NO840599L - (1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(ii)-kompleksforbindelser - Google Patents

Description

I det japanske publikasjonsskrift 81 103 192 (Chemical Abstracts, Selects-Antitumor Agents, utg. 13, 1982, side 10, 96:193435j) omtales stilbendiamin platina-komplekser av følg-ende formel

I ovennevnte formel betyr restene R, og halogen,NO^, S04, OH eller glukuronsyreresten. For disse forbindelser angis en antitumorvirkning.

Oppfinnelsen vedrører de ved hjelp av patentkravene defi-nerte gjenstander.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har en utpreget tumorhemmende virkning med god tålbarhet. Den tumorhemmende virkning viser seg spesielt ved følgende dyr- og cellekul-tur-modeller: leukemi (eksempelvis leukemi L 5222 hos rotte), plasmacelletumor (eksempelvis plasmacytom ADJ/PC 6 hos mus), hormonavhengige tumorer (DMBA-indusert og NMU-indusert mammacarcinom hos rotte, menneskelige MCF 7- mammacarcinom.

Dessuten har det også en cytostatisk virkning på hormonuav-hengig mammacarcinom-celler (MDA-MB 231).

Sammenlignet med de fra den japanske publikasjonsskrift

31 103 192 kjente forbindelser, er forbindelsen ifølge oppfinnelsen eksempelvis sterkere tumorhemmende virksom ved mindre toksisitet. Sammenlignet med det kjente anti-tumor virksomme virksomme stoff cisplatin (cis-dikloro-diamin-platina(II)) har forbindelsen ifølge oppfinnelsen mindre toksisitet, spesielt en lavere nyretoksisitet. Dette følger av undersøkelse av blodbildet av blodurinstoff-konsentra-sjonen og av nyrehistologien av tilsvarende behandlede dyr (mus). Det samme gjelder eksempelvis også med hensyn til beskadigelse av tarmepitelet. Likeledes har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en overordentlig liten benmargtoksisi-tet.

De følgende angivelser vedrører foretrukne utformninger

av oppfinnelsen.

C-^-Cg alkoksy-gruppene og de egentuelt som angitt substituerte C^-Cg alkanoyloksy-gruppene kan være lettlinjede eller forgrenede og består i tilfelle av alkoksygrupper fortrinnsvis av 1-4 C-atomer i tilfelle av C -Cg alkanoyloksy-grupper av 2-4 C-atomer. C^-Cg alkenoyloksygruppene kan likeledes være rettlinjede eller forgrenede, og består spesielt av 3 eller 4 C-atomer. Som halogensubstituenter kommer det spesielt på tale brom, klor og/eller fluor. Alkanoylgrup-pene kan inneholde et eller flere (eksempelvis 1 til 6, spesielt 1 til 3), like eller forskjellige halogenatomer. Spesielt befinner 1, 2 eller 3 halogenatomer seg ved et C-atom fortrinnsvis ved a-C-atomet. Videre kan halogen-atomene samt alkansulfonyloksy-resten fortrinnsvis befinne seg i B-stilling av alkanoyloksy-resten. Eksempelvis dreier det seg om metan- eller etansulfonyloksyresten. Eksemplet for forbindelser med formel I:

har den angitte betydning, (spesielt OH) og står i 2-,

3- eller 4-stilling av fenylringen mens R£, R3og R. betyr hydrogen, R^og R^har de angitte betydninger (spesielt OH) og står i 2-, 3- respektiv 4-stilling, mens R2og R^betyr hydrogen; R1og R2samt R^og R^har de angitte betydninger (spesielt OH), og befinner seg fortrinnsvis hver gang i 3- og 4-stilling av de to fenylringer, RI og R2befinner seg fortrinnsvis i 3- og 4-stilling, mens R^og R^betyr hydrogen. Eksempler for de enkelte betydninger av restene R-^, R2/R3 og R^: hydroksy, metoksy, acetoksy, propionyloksy, brom-, klor- eller fluoracetoksy,B-brom, B-klor, eller B-fluorpropionyloksy, diklor- respektivt

difluoracetoksy, triklor- respektivt trifluoracetoksy, akroyl-oksy.

Spesielt kommer det på tale forbindelser med formel I hvor begge fenylringer innehodler de samme substituenter i samme stillinger eller slike hvor bare den ene fenylringen inneholder en eller to av de angitte stubstituenter. Forbindelser med spesielt gunstige egenskaper er eksempelvis slike hvor begge fenylringer i 4-stilling eller i 3-stilling hver gang inneholder en hydroksygruppe (1,2-bis-(4-hydsoksyfenyl-etylendiamin- elelr 1,2-bis-(3-hydroksy-fenyl-etylendiamin-derivat) nemlig såvel i from av racematene som også enan-tiomerene.

Restene X er de kjente og vanlige fysiologisk tålbare og farmasøytisk anvendbare anioner av en- eller flerverdige syrer. Spesielt kommer det på tale anioner av følgende syrer: HBr, HC1, HJ, HN03, N2S04(S04 ); H3PC>4(HP03 ); kamfersulfonsyre, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer med eksempelvis C-^-C^ alkylsulfonsyrer (eksempelvis metansulfon-syre, etan-, propan- eller heksansulfonsyre), benzen- eller naftalinsulfonsyre, som eventuelt er substituert en eller to ganger med metylgrupper (toluensulfonsyre, spesielt o-eller p-toluensulfonsyre), alifatiske C^-C^-monokarbok-sylsyre som eventuelt er substituert 1, 2 eller 3 ganger med halogenatomet (spesielt Cl, F) (eksempelvis eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre, trifluoreddik-syre, trikloreddiksyre) , alifatiske C^j-C^-dikarboksylsyrer som evt. inneholder en dobbeltbinding (eksempelvis oksal-syre, malonsyre, malonsyre som i 2-stilling er substituert med 1 eller 2 C-^-C^alkylgrupper, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre), alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-mono-karboksylsyre med 2 til 6, spesilet 2 til 3 karbonatomer idet det fortrinnsvis dreier seg om a-monohydroksykarbok-sylsyrer som melkesyre, glycerolsyre eller glykolsyre, alifatiske monohydroksy- og dihydroksy- di- og trikarboksyl-syrer med 3-8 karbonatomer, spesielt 3 til 6 karbonatomer, som tartronsyre, eplesyre, vinsyre, malonsyre, som ved midtplasserte C-atomer er substituert med en hydroksygruppe og eventuelt en C^-C^-alkylgruppe, isositronsyre eller si-tronsyre, ftalsyre, som eventuelt er substituert med kar-boksygruppe (spesielt i 4-stilling), glukonsyre, glukoron-syre, 1,1-cyklobutandikarboksylsyre, organofosforsyrer,

som aldose- og ketosefosforsyrer (eksempelvis de tilsvarende mono- og difosforsyrer) eksempelvis aldose-6-fosfor-syrer som D- eller L-glukose-6-fosforsyre, a-D-glukose-1-fosforsyre, D-fruktose-6-fosforsyre, D-galaktose-6-fosforsyre, D-ribose-5-fosforsyre, D-fruktose-1,6-difosforsyre, glycerolfosforsyrer (idet fosforsyreresten er bundet til et av de endeplasserte eller til den midtplasserte glucerol-oksygenatom) som a-D,L-glycerolfosforsyre, 6-glycerolfos-forsyre, N-fosfonase-acetyl-asparaginsyre (eksempelvis L-asparaginsyre).

