NO874139L - Diamin-platina(ii)-kompleksforbindelser med en hydroksylert 2-fenyl-indolring. - Google Patents

Description

Britisk patent nr. 2 111 478 vedrører tumorhemmende indolder-ivater med følgende formel

hvori R^betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller en Cg-C^alkanoyloksygruppe, R2betyr hydrogen, en hydrosygruppe, en c2"c6alkanoyloksygruppe eller et halogenatom, R3betgyr en C^-Cfc alkylgruppe, R4betyr hydrogen eller en C^-C^alkylgruppe, R5betyr en hydroksygruppe eller en Cg-C^alkanoyloksygruppe, Rfc betyr hydrogen eller et halogenatom og R7betyr hydrogen eller et halogenatom.

Videre er det kjent tumorhemmende etylendiamin-platina(II)-komplekser hvori en CH2~gruppe av etylendiaminet er substituert med en benzylrest, fenyletylrest, tienylmetylrest, indolylmetylrest, eller imidazolylmetylrest (DE-OS 36 05 191), eller hvori begge CH2~grupper av etylendiaminet inneholder en fenylrest respektivt en substituert fenylrest (DE-OS 34 05 611, 36 04 866)?

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye antitumorvirksomme diamin-platina(II)-kompleksforbindelser med en hydroksylert 2-fenyl-indolring, og med den generelle formel

hvori R} betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller en C2-C^-alkanoyloksygruppe, R2betgyr hydrogen eller et halogenatom, R3betyr hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, R4betyr en hydroksygruppe, eller en C2~C5-alkanoyloksygruppe, R5betyr hydrogen eller et halogenatom, og R5betyr hydrogen eller et halogenataom, Alk betyr en C2-CiQ-alkylenkjede eller 4 naboplasserte CH2-grupper også kan være erstattet med en 1,4-fenylenring, A-B betyr gruppene HN-CH2-CH2-NH2, H2N-CH2-CH-CH2-NH2eller

og R7betyr et hydrogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, eller en fenylrest, og X betyr ekvivalenten av et fysiologisk tålbart anaion.

De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har en utpreget antitumor virkning ved god tålbarhet. Virkningen viser seg spesielt ved følgende dyre- og cellekulturmodeller: Transplantert hormonavhengig MXT-mammaecarcinom av BDF-l-mus. Østrogenavhengig dimetylbenzatracenindusert mammaecarsinom av SD-rotte. Menneskelig hormonavhengige MCF-7 brystkreft-celler.

Det overraskende oppfinneriske fremskritt ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen ligger i at disse er platinakomplekser som har en meget høy affinitet til østrogenreseptoren og utfaller en selektiv virkning på østrogenreseptorholdige tumorer som mammaecarsinom. Det har dermed for første gang lykkes å sammenknytte et østrogenreseptoraffint molekyl med en cytostatisk virksom diaminplatina-gruppering således at affiniteten til reseptoren og den cytostatiske virkning bibeholdes.

Platinakompleksene fremstilt ifølge oppfinnelsen har eksempelvis en høy vinningsaffinitet til østsrogenreseptoren fra kalveuteri. De relative bindingsaktiviteter ligger i størrelsesorden på 1-15$ av affininteten av østradiolet. På tross av den sterke binding til østrogenrespetoren, viser kompleksene på uterus hos mus imidlertid ingen østrogen virkning. I noen tilfeller kunne det sogar påvises en tydelig anti-østrogen virkning, (forbindelser ifølge eksempel 2 og 5). På transplanterte hormonavhengige MXD mammaecarsinom på mus ble det funnet en sterk tumorhemmende virkning. Således utgjør eksempelvis hemme-virkningen av forbindelsen ifølge eksempel 1 en dose på 20 mg/kg 89% etter 6 ukers behandling. Hemmevirkningen av forbindelsen ifølge eksempel 2 er under samme betingelser 77$.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser eksempelvis på transplanterbar hormonavhengig MXT-mammaecarsinom hos BDF-1 mus respektivt rotte, en god tumorhemmende virkning. Eksempelvis nedsettes ved denne forsøksmodell ved en dose på 20 mg/kg legemsvekt hos mus, sterkt tumorvekten i forhold til kontrollene (eksempelvis rundt 89%).

Den laveste allerede virksomme dose i det ovenfor angitte dyreforsøk er eksempelvis 10 mg/kg subkutant.

Som generelt dosisområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor), kommer det eksempelvis på tale: 1-50 mg/kg subkutant, spesielt 5-30 mg.

Virkningsretningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med virkningen av det kjente virksomme legemid-del Estramystinfosfat, imidlertid har forbindelsene fremstilt Ifølge oppfinnelsen I motsetning til disse, en høy affinitet til østrogenreseptoren.

