste etoposidi-4'-fos-faattidinatriumsuola (s.o. yhdiste Via).
4-demetyyliepipodofyllotoksiiniglukosidien fenoli-15 ryhmä voi olla fosforyloitu fosforioksikloridilla ja tio-fosforyylikloridilla, jolloin saadaan vastaavaa dikloori-fosfaattia ja vastaavasti diklooritiofosfaattia (kaava VIII). Fosforylointireaktio suoritetaan sopivassa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonit-20 riilissä ja ensisijaisesti tertiäärisen amiini-emäksen, esimerkiksi Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktion kulkua voidaan valvoa ohkokromatografian avulla (TLC), jolloin optimlreaktioaika voidaan päätellä tuotteen ilmaantumisen tai lähtöaineen katoamisen tai kumman-25 kin perusteella. Reaktioaika voi olla noin 4 tuntia - noin 72 tuntia. Tarvittavan reaktioajan pituus näyttää riippuvan käytetyn fosfori-reagenssin laadusta.
Kaavan VIII mukaiset 4'-dikloorifosfaatit ovat monikäyttöisiä väliyhdisteitä, jotka voivat myöhemmin roo-30 goida nukleofiilisten aineiden kanssa, jolloin saadaan erilaisia fosfaatti- ja tiofosfaattijohdannaisia. Täten välituotteet voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan fosfaatteja, ja emäksenläsnä ollessa saadaan fosfaattisuolo-ja. Esimerkiksi, yhdisteestä VIII käsittelemällä ylimäärin 35 käytetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kanssa saa- u 8/790 daan vastaavia 4'-fosfaattidinatrium- ja 4'-tiofosfaatti-dinatriumsuoloja, myöskin muiden kationien, kuten kaliumin ja ammoniumin vetykarbonaatteja voidaan käyttää kyseisten suolojen saamiseksi. Dikloorifosfaattiväliyhdisteen VIII 5 voidaan antaa reagoida amiinien kanssa, jolloin saadaan joko vastaavaa fosforodiamidaattia tai kloorifosforomono-amidaattia. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, ammoniakin, primääriset amiinit kuten etyyliamiini, kloorietyyliamiini, allyyliamiini, 10 dimetyyliaminopropyyliamiini, hydroksietyyliamiini, syk- loheksyyliamiini ja aminosykloheksanoli ja sekundääriset amiinit, kuten dietyyliamiini, piperidiini, etyylimetyyli-amiini, metyyliaminoetanoli, etyylibutyyliamiini, ja näiden kaltaiset amiinit. Käytettävän amiinin määrää epipo-15 dofyllotoksiinidikloorifosfaatin määrään nähden voidaan säädellä jomman kumman reaktiotuotteen suosimiseksi. Esimerkiksi käytettäessä suurta ylimäärää amiinia suhteessa epipodofyllotoksiinin määrään, saadaan symmetristä fosforodiamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, jois-20 sa Y on sama kuin NR2R3; kloorifosforomonoamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on kloori, voidaan valmistaa käytettäessä kontrolloidumpaa määrää amiinia. Kloorifosforomonoamidaatti voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on 25 OH, tai sen suoloja, tai sen voidaan antaa reagoida edelleen toisen amiinin kanssa, jolloin saadaan epäsymmetristä fosforodiamidaattia, s.o. kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on NR4R5 ja on erilainen kuin NR2R3.
5 12 87790
Edellä selostettu menetelmä on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa.
CH 3O'''^^s‘0 CH3 15
Ylimäärä ___
Tjf 20 JL R2R3NH Hydrolyysi H^CCrS^'OCHg H3Ctr^S^0CH3 H3COAY^OCH3 3 Jpm 3 opoocij 6p<x)<0H)2 r2r3n/ \r2r3 25 ""If*" R5R4NH X Hydrolyysi u r JOL,ch H3ctr^f^0CH3 Η3εο^γ^οοΗ3 Y och3 opoo 0P<X) 0P(X) / \in2r>3 un 'nr2!?3
. C / V p 3 Cl NRdRJ H0 NR K
r4r5n nr2r3 30 13 δ 7790
Fosfaattitriesterit ovat kaavan V mukaisia yhdisteitä, joissa R7 ja R8 eivät ole H ja niitä voidaan valmistaa käsittelemällä 4'-demetyyliepipodofyllotoksiini-glukosidia halogeenifosfaattidiesterin [esim.
5 Hal-P(X)(OR7)(OR8)] kanssa. On keksitty, että tämä reaktio on suoritettavissa tehokkaimmin asetonitriilissä orgaanisen trialkyyliamiiniemäksen läsnä ollessa; ensisijainen emäs on di-isopropyylietyyliamiini. Halogeenifosfaattia ja amiiniemästä käytetään ainakin yksi ekvivalentti, mutta 10 molempia reagensseja käytetään ensisijaisesti mooliekviva-lentteina hieman ylimäärin epipodofyllotoksiiniglukosidi-reagenssiin nähden. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa tuotteen muodostumiseen johtavassa lämpötilassa; kuitenkin lievästi kohotetut lämpötilat, esim. 30-40 °C, näyt-15 tävät helpottavan reaktiota, joka voi kestää useita päiviä tapahtuakseen loppuun. Symmetrisiä halogeenifosfaattidies-tereitä (s.o. R7=R8) voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti alkoholista ja esim. fosforyylikloridista ja epäsymmetrisiä sellaisia (esim. R7=R8) voidaan valmistaa alkoho-20 lista ja dihalogeenifosfaattiesteristä. Fosfaattitrieste- reitä on mahdollista valmistaa myös muita teitä, esimerkiksi muuttamalla ensin fenoli fosfiittiesteriksi, esim. antamalla reaktion tapahtua sellaisen reagenssin kuten (PhCH20)2PN(i-pr)2:n kanssa ja hapettamalla sen jälkeen fos-25 faatti fosfaattiesteriksi käyttämällä esim. m-kloori-per- bentsoehappoa.
Fosfaattitriesterit voivat lisäksi toimia väliyh-disteinä valmistettaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja. Täten, esimerkiksi, dihydroksifosfaattia 30 (V, R7=R8=H) saadaan suorittamalla difenyyliesterin (V, R7=R8=fenyyli) katalyyttinen hydraus. Muita sopivia fos-faattisuojaryhmiä ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, 2,2,2-trikloorietyyli, bentsyyli, syaanoetyyli, p-nitro-substituoitu fenyyli, bentsyyli, fenetyyli ja p-bromife-35 nyyli. Dihydroksifosfaatti (V, R7=R8=H) muutetaan emässuo- 14 87 790 loiksi antamalla reaktion tapahtua sopivan emäksen, esim. natriumvetykarbonaatin, ammoniumvetykarbonaatin tai orgaanisten amiinien kanssa. Vaihtoehtoisesti, suoloja voidaan myös muodostaa eluoimalla dihydroksifosfaatti kolonnin 5 läpi, jossa on haluttua kationia sisältävää ioninvaihto-hartsia.
Vaikkakin tämän keksinnön yhteydessä käytetään fos-forylointireagenssina fosforioksikloridia, halogeenifos-faattidiestereitä ja niiden vastaavia rikkianalogeja, on 10 selvää, että voidaan käyttää myös muita fosforireagensse-ja, jotka pystyvät fosforyloimaan fenoleja, ja sopivat reaktio-olosuhteet ja väliaine voidaan valita valitun fos-forylointiaineen mukaisesti. Yleiskatsausartikkeli, jonka otsikkona on "Current Methods of Phosphorylation of Biolo-15 gical Molecules" (Synthesis, 1977, 737-52) sisältää lisä-esimerkkejä fosforylointiaineista, ja liitetään tähän viitteenä.