Formel I omfatter også de mulige enantiomere og diasteromere. Hvis forbindelsene er racemater, kan disse spaltes på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre, i de optisk aktive isomerer. Der et imidlertid også mulig fra å begynne med å anvende anantio-mere eller eventuelt også diastereomere utgangsstoffer, idet det da som sluttprodukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv, respektivt diastereomer forbindelse. Uavhengig av strukturen av resten X har allerede 1,2-difenyl-etylendiamin-delen 2 asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i racemat-form eller i venstre- respektiv høyre-dreiende form, eller meso-form. Ekstra former kan oppstå ved forskjellige enantiomere respektiv diasteromere former av resten X. Spesielt gunstig virkninger har de ved begge asymmetrisentrene av 1,2-difenyl-etylendiamin-deler likt konfigurerte komplekser.

Med hensyn til platinaatomer dreier det seg ved forbindelsene ifølge oppfinnelse med formel I alltid om cis-forbindelsene.

Utgangsaminet II anvendes eksempelvis som racemat som meso-forbindelse, som ren høyre- respektiv venstre-dreiende form, eller en annen diasteromer form. Denne konfigurasjon bi-beholdes ved fremstilling av platina-kompleker. Spesielt virksomme er racematene med formel I og deres optiske anti-poder .

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene I ifølge oppfinnelsen, gjennomføres i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 10 og 80°C, fortrinnsvis 15 til 50°C, spesielt 18 til 25°C. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis på tale: vann, C^-Cg alkanoler (metanol, etanol, tert.-butanol), tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, etylenglykoldimetyleneter, dietylenglykol-dimetyleter samt blandinger av disse oppløsningsmidler, spesielt blandinger med vann.

De to reaksjonskomponentene (platina-forbindelse og forbindelse II) anvendes fortrinnsvis i ekvimolare mengder. Reak-sjonsoppløsningens pH-verdi skal ligge mellom 4 og 7, fortrinnsvis i pH-området 6 til 7. Innstilling av pH-verdien foregår spesielt ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut eller kalilut, eller eksempelvis også

ved hjelp av natriumkarbonat.

Som tetrahalogen-platina(II)-forbindelser (syre samt alkali-komplekssalter) kommer på tale de tilsvarende tetrakloro-, tetrabrom- og tetrajodo-forbindelser. Alkali-atomene i alkali-tetrahalogen-platina(II)-komplekssaltene er spesielt natrium og kalium, det kan imidlertid også anvendes litium, rubidium eller cesiumsalt.

Hensiktsmessig anvendes diaminet II i form av et syreaddi-sjonsalt eksempelvis som dihydroklorid, dihydrobromid, di-hydrojodid eller som salt av en annen syre. Spesielt kommer også de syrer på tale hvis anioner danner restene X. Videre kan diaminet anvendes i form av acetatet, respektivt diace- tåtet, idet eventuelt før blandingen av reaksjonskomponentene tilsettes kaliumklorid (eksempelvis 2 mol pr. 1 mol forbindelse II). Likeledes kan diamin II anvendes i form av kar-bonater .

I forbindelse med formel I, kan tilstedeværende fri fenoliske hydroksygrupper acyleres med C0-C,-alkanoyl-grupper eller med C^-Cg-alkenoyl-grupper. Disse alkanoyl- og alkenoyl-grupper kan inneholde halogenatomer eller C-^-C^-alkansulfonyloksy-grupper. Denne acylering kan eksempelvis foregå ved hjelp av C^-Cg alkanoyl-halogenider respektivt C^-Cg alkenoyl-halogenider eller ved hjelp av hydridene

av mettede eller umettede C^-Cg-karboksylsyrer som likeledes er substituert med halogenatomer eller C-^C^-alkan-sulfonyl-grupper med temperaturer mellom 10 og 80°C, spesielt 20-30°C i nærvær av vanlig syrebindende stoffer. Spesielt kommer som syrebindende stoffer i betraktning alifatiske tertiære aminer som eksempelvis diisopropyletylamin.

Som inerte oppløsning- respektiv suspensjonsmidler for acyleringen kommer det eksempelvis på tale: lavere alifatiske halogenhydrokarboner (kloroform), aprotiske oppløs-ningsmidler, som amider, C-^-C^alkylamider og C^-C^ dialkyl-amider av alifatiske C-^-C^ karboksylsyrer (dimetylf ormamid, dimetylacetamid), N-metyl-pyrrolidon, dimetylsulfoksydpyri-din eller blandinger av disse midler. Man kan gjennomføre denne acylering eksempelvis imidlertid også i et tofase-system eksempelvis vann/kloroform, idet det under hjelp av en anionutveksler fremstilte dihydroksy-1,2-bis-(hydroksyfenyl) etylendiamin-platina(II)-kompleks befinner seg i vannfasen og blandingen av syreklorid og tertiært-amin (diisopropylenetylamin) befinner seg i kloroformfasen. Som sure halogenider kommer det fortrinnsvis i betraktning

de tilsvarende kloride bromider og eventuelt jodider.

Utvekslingen av liganden X mot andre ligander kan eksempelvis foregå ved hjelp av sølvhalogenid-utfelling.Hertil omsettes eksempelvis en dihalogeno-(1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-forbindelse med formel I, hvori X betyr halogen (klor, brom eller jod) i et oppløsnings- eller suspensjons-middel ved temperaturer mellom 10 til 80°C, fortrinnsvis 30 til 50°C, spesielt 35 til 45°C med sølvsaltene av en annen syre som tilsvarer betydningen X. Man kan herved imidlertid også som sølvsalt anvende sølvnitrat (eksempelvis vandig sølvnitrat-oppløsning) og får et ionisk diaquo-kompleks med formel

Fra dette kompleks lar den svakt bundne ligant vann seg lett fortrenge av mere affine anioner (f.eks. Cl , Br i

2- (-) 2-

form av KC1, KBr, malonat , kloracetat , oksalat , 1,1-2-cyklobutandikarboksylsyre-anion samt de øvrige angitte syrerester X. De syrer som kommer til anvendelse her, kan eksempelvis anvendes som frie syrer eller i form av kalium-respektivt natriumsalter.

De samme forbindelser lar seg også fremstille ved omsetning av ekvimolare mengder av HX og nitrat-fritt platina-kompleks (sistnevnte under anvendelse av anion-utvekslere i hydroksy-form, eksempelvis Dowex 1 - 8X).