Indikasjoner hvor forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kommer i betraktning: hormonavhengige mammaecarsinom, prostatacarsinom, endometriumcarsinom, melanom.

Kontraindikasjoner: svangerskap.

De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanligvis mellom 10-500 mg, fortrinnsvis 20-200 mg respektivt 20-50 mg av det eller de ifølge oppfinnelsen fremstilte aktive komponenter.

Administrering kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper, salver, geleer, kremer, puddere, støvpulver, aerosoler eller i flytende form.

Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale: oljeaktige eller alkoholiske respektivt vandige oppløsninger som suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter som Inneholder mellom 20 og 50 mg, eller oppløsninger som inneholder mellom 0,2-2 vekt-$ aktivt stoff.

Enkeltdosene av de ifølge oppfinnelsen fremstilte aktive komponenter kan eksempelvis ligge a) ved orale legemiddelformer mellom 10 og 500, fortrinnsvis 20-200 mg, b) ved parenterale legemiddelformer, (eksempelvis intravenøs, intramuskulær), mellom 10 og 200 mg, fortrinnsvis 20 og 100

mg.

Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1-3 tabletter med et innhold på 10-50 mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved Intravenøs injeksjon, 1-3 ganger daglig en ampulle på 5-20 ml innhold, med 25-100 mg stoff. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 50 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 500 mg.

Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg; metode Ifølge Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57, (1944) 261), ligger eksempelvis ved subkutan applikasjon over 20 mg/kg.

Dosene er respektivt referert til den frie base.

De følgende angivelser vedrørende utformingen av oppfinnelsen med hensyn til substituenten R, alkylenbroen Alk, gruppen A-B samt syreanionet X.

De i de enkelte rester R^til R7forekommer C^-C^-alkylgrup-per, C2-C(,-alkanoyloksygrupper samt alkylenbroene Alk kan være rettlinjet eller forgrenet. Alkylgruppene består fortrinnsvis av 1,2,3 eller 4 C-atomer. Alkanoyloksygruppene fortrinnsvis av 2-4 C-atomer (spesielt dreier det seg her om acetoksygruppen). Resten R3er fortrinnsvis metyl, resten R7fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl eller fenyl. Resten R^befinner seg fortrinnsvis i 5- eller 6-stilling av indolrin-gen. Resten R4befinner seg fortrinnsvis i 4-stilling av fenylringen, restene R5og R^, fortrinnsvis i 2- og/eller 6-stilling.

Alkylenbroene Alk består eksempelvis av 4-8 CH2-grupper, fortrinnsvis 5, 6 eller 7 CEtø-grupper. Hvis naboplasserte CH2~grupper Alk er erstattet med en 1,4-fenylenring, kan dette herved dreie seg om 4 naboplasserte CH2-grupper som ikke er bundet til et N-atom eller fenylenringen kan også være knyttet direkte til et N-atom eller med begge N-atomer, idet sistnevnte tilfelle broen Alk betyr 1,4-fenylenringen.

Resten R2befinner seg eksempelvis i 4-stilling av Indolrin-gen.

Ytterligere eksempler på grunn av Alk med en fenylenring er:

Som halogensubstituenter kommer det spesielt på tale klor, brom og/eller fluor.

Restene X betyr de kjente og vanlige fysiologisk tålbare og farmasøytisk anvendbare anioner av en- eller flerverdige syrer. Spesielt kommer det eksempelvis på tale anionene av følgende syrer: HBr, CH1, Hj!HF, HN03, H2S04(S04—); H3P04(HP04—); H2C03(C03—), kamfersulfonsyre, alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis C^-C^-alkylsulfonsyrer (eksempelvis metansulfonsyre, etan-, propan- eller heksansul-fonsyre), benzen- eller naftalinsulfonsyre som eventuelt er substituert en eller to ganger med metylgrupper (toluensulfonsyre, spesielt o- eller p-toluensulfonsyre), alifatiske C^-C4-monokarboksylsyrer som eventuelt er substituert en, to eller tre ganger med halogenatomer (spesielt Cl, F) (eksempelvis maursyre, eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre, difluoreddiksyre, trikloreddiksyre), alifatiske C2-C;Q-dikarboksylsyrer som eventuelt inneholder en dobbeltbinding (eksempelvis oksalsyre, malonsyre, 2-aminomalonsyre, malonsyre som i 2-stilling er substituert med en benzylgruppe eller en eller to C^-C4-alkylgrupper, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre), alifatiske monohydroksy- og dihydroksy monokarboksylsyrer med 2-6, spesielt 2-3 karbonatomer, idet det fortrinnsvis dreier seg om a-monohydroksy-karboksylsyrer som melkesyre, glycerolsyre eller glykolsyre. Alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-, di- og tri-karbok-sylsyrer med 3-8 karbonatomer, spesielt 3-6 karbonatomer som eplesyre, vinsyre, malonsyre, som ved det midtplasserte C-atom kan være substituert med en hydroksygruppe og eventuelt en C^-C4-alkylgruppe, isositronsyre eller sitronsyre, ftalsyre som eventuelt er substituert med en karboksygruppe (spesielt i 4-stilling), glukonsyre, glukoronsyre, i naturlig a-aminosyrer (eksempelvis L-asparaginsyre), 1,1-cyklobutandi-karboksylsyre, organofosforsyrer som aldose- og ketosefosfor-syrer (eksempelvis de tilsvarende mono- og difosforsyrer), eksempelvis aldose-6-fosforsyre som D- eller L-glukose-6-fosforsyre, ot-D-glukose-l-fosforsyre , D-f ruktose-6-f osf or-syre, D-galaktose-6-fosforsyre, D-ribose-5-fosforsyre, D-fruktose, 1,6-difosforsyrer, glycerolfosforsyrer (idet fosforsyreresten er bundet til et av de endeplasserte eller til det midtplasserte glyceroloksygenatom), som a-D,L-glycerolfosforsyre, p<->glycerolfosforsyre, N-fosfonoacetyl-asparaginsyre.