Biologisia ominaisuuksia
Tyypillisten tämän keksinnön yhdisteiden kasvaimen 20 vastainen vaikutus arvioitiin hiiren P388-leukemiasiir-teeseen. Kaikissa kokeissa käytettiin naaras-CDF^hiiriä, joihin oli istutettu kasvainistutteena 106 hiiren P388-leu-kemian vesivatsasolua. Kokeissa, joissa käytettiin etopo-sidi-4'-fosfaattia, sen natriumsuolaa ja etoposidi-4'-tio-25 fosfaattidinatriumsuolaa, kasvaimen isuttaminen ja lääke-käsittely tapahtuivat molemmat iv-tietä. Kaikissa muissa kokeissa kasvaimen istutus ja lääkekäsittely tapahtuivat ip-tietä. Kaikissa tapauksissa, kuitenkin, positiivinen kontrolli, etoposidi, annettiin ip-tietä. Kokeet kestivät 30 28-46 päivää, jonka ajan kuluttua laskettiin eloon jäänei den lukumäärä. Kasvaimen vastainen vaikutus on ilmoitettu %:na T/C, joka on lääkkeellä käsitellyn ryhmän keskimääräisen eloonjäämisajan (MST) suhde suolalla käsitellyn kontrolliryhmän MSTthen. Yhdisteellä, jonka T/C-%-arvo on 35 125 tai suurempi, katsotaan yleensä olevan merkittävä kas- is 8 7 790 vaimen vastainen vaikutus P388-kokeessa. Taulukko I esittää tulokset edellä selostetusta arvioinnista; siinä on ilmoitettu suurimmat T/C-%-arvot ja annokset, jotka antavat tuon vaikutuksen
5 Taulukko I
Kasvaimen vastainen vaikutus hiiren P388-leukemiaan Annos *
Yhdiste (msr/kg/in.i.) Antotie MST(d) T/0-¾ 10
Kasvainsolut istutettu laskimonsisäisesti
Esimerkki 1 140 IV 29,0 565 (Etoposidi.) 50 IP 20,5 256
Esimerkki 4 200 IP 18,0 225 15 (Etoposidi) 1C0 IP 21,5 269
Esimerkki S 125 IV 24,5 506 (Etoposidi) 100 IP 29,5 569
Kasvainsolut istutettu vatsaontelonsisäisesti 20
Esimerkki 2 240 IP 16,5 165 (Etoposidi) 60 IP 25,0 250
Esimerkki 5 200 IP 15,5 155 (Etoposidi) 100 IP 27,0 270 25 Esimerkki 7 240 I? 25,0 250 (Etoposidi) 100 IF 26,0 260
Esimerkki 9 150 I? 19,5 217 (Etoposidi) 100 IP 24,0 267 1 2 3 4 5 6 * Lääkkeet annettiin päivänä 5 ja 8 ellei toisin ole erik 2 seen mainittu (päivän 1 ollessa kasvaimen istutuspäivä).
3 Tämän keksinnön kasvaimen vastaisten yhdisteiden on 4 osoitettu olevan aktiivisia istutettuja kasvaimia vastaan 5 koe-eläimissä. Erityisesti kaavan Via ("etopofos" ) mukai- 6 sella yhdisteellä osoittautui olevan merkittävästi suurem- ia 87790 pi kasvaimen vastainen vaikutus kuin etoposidilla P388-kokeessa. Tämä selektiivinen aine edustaa erittäin vesi-liuokoista etoposidin esilääkettä, jolla on vähäisempi kasvaimen vastainen vaikutus in vitro ja joka lohkeaa no-5 peasti alkaalisen fosfataasin ansiosta, minkä seurauksena etoposidi vapautuu. Vapautuva etoposidi omaa identtisen sytotoksisuuden kantalääkkeen kanssa.
Kasvainterapiassa annetaan tehokas määrä kasvainta ehkäisevää kasvaimen vastaista kaavan V tai VII mukaista 10 yhdistettä kasvaimesta kärsivälle potilaalle. Tähän tarkoitukseen lääkettä voidaan antaa tavanomaisia teitä, mukaan lukien, niihin rajoittumatta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, kasvaimensisäisesti, valtimonsisäi-sesti, imukudoksensisäisesti ja suun kautta.
15 Kasvainten vastainen farmaseuttinen koostumus voi daan tehdä mihin tahansa farmaseuttiseen muotoon, joka soveltuu haluttua tietä annettavaksi. Esimerkkejä sellaisista koostumuksista ovat kiinteät suun kautta annettavat koostumukset, kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet 20 ja rakeet, nestekoostumukset suun kautta annettavaksi, kuten liuokset, suspensiot, siirapit tai eliksiirit ja parenteraalisesti annettavat valmisteet, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriilien kiinteiden koostumusten muotoon, jotka 25 voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suolaliuokseen tai muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Tietylle nisäkäspotilaalle annettavat optimiannok-set ja ohjeet ovat alan asiantuntijan helposti todetta-30 vissa. Täysin ymmärrettävää on tietenkin, että käytettävä annos vaihtelee riippuen tietystä formuloidusta koostumuksesta, tietystä käytettävästä yhdisteestä, antotavasta ja tietystä käsiteltävästä kohdasta, potilaasta ja sairaudesta. Monet tekijät, jotka modifioivat lääkkeen vaikutusta, 35 on otettava huomioon, mukaan lukien ikä, paino, sukupuoli, 17 87790 ruokavalio, antoaika, antotie, eritysnopeus, potilaan tila, lääkeyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja sairauden vakavuus.
Seuraavat esimerkit ovat ainoastaan kuvaamistarkoi-5 tuksessa esitettyjä eikä niitä pidä katsoa keksinnön piiriä rajoittaviksi.
Seuraavissa esimerkeissä protoni- ja hiili-ydin-magneettiset resonanssi (NMR)-spektrit (käyttämällä sisäisenä vertailuna CDCl3:a tai D20:ta) ja fosfori NMR-spek-10 trit (käyttämällä sisäisenä vertailuna 85-prosenttista H3P04:n vesiliuosta) määritettiin Bruker WM360-spektromet-rillä. Infrapuna-spektrit (IR) määritettiin Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spectrophotometer'illä. "Flash-kromatografia" viittaa menetelmään, jota on selos-15 tanut Still (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A.; J. Org. Chem., 1978, 43, 2923) ja suoritettiin käyttämällä E. Merck'in silikageeliä (230-400 mesh). Käänteisfaasi-kromatografiointi suoritettiin positiivisessa typpipai-neessa käyttämällä silikageeliin sidottua valmistetta C 18 20 (oktadekyylisilaani) (40 - pm läpimitta, toimittaja J. T.
Baker).
Esimerkki 1
Etoposidi-4'-fosfaattidinatriumsuola (yhdiste Via)
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli 25 etoposidia (2,30 g, 3,91 mmoolia) kuivassa asetonitrii-lissä (210 ml), lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyy-liamiinia (2,36 ml, 13,5 mmoolia). Seos jäähdytettiin sit-30 ten 0 °C:seen ja 30 sekunnin aikana lisättiin ruiskun avulla P0Cl3:a (666 mg, 4,34 mmoolia). Seoksen annettiin kohota hitaasti 2-3 tunnin aikana huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 63 tuntia. Tämän ajan kuluttua seoksesta poistettiin 20 tilavuusprosenttia 35 ja käsiteltiin dietyyliamiinin kanssa esimerkissä 2 selos- ie S 7 7 90 tetulla tavalla. Jäljellä olevaa osaa käsiteltiin natrium-vetykarbonaatin liuoksen (6,0 g, 71,4 mmoolia) kanssa deionoidussa H20:ssa (100 ml), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 80 minuuttia, ja jaettiin sitten kyllästetyl-5 lä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (20 ml) deioni-soituun H20:hon (125 ml) ja etyyliasetaattiin (350 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros uutettiin edelleen deio-nisoidulla H20:lla (1 x 50 ml) ja yhdistetyt vesikerrokset pestiin etyyliasetaatilla (250 ml) ja käsiteltiin sitten 10 0,5 mm:n vakuumissa huoneen lämpötilassa tunnin ajan liuenneiden liuottimien poistamiseksi. Vesiosa pantiin sitten 4 cm:n läpimittaiseen kolonniin, jossa oli 15 cm oktadekyylisilaanilla sidottua silikageeliä, joka oli pakattu metanolissa ja tasapainoitettu H20:lla. Koko vesi-15 osan lisäämisen jälkeen kolonni eluoitiin H20:lla (175 ml) epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja sitten tuote eluoitiin H20:n ja CH30H:n seoksella 4:1. Haihduttamalla liuotin pois 0,5 torrin vakuumissa saatiin 744 mg (36 %) puhdasta otskikon yhdistettä värittömänä kiinteänä ainee-20 na. Vaihtoehtoisesti lyofilisoimalla saadaan puhdasta otsikon yhdistettä hyvin kuohkeana pienitiheyksisenä kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3426, 1775, 1593, 1505, 1486, 1337, 1239, 1191, 1122, 1078, 1034, 983, 927, 888, 876, 851, 840, 697, 25 684, 664, 547 cm'1.