2-

En utveksling av en avspaltbar gruppe (eksempelvis SO. ,

2-

respektiv oksalatanion ) er i tilfelle av sulfato- respek-

tivt oksalato-1,2-difenyletylendiamin)-platina(II)-forbindelser også mulig ved omsetning med jordalkali-salter som inneholder de ønskede X-ligander (eksempelvis glycerolsyre), hvis det dannede kompleks av vannoppløselig og dermed mulig-gjør adskillelsen av det tungt vannoppløselige jordalkali-sulfat eller -oksalat. For denne fremgangsmåten egnede ligander er fortrinnsvis hydroksykarboksylsyrer.

Oppløsnings- respektiv suspensjons-midlene som ble angitt for fremstillingsfremgangsmåten av forbindelse I kommer også på tale for utvekslingsreaksjonen (spesilet egner der seg vann og dimetylformamid, samt videre metanol, etanol, tert.-butanol). Utvekslingsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i et pH-område mellom 5,5 og 6.

Fremstillingen av (+■)•/( + )- såvel (-)-1, 2-bis-( 4-metoksy-fenyl)-etylendiamin fra den tilsvarende mesoform, er omtalt i J. Med. CHem. 25, (1982), side 836. Den tilsvarende meso-form omtales i Chemische Bericthe 109 (1976), side 1-40 (32). Fremstillingen av den frie hydroksy-forbindelse foregår eksempelvis ved eterspalting ved hjelp av bortribromid i metylenklorid ved -20 til -80°C, fortrinnsvis -60°C.

Fremstillingen av andre meso-forbindelser med formel II

kan eksempelvis foregå av meso-1,2-bis-(2-hydroksy-fenyl)-etylendiamin og det tilsvarende med alkoksy substituerte benzaldehyd

R1og R2= H

eller C^-Cg-alkoksy

analogt den i Chemische Berichte 109 (1976), side 1 ff. omtalte fremgangsmåte (Diaza-Copr-omleiring). Spesielt egner denne fremgangsmåten seg til fremstilling av forbindelsene II som er substituert like i begge fenylringer. Overføring av meso-formen i facemat og deling i de optiske

isomere kan foregå analogt J. Med. CHem. 25 (1982), side 836. Syntesen av racematene ved diazakoomleiring med d, ^-1,2-bis (4-metoksyfenyl)etylendiamin eller d, ^-1,2-bia (2-hydroksyfenyl)-etylendiamin som utgangsforbindelse av tilsvarende diaminer er likeledes mulig.

Videre kan utgangsstoffene med formel II (spesielt usymme-trisk substituerte) fås på følgende måte: Som utgangsmateriale tjener stilbener som på de to fenylringer inneholder restene R^, R^ R^og R^, og kan fås eksempelvis ved kobling av benzaldehyd, som er substituert med restene Rj_ og R2med titantetraklorid analogt med den i Chemistry Letters 1973, side 1041-1044 (publisert av Chemical Society of Japan) omtalte metode, like stilbener kan imidlertid også fåes ved omsetning av benzylmagnesiumhalo-genider som inneholder restene R^og R2med usubstituerte eller ring-substituerte benzaldehyder, (dvs. benzaldehyder som inneholder restene R3og R^) analogt den metode som omtales i Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 37 (1904), side 453-458. Ved addisjon av N,N-dikloruretan til stilben-dobbeltbindingen oppstår l-klor-2-etoksykarba-moyl-1,2-difenyletaner (med resten R^, R^ r R3og R^på begge fenylringer) som lar seg syklisere basekatalysert til 2,3-diarylaziridiner (analogt metoden som er omtalt i J. Org. Chemistry, bind 32 (1967), side 75-78 og bind 31 (1966, side 3625-2632). Produktblandinger av cis- og trans-aziridiner kan skilles ved hjelp av kromatografi. Fra disse aziridiner kan man få de tilsvarende substituerte 1,2-difenyletylendiaminer eksempelvis som følger: Aziridinringen åpnes ved oppvarming (80-120°) med natrium-azid i et oppløsningsmiddel (lavere alkohol, eventuelt i blanding med vann) til l-azido-2-amino-l,2-difenyletan.

I denne reaksjon oppstår fra azridiner med cis-plasserte arylringer stereospesifikt treo-konfigurerte produkt respektivt av trans-aziridiner produktet med erythro- konfigurasjon. Azido-gruppen lar seg redusere på vanlig måte med LiAlH^i eter til aminet. Eterspalting med bortribromid fører da til hydroksysubstituerte 1,2-difenyletylendiaminer.

Ennvidere mulighet til fremstilling av aziridiner er omset-ningen av desoksybenzoiner som inneholder restene R-^,!^/

R3og R^tilgjengelig ved hjelp av Firedel-Crafts-acylering med hydroksylamin og det hertil vanlige måte og reduksjon av det således dnanede oksim med LiAlH^tetrahydrofuran til aziridin analogt den måte som er omtalt i tetrahedron bind 24 (1968). side 4605-4623 samt 6177-6184.

Fremstillingen av utgangsstoffene II over de tilsvarende stilgener og aziridiner kan eksempelvis foregå analogt i de følgende angitte fremgangsmåteforskrifter:

1. Stilbensuntese.

29 g (0,2 mol) 4-klorbenzaldehyd oppløses i 300 ml absolutt dioksan og blandes ved ca. 10°C under nitrogen med 33 ml TiCl^. Til den gule suspensjon settes 39 g sinkstøv, hvor-på suspensjonen farger seg sort-lilla. Det oppvarmes 4-5 timer under tilbakeløp og hydrolyseres etter avkjøling med 10%-ig f^CO^-løsning og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tørkes over MgSO^, oppløsningsmidlet avroteres og stilbenet omkrystalliseres. Utbytte: 75-90%.

2. Aziridinsyntese..

Til oppløsningen av 24,9 g (0,1 mol) 4,4<1->diklorstilben

i 50 ml absolutt benzen dryppes under nitrogen ved 5-10°C langsomt 16 g (0,1 mol) N,N-dikloruretan. Deretter lar man det omrøre natten over ved værelsestemperatur. Ved 5-10°C hydrolyseres med 100 ml 20%-ig NaHSO^-oppløsning, utrystes med eter, de organiske^faser vaskes med 20% NaCl-oppløsning, tørkes og oppløsningsmidlet avroteres. Produktet forblir som oljeaktig residu som omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 68% [l-klor-2-etoksykarbamoyl-l,2-bis-(4-klorfenyl)-etan J

o,l mol av det således dannede -klorkarbamat, oppløst i 100 ml 96% etanol, settes til en oppløsning av 30 g (0,5

mol) KOH i 235 ml 96%-ig etanol. Reaksjonsblandingen omrøres 4 timer ved 50°C. Man fortynner med det dobbelte volum vann, ekstraherer med eter eller metylenklorid, tørker den organiske fase og fjerner oppløsningsmidlet. Produktbland-ingen av cis- og trans-aziridin oppdeles ved kromatografi på kieselgel og benzen/metylenklorid som elueringsmiddel. Utbytte: 45% [2,3-bis-(4-klorfenyl)-aziridin].