Likeledes kommer det som syrer som danner anionet X i betraktning aminosyrer respektivt aminosyrederivater, hvis basiske aminosyre er nøytralisert med en syregruppe. Det dreier seg her eksempelvis om aminosyrer med følgende struktur:

hvori R betyr hydrogen, en fenylrest, en Indolyl-(3)-metylrest, imidazolyl-(4)-metylrest, en Ci-C10-alkylgruppe eller en C^-Cio-alkylgruppe som er substituert med en karboksygruppe, en C^-C^-alkoksygruppe, en merkaptogruppe, en

Ci-Cfc-alkyltiogruppe, en fenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en Cg-C^-alkanoylaminogruppe eller en C^-C^-alkoksyskarbonyl-gruppe.

Den basiske aminogruppe i 2-stilling er herved nøytralisert (asylert) med en vanlig aminosyre beskyttelsesgruppe, eksempelvis med en C2-C6-alkanolrest, eller en metyloksykar-bonylrest. Hvis I ovennevnte formel R er en alkylgruppe, dreier det seg fortrinnsvis om en C^-C^-alkylgruppe som eksempelvis i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stIlling (tallangivelse begynner ved sammenknytningsstedet av alkylresten med restmolekylet), inneholder en C2-C6-alkanoylaminogruppe, en Imidazolyl-(4)-metylrest eller en indolyl-(3)-metylrest. Enkelteksempler for slike aminosyrer er: leucin (fortrinnsvis D- og L-formen), valin (fortrinnsvis D- og L-formen), fenylalanin (fortrinnsvis D- og L-formen), fenylglycin (fortrinnsvis D- og L-formen), alanin (fortrinnsvis D- og L-formen), isoleucin (fortrinnsvis D- og L-formen), asparagin (fortrinnsvis D- og L-formen), lysin (fortrinnsvis D- og L-formen), tryptofan (fortrinnsvis D- og L-formen), tyrosin (fortrinnsvis D- og L-formen), ornitin (fortrinnsvis D- og L-formen).

Herved er de basiske aminogrupper blokkert med en vanlig acylamino-beskyttelsesgruppe, spesielt med acetylgruppen eller butyloksykarbonylgruppen.

Formel I omfatter også de mulige enantiomere og diastereomere. Hvis forbindelsene er racemater, kan disse på i og for seg kjent måte spaltes eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre til de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende enantiomere eller eventuelt også diastereomere utgangsstoffer, idet da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv respektiv diastereomer forbindelse. Ekstra former kan oppstå ved forskjellige enantiomere respektivt diastereomere former av resten X.

Forbindelsen med formel I kan eventuelt inneholde vann og kan da også foreligge som diaqua-komplekser hvor to molekyler vann er bundet til platina. Anionet X respektivt anionene X nøytraliserer også i disse tilfeller den to ganger positive ladning av Pt<++>kationet.

Med hensyn til platinaatomet dreier det seg ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I alltid om cis-forbindelsene.

Utgangsaminet II anvendes eksempelvis som racemat, som ren høyre- respektivt venstre-dreiende form, eller en annen diastereomer form.

Denne konfigurasjon bibeholdes ved fremstilling av platina-komplekset.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I erkarakterisert vedat en tetra-halogeno-platina(II)-syre, et tetrahalogeno-platina(II)-kompleks-salt med to enverdige eller toverdige kation eller et platina(II)-halogenid, omsettes med en forbindelse med

formel II

eller et salt av forbindelsen med II idet restene R^, R2 , R3, R4, R5, Rfc og gruppene Alk og A-B har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt i en dannet forbindelse med formel I, utveksles resten X respektivt restene X, mot andre fysiologisk tålbare anioner.