360 MHz *H NMR (D20) fi 6,93 (s,lH), 6,59 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,93 (d,2H), 5,09 (d,1H,J=2;8Hz), 4,83 (q,lH,J=5r0Hz), 4,68 (d,1H,J=7.9Hz), 4,.62 (d,1H,J=5,7Hz), 30 4,47-4,35 (m,2H), 4,24 (dd,lH,J=4,4 ja 10r4Hz), 3,64 (s,6H), 3,68-3.52 (m,3H), 3,44-3,30 (m,3H), 3,17-3,07 (m,1H), 1,31 (d,3H,J=5,0Hz).
90 MHz 13C NMR (D20) δ 178,5, 151,8, 148,1, 146;.l, 135,0, 132,6, 130,9, 127;4, 109.9, 109,5, 107,4, 101,3, 35 100.4, 99,6, 79,2, 73.7, 72,7, 72,2, 69,1, 67,1, 65,4. 55,6, 42,8, 40,3, 37,5, 18,8.
19 8 7 790 146 MHz 31P NMR (D20) S 3,79
Massaspektri (FAB), m/e, 713 (M" + H), C29H31Na201(,P edellyttää M*, 712 Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C29H31Na2016P: C 48,89; H 4,39; Na 6,45
Saatu* C 48,72; H 4,56; Na 6,56 * Säädetty 8,16 %:ille H20:ta, määritettynä Karl Fischer'in analyysimenetelmällä.
10 Esimerkki 2
Etoposidi-4t-(bis[N,N-dietyyli]fosfoniamidi) (VII, X=0, R^me tyyli, R6=H, Y=N( Et),, R2=R3=Et)
Esimerkissä 1 mainitulla tavalla 20 tilavuus-% eto-posidin ja P0Cl3:n reaktiotuoteseosta lisättiin dietyyli-15 amiiniin (4 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja vaalean-punakeltainen jäännös puhdistettiin flashkromatografroimalla silikageelillä. Eluoimalla seoksella 4 % metanolia metyleenikloridissa saatiin 271,3 mg (46,9 %) puhdasta 20 otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3408, 2974, 2936, 2877, 1774, 1598, 1508, 1486, 1467, 1421, 1383, 1339, 1234, 1191, 1162, 1130, 1098, 1079, 1037, 902, 858, 795, 713, 700, 544 cm'1· 25 360 MHz *H NMR (CDCl-j) 6 6,79, (s,lH), 6,50 (s,lH), 6^20 (s,2H), 5,96 (ABq,2H), 4,87 (d,1H,J=3,2Hz), 4,71 (q,1H,J=5.1Hz), 4.61 (d,1H,J=7;6Hz), 4,57 (d,1H,J=5,2Hz), 4,39 (dd,lH,J=9,l and 10,2Hz), 4,22-4,13 (m,2H), 3,74 (m,1H), 3,65 (s,6H), 3;55 (m,lH), 3,40 (m,lH), 3;32-3,10 3Q (m,11H), 2j94-2;83 (m,lH), 1,37 (d,3H,J=5;1Hz), 1,10 (m,12H).
146 MHz 31P NMR (CDC13) 6 16,49.
Massaspektri (FAB), m/e, 779 (M+ + H), 573 (M+ - sokeri). c37H51N20i4P edellyttää M+, 778 3 5 20 8 7 790
Esimerkki 3
Etoposidi-4' - (N,N-[2-kloorletyyli]fosforyylikloridi) (VII, R1=metyyli, R6=H, X=0, Y=C1, R2«R3=CH,CH,C1)
Magneettisesti sekoitettua etoposidin (2,00 g, 3,40 5 mmoolia) suspensiota kuivassa asetonitriilissä (220 ml) lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinin (2,05 ml, 11,8 mmoolia) kanssa. Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen N2:n 10 suojaamana ja ruiskun avulla lisättiin 30 sekunnin kuluessa fosforioksikloridia (624 mg, 4,07 mmoolia). Seosta sekoitettiin magneettisesti 0 °C:ssa 2,5 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa vielä 1,5 tuntia. Sitten lisättiin nopeasti bis-(2-kloorietyyliamiini)hydrokloridia (1,82 g, 15 10,2 mmoolia) ja sen jälkeen heti lisää N,N-di-isopropyy- lietyyliamiinia (2,10 ml, 12,0 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 85 minuuttia, konsentroitiin vakuumissa noin 5 ml:n tilavuiseksi, ja liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml) ja metanoliin (5 ml). Saatu liuos 20 pestiin pH 5-puskurilla (2 x 200 ml), vedellä (150 ml) ja suolaliuoksella (150 ml) ja kuivattiin Na2S04/MgS04-seoksella. Haihduttamalla liuotin pois saatiin keltaista-orans-sinväristä kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografioimalla silikageelillä 3-4 % metanolia sisäl-25 tävällä metyleenikloridilla, jolloin saatiin 1,25 g (45,4 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
360 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,82 (s,lH), 6,52 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,99 (d,2H), 4,90 (d.1H.J=3,4Hz), 4,73 30 (q.1H,J=5 j 0Hz), 4,65-4,60 (m,2H), 4,41 (m.lH), 4,25-4,15 (m,2H), 3,75-3,65 (m,5H), 3,72 (s,6H), 3,60-3,23 (m,9H), 2,91-2,80 (m,1H), 1,38 (d,3H,J=5f0Hz).
146 MHz 31P NMR (CDC13) S 11,16 ja 10,96 (kaksi 35 piikkiä kiertävästä fosforista johtuen).
2i 87790
Massaspektri (FAB), m/e, 812, 810, 808.
C33H39C13N014P edellyttää M* (35C1) 809.
Esimerkki 4
Etoposidi-41-tiofosfaattidinatriumsuola (yhdiste VIb) 5 Magneettisesti sekoitettua etoposidin (2,04 g, 3,47 mmoolia) suspensiota kuivassa asetonitriilissä (175 ml) lämmitettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut lähes täydellisesti. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitten siihen lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia 10 (2,00 ml, 11,5 mmoolia). Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen ja ruiskun avulla lisättiin 30 sekunnin aikana tiofosforyylikloridia (0,720 g, 4,17 mmoolia). Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan 2-3 tunnin kuluessa ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 15 16 tuntia. Seos lämmitettiin sitten 30-35 °C:seen ja pidet tiin tuossa lämpötilassa vielä 4 tuntia. TLCrssä (5 % CH30H:ta CH2Cl2:ssa) havaittiin suurehko uusi täplä, jonka Rf-arvo oli suurempi kuin etoposidin. Reaktioseosta käsiteltiin kiinteän natriumvetykarbonaatin (7,4 g) kanssa ja 20 sitten lisättiin deionisoitua H20:ta (100 ml). Seosta sekoitettiin 28-25 °C:ssa 1,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos jaettiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (30 ml) deionisoituun H20:hon (200 ml) ja etyyliasetaattiin (300 ml) liukeneviin osiin. 25 Jatkokäsittely ja käänteisfaasi-kromatograafinen käsittely suoritettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 1,03 g (40,8 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena.