3. Ringåpning med azid.

20 mmol aziridin oppløses i 80 ml etanol og blandes med 5,2 g (80 mmol) NaN^og 4,3 g (80 mmol) NH4C1 i 27 ml vann og oppvarmes 14-18 timer under tilbakeløp. Deretter for-tynnes med vann og utrystes med eter eller metylenklorid. Etter tørkning og avrotering av oppløsningsmidlet forblir produktet som krystallinsk residu som omkrystalliseres fra petroleter.

Utbytte: 74% [l-azido-2-amino-l,2-bis-(4-klorfenyl)-etan] .

Utgangsstoffer med formel II hvori en elelr flere av restene R-|_, R2/R, og R^betyr en hydroksygruppe, kan acyleres med hydroksygruppe ved en<C>^<-C>g-alkanoylgruppe eller C^-Cg-alkenoylgruppe som eventuelt er substituert som angitt. Denne acylering kan foregå i inert oppløsning- respektivt suspensjonsmidler som dioksan, dimetylformamid, benzen, toluen ved temperaturer mellom 0 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Som acyleringsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: syrehalogenider (klorid, bromid, jodid) eller syreanhydrider av de tilsvarende alifatiske karboksylsyrer med 2-6 C-atomer (eventuelt substituert som angitt). Denne acylering kan eventuelt foregå under tilsetning av et syrebindende middel som alkalikarbonater, alikalihydroksyder, alkalialkoholater eller et tertiært amin eksempelvis trietyl-amin eller diisopropyletylamin.

En annen mulighet er acylering av de ved diaza-cope-omleiring dannede diiminer, eksempelvis det av N,N<1->bis-(4-metoksybenzy-liden(-1,2-bis(4-metoksyfenyl)etylendiamin ved eterspaltning med BBr^annede beskyttede 1,2-bis-(4-hydroksyfenyl)etylendiamin (begge aminogrupper er beskyttet med 4-metoksybenzy-lidengruppen). Acyleringen av 1,2-bis (hydroksyfenyl)etylendiamin med benzalbeskyttelsesgrupper kan foregå således som beskrevet ovenfor. Som syrebindende middel kan man nu også anvende pyridin idet pyridin samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel.

Det som beskyttelsesgruppe tjendende benzaldehydderivat adskilles deretter ved surhydrolyse og vanndampdestiller-ing.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling

av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger respektiv medikamenter kan inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av av disse med andre farmasøytisk virksomme stoffer. Til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger, kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bære- og hjelpestoffer. Legemidlene kan eksempelvis anvendes enteralt, parenteralt, (eksempelvis intravenøst, intramuskulært, subkutant) eller oralt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av

tabletter, kapsler, piller, drageer eller tapper. Som likvi-da kommer det eksempelvis på tale: oljeaktig eller vandige oppløsninger eller suspensjoner (eksempelsiv i sesam- eller olivenolje), emulsjoner, injiserbare vandige og oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner. Videre kan det eksempelvis fremstilles tørrampuller som som virksomt stoff inneholder forbindelsen I ifølge oppfinnelsen, idet før bruk oppløses innholdet av slike tørrampuller eksempelvis i fysiologisk kokesaltoppløsning eller blandinger av fysiologisk kokesalt-oppløsning og eksempelvis dimetylsulfoksyd.

Eksempel 1.

(+)-diklor-[l,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina-(II) .

Til oppløsningen av 830 mg (2 mmol) t^PtC^ i 6 ml f^O dryppes 2 mmol (+)-1,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamindi-hydrobromid, oppløst i 4 ml vann. Oppløsningen nøytraliseres med 0,5 n NaOH, idet det danner seg en gul utfelling. Man lar det omrøre under lysutelukkelse ved værelsestemperatur og nøytraliserer i avstander på 1-2 timer. Etter 9-10 timer frasuges, vaskes kloridfritt med vann og tørkes. Moderluten omrøres videre, nøytraliseres flere ganger. Etter ca. 4 dager viser pH-verdien konstant slutt av reaksjonen. Man frasuger igjen og behandles utfellingen som angitt ovenfor. Det således dannede gule pulver er meget dielektrisk (utbytte: 94%).

Rensing:

1020 mg (2 mmol) av det utfelte kompleks finknuses, oppslem-mes i 150 ml H2O og omrøres med 697 mg (4,1 mmol) sølvnitrat (oppløst i 40 ml vann) i 15 timer ved værelsestemperatur, idet det oppstår det tilsvarende nitratokompleks. Det dannede sølvhalogenid frasentrifugeres. Fra den ovenstående opp-løsning utfelles med 0,5 n saltsyre overskytende sølvioner og sentrifugeres igjen. Oppløsningen av nitratokomplekset adskilles, blandes med 8 mmol kaliumklorid (oppløst i vann), nøytraliseres og omrøres noen timer. Det rensede kompleks frasuges, vaskes og tørkes. Smp. 340-350°C (under spaltning) . Utbytte: 50%.

IR-spektrum i KBr:

3260 s, 3195 s (NH), 1620 s, 1600 s, 1520 s (NH),

1250 s, 1180 s, 830 s, 810 m, 770 m, 565 m, 530 m (PtN),

320 m (PtCl) .

(-) og ( + )-diklor-[1,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-

platina(II).fremstilles analogt.

(+)-diklor-[1,2-bis(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina-(II) .

Smp. 355-358° (under spaltning).

Utbytte: 88%, gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3260 s, 3195 (NH), 1620 s, 1520 s, (NH), 1450 m, 1260 s, 1240 m, 1180 s, 830 s, 810 s, 765 m, 610 m, 570 m (PtN), 320 m (PtCl). (-)-diklor-[l,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II).

Smp.: 340-350°C (under spaltning).

IR-spektrum: se (+)-diklor-[1,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II).

s = skarpe bånd, m = midlere bånd.

Fremstilling av utgangsstoff II:

Fremstillingen av de tilsvarende (+)-, (+)- og (-)-metyl-etere er angitt i J.Med. Chem. 25 (1982), side 836. De frie hydroksy-forbindelser kan fåes herav, eksempelvis ved eterspaltning i henhold til følgende forskrift: 3,54 g (13 mmol) (-)-1,2-bis(p-metoksyfenyl)-etylendiamin oppløses i 130 ml absolutt metylenklorid og avkjøles til -60°C. Ved denne temperatur tilsetter man 4,95 ml (53 mmol) bortribromid og omrører i 30 minutter i kjølebad. Deretter lar man det oppvarmes til værelsestemperatur og videre omrø-rer natten over. Under is-kokesalt-oppløsning hydrolyseres med 10 ml metanol og avroteres til tørrhet. For rensing opptas i metanol og utfelles med eter.

Utbytte: 3,3 g (63%) .

IR: 3100 s meget bred, 200 w bred (NH), 1640 s, 1605 s,

1545 s, 1520 s, 1505 s, 1290 s, 1260 s, 1215 s, 860 s, 770 m.