Fremgangsmåten gjennomføres i et oppløsningsmiddel eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 10 og 80°C, fortrinnsvis 20-50°C, spesielt 35-45°C.

Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis på tale: vann, C^-C^-alkanol (metanol, etanol, tert.-butanol), tetrahydrofuran, dioksan, lavere dialkylsulfoksyder (f.eks. dimetylsulfoksyd), Cj-C4-mono- eller dialkylamider av C^-C4-alkankarbok-sylsyrer (eksempelvis dimetylformamid), etylenglykoldimetyle-ter, dietylenglykoldidmetyleter samt blandinger av disse oppløsningsmidler, spesielt blandinger med vann.

De to reaksjonskomponenter (platinaforbindelse og forbindelse II), anvendes fortrinnsvis i ekvimolare mengder. Reaksjons-oppløsningens pH-verdi skal ligge mellom 5,5 og 8, fortrinnsvis ved pH 7. Innstillingen av pH-verdien foregår spesielt ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut eller kaliumlut, eller eksempelvis også ved hjelp av natriumkarbo-nat respektivt ved tilsetning av syrer, fortrinnsvis vandig saltsyre.

Som tetrahalogen-platina(II)-forbindelser (syre som kompleks-salter), kommer det på tale de tilsvarende tetraklor-, tetrabrom- og tetrajod-forbindelser. Hvis platina(II)-halogenider anvendes som utgangskomponenter, kommer det på tale de samme halogenatomer.

Som enerdige kationer kommer det i betraktning: alkali-ioner, spesielt natrium og kalium. Det kan imidlertid også anvendes litium, rubidium, cesium, likeledes NH4<+>, NR4<+>, PR4"1" eller AsR4<+>, hvori R er C^-C^-alkylrest eller en fenylrest. Toverdige kationer kan være: jordalkali-ioner, spesielt Mg<2+>og Ca<2+>, men også Zn<2+>. Som platina(II)-halogenider kommer det eksempelvis på tale PtClg, PrBrg og Pt^.

Forbindelsen med formel II anvendes enten i form av diaminene eller i form av et syreaddisjonssalt: eksempelvis som monohydroklorid eller dihydroklorid, mono- eller dihydrobro- mid, mono- eller dihydrojodld, eller som salt med en annen av de vanlige syrer, som svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre. Spesielt kommer det også på tale de syrer hvis anioner danner restene X. Videre kan de aminene anvendes I form av acetater respektivt diacetater, idet det eventuelt før blandingen av reaksjonskomponentene tilsettes kaliumklorid (eksempelvis 2 mol for 1 mol forbindelse II). Likeledes kan diaminet II anvendes i form av karbonat.

Utvekslingen av liganden X mot andre ligander kaneksempelvis foregå ved hjelp av sølvhalogenidutfelling. Hertil omsettes eksempelvis en dihalogeno-diamino-platina(II)-forbindelse med formel I hvori X betyr halogen (klor, brom eller jod), i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0-90'C, fortrinnsvis 10-50°C, spesielt 30-40°C, fortrinnsvis 40° C, med sølvsaltene av en annen syre som tilsvarer betydningen X. Man kan herved imidlertid også som sølvsalt anvende sølvnitrat (eksempelvis vandig sølvnitratoppløsning), og får et ionisk diaquakompleks med formel I, idet hvert X betyr et vannmolekyl som deretter er oppladet to ganger positivt og nøytraliseres med to NC^-anioner.

Fra dette kompleks lar den svakt bundne ligand vann seg lett fortrenge ved mere å affinere anioner (eksempelvis Cl", Br") I form av NaCl, KC1, NaBr, KBr, malonat<2>", kloracetat(~), oksalat<2>-, 1,l-cyklobutandikarboksylsyreanion<2>_, samt de øvrige angitte syrerester X anvendt i form av syrene eller deres salter, spesielt deres alkalisalter. De samme forbindelser lar seg også fremstille ved omsetning av ekvimolare mengder av HX og nitratfrie platinakompleks (sistnevnte under anvendelse av anionutvekslere i hydroksydformen, eksempelvis Dowex 1-8X).

En utveksling av den avspaltbare gruppen (eksempelvis S04<2>~-respektivt oksalatanion<2>-) er i tilfelle sulfato- respektivt oksalato-diaminoplatina(II)-forbindelser også mulig ved omsetning med jordalaklisalter som inneholder de ønskede X- ligander (eksempelvis glycerolsyre), hvis det dannede kompleks er vannoppløselig og dermed muliggjør adskillelsen av det tungt vannoppløselige jordalkalisulfat eller -oksalat.