360 ^2 1h mR (°2°) δ 6f93 (s, 1H) , 6,60 (s,lH), 6,27 (s,2H), 5,93 (d,2H), 5,09 (d,1H,J=2,8Hz), 4,83 (q,lH,J=5f0Hz), 4,68 (d,1H,J=7;8Hz), 4,63 (d,1H,J=S,7Hz), 4,47-4,35 (m,2H). 4,24 (dd,lH,J=4,3 ja 10,5Hz), 3,64 (s,6H), 3,67-3,52 (m,3H), 3,47-3,29 (m,3H), 3,17-3,07 (m,lH), 1,31 (d,3H,J=5f0Hz).
Massaspektri (FAB), m/e 728 (M+), 706 (M+ + H - Na) C29H31Na2°l5PS edellyttää M+, 728 35
22 ^ ' 1 O
Esimerkki 5
Etoposidi-4' - [ [N, N-bis( 2-kloorietyyli )amino] - [N-3-hydrok-sipropyyli)amino]]fosfaatti (VII, X=0, R1=metyyli, R6=H, R2gR3=2-kloorietyyli, Y=-NH(CH,),OH 5 Magneettisesti sekoitettua liuosta, jossa oli esi merkin 3 yhdistettä (280 mg, 0,346 mmoolia) CH2Cl2:ssa (3 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 3-amino-1-propanolia (33,5 mg, 0,446 mmoolia) CH2Cl2:ssa (1 ml).
5 minuutin kuluttua lisättiin vielä 3-amino-l-propanolia 10 (31,0 mg, 0,413 mmoolia) absoluuttisessa metanolissa (0,5 ml). Reaktioseos puhdistettiin panemalla suoraan 4:lie preparatiiviselle TLC-levylle (1 mm, E. Merck silica gel), jotka kehitettiin käyttämällä 5-8 % CH30H:a sisältävää CH2Cl3:a. Eluoimalla haluttu tuotevyöhyke käyttämällä 15 5 % CH30H:a sisältävää etyyliasetaattia ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin vakuumissa ja kuivaamalla sitten edelleen 0,1 torrin vakuumissa saatiin 185 mg (63 %) puhdasta otsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (diaste-reomeerien seosta, fosforin kohdalla).
20 360 MHz 1H NMR (CDCl-j) δ 7,20 (br s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,50 ja 6,48 (2s, 1H), 6;26 ja 6,25 (2s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4,64-4,57 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,21-4.13 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-3,06 (m, 18H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,37 (d, 3H).
25 Massaspektri (FAB) , m/e, 849 , 851 (M+ + H, 33C1, 37C1). C36H47C12015P edellyttää M+ 848 (35C1) ja 850 (37C1).
Esimerkki 6 Etoposldl 30 41 - [ [N,N-bis( 2-kloorietyyli) amino] - [N- [2- [ (3-nitropyridyl- 2-yyll)disulfidi]etyyli]]amino]fosfaatti (VH, X=0,_ R^metyyli, RS=H, R2=R3=2-kloorietyyli, Y=NH(CH7)7-SS-(3-nit-ropyrldyl-2-yyli)
Seosta, jossa oli esimerkin 3 yhdistettä (248 mg, 35 0,306 mmoolia) ja 2-(3-nitropyridyyli)-1-(2-aminoetyyli)- 23 87790 disulfidihydrokloridia (105 mg, 0,393 mmoolia), käsiteltiin CH2Cl2:n (7 ml) kanssa, minkä jälkeen lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (100 μΐ, 0,570 mmoolia) ja kuivaa metanolia (0,5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huo-5 neen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sen jälkeen puhdistettiin panemalla tuote suoraan neljälle preparatiiviselle TLC-levylle (1 mm, E. Merck silica gel), jotka kehitettiin käyttämällä 4-5 % CH30H:ta sisältävää etyyliasetaattia. Eluoimalla haluttu tuotevyöhyke käyttämällä 4-5 % CH30H:a 10 sisältävää etyyliasetaattia ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin vakuumissa ja kuivaamalla sitten edelleen 0,1 tor-rin vakuumissa, saatiin 231,7 mg (75,3 %) puhdasta otsikon yhdistettä keltaisen-ruskeana kiinteänä aineena (diaste-reomeerin seosta, fosforin kohdalla).
15 IR (KBr) 1774, 1598, 1584, 1559, 1509, 1486, 1456, 1421, 1397, 1342, 1236, 1160, 1128, 1096, 1038, 1004, 926, 857, 747, 699 cm*1.
360 MHz 2H NMR (CDC13) 6 8,81 ja 8;77 (2m, 1H), 8,48 2Q (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 ja 6,50 (2s, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5,97 (d. 2H), 4,89 (m, 1H), 4,73 (q, 1H), 4i65-4,52 (m, 3H), 4f41 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,71, 3,70 (2s, 6H), 3,71-2,85 (m, 19 H), 2,68 (br s, 1H, OH), 2,37 (br s, 1H, OH), 1,37 (d, 3H).
25 Massaspektri (FAB), m/e, 1005, 1007 (M* + H, 35C1, 37C1), C40H47Cl2N4O16PS2 edellyttää M*, 1004 (35C1) ja 1006 (37C1).
Esimerkki 7 Etoposidi 30 41-difenyylifosfaatti (R1=CH,, R6=H, R7=R8=fenyyli
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli etoposidia (10,50 g, 17,84 mmoolia, kuivattu P205:lla 80 °C:ssa/0,5 torria) kuivassa asetonitriilissä (450 ml), käsiteltiin di-isopropyylietyyliamiinin (4,20 ml, 24,1 35 mmoolia) kanssa ja sitten lisättiin huolellisesti ruiskun 24 87790 avulla difenyylikloorifosfaattia (2,00 ml, 9,65 mmoolia). Seosta sekoitettiin N2:n suojaamana kaksi tuntia 50 °C:ssa, jolla kohdalla kaikki etoposidi oli liuennut. Lisättiin vielä difenyylikloorifosfaattia (1,80 ml, 8,68 mmoolia) ja 5 reaktioseosta pidettiin 45 °C:ssa 72 tuntia. Sen jälkeen kun oli lisätty enemmän amiiniemästä (0,75 ml, 4,3 mmoolia) ja difenyylikloorifosfaattia (0,80 ml, 3,86 mmoolia), seosta sekoitettiin 40-45 °C:ssa 27 tuntia, käsiteltiin lisätyn difenyylikloorifosfaatin (0,40 ml, 1,93 mmoolia) 10 kanssa, ja pidettiin 40-45 °C:ssa 22 tuntia. Sitten lisättiin isopropanolia (20 ml), liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja kiinteä jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin (500 ml), ja erotettiin H20:n (400 ml) kanssa. Vesikerrosta uutettiin edelleen CH2Cl2:n (100 ml) kanssa ja yhdistetyt 15 orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (250 ml) ja kuivattiin (Na2S04/MgS04). Haihduttamalla pyörivässä haihduttimessa ja suorittamalla sen jälkeen flash-kromatogra-fiointi silikageelillä käyttämällä 2-3 % CH30H:a sisältävää CH2Cl2:a, saatiin 12,50 g (85 %) puhdasta otsikon yhdistet-20 tä värittömänä kiinteänä aineena.
FAU MS m/o (suhteellinen intensiteetti) 820 (M+H)' IR (KBr) 3460, 2925, 1775, 1601, 1490 cm-1.
NMR (CDC13) δ 7.28 (m,8H), 7,15 (m,2H), 5;78 (s,lH), 6;47 (s,1H), 5,95 (m,2H), 4,85 (d,J=3,5Hz,1H), 4;71 (m,lH), 25 4j 60 (d,J=7.6Hz,1H), 4;56 (d,J=5f1Hz,1H), 4,38 (m,1H), 4,22-4,13 (m,2H), 3.72-3,60 (m(lH), 3,48 (s,6H), 3,54-3,28 (m,3H), 3,23 (dd,J=14,2,5,3Hz,1H), 2,78 m,lH), 1,35 (d,J=5,1Hz,3H).