Eksempel 2. (-)-sulfato-[1,2-bis-(4-hydroksyfenyl)-etylendiamin]-platina(II) x 2 H20.

1020 mg (2 mmol) (-)-diklor( 1,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin -platina(II) finutrives og suspenderes i 100

ml vann. Den til 40°C oppvarmede suspensjon blandes med 624 mg (2 mmol) Ag2S04(oppløst i 8 ml vann) og omrøres natten over under lysutelukkelse. Deretter filtreres,

en liten prøve undersøkes kaldt, med 0,1 n HC1 på sølvioner og oppløsningen inndampes i rotasjonsfordamper til 5 ml. Utfellingen frasuges, vaskes med isvann og tørkes.

Hvitt pulver: smp. ca. 295°C (ved 250°C misfargning). Forbindelsen inneholder 2 molekyldeler vann.

Utbytte: 30%.

IR-spektrum i KBr:

3200 s bred, 1610 m, 1520 s, 1250 s, 1180 s, 1120 s, 1020 s, 830 m.

Eksempel 3. (-)-1,1-cyklobutandikarboksylat[-1,2-bis-(4-hydroksyfenyl)-etylendiamin]-platina(II).

1020 mg (2 mmol) (-)-diklor-[1,2-bis-(4-hydroksyfenyl)-etylendiamin]-platina(II) finmales og suspenderes i 150

ml vann. Den til 60°C oppvarmede suspensjon blandes med 645 mg (3,8 mmol) AgNO^oppløst i 5 ml vann) og omrøres natten over ved værelsestemperatur under lysutelukkelse. Etter indamping i rotasjonsfordamper til 30 ml, filtreres

og filtratet blandes med en oppløsning av 274 mg (1,9 mmol) 1,1-cyklobutandikarboksylsyre i 25 ml vann og bringes der-

etter langsomt med 0,1 n NaOH til pH 5,5-6,0. Nå inndampes i ca. 15 ml (i rotasjonsfordamper), frasuges, vaskes og tørkes over P2<-)5" Hviss pulver, smp. ca. 303°C (misfargning) fra 280°C). Forbindelsen inneholder 1 molekyl vann. Utbytte: 24%.

IR-spektrumi KBr:

3100 s bred, 1630 s, 1640 s, 1400 s, 850 s.

Eksempel 4.

Meso-diklor-[1,2-bis-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylendiamin ]-platina(II).

332 mg (1 mmol) 1,2-bis-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylen-diamin-oppløses i 150 ml varm, 0,02 n HCl. Oppløsningen settes langsomt under omrøring til oppløsningen av 415 mg J^PtCl^1 5 ml r^O. Oppløsningen nøytraliseres med 0,5 n NaOH og blandes med ca. 2 kg KC1. Man lar det omrøre ved ca. 70°C under lysutelukkelse og nøytraliserer i avstander på 1-2 timer. Etter 12 timer frasuges, vaskes med 0,5 n HCl,

H20 og aceton, og tørkes.

Smp. ca. 280°C (under spaltning).

Utbytte: 79%, gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3220 s, 3110 m (NH), 2920 m (CH), 1595 m, 1520 s, 1270 s, 1030 s, 805 m, 765 m, 535 w, 330 m (PtCl).

Eksempel 5.

Meso-diklor-[l,2-bis-(4-metoksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II).

415 mg (1 mmol) K2PtCl4, oppløst i ca. 10 ml 40%-ig varm t-butanol blandes med 272 mg (1 mmol) 1,2-bis(p-metoksy-fenyl)-etylendiamin i 40 ml 50%-ig t-butanol. Man omrører 2 timer ved 50°C under lysutelukkelse. Produktet frasuges, vaskes med vann og t-butanol, og tørkes.

Smp. ca. 220°C under spaltning.

Utbytte: 84% lysegult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3240 m (NH), 1610 s, 1580 s, 1510 s (NH), 1460 m, 1250 s, 1180 s, 1030 s, 540 m, 315 m (PtCl).

Følgende forbindelser ble fremstilt analogt eksempel 1.

Eksempel 6.

(±)-diklor-[1,2-bis-(3-metoksy-fenyl)-etylendiamin|-platina(II).

Smp. ca. 335°C (spaltning).

Utbytte: 83%, gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3270 s (NH), 2950 m (CH), 1600 s, 1300 s, 1235 s, 790 s, 700 s, 560 w, 465 w, 325 m (PtCl).

Eksempel 7. (i)-diklor-[l,2-bis-(3-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II).

Smp.: Ca. 360°C (spaltning).

Utbytte: 68%, gult pulver.

IR-spektrumi KBr:

3260 s, 3200 m (NH), 1600 s, 1465 s, 1220 s, 705 s, 470 m, 320 m (PtCl).

Eksempel 8.

Meso-diklor-[1,2-bis-(3-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II).

Utbytte: 53%, lysegult pulver.

Smp. ca. 275°C (spaltning).

IR-spektrumi KBr:

3200 s, 3110 m (NH), 1590 s, 1460 s, 1045 m, 780 s, 705 s, 535 w, 325 m (PtCl).

Eksempel 9. (i)-diklor-[l,2-bis(4-metoksy-fenyl)-etylendiamin] -platina(II).

Smp.: ca. 335°C (spaltning).

Utbytte: 55%, gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3260 s, 2310 m, 3170 s (NH), 1610 s, 1580 m, 155 m (NH), 1460 s, 1250 s, 1180 s, 1040 s, 825 s, 530 m, 310 (PtCl).

Eksempel 10.

Treo-diklor-[1-(4-hydroksy-fenyl)-2-fenyl-etylendiamin]-platina(II).

Smp.: ca. 280°C (spaltning).

Utbytte: 57%, lysegult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3200 s, 3100 m (NH), 1610 m, 1570 m, 1500 s, 1175 s, 755 m, 700 m, 520 w, 325 m (PtCl).

Eksempel 11.

Treo-diklor-[1-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-etylendiamin]-platina(II).

Smp.: 280°C (spaltning).-

Utbytte: 57%, lysegult pulver.

IR spektrum i KBr:

3200 s, 3100 s, (NH), 1610 m, 1570 m, 1510 s, 1260, 1070 s, 710 s, 320 m (PtCl).

Eksempel 12.

Diklor-[1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-2-fenyl-etylendiamin]-platina(II).

Smp.: ca. 335°C (spaltning).

Utbytte: 85%, gult pulver.

IR-spektrum i KBr:

3240 s (NH), 1600 m, 1520 s, 1320 s, 1150 s, 1030 s, 770

m, 710 m, 520 w, 320 m (PtCl).

Fremstilling av utgangsstoffer f.eks. 4-12.

Utgangsstoffene med formel II ble anvendt som hydrobromider eller hydroklorider. •Hydrobromidene av hydroksy-forbindelsene isoleres etter eterspaltning med bortribromid. For fremstilling av hydrokloridene oppløser man passende av de tilsvarende forbindelser i alkohol, innfører HCl og ut-feller produktet med eter.