For denne fremgangsmåten egnede X-ligander er fortrinnsvis anionene av hydroksykarboksylsyrer, sulfonsyre, halogeneddik-syre, salpetersyre.

Oppløsning- respektivt suspensjons-midlene som ble angitt for fremstillingsfremgangsmåten av forbindelsen I kommer også på tale på utvekslingsreaksjonen (spesielt egner det seg vann og dimetylformamid) samt videre metanol, etanol, tert.-butanol). Utvekslingsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i et pH-område mellom 3 og 7.

Fremstillingen av ikke kjente utgangsstoffer med formel II kan eksempelvis foregå således slik det er angitt ved de enkelte eksempler respektivt analogt hertil.

Eksempelvis kan fremstillingen av slike utgangsforbindelser foregå på følgende måte: Den tilsvarende indolforbindelse med de angitte betydninger av Ri til Rf, (hydroksygrupper er hensiktsmessig foretret eksempelvis metylert) overføres på vanlig måte ved hjelp av NaH eller en ekvivalent alkaliforbindelse/alkalimetall til derivatet hvor hydrogenet av indolnitrogenet er erstattet med et alkalimetall. Dette indolderivatet omsettes deretter i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom

-70 og +80°C med en forbindelse Hal-Alk-Hal (Hal eksempelvis brom) den således dannede forbindelse som ved indolnitrogenet inneholder gruppen Alk-Hal omsettes nu i et oppløsnings- og suspensjonsmiddel (eksempelvis lavere alkoholer, lavere dialkyletere eller også amin HA-B) ved temperaturer mellom 10 og 150°C med et amin HA-B. Til slutt avspaltes eventuelt tilstedeværende etergrupper (metylgrupper) på vanlig måte (eksempelvis ved hjelp av BBr3i et halogeneret hydrokarbon ved 0-50°C. Istedet for omsetningen med amino HA-B kan

halogenataomet av gruppen Alk-Eal også erstattes med NEtø-gruppen (eksempelvis ved vanlig reaksjon med ftalimidkalium i et organisk dialkylamid ved temperaturer mellom 50 og 180°C. Innføringen av gruppen A-B foregår deretter ved omsetning med tilsvarende aldehyd eller keton (strukturdelen HgN-CEtø respektivt H2N-CHR7av HA-B er da gruppen CH=0 respektivt CR7=0). Omsetningen foregår, eksempelvis på vanlig måte i et inert oppløsningsmiddel, mellom 70 og 150°C. Deretter reduseres på vanlig måte dobbeltbindingen av den således dannede Schiffske base og eventuelt tilstedeværende etergrupper avspaltes. Når gruppen A-B har betydningen H2N-CH2-CH-CH2-NH2, foregår fremstillingen av de tilsvarende utgangsstoffer eksempelvis som følger: Vanlig omsetning av malonsyre-dinitril i nærvær av NaH med det tilsvarende indolderi-vat hvor indolnitrogenet inneholder gruppen Alk Hal i et inert middel ved temperaturer mellom 0 og 80°C, reduksjon av de to nitrilgrupper til aminogrupper, (eksempelvis ved hjelp av komplekse alkalihydrider av aluminium eller bor, ved temperaturer mellom 0 og 150°C), og eventuelt etterfølgende avspaltning av etergrupper.

I utgangsstoffer med formel II respektivt deres forstadier, kan tilstedeværende hydroksygrupper acyleres med C2~ cb~ alkanoylgrupper. Denne acylering kan eksempelvis foregå ved hjelp av C2-C£-alkanoyl halogenider eller anhydridene av de mettede alifatiske C2-C6-monokarboksylsyrer ved temperaturer mellom 10 og 80°C, spesielt 20-30°C, i nærvær av vanlig syrebindende stoffer. Spesielt kommer det som syrebindende stoffer i betraktning alifatiske tertiære aminer som eksempelvis diisopropyletylamin. Som inerte oppløsnings- respektivt suspensjonsmidler for acyleringen, kommer det eksempelvis på tale: laverealifatiske halogenhydrokarboner (kloro-form), aprotiske oppløsningsmidler som amider, C1-C4-alkyl-amider og Ci-C4-dialkylamider av alifatiske C1-C4-karboksyl-syrer (dimetylformamid, dimetylacetamid ), N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd eller blandinger av disse midler.

Man kan gjennomføre denne acylering eksempelvis også i et 2-fase system, eksempelvis vann/kloroform idet det det under hjelp på en anionutveksler fremstilt acylerte platina(II)-kompleks utskiller seg uoppløselig og blandingen av syreklo-rid og tertiært amin (diisopropyletylamin) befinner seg i kloroformfasen. Som syrehalogenider kommer det først fortrinnsvis i betraktning de tilsvarende klorider, bromider og eventuelt jodider. Som anhydrider kommer det på tale: benzosyreanhydrid, samt anhydridene av C^-C^-karboksylsyrer, eksempelvis symmetriske syreanhydrider som acetonitril, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid.