Analyysi: 30 Laskettu yhdisteelle C41H41016P: C 60,00, H 5,04;
Saatu: C 60,20, H 5,16
Esimerkki 8
Etoposidi 4’-fosfaatti (V; R1=CH,; R6=H, R7=R8=H 35 Platinaoksidia (0,198 g, 0,87 mmoolia) lisättiin vasta avatusta pullosta (Aldrich Chemical Co.) liuokseen, 25 87790 jossa oli etoposidi-4'-difenyylifosfaattia (esimerkin 7 tuotetta; 0,79 g, 0,962 mmoolia) 95 mlrssa absoluuttista etanolia. Liuosta hydrattiin Parr'in laitteessa 45-50 psi:n (n. 310-340 kPa:n) paineessa 4 tuntia huoneen lämpö-5 tilassa. Reaktioseos suodatettiin Celite-patjan läpi käyttämällä eluenttina etanolia. Konsentroimalla vakuumissa ja kuivaamalla P205:n päällä 14 tuntia vakuumissa saatiin haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena (0,627, 94 %): FAB MS m/e (suhteellinen intensiteetti) 669 (MiH)' 10 IR (KBr) 3440, 2930, 1778, 1604, 1498 cm’1.
1H NMR (DMSO-dg) 6 6,93 (s,lH), 6,46 (s,lH), 6,12 (s,2H), 5,94 (m,2H), 5;17 (bs,lH), 4,86 (d,J=3,93Hz,1H), 4,64 (q, J=7,5,5;8Hz, 1H), 4,51-4,42 (m,2H), 4,20 (d,J=10,7Hz,1H), 4,01 (dd,J=12,1,5,3Hz,1H), 3,51 (s,6H), 15 3.51-2,75 (m,7H), 2,83 (m,lH), 1,16 (d,J=5,1Hz,3H).
13C NMR (DMSO-dg) 5 174,5, 151,2, 151,1, 147,7, 146,2, 126,1, 132,3, 128,8, 109,8, 109,7, 107,9, 101,5, 101,2, 98.. 5, 80,0, 74,3, 72,7, 71,7, 67,6, 67,2, 65,7, 55,8, 43,0.
37.1, 20,2, 18,5.
20 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle: C29H33016P. 0,85 % H20: C 50,95; H 5,11;
Saatu: C 51,42; H 4,97
Esimerkki 9 25 Etoposidl-4'-bis(2,2,2-trikloorietyyli)fosfaatti (VIII; R6=CH,, R1=H, R7=R8=CH,CC1,)
Toistettiin esimerkissä 7 selostettu menettely käyttämällä bis(2,2,2-trikloorietyyli)kloorifosfaattia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 100 %:n saannoin värit-30 tömänä kiinteänä aineena silikageelillä flash-kromatogra-fioinnin jälkeen.
IR (KBr) 1780, 1610, 1490, 1415, 1345, 1240, 1040, 960, 725 cm"1.
35 26 87790 3,43 (dd,1H), 3,34-3,24 (m,3H), 2,91-2,82 (m,lH), 1,38 (d,3H,J=4,9Hz).
Massaspektri (FAB, m/e = 928,9848 (M*+H). C33H36C16°i6P edellyttää 928,9872.
5 Esimerkki 10
Etoposidi-41-fosfaattidinatriumsuola etoposidi-41-fosfaatista
Menetelmä A
Vetymuodossa olevaa kaupan olevaa Dowex 50 x 8-100 10 kationinvaihtajahartsia (20 g, Aldrich Chemical Co.) kä siteltiin ylimäärin käytetyn 1-norm. NaOH:n kanssa. Muodostunut Na* -muodossa oleva hartsi pakattiin 2 cm:n kolonniin ja tasapainotettiin vedellä. Pakatun kolonnin yläpäähän pantiin etoposidi-4'-fosfaattia (esimerkin 8 tuo-15 tetta, 1,25 g, 1,87 mmoolia) liuotettuna 25 mlraan deioni-soitua vettä ja kolonni eluoitiin vedellä. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, suodatettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,15 g otsikon yhdistettä valkeana ja kuohkeana aineena.
20 Menetelmä B
2,90 g:aan (4,34 mmoolia) raakaa etoposidi-4'-fosfaattia (esimerkin 8 tuotetta) lisättiin deionisoitua vettä (50 ml) ja natriumvetykarbonaattia (3,00 g, 35,7 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuut-25 tia, jonka ajan kuluessa C02:n kehittyminen lakkasi. Seos kromatografioitiin sitten esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Eluoimalla deionisoidulla vedellä (300 ml) ja sitten H20/CH30H-seoksella 4:1, saatiin 1,90 g (61 %) puhdasta otsikon yhdistettä kuohkeana, valkeana kiinteänä 30 aineena lyofilisoinnin jälkeen.
Esimerkki 11
Toistetaan esimerkissä 2 selostettu yleinen menetelmä paitsi, että siinä käytetty dietyyliamiini korvataan alla luetelluilla amiineilla, jolloin saadaan vas-35 taavia etoposidi-4'-fosforodiamidaatteja.
27 8 7 790
Amiini Yhdiste VII (X=0, R^metyyli, r6=h, Y=NR2R3) b! r! propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(0)CH3 2-metyyliallyyliamiini H CH2CH(CH3)=CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2-amino-l-metoksipropaani H CH(CH3)CH2OCH3 2- (etyylitio) -etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-syk1oheksyyli n I yy I J mo I yy I I .mi I I n I (ΊΙ, OII.CII, 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
bis( 2-kloorietyyli ) amiini CH2CH2C1 CH2CH2C1
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropio-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R2+R3= -(CH2)5-
Esimerkki 12
Toistetaan esimerkissä 3 selostettu yleinen mene-30 telmä paitsi, että siinä käytetty bis(2-kloorietyyli)-amiini korvataan alla luetelluilla amiineilla, jolloin saadaan vastaavia etoposidikloroforoamidaatteja.
35 28 87790
Amiini Yhdiste VII (X=o, R^metyyli, R6=H, Y=C1) 5! R3 propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(O)CH3 2-metyyIiallyyliamiini H CH2CH( CH3) =CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2 - amino-1 -metoksipropaani H CH( CH3 )CH2OCH3 2- (etyylitio) -etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-sykloheksyyli etyylimetyyliamiini CH3 CH2CH3 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
dietyyliamiini CH2CH3 CH2CH3
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropioni-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R2+R3= -(CH2)5-
Esimerkki 13
Toistetaan esimerkin 5 yleinen menetelmä paitsi, 30 siinä käytetty 3-aminopropanoli korvataan seuraavilla amiineilla, jolloin saadaan vastaavia epäsymmetrisiä eto-posidifosforodiamidaatteja.
35
29 8 7 7 9 O
Amilni Yhdiste VII (x=0, R1 «metyyli, R6=hr Y=NRV, R2=R3=CH2CH2C1) r! r^ propyyliamiini H CH2CH2CH3
5 etanoliamiini H CH2CH2OH
metoksietyyliamiini H CH2CH2OCH3 N-asetyylietyleenidiamiini H CH2CHNC(0)CH3 2-metyyliallyyliamiini H CH2CH( CH3) =CH2 allyyliamiini H CH2CH=CH2 10 dimetyyliaminopropyyliamiini H (CH2)N(CH3)2 N-metyylietyleenidiamiini H CH2CH2NCH3 trifluorietyyliamiini H CH2CF3
2-aminoetaanitioli H CH2CH2SH
sykloheksyyliamiini H sykloheksyyli 15 2-amino-l-metoksipropaani H CH( CH3 )CH2OCH3 2-(etyylitio )-etyyliamiini H CH2CH2SCH2CH3 kloorietyyliamiini H CH2CH2C1 4-aminosykloheksanoli H 4-OH-sykloheksyyli etyylimetyyliamiini CH3 CH2CH3 20 etyylibutyyliamiini CH2CH3 (CH2)3CH3
metyyliaminoetanoli CH3 CH2CH2OH
bis( 2-kloorietyyli Jämiini CH2CH2C1 CH2CH2C1
2- propyyliaminoetanoli CH2CH2CH3 CH2CH2OH
3- metyyliaminopropio-
25 nitriili CH3 CH2CH2CN
piperidiini R4+R5= -(CH2)5-
Esimerkki 14
Toistetaan esimerkissä 7 selostettu yleinen mene-30 telmä paitsi, että siinä käytetty difenyylikloorifosfaat-ti korvataan alla luetelluilla kloorifosfaateilla, jolloin saadaan vastaavia etoposide-4'-fosfaattidiestereitä (X=0, R^metyyli, R6=H, R7=R8=R, alla esitetty).