Fra hydrobromidene kan hydrokloridene fremstilles ved omsetning med en ioneutveksler adskilling av den vandige opp-løsning og avdampning av dannet.

Generelt til syntesen av utgangsstoffene II.

Utgangsforbindelsene f.eks. 4-9 fremstilles etter den fremgangsmåte som omtales i Chemische Berichte, 109 (1976),

side 1 ff. Eterspaltningen foregikk med bortribromid som angitt under eksempel 1 (ved fremstilling av utgangsstoffet II). 1-(4-metoksy-fenyl)-2-fenyl-etylendiamin (utgangsstoff for eksempel 11) ble fremstilles av trans-4-metoksystilben analogt den angitte fremgangsmåte (se under stilben-syntese, aziridinsyntese).

Meso-l,2-bis(3-metoksyfenyl)etylendiamin.

(Smp. 115-117°C).

Denne forbindelse lar seg fremstille analogt til 1,2-bis-(4-metoksy-fenyl)-etylendiamin etter den i J. Med. Chem. 25 (1982), side 836 ff, angitte metode.

Meso-N,N'-bis(3-metoksybenzyliden)-1,2-bis(3-metoksy-fenyl)-etylendiamin.

(Smp. 120°C fra acetonitril).

Syntese analogt J. Med. CHem. 25 (1982), side 836 ff.

d, £-1,2-bis(3-metoksyfenyl)etylendiamin.

Tidligere nevnte diimin smeltes og omrøres ved 150 - 160°C

i ca. 15 minutter. Etter avkjøling til ca. 90°C blandes med 3 n F^SO^og underkastes en vanndampdestillasjon. Den gjenblivende oppløsnings filtreres varmt, bringes ved 0-20°C til pH 2, og blandes med etanol. Det utkrystalliserte sulfat adskilles, med NaOH frigjøres basen, utrystes med metylenklorid/kloroform og inndampes på rotasjonsfordamper. Produktet forblir som oljeaktig residu. (IR-spektrum (film): 3400 bred, 1600 s, 1500 s, 1270 s, 1050 m, 710 s).

Meso- og d, H- 1,2-bis(3,4-dimetoksyfenyl)etylendiamin.

Disse forbindelser lar seg fremstille analogt i 4 mono-substituerte diaminer ifølge J. Med. CHem. 25 (1982), side 836 ff.

Smp. av meso-formen 185,5 - 187° (fra kloroform).

Smp. av d, -formen 82-83°C.

Treo- og erytro-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyletylendiamin.

Disse forbindelser ble dannet fra 4-metoksystilben etter

den angitte fremgangsmåte etterfølgende reduksjon av azidet med LiAlH^i absolutt dietyleter. Tildrypning av 15,2 mmol azidet i 60 ml absolutt eter til suspensjonen av l,4g LiAlH^i 70 ml absolutt eter under isavkjøling, etterfølg-ende oppvarmning under tilbakeløp (4,5 timer), avkjøling og hydrolyse med vann.

4-metoksystilben (smp. 130-131°C).

19,6 g (0,1 mol) 4-hydroksystilben, 135 g K2C03og 135 g metyljodid omrøres i 500 ml dimetylformamid i 20 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med H20 utrystes

med metylenklorid.

Treo-1-(4-metoksyfenyl)-2-fenyletylendiamin (olje; IR-spektrum (film): 3390 m, 3310 m (NH2), 1610 s, 1510 s,

1270 s, 1070 s, 1040 s);

Erytro-1(4-metoksyfenyl)-2-fenyletylendiamin (smp. 90-91°C) og

1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyletylendiamin (olje, IR-spektrum (film): 3380 m, 3310 m (NH2), 2950 (CH alifatisk, 1600 m, 1510 s, 1470 s, 1260 s, 1140 s, 1030 s) ble fremstilt av de tilsvarende aziridiner over ringåpning med azid og etterfølgende reduksjon med LiAlH^. (Se under fremstilling av utgangsstoffene). Eksempelvis ble l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyletylendiamin dannet av 1-oksimino-1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-etan over 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-fenyl-aziridin. Reduksjonen av oksimet med LiAlH^gjennomføres som følger: Til suspensjonen av 760 mg (20 mmol) LiAlH^i 16 ml absolutt tetrahydrofuran dryppes langsomt 2,71 g (10 mmol) oksim, oppløst i 70 ml absolutt tetrahydrofuran .

Deretter oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Under isav-kjøling hydrolyseres med H20, frasuges aluminiumhydroksyd og ekstraheres med eter. Etter fjerning av oppløsnings-midlet forblir aziridinet som gul olje.

De frie hydroksy-forbindelser ble fremstilt fra metyleteren ved eterspaltning etter den ovenfor angitte metode:

d, -1, 2-bis ( 3- hydroksyf enyl) etylendiamin.

IR-spektrum (KBr): 3340 m, 3290 m (NH), 1610 s, 1460 s, 1160 m.

Meso-l,2-bis(3-hydroksyfenyl)etylendiamin.

IF-spektrum (KBr): 3370 m, 3340 m (NH), 1600 s, 1470 s, 1260 s.

Treo-1(4-hydroksyfenyl)2-fenyletylendiamindihydrobromid. IR-spektrum (KBr): 3400 m, 300 s bred (NH, OH), 1600 s, 1530 s, 720 s. Erytro-1-(4-hydroksyfenyl)2-fenyletylendiamindihydrobromid. IR-spektrum (KBr): 3400 m, 3000 s bred (NH, OH), 1590 s, 1510 s, 1290 s, 1060 s.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger og tilberedninger. De farmasøytiske sammensetninger respektiv legemidler inneholder som virksomt stoff en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk, respektivt farmasøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av legemidlene foregår på kjent måte, idet de kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer samt andre vanlige bære-og fortynningsmidler kan anvendes.

Som slike bære- og hjelpestoffer kommer det eksempelvis

på tale slike som er angitt i følgende litteratursitater som hjelpestoffer for farmasi, kosmetikk og tilgrensende områder: Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, binde 4 (1953), side 1 til 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og følgende;

H. v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe flir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, side 72 og følgende; Dr. H. P. Friedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Kantor KG. Aulen-dorf in Wurttemberg 1971.