Eventuelt er det under tiden hensiktsmessig før en slik acylering å utstyre tilstedeværende frie aminogrupper med avspaltbare beskyttelsesgrupper. Det kommer her på tale de peptidsyntesene vanlige beskyttelsesgrupper (eksempelvis tert.-butyloksykarbonyl-gruppen 2-nitrofenylsulfenylgruppen). Etter acyleringen avspaltes beskyttelsesgruppene på kjent måte.

Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske blandinger. Disse farmasøytisek blandinger respektivt medikamenter, kan inneholde en eller flere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller også blandinger herav, med andre farmasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av de farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bære- og hjelpestoffer. Legemidlene kan eksempelvis anvendes enteralt, parenteralt (eksempelvis Intravenøst, intramuskulært, subkutant) eller oralt. Eksempelvis kan det administreringen foregå I form av tabletter, kapsler, piller, drageer eller tapper. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner, (eksempelvis i sesam- eller olivenolje), emulsjoner, injiserbare vandige oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner. Videre kan det eksempelvis fremstilles tørrampuller som som virksomt stoff inneholder forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, Idet før bruk innholdet av slike tørrampuller eksempelvis oppløses i fysiologisk kokesaltoppløsning eller blanding av fysiologisk kokesaltoppløsning og eksempelvis flytende polyetylenglykoler.

Eksempel

Generell forskrift til fremstilling av platlnakompleks.

Man oppløser 1,01 mmol av det tilsvarende diaminoindol med formel II i 10 ml dimetylformamid, omrører langsomt og oppvarmer til 40°C. Nu tildryppes langsomt 1,01 mmol K2PtCl4oppløst i en 10 ml dimetylformamid-I^O-blanding (5:2 volum/- volum) og med en pipette. Under lysutelukkelse omrører man 24 timer og blander deretter med 2 ml dimetylsulfoksyd, inntil det opptrer en svak gulfargning. Etter ytterligere 2 timers omrøring fjernes oppløsningsmiddelblandingen i oljepumpevakuum. Det brune oljeaktige residu blandes med vann inntil det faller ut svakt gule krystaller. Det frasuges og ettervaskes flere ganger med metanol. Til rensning opptar man i dimetylformamid og utfeller metanol/- vann (1:1 volum/volum), frasuger og tørker i flere dager. Under tiden må omfellingen gjentas flere ganger for å få kompleksforbindelsen ren.

De fremstilte forbindelser er oppført i tabell I. Indoldelen har for forbindelsene ifølge tabell I følgende struktur:

Fremstilling av utgangsforbindelsen for eksempel 1. 1. l-( 6- bromheksyl)- 5- metoksy- 2-( 4- metoksyfenyl)- 3- metylindol I 40 ml absolutt dimetylf ormamid has 12,5 mmol (300 mg) NaH og avkjøles til CC. Under kraftig omrøring tildryppes langsomt 7,5 mmol av det i 25 ml absolutt dimetylf ormamid oppløste 5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol og omrøres 30 minutter ved 0°C. Denne suspensjon tildryppes nu under omrøring og isavkjøling til en oppløsning av 11,01 mol 1,6-dibromheksan i 25 ml absolutt dimetylformamid og omrøres 30 minutter ved 0°C. Med vann spaltes overskytende NaH, deretter omrøres ennu 2,5 timer ved værelsestemperatur. Det utrystes med diklormetan, tørkes over MgS04, oppløsnsingsmid-let fjernes. Det brune oljeaktige råprodukt kromatograferes på kieselgel med diklormetan og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 84$. Smp. 60°C. 2. 1- f6-( 2- aminoetylamino)- heksyl~ l - 5- metoksy- 2-( 4- metoksvf e-nyl)- 3- metylindol.

Under nitrogen atmosfære oppløses 6,0 mmol etylendiamin i 40 ml vannfri metanol. Nu tildryppes 4,0 mmol av den på forhånd fremstilte l-(6-bromheksyl)-indolforbindelse i 80 ml absolutt metanol ved værelsestemperatur. Det oppvarmes 12 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres med CH2CI2og H2O. Etter tørking over Na2SC>4 fjernes oppløsningsmidlet, den gjenblivende fargeløse olje renses destillativt deretter i høyvakuum. 3. l-( 2- aminoetylamlno)- 6- r5- hydroksv- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 3-metylindol- l- yll- heksan.