35 30 8 7790
Kloorifosfaatit [(R0)7P(0)C1] R = metyyli etyyli bentsyyli 5 p-nitrobentsyyli p-nitrofenyyli p-bromibentsyy1i p-nitrofenetyyli syaanoetyyli 10 o-(t-butyyli)fenyyli
Esimerkki 15
Toistetaan esimerkeissä 1-16 selostetut yleiset menetelmät paitsi, että niissä käytetyt etoposide-lähtö-aineet korvataan vastaavilla teniposideyhdisteillä, jol-15 loin saadaan vastaavia teniposidetuotteita.
Esimerkki 16
Teniposidi-4'-fosfaattidinatriumsuola
Magneettisesti sekoitettua suspensiota, jossa oli teniposidia (4,00 g, 6,10 mmol) kuivassa asetonitriilissä 20 (340 ml), kuumennettiin, kunnes saatiin täydellinen liuos. Sen jälkeen liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (3,72 ml, 21,34 mmol). Fosforioksikloridia (1,04 g, 6,77 mmol) lisättiin seokseen ruiskun avulla yli minuutin aikana. Seoksen an-25 nettiin hitaasti palautua huoneen lämpötilaan yli 2-3 tunnin aikana, ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Sen jälkeen lisättiin 30 ml deionisoitua vettä, ja kokonaistilavuus konsentroitiin 50 mlrksi va-kuumissa. Konsentroitua seosta käsiteltiin natriumbikar-30 bonaattiliuoksella (9,36 g, 111,38 mmol) deionisoidussa vedessä (200 ml), seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja käsiteltiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Vesipitoinen kerros saatettiin sitten 0,5 mm: n vakuumiin huoneen lämpötilassa liuenneiden liuottimien 35 poistamiseksi. Sen jälkeen vesipitoinen osa johdettiin 3i 37750 halkaisijaltaan 4 cm:n pylvääseen, joka sisälsi 15 cm si-likageeliin sidottua oktadekyylisilaania, joka oli pakattu metanoliin ja tasapainotettu vedellä. Sen jälkeen kun vesipitoinen osa kokonaisuudessaan oli kaadettu pylvää-5 seen, pylväs eluoitiin vedellä (300 ml) epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja sen jälkeen H20/CH30H-seoksella (4:1) tuotteen eluoimiseksi. Tuotefraktiot konsentroitiin vakuumissa 300 ml:ksi ja sen jälkeen ne jäädytettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 1,09 g (23 %) puhdasta 10 otsikon mukaista yhdistettä nukkamaisena valkoisena kiinteänä aineena.
IR (KBr) 3421, 2981, 2896, 1773, 1593, 1507, 1485, 1466, 1422, 1384, 1335, 1287, 1236, 1101, 1075, 1040, 988, 927, 853, 809, 768, 711, 552 cm·1 15 360 MHz 1 H NMR (D20) δ 7,44 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=3,6 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,95 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,1 (d, 1H, J-2,5 Hz), 4,41 (m, 4H), 3,86 (t, 1H, J= 9,4 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,60-3,36 (m, 5H), 3,35 (t, 1H, 7,2 20 Hz), 3,13 (m, 1H)
Massaspektri (FAB), m/e, 781 (M++H).C32H31016SPNa2 vaatii M*, 780
Korkean resoluution massaspektri C32H31016SPNa2 laskettu: 781,0944 25 löydetty: 781,0947.

Claims (8)

32 87790
1. Menetelmä kaavan (V) mukaisten, kasvainten vastaisten epipodofyllotoksiiniglykosidi-4'-fosfaattijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi * (V) KjCirS^ocH, P νμ' 15 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci.10)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5_6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6_10)-aryyli, (C7_14 )-aralkyyli ja (C0-i4)-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-20 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^g)-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^.g)-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5.6)-syklo-25 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; R7 ja R® on itsenäi sesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (Cx_5)-alkyyli, A-substituoitu (Cj_5) -alkyyli, (C3.6)-sykloalkyyli, A-sub-stituoitu (C3.6)-sykloalkyyli, (C6.10)-aryyli, A-substituoitu aryyli, alkyyli-substituoitu aryyli, (C7_14 )-aralkyyli, A-30 substituoitu aralkyyli ja alkyyli-substituoitu aralkyyli, jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyylioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karboksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyylidisulfi-35 di, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni, tunnettu siitä, että 33 3 7 7 9 O (I) (a) yhdisteen, jonka kaava (1) on 5 OH I (1 ) <Xy^° c«,o^0^oc«, 10 jossa R1 ja R1 2 3 4 ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on P(X)C13, jossa X on edellä määritelty, ja vetyakseptorin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (2) mukainen väliyhdiste; 15 CH3orvYs'OcH3 b-P<X)Cl8 ja • 25 (b) hydrolysoidaan kaavan (2) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu kaavan (3) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; 30 f ^ 5 2 ö-P<0H), 3 II 4 X 34 87790 tai (c) kaavan (2) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida ainakin yhden ekvivalentin kanssa sekä R7OH:ta että R80H:ta, jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, 5 edellyttäen, että R7 ja R8 eivät molemmat ole H, ja vety-akseptorin läsnä ollessa; ja kun toinen R7:stä tai R8:sta on H, yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä emäksellä, tai (II) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 10 R® OH I
15 OKJQ° I o H3C0'^^S"0CH3 0P(0H>2 II
20 X jossa R1, R6 ja X ovat edellä määriteltyjä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi (a) muutetaan kaavan (IX) mukainen yhdiste 25 βίιΐ (IX) 30 =»,^oc, OH yhdisteeksi, jonka kaava (X) on 35 87790 (X) R* ORffl-S), y jossa R1, R6 ja X ovat aikaisemmin määriteltyjä, ja G on 10 fosfaattisuojaryhmä; (b) poistetaan fosfaattisuojaryhmä; ja (c) vaiheen (b) tuote muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan etoposidi-4'- fosfaattidinatriumsuola, jolla on kaava: OH I 20 <YiYo i H3C0xN^0CH3 0P(0Na)g II 25 0
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etoposidi-4'-tiofosfaattidinatriumsuola, jolla on kaava: a 0
35 J5 JL h3co^Y^och3 OP(ONa)g II S
36 B7790
4. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (II) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on Hal-P(X)(0-G)2, jossa Hai on halo- 5 geeni ja X ja G ovat aikaisemmin määriteltyjä, asetoni-triilissä tai (C2_5)CN:n kanssa ja trialkyyliamiinin läsnä ollessa.