Eksempler hertil er gelatin, naturlige sukkere som rørsukker eller melkesuker, lcitin, pektin, stivelse (f.eks. mais-stivelse), alginsyre, tylose, talkum, lycopodium, kiselsyre (eksempelvis kolloidal), cellulose, cellulosederivater, (eksempelvis celluloseetere hvor cellulosehydroksy-gruppen delvis er foreteret med lavere mettede, alifatiske alkoholer og/eller lavere mettede alifatiske oksyalkoholer, eksempelvis metyloksypropylcellulose), stearater, magnesium- og kaliumsalter av fettsyrer med 12 til 22 C-atomer, spesielt av mettede (eksempelvis stearater), emulgatorer, oljer og fett, spesielt planteolje (eksempelvis jordnøttolje, rizi nusolje, olivenolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, hvetekimolje, solsikkeolje, torskeleverolje, mono-, di-

og triglycerider av mettede fettsyrer C12<H>24°2t;L1 C18H36°2 og deres blandinger), farmasøytisk tålbare 1- eller flerverdige alkoholer og polyglykoler som polyetyenglykoler samt derivater herav, estere av alifatiske mettede eller umettede fettsyrer (2 til 22 C-atomer, spesielt 10 til 18 C-atomer) med enverdige alifatiske alkoholer (1 til 20 C-atomer), eller flerverdige alkoholer som glykoler, glycerol, dietylenglykol, pentaerytrit, sorbit, mannit osv., som eventuelt også kan være foreteret, benzylbenzoat, dioksolat, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykoleter med C-^-C^2_alkoholer, dimetylacetamid, laktamider, laktater etylkarbonater, silikoner (spesielt mellomviskose dimetyl-polysiloksaner) magnesiumkarbonat o.l.

Som ytterligere hjelpestoffer kommer det også på tale stoffer som bevirker nedbrytning (såkalte sprengmidler) som: kryss-fornettede polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetyl-stivelse, natriumkarboksymetylcellulose eller mikrokrystal-linsk cellulose. Likeledes kan det anvendes kjente hylse-stoffer som f.eks.: polyakrylsyreestere, celluloseetere o.l.

Til fremstilling av oppløsninger kommer det eksempelvis

på tale vann eller fysiologisk tålbare organiske oppløs-ningsmidler som eksempelvis etanol, 1,2-propylenglykol, polyglykoler og deres derivater, dimetylsulfoksyd, fettalkoholer, triglycerider, partialestere av glycerol, para-finer o.l.

Ved fremstilling av tilberedningene kan det anvendes kjente og vanlige oppløsningsformidlere, respektivt emulgatorer. Som oppløsningsformidlere og emulgatorer kommer eksempelvis på tale: polyvinylpyrrolidon, sorbitanfettsyreestere som sorbitantrioleat, lecitin, acacia, traganta, polyoksyetylert sorbitanmonooleat, polyoksyetylert fett, polyoksyetylert fett, polyoksyetylert oleotriglycerider, linoliserte oleotriglycerider, polyetylenoksydkondensasjonsprodukter av fettalkoholer, alkylfenoler eller fettsyrer, eller også l-metyl-3-(2-hyroksyetyl)-imidazolidon-(2). Polyoksyetylert betyr her at de angjeldende stoffer inneholder polyoksyety-lenkjeder, hvis polymerisasjonsgrad vanligvis ligger mellom 2 til 40, og spesielt mellom 10 til 20. Slike polyoksyetylerte stoffer kan eksempelvis fåes ved omsetning av hydroksylgruppe-holdige forbindelser (eksempelvis mono- eller di-glycerider eller umettede forbindelser som f.eks. slike som inneholder oljesyrerester) med etylenoksyd (eksempelvis 40 mol etylenoksyd pr. mol glycerid).

Eksempler for oleotriglycerider er olivenolje, jordnøttolje, rizinusolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje (se også

Dr. H.P.Fiedler ("Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, side 191 til 195).

Dessuten er det mulig tilsetning av konserveringsmidler, stabilisatorer, pufferstoffer, eksempelvis kalsiumhydrogen-fosfat, kolloidal aluminiumhydroksyd, smakskorrigentier, antioksydanter og kompleksdannere, (f.eks. etylendiamino-tetraeddiksyre) o.l. Eventuelt er for stabilisering av de virksomme stoffmolekyl og innstille med fysiologisk tålbare syrer eller puffere på et pH-område fra ca. 3 til 7. Vanligvis foretrekkes et mest mulig nøytralt til svakt surt (til pH 5) pH-verdi.

Som antioksydanter kommer det eksempelvis til anvendelse natriummetabisulfit, askorbinsyre, gallussyre, gallussyre-alkylester, butylhydroksyanisol, nordihydroguajaretsyre, tokoferoler samt tokoferoler + synergister (stoffer som binder tungmetaller ved kompleksdannelse, eksempelvis lecitin askorbinsyre, fosforsyre). Tilsetning av synergistene øker betraktelig den antioksygene virkning av tokoferoler. Som konserveringsmidler kommer det eksempelvis i betraktning sorbinsyre, p-hydroksybenzosyreester (f.eks. lavere alkyl- ester), benzosyre, natriumbenzoat, triklorisobutylalkohol, fenyl, kresol, benetoniumklorid og formalinderivater.

Den farmasøytiske og galeniske håndtering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen foregår etter de vanlige standard-metoder. Eksempelvis blir virksomt stoff eller stoffer og hjelpe- respektiv bærestoffer godt blandet ved omrøring eller homogenisering (eksempelvis ved hjelp av vanlige blandeapparater), idet det vanligvis arbeidet ved temperaturer mellom 20 og 80°C, fortrinnsvis 20 5il 50°C, spesielt ved værelsestemperatur. Forøvrig henvises til følg-ende standardverk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeu-tische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Applikasjon av de virksomme stoffer respektive legemidler kan foregå på huden eller slimhinne, eller i kroppsindre, eksempelvis oralt, enteralt, pulmonalt, rektalt, nasalt, vaginalt, lingalt, intravenøst, intraarterielt, intra-kardialt, intramuskulært, intraperitonealt, intrakutant, subkutant.

Ved de parenterale tilberedningsformer dreier det seg spesielt om sterile respektive steriliserte produkter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser in vivo på ADJ/PC

6 plasmacytom og på leukemi L 5222 likelede som in vitro på MDA-MB 231 og MCF-7 mammaetumor-zellelinje en god antitumor-virkning. Eksempelvis oppnås på ADJ/Pc 6 plasmacytom av Balb/C-mus med en dose på 3 x 20 mg/kg mus en % T/C-verdi på "null", dvs. det kunne ikke ved noen av dyrene utvikle en tumor. Ved rotteleukemi L5222 ble det i en dosering på 3 x 20 mg/kg rotte oppnådd en økning av overlevningstiden på 175% ILS. På MDA/MB 231 cellelinje ble det i en konsentrasjon på 1 x 10 mol/l oppnådd en 90%-ig hemming av [ H|-tymidininnbygningen, på MCF-7 cellelinjen ved samme konsentrasjon en 95%-ig hemming.

Denne antitumor-virkning er sammenlignbar respektiv bedre virkningen av de kjente legemiddel cisplatin. De lav-este, allerede antitumorale, virksomme doser i ovennevnte dyreforsøk er eksempelvis 3 x 10 mg/kg intraperitonealt (ip) (ADJ/PC 6) og ca. 3 x 15 mg/kg (ip) (L 5222). Som generelt dosisområde for virkningen kommer det eksempelvis på tale: 3 x 20 mg - 3 x 30 mg/kg ip.

Indikasjoner hvortil forbindelsen ifølge oppfinnelsen

kan komme i betraktning: bronkial-, testes-, ovarial-, cervix-, prostata-, endometrium-, blærecarcinomer, melanom, carcinomer i strupeområdet.