Under nitrogen atmosfære og tørris/aceton-avkjøling, oppløser man 4,0 mmol av det på forhånd dannede dimetoksyindolderivat i 100 ml vannfri diklormetan. Man omrører 10 minutter og tildrypper deretter 10,0 mmol BBr3(oppløse i 15 ml vannfri diklormetan). Man omrører natten over og lar reaksjonsblandingen komme til værelsestemperatur. Deretter oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Under isavkjøling og nitrogenstrøm blandes nu dråpevis med metanol inntil den voldsomme reaksjo-nen er avsluttet. Etter fjerning av oppløsningsmidlet blandes den gjenblivende olje med mettet NaHC03-oppløsning og den dannede utfelling frasuges. Råproduktet oppvarmes i en Soxhlet-apparatur 3-5 timer ved 200 ml trietylamin under tilbakeløp, og filtreres varm. Etter fjerning av oppløs-ningsmidlet suspenderes residuet i EtøO og frasuges (spalt-ningspunkt 112-114°C). Denne eterspaltning gjennomføres ved utgangsstoffene for de andre eksempler analogt.

Analogt kan det fåes utgangsstoffer for eksemplene 2, 3 og 7.

Fremstilling av utgangsforbindelsen for eksempel 4:

1. 6-[5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol-l-yl]-heksyl-malonsyrenitril.

Under nitrogen atmosfære og isavkjøling suspenderes 5,0 mmol NaH i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Derved oppløses 5,0 mmol malonsyre dinitril i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og tildryppes langsomt. Ved værelsestemperatur inndryppes langsomt nu l-(6-bromheksyl)-5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol, som på forhånd ble oppløst i 30 ml absolutt tetrahydrofuran. Nu omrører man ennu 15 minutter ved værelsestemperatur og blander deretter med 20 ml vann. Man ekstraherer med eter og vann, tørker over MgS04og avdestillerer oppløsningsmidlet. Det brune oljeaktige råprodukt kromatograferes på kieselgel med diklormetan og diklormetan/eddikester (10:1 volum/volum). Omkrystalliserin-gen foregår fra eter.

Utbytte: 48#, smp. 93-95°C.

2. l-amino-2-aminometyl-6-[5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol-l-yl]-oktan.

I 40 ml absolutt tetrahydrofuran suspenderes 9,5 mmol L1A1H4under isavkjøling. Hertil tildryppes langsomt 2,5 mmol av det i 30 ml absoslutt tetrahydrofuran oppløste dinitril under kraftig omrøring. Man koker reaksjonsblandingen i 30 timer ved 100°C under tilbakeløp. Etter avkjøling blandes under isavkjøling med 60 ml eter og blandes til spaltning av overskytende L1A1H4med vann.

Man frasuger utfellingen, tørker filtratet over KOH og K2CO3og avroterer oppløsningsmidlet. Det således dannede produkt er en fargeløs til svakt gulfarget, seigtflytende olje. Omsetningen kan følges IR-spektroskopisk ved forsvinning fra CN-båndet ved 2265 cm_i og fremkomst fra NH2-bånd med 3380 cm_i. Utbytte: 80%.

Ved avspaltning av de to metoksygruppene (analogt som angitt fra eksempel 1) får man utgangsforbindelse II for eksempel 4: 1-amino-2-aminometyl-6-[5-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-3-metylindol-l-yl]-oktan.

Utgangsstoffene for eksemplene 5 og 6 kan fremstilles analogt.

Fremstilling av utgangsforbindelsen for eksmepel 8:

1. l-(6-aminoheksyl)-5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol. >3

8,0 mmol l-(6-bromheksyl)-5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metylindol og 8,8 mmol ftalimidkalium oppvarmes i 100 ml vannfri dimetylformamid i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utristes med diklormetan og HgO. Deretter tørkes over Na2S04og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet kromatograferes på kieselgel med diklormetan. For frigjøring av aminet opptas de dannede fargeløse krystaller i 50 ml etanol ( 99%) og blandes med hydrazinhydrat i 20 ml etanol. Nu oppvarmes 2 timer under tilbakeløp, etter avkjølingen surgjøres med 40 ml 2N HCl-oppløsning og frasuges fra utfelling. Etter oppløsningsmidlets avdestillering gjøres det alkalisk med 40 ml 2N NaOH og ekstraheres 3 ganger med eddikester. Deretter tørkes over NagS04°§kromatograferes

på kieselgel med diklormetan/eddikester (10:1 volum/volum). Man får en fargeløst, gulfarget, selgtflytende olje. 2. 5-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-[6-(2-pyridylmetyl-amino)-heksyl]-indol.