5. Menetelmä kaavan (VII) mukaisten, kasvainten vastaisten fosforoamidaattijohdannaisten ja niiden farma- 10 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
0 -X \ P
20 Y ^ ^mr«r3 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci-io)-alkyyli/ (C2_10-alkenyyli, (C5.6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7.14)-aralkyyli ja (^8-14) -aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren- 25 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (C^.aJ-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^J-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo- 30 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki; Y on Cl, OH tai NR4R5; R2, R3, R4 ja R5 on kukin itsenäisesti valittu ryhmästä, jonka muodostavat H, (C1_5)-alkyyli, (C2_5)-alkenyyli, (C3.6)-sykloalkyyli, A-substituoitu (C1.5)-alkyyli, A-substi-tuoitu (C2.5)-alkenyyli, A-substituoitu (C3.6)-sykloalkyyli; 35 tai R2, R3 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät 37 87790 yhdessä 3-6 jäsenistä rengasta; tai R4, R5 ja typpi, johon ne ovat sitoutuneet, merkitsevät yhdessä 3-6-jäsenistä rengasta; jolloin mainittuina A-substituentteina on yksi tai useampia ryhmiä sarjasta hydroksi, alkoksi, alkanoyy-5 lioksi, syaano, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, kar-boksi, alkyylitio, merkapto, merkaptotio, nitropyridyyli-disulfidi, alkanoyyliamino, alkanoyyli, karbamoyyli, nitro ja halogeeni, tunnettu siitä, että (a) kaavan (2) mukaisen väliyhdisteen 10 < R4 0H | ( 2) CÖCO 15 °^Y ^ CH3“^1V'0CH3
0-P<X>Cl2 annetaan reagoida amiinin kanssa, jonka kaava on HNR2R3, 20 jossa R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoad-ditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (4) mukainen yhdiste; R* 25 H ΌΗ f CC&· ch.it^^Njch, 30. c, ja (b) kaavan (4) mukaisen yhdisteen annetaan mah-35 dollisesti reagoida toisen amiinin kanssa, jonka kaava on 38 87790 HNR4R5, jossa R4 ja R5 ovat edellä määriteltyjä, tai sen happoadditiosuolan kanssa, jolloin muodostuu kaavan (5) mukainen yhdiste; 10 οη,ιΛ^οη, b—p^R'R® yNNR*R1 tai (c) hydrolysoidaan kaavan (4) mukainen yhdiste mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu 15 kaavan (6) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. R* 20 <6) ffV cHjCT^^Njch, Ö—P-OH 25
6. Väliyhdiste, jonka kaava on R* MO OH I 30 (VIII) <xoq° Ipcj2 35. ii * x 39 8 7 790 jossa R6 on H ja R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (Ci.10)-alkyyli, (C2.10-alkenyyli, (C5_6)-sykloalkyyli, 2-fu-ryyli, 2-tienyyli, (C6.10)-aryyli, (C7_14 )-aralkyyli ja (Ce-iJ-aralkenyyli, jolloin jokainen aromaattisista ren-5 kaista voi olla substituoimaton tai niissä voi olla sub-stituenttina yksi tai useampia ryhmiä sarjasta halogeeni, (Cj.gJ-alkyyli, (C^gJ-alkoksi, hydroksi, nitro ja amino; tai R1 ja R6 ovat kumpikin (C^gJ-alkyyli; tai R1 ja R6 ja hiili-atomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat (C5_6)-syklo-10 alkyyliryhmän; X on happi tai rikki.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R6 on H; R1 on metyyli ja X on happi.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, 15 tunnettu siitä, että R6 on H; R1 on metyyli ja X on rikki. 40 87790
FI883596A 1987-08-04 1988-08-01 Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt FI87790C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8149387A 1987-08-04 1987-08-04
US8149387 1987-08-04
US07/199,731 US4904768A (en) 1987-08-04 1988-05-27 Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
US19973188 1988-05-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883596A0 FI883596A0 (fi) 1988-08-01
FI883596A7 FI883596A7 (fi) 1989-02-05
FI87790B true FI87790B (fi) 1992-11-13
FI87790C FI87790C (fi) 1993-02-25

Family

ID=26765636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883596A FI87790C (fi) 1987-08-04 1988-08-01 Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4'-fosfatderivat med antitumoer effekt

Country Status (34)

Country Link
US (3) US4904768A (fi)
JP (1) JPH0699465B2 (fi)
KR (1) KR900006230B1 (fi)
CN (1) CN1027169C (fi)
AT (1) AT398974B (fi)
BE (1) BE1002982A4 (fi)
CA (1) CA1310637C (fi)
CH (1) CH676716A5 (fi)
CY (1) CY1625A (fi)
CZ (1) CZ286893B6 (fi)
DD (2) DD274423A5 (fi)
DE (1) DE3826562A1 (fi)
DK (2) DK169344B1 (fi)
ES (1) ES2010775A6 (fi)
FI (1) FI87790C (fi)
FR (1) FR2622193B1 (fi)
GB (1) GB2207674B (fi)
GR (1) GR1000490B (fi)
HK (1) HK6392A (fi)
HU (3) HU208147B (fi)
IE (1) IE61040B1 (fi)
IL (1) IL87290A (fi)
IT (1) IT1226825B (fi)
LU (2) LU87290A1 (fi)
MX (1) MX173843B (fi)
MY (1) MY104321A (fi)
NL (2) NL192683C (fi)
NO (4) NO170284C (fi)
NZ (1) NZ225615A (fi)
PT (1) PT88186B (fi)
SE (1) SE502214C2 (fi)
SG (1) SG101291G (fi)
SK (1) SK541288A3 (fi)
YU (3) YU143688A (fi)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191071A (en) * 1987-08-21 1993-03-02 Novo Nordisk A/S Monoesters of glycosides and a process for enzymatic preparation thereof
US4965348A (en) * 1989-05-19 1990-10-23 Bristol-Myers Company Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US5036055A (en) * 1989-06-07 1991-07-30 Bristol-Myers Company Acylated derivatives of etoposide
US5066645A (en) * 1989-09-01 1991-11-19 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin altroside derivatives
US6610299B1 (en) 1989-10-19 2003-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates
US7241595B2 (en) 1989-10-20 2007-07-10 Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates
US6475486B1 (en) 1990-10-18 2002-11-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates
US5552154A (en) 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
US5034380A (en) * 1989-11-20 1991-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides
US5081234A (en) * 1990-04-30 1992-01-14 Bristol-Myers Squibb Co. 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides
US4997931A (en) * 1990-06-11 1991-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Epipodophyllotoxin glycosides
TW260671B (fi) * 1991-04-29 1995-10-21 Bristol Myers Squibb Co
IT1250692B (it) * 1991-07-23 1995-04-21 Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi.
US5648474A (en) * 1991-10-08 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate
JPH07632B2 (ja) * 1991-12-23 1995-01-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー エトポシド４’−ホスフェート二ナトリウム塩の安定な六水和物
US6080751A (en) * 1992-01-14 2000-06-27 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
JP3061476B2 (ja) * 1992-04-24 2000-07-10 日本化薬株式会社 エトポシド燐酸エステルの製造法
US5459248A (en) * 1993-11-04 1995-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Process of preparing etoposide phosphate and etoposide
FR2725990B1 (fr) * 1994-10-21 1997-01-10 Pf Medicament Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
US5942386A (en) * 1995-06-07 1999-08-24 Thomas Jefferson University Anti-fungal agents and methods of identifying and using the same
ATE268187T1 (de) 1996-04-01 2004-06-15 Epix Medical Inc Bioaktivierte diagnostische bilderzeugungskontrastmittel
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
WO1999032499A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Korea Research Institute Of Chemical Technology 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6624317B1 (en) 2000-09-25 2003-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US6506739B1 (en) 2001-05-01 2003-01-14 Telik, Inc. Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents
EP1438319A1 (en) * 2001-10-26 2004-07-21 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them
SI2269656T1 (sl) 2002-07-15 2014-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Izbrana protitelesa, ki se veĹľejo na aminofosfolipide, in njihova uporaba v zdravljanju raka
JP4903036B2 (ja) * 2003-01-06 2012-03-21 アンジオケム・インコーポレーテッド 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体
CN100334090C (zh) * 2005-02-02 2007-08-29 南京医科大学 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用