Kontraindikasjoner:

Svangerskap, tynge benmargsdepresjon.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen en utpreget tumorhemmende virkning ved god tålbarhet. Den tumorhemmende virkning viser seg spesielt ved følgende dyre- og celle-kulturmodeller: leukemi (eksempelvis leukemi L 5222 hos rotte og L 1210 hos mus), plasmacelletumor (eksempelvis ADJ/PC 6 plasmacytom hos mus), hormonavhengige tumorer

(B 16 melanom hos nus, menneskelig MCF 7 mammaecarcinom cellelinje), cystostatika-resistente tumorer (cis-platina-og daumomycin-resistent Ehrlich ascites tumor hos mus). Dessuten har det også en cytostatisk virkning på hormon-uavhengige mammaecarcinom-celler (MDA-MB 231).

De farmasøytiske tilberedninger inneholdende vanligvis mellom 100 til 200 mg fortrinnsvis 150 mg av de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen.

Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tabletter, salver, geleer, kremer, puddere, støvpulver, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale oljeaktige eller alkoholiske respektiv vandige oppløsninger samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter som inneholder mellom 100 og 200 mg eller oppløsninger som inneholder mellom 0,02 til 0,04% aktivt stoff.

Enkeltdosene av de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen kan eksempelsiv ligge a) ved orale legemiddelformer mellom 100 og 200 mg, fortrinnsvis 150 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (som intravenøst permanentinfusjon) mellom 100 og 200 mg/m 2fortrinnsvis

2

150 mg/m ,

e) ved legemiddelformer til lokal applikasjon på huden og slimhuden (eksempelvis i form av oppløsninger, lotioner,

emulsjoner, salver osv.) mellom 1 og 5, fortrinnsvis 2,5%.

Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til

4 tabletter med et innhold på 100 til 200 mg virksomt stoff, eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon, en permanent infusjon av 1000 ml innhold med 100 til 200

mg stoff/m 2 legemsoverflate. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 300 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligger over 800 mg.

Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på mus (uttrykt med LD 50 kg/kg, metode etter Miller og Tainter, Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57, (1944) 261), ligger eksempelvis ved ip applikasjon over 120 mg/kg.

Legemidlene kan anvendes i human medisin.

Eksempler på farmasøytiske tilberedninger.

Eksempler for injeksjonsoppløsning.

I 800 ml vann for injeksjonsformål oppløses under omrøring

9 g natriumklorid og pH-verdien innstilles ved hjelp av konsentrert saltsyre (38%) på 2,5-3,5 (fortrinnsvis 3,0). Under omrøring oppløses deretter 1 g av stoffet (+)-diklor-[l,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylendiamin]-platina(II). pH-verdien kontrolleres og hvis nødvendig, innstilles på nytt med saltsyre til 2,5-3,5. Endelig oppfylles med vann for injeksjonsformål volumet til 1 liter, og igjen undersøkes pH-veriden.

Denne oppløsning sterilfiltreres under aseptiske betingelser over et membranfilter av 0,22 |am porevidde og fylles i 50 ml injeksjonsflasker (brun) av den hydrolyttiske klasse I til 50 ml. Injeksjonsflaskene lukkes med teflon-belagt gummikork og utstyres med aluminiumombretnings-kapper.

1 ml oppløsning inneholder 1 mg virksomt stoff.

Eksempel på lyofilisat.

I 800 ml vann for injeksjonsformål oppløses under omrøring

9 g natriumklorid og 10 g D-mannit. Med konsentrert saltsyre (38%) innstiller man en pH-verdi på 2,5-3,5 (fortrinnsvis 3,0). I denne oppløsning oppløses under omrøring 1 g av stoffet (+)-diklor-[1,2-bis-(4-hydroksy-fenyl)-etylen-diamin]-platina(II). pH-verdien kontrolleres og hvis nødvendig innstilles igjen med saltsyre på 2,5-

3,5. Endelig oppfylles med vann for injeksjonsformål volumet til 1 liger og pH-verdien undersøkes igjen.

Denne oppløsning sterilfiltreres under aseptiske betingelser over et membranfilter av 0,22 um porevidde og fylles til 10 ml i brune 15 ml injeksjonsflasker av hydrolyttisk klasse I. Disse flasker utstyres med en frysetørknings-kork og lyofiliseres i et egnet anlegg. Etter tørking gassbehandler man med steril, tørr nitrogen og lukker flasken endelig i anlegget. Korkene sikres med en ombret-ningskappe.

For intravenøs anvendelse rekonstitueres lyofilisatet

i 10 ml vann for injeksjonsformål.

1 ml oppløsning inneholder 1 mg virksomt stoff.

Claims (5)

1. (1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-kompleks-forbindelser med den generelle formel

hvori restene R^ , R2 , R3 og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksygrupper, C-^-Cg-alkoksygrupper, eventuelt med halogenatomer eller C-^ -C^ -alkansulfonyloksy-grupper, substituerte C^ -Cg-alkanoyloksygrupper eller C^ -Cg-alkenoyloksygrupper, idet minst en av restene R-^ , R2 r R-j eller R4 ikke er hydrogen, og X betyr ekvivalenten av et fysiologisk tålbart anion.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av (1,2-difenyl-etylendiamin ) -platina ( II ) -kompleksf orbindelser med den generelle formel

hvori Restene R-^ , R2 , R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksygrupper, C^ -Cg-alkoksygrupper, evneutlet med halogenatomer eller C-^-C^-alkansulfonyloksy-grupper substituerte C2-Cg-alkanoyloksygrupper eller C^ -Cg-alkenoyloksy-grupper, idet minst en av restene R-^, R2 , R^ og R4 ikke er hydrogen, og X betyr ekvivalenten av en fysiologisk tålbar anion, karakterisert ved at en tetrahalogeno-platina(II)-syre eller et alkali-tetrahalogeno-platina(II)-kompleksslat omsettes med en forbindelse med formel

hvori restene R-^, R2 , R3 og R^ har de angitte betydninger idet minst en av restene R-j_, R2 , <R>^ og R^ ikke er hydrogen-atom, respektiv et syreaddisjonssalt av forbindelsen II, eventuelt i tilstedeværende fri fenoliske hydroksygrupper innføres en eventuelt med halogenatomer eller C^ -C^ -alkansulfonyloksygruppe substituert C2 -Cg-alkanoyl-eller C^ -Cg-alkenoyl-gruppe, og eventuelt utveksles i en forbindelse med formel I resten X eller restene X, mot et annet fysiologisk tålbart anion.

3. Legemiddel inneholdende en forbindelse med den generelle formel I ved siden av vanlige bære- og/eller fortynnings- respektiv hjelpestoffer.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I sammen med vanlige farmasøytiske bærestoffer eller fortynningsmidler respektiv andre hjelpestoffer forarbeides til farmasøytiske tilberedninger respektiv bringes en terapeutisk anvendbar form.

5. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I til fremstilling av legemiddel.