Fremstilling av den Schiffske base:

10,0 mmol 2-pyridinaldehyd has med 11,0 mmol av det Ifølge punkt 1 dannede 6-aminoheksylindol i 60 ml tørr benzen og oppvarmes I en Soxhlet-apparatur med vannfri CaS04i 24 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsningsmidlet opptas det som seg olje dannede kondensasjonsprodukt i dietyleter og tørkes over Na2SC>4. Ved kulerør-destillering i høyvakuum får man den rene Schiffske base som gul, seigtflytende olje.

Reduksjonen av den Schiffske base til amin:

En til -10°C avkjølt oppløsning av 10,0 mmol av den Schiffske base i 40 ml vannfri metanol, blandes med 12,0 mmol NaBH4. I løpet av 2 timer lar man det oppvarme til værelsestemperatur og omrører deretter 12 timer ved 50°C. Etter fjerning av metanol tilsetter man 20 ml EtøO, utryster 3 ganger med eter og tørker over Na2SC>4. Etter kulerør-destillering i høyva-kuum får man aminet som gul, seigtflytende olje.

Avspaltningen av metoksygruppen foregår på samme måte som eksempel 1.

Utgangsstoffene med formel II for de øvrige eksempler ifølge tabell I kan fåes analogt.

Tabell II vedrører forbindelser med forskjellig indoldel. Alk-diamino-diklorplatina-gruppen har ved eksemplene 15-17 samme struktur som eksempel 1:

Ved eksemplene 18 og 19 har Alk-diamino-klorplatina-gruppen samme struktur som ved eksempel 2:

Eksempler på farmasøytiske tilberedninger.

Eksempler på tabletter.

200 g av forbindelsene ifølge eksempel 2 , 500 g laktose, 360 g mikronisert cellulose, 130 g maisstivelse, og 10 g magne-siumstearat tas gjennom ensikt med en maskevidde på 1,0 mm og homogeniseres i en egnet blanding. Massen presses på kjent måte til tabletter på 120 mg.

1 tablett inneholder 20 mg virksomt stoff.

Eksempler på overtrukne tabletter.

For fremstilling av overtrukne tabletter overtrekkes tabletter tilsvarende eksempel 1 på kjent måte ved hjelp av en forstøvningsinnretning med en mage- eller tynntarmoppløselig film som kan bestå av en egnet polymerfilmdanner som eksempelvis i etere av akrylater eller metakrylater av egnede hjelpestoffer, som fuktemidler, mykningsmidler, fargestoffer, glidemidler osv. Tablettene kan også på kjent måte forarbei-des til drageer.

Eksemple på tørrstoff til injeksjon.

2 kg av forbindelsen ifølge eksempel 1 utkrystalliseres under sterile betingelser, tørkes og males sterilt i en egnet mølle (eksempelvis Mondux mølle). Kornstørrelsen av det avfyllbare stoff bør ligge mellom 50 pm og 250 pm. Det sterile malte virksomme stoff fylles med et egnet snekkedoseringsapparat til 100 mg i 40 ml injeksjonsflasker. For intravenøs anvendelse oppløses tørrstoffet i 10 ml av et egnet oppløs-ningsmiddel (eksempelvis polyetylenglykol 400/0,9$ i vandig koksaltoppløsning 1:1). Til hver injeksjonsflaske tilveie-bringes en tilsvarende ampulle med oppløsningsmiddel.

En 10 ml injeksjonsflaske inneholder 100 mg virksomt stoff. En ampulle inneholder 10 ml oppløsningsmiddel.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvori R^ betyr hydrogen, en hydroksygruppe eller en C2~ cb~ alkanoyloksygruppe, R2 betyr hydrogen eller et halogenataom, R3 betyr hydrogen, eller en -C^-alkylgruppe, R4 betyr en hydroksygruppe eller en C2 -C6 -alkanoyloksygruppe, R5 betyr hydrogen eller halogenet R5 betyr hydrogen eller et halogenatom og Alk betyr en C2 -C^o -alkylenkjede, idet fire naboplasserte CH2~ grupper også kan være erstattet med en 1,4-fenylenring, A-B betyr gruppene HN-CH2 -CH2 -NH2 , H2 N-CH2 -CH2 -CH2 -NH2 eller

og R7 betyr et hydrogenatom, en C^ -C^ -alkylgruppe eller en fenylrest og X betyr ekvivalenten av et fysiologisk tålbart anion, karakterisert ved at den tetrahalogeno-platina(II)-syren, et tetrahalogeno-platina(II)-komplekssalt med to enverdige eller toverdige kation, eller et platina-(II)-halogenid omsettes med en forbindelse med formel eller et salt av forbindelsen II idet restene , Rg, R3 , R4 , R5 og Rfc og gruppen Alk og A-B har angitte betydning, og eventuelt utveksles i en dannet forbindelse med formel I resten X respektivt restene X, mot andre fysiologisk tålbare anioner.