US20090016959A1 (en) * 2005-02-18 2009-01-15 Richard Beliveau Delivery of antibodies to the central nervous system
EP2360258B1 (en) * 2005-02-18 2014-10-08 Angiochem Inc. Aprotinin polypeptides for transporting a compound across the blood-brain barrier
DK2233156T3 (da) 2005-07-15 2013-08-05 Angiochem Inc Anvendelse af aprotininpolypeptider som bærere i farmaceutiske konjugater
CN100410266C (zh) * 2006-01-11 2008-08-13 重庆华邦制药股份有限公司 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
US9365634B2 (en) * 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
WO2009036106A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Cytotoxic xanthone compounds
JP5809415B2 (ja) 2007-11-09 2015-11-10 ペレグリン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｖｅｇｆ抗体の組成物および方法
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
AU2009238187B2 (en) * 2008-04-18 2014-03-06 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
EP2346896A4 (en) 2008-10-15 2014-06-25 Angiochem Inc ETOPOSID AND DOXORUBICIN CONJUGATES FOR ACTIVITY EXTRACTION
US8921314B2 (en) 2008-10-15 2014-12-30 Angiochem, Inc. Conjugates of GLP-1 agonists and uses thereof
JP5759379B2 (ja) * 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
WO2010069074A1 (en) 2008-12-17 2010-06-24 Universite Du Quebec A Montreal Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof
ES2729261T3 (es) 2009-04-20 2019-10-31 Angiochem Inc Tratamiento del cáncer de ovario utilizando un agente anticancerígeno conjugado con un análogo de Angiopep-2
CN102596993A (zh) 2009-07-02 2012-07-18 安吉奥开米公司 多聚体肽结合物以及其应用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
EP2539337A1 (en) 2010-02-22 2013-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
AU2012213080B2 (en) 2011-01-31 2014-03-27 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
KR20140090218A (ko) 2011-10-28 2014-07-16 노파르티스 아게 신규 퓨린 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
JP2015500833A (ja) * 2011-12-09 2015-01-08 デメレックス， インコーポレイテッド ノルイボガインのリン酸エステル
WO2013173283A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP2016508979A (ja) 2012-12-20 2016-03-24 デメレックス， インコーポレイテッド 置換ノルイボガイン
CA2930359C (en) 2013-12-06 2022-03-01 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
JP6823055B2 (ja) 2015-06-15 2021-01-27 アンジオケム インコーポレーテッド 軟髄膜癌腫症の治療方法
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
KR102378151B1 (ko) 2020-05-11 2022-03-24 주식회사 제이앤씨사이언스 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1171314A (fr) * 1955-05-13 1959-01-23 Sandoz Ag Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation
NL6613143A (fi) * 1965-09-21 1967-03-22
CH464957A (de) * 1965-12-14 1968-11-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids
CH544752A (de) * 1966-12-13 1974-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside
CH514578A (de) * 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
CH543502A (de) * 1970-11-20 1973-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside
GB1395820A (en) * 1971-06-05 1975-05-29 Villax I Preparation of 21-inorganic esters of corticosteroids and salts thereof
CH589668A5 (en) * 1973-06-07 1977-07-15 Sandoz Ag Cytostatic (4')-demethyl substd. epipodophyllotoxin - prepd. from the corresp. glucopyranoside with (3)-thiophene-carboxaldehyde
FR2397425A1 (fr) * 1977-07-11 1979-02-09 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0111058B1 (en) * 1982-11-26 1987-11-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof
US4567253A (en) * 1984-02-03 1986-01-28 Tony Durst 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide
JPS60208910A (ja) * 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
JPS60246393A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシドの新規製造法
US4739046A (en) * 1985-08-19 1988-04-19 Luzio Nicholas R Di Soluble phosphorylated glucan
IL77334A (en) * 1985-12-16 1991-04-15 Univ Bar Ilan Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor
US4916217A (en) * 1987-01-08 1990-04-10 Bristol-Myers Company Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin
JPS63192793A (ja) * 1987-02-06 1988-08-10 Nippon Kayaku Co Ltd ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル
US4874851A (en) * 1987-07-01 1989-10-17 Bristol-Meyers Company 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE502214C2 (sv) 1995-09-18
CN1027169C (zh) 1994-12-28
DK11992A (da) 1992-01-31
MX173843B (es) 1994-03-30
FR2622193A1 (fr) 1989-04-28
PT88186A (pt) 1989-06-30
ES2010775A6 (es) 1989-12-01
PT88186B (pt) 1995-07-03
NO920665D0 (no) 1992-02-20
NL192683C (nl) 1997-12-02
CA1310637C (en) 1992-11-24
CH676716A5 (fi) 1991-02-28
GB2207674B (en) 1991-09-11
NO883299D0 (no) 1988-07-26
FI87790C (fi) 1993-02-25
GB2207674A (en) 1989-02-08
NO172440C (no) 1993-07-21
IT8821535A0 (it) 1988-07-28
YU143688A (en) 1990-04-30
DK434088D0 (da) 1988-08-03
US4904768A (en) 1990-02-27
USRE35524E (en) 1997-06-03
NO1998002I1 (no) 1998-01-14
FI883596A7 (fi) 1989-02-05
HU202547B (en) 1991-03-28
DK434088A (da) 1989-02-05
NO920277L (no) 1989-02-24
DK11992D0 (da) 1992-01-31
DE3826562A1 (de) 1989-02-16
ATA195588A (de) 1994-07-15
AU610619B2 (en) 1991-05-23
DD274423A5 (de) 1989-12-20
MX9202851A (es) 1992-06-30
AU2030688A (en) 1989-06-08
HK6392A (en) 1992-01-17
NL192683B (fi) 1997-08-01
HUT47303A (en) 1989-02-28
CZ541288A3 (cs) 1999-12-15
FI883596A0 (fi) 1988-08-01
NO170284C (no) 1992-09-30
DE3826562C2 (fi) 1993-04-08
NL8801934A (nl) 1989-03-01
DK169344B1 (da) 1994-10-10
LU90138I2 (fr) 1997-11-26
MY104321A (en) 1994-03-31
CN1061225A (zh) 1992-05-20
SG101291G (en) 1992-01-17
GR1000490B (el) 1992-07-30
AT398974B (de) 1995-02-27
HU905862D0 (en) 1991-03-28
IE61040B1 (en) 1994-09-07
HU211960A9 (en) 1996-01-29
IL87290A0 (en) 1989-01-31
NL970042I2 (fi) 2005-06-01
DD299067A5 (de) 1992-03-26
NO920277D0 (no) 1992-01-22
CZ286893B6 (cs) 2000-07-12
CY1625A (en) 1992-07-10
LU87290A1 (fr) 1990-02-07
FR2622193B1 (fr) 1993-12-17
GR880100512A (en) 1989-05-25
JPH0699465B2 (ja) 1994-12-07
JPH01100188A (ja) 1989-04-18
IL87290A (en) 1993-01-31
IT1226825B (it) 1991-02-19
SK279325B6 (sk) 1998-10-07
GB8818462D0 (en) 1988-09-07
NL970042I1 (nl) 1998-03-02
NO920665L (no) 1989-02-24
NO172440B (no) 1993-04-13
HU208147B (en) 1993-08-30
YU10490A (en) 1990-06-30
NO170284B (no) 1992-06-22
KR890003790A (ko) 1989-04-18
KR900006230B1 (ko) 1990-08-27
SE8802815D0 (sv) 1988-08-03
US5041424A (en) 1991-08-20
BE1002982A4 (fr) 1991-10-15
IE882378L (en) 1989-02-04
YU10390A (en) 1990-06-30
SK541288A3 (en) 1998-10-07
NO883299L (no) 1989-02-24
NZ225615A (en) 1991-06-25
SE8802815L (sv) 1989-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87790B (fi) Foerfarande foer framstaellning av epipodofyllotoxinglukosid-4&#39;-fosfatderivat med antitumoer effekt
EP0092190A2 (en) Phospholipid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same
US4585762A (en) Phospholipid derivatives, processes for use thereof and pharmaceutical composition of the same
WO2008082658A2 (en) Cyclitols and their derivatives and their therapeutic applications
US6107284A (en) Water-soluble derivatives of epipodophyllotoxin, process for their preparation, their use as medicinal products and their intended use in anti-cancer treatments
EP0112872A1 (de) Neue glycerinderivate zur synthese von phospholipiden
WO1998009668A2 (en) Use of amphiphiles as phosphatidyl choline synthesis inhibitors
EP0329108A2 (en) Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives
CN109824725B (zh) 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法
HUP0300688A2 (hu) Bisz[N,N&#39;-bisz(2-halogén-etil)-amino]-foszforamidát-származékok mint daganatellenes hatású hatóanyagok
IE912711A1 (en) Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving,¹antitumor and antibiotic molecules
CA2325523A1 (en) Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
HK1102562A (en) Phosphate-bearing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L74

Extension date: 20110412

FG Patent granted

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired