HU192977B - Process for the production of /1,2-diphenyl-ethylene-diamine/-platinum/ii-complex-derivates - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü (l,2-difenil-etilén-diamin)-platina(ll)-komplex-szárinazékok előállítására, a képletben

Ri, Rí, Rö és Rí jelentése azonos vagy eltelő, éspedig hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, emellett az Ri, Rz, Ra vagy Rí legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő és

X jelentése valamely fiziológiailag elviselhető anion egyenértéke.

A 81 103 192. sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban (Chemical Abstracts, Selects-Antitumor Agents, 13, 1982, lO.o. 96:

:193 435j) (la) általános képletü sztilbén-diamin-platínakomplexeket ismertetnek; a képletben Ri és Rz jelentése halogénatom, nitrátion, szulfátion, hidroxicsoport vagy glukuronsavmaradék. A vegyületeket antitumor-hatásúként említik ineg.

A találmányunk szerinti új vegyületek határozott tumorgátló hatással rendelkeznek, egyidejűleg jól tűrhetők is. A tumorgátló hatás különösen a következő állat- és sejtkultúra-modelleken mutatkozik: leukémia (pl. patkánynál leukémia L5222, és egérnél L1210, plasmocytoma) például egérnél plasmacytom ADJ/PC 6), hormonfüggö tumorok egérnél B 16 melanonia, patkánynál DMBA-indukált és NMU-índukált emlőrák, emberi' NCF 7-emlőrék), citosztatikum-rezisztens tumorok (egerek Cisplatin- és Daunomycin-rezisztens ascites-tuniorja).

A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően citosztatikus hatással is rendelkeznek hormontól független emlőrák-sejteknél (MDA-MB 231).

A találmány szerinti vegyületek in vivő ADJ/PC 6 plasmacytoma és L 5222 leukémia esetében, ugyanúgy, mint in vitro MDA-MB 231 és MCF-7 emlődaganat-sejtvonal esetében jó tumorellenes hatást mutatnak. Például a Balb/C-egér ADJ/PC 6 plasmacytomájánál 1 kg egér testsúlyra számitva 3x20 mg dózis esetén .nulla T/C%-os érték érhető el, vagyis az állatok egyikénél sem tudott daganat kifejlődni. A patkányok L 5222 leukémiájánál 1 kg patkány testsúlyra vonatkoztatva 3x20 mg hatóanyag-dózis alkalmazásánál a túlélési idő 175 ILS % értékre való emelkedését értük el. Az MDA-MB 213 sejtvonalnál lxlO⁵ mól/liter koncentráció alkalmazása esetén a (³H]-timidin-beépulés 90%-os gátlását értük el, az MCF-7 sejtvonalnál ugyanilyen koncentráció esetében 95%-os a gátlás.

Az említett 81 103 192 sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyuletekkel összehasonlítva, a találmányunk szerinti vegyületek tumorgátló hatása erősebb, ugyanakkor toxieitásuk csekélyebb.

Az ismert antitumor hatású Cisplatin [cisz-dikloro-diainin-platina!II)] hatóanyaghoz viszonyítva a találmány szerinti vegyületek hatása jobb. A legalacsonyabb, már antitumor hatású dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például 3x10 mg/kg ip (ADJ/PC 6) és körülbelül 3x15 mg/kg ip (L 5222). A hatás szempontjából általános dózistartoniányként például 3x20 mg - 3x30 mg/kg ip jön számításba. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek toxicitása kisebb, különösen a vese-toxieitásuk kisebb. Ez a megfelelően kezelt állatok (egerek) vérképének, a vér karbamid-koncentrációjának és a vese szövettani vizsgálatából következik. Ugyanez érvényes a bél hámszövetének károsodásai tekintetében is. A találmány szerinti vegyületeknek a cscntvelótoxicitásuk is rendkívül csekély.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazása szempontjából a következő területek javallottak:

bronchiális-, testes-, ovariális-, cervix-, prosztata-, endometrium-, hólyagkarcinoma, melanonia és karcinoma a nyak-fej-tartományban.

Ellen javallott:

Terhesség, súlyos csontvelő depresszió.

Az alábbi adatok a találmány szerinti megoldás előnyös változataira vonatkoznak.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a

2- 5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok egyenes vagy elágazó láncuak lehetnek és az alkoxicsoport esetében előnyösen 1-4 szénatommal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport esetében pedig előnyösen 2-4 szénatommal rendelkeznek.

Az (I) általános képletü vegyületekre példaképpen a következőket említjük meg:

Ri jelentése a fentiekben megadott (különösen hidroxicsoport) és a fenilcsoport 2-,

3- vagy 4-helyzetében van, Rz, Ra és Rí jelentése hidrogénatom; Ri és R3 jelentése a megadott (különösen hidroxicsoport) és a 2-,

3- illetve 4-helyzetben vannak, míg Rz és Rí hidrogénatomot jelentenek: Ri és R2, valamint R3 és Rí jelentése a megadott (különösen hidroxicsoport) és előnyösen mindig a két fenilcsoport 3- és 4-helyzetében vannak; Ri és Rz előnyösen 3- és 4-helyzetben vannak, míg R3 és Rí jelentése hidrogénatom.

Az Ri, R2, R3 és Rí szubsztituens egyes jelentéseire példaképpen a hidroxi-, metoxi-, acetoxi-, propionil-oxi-csoportot említjük meg.

Különösen azok az (I) általános képletü vegyületek jönnek számításba, amelyeknél a két fenilcsoport ugyanazokat a szubsztituenseket és ugyanazon helyzeLben tartalmazza, vagy azok, amelyeknél csak az egyik fenilcsoport tartalmaz a megadott szubsztituensek közül egyet vagy kettőt. Különösen kedvező tulajdonságú vegyületek például azok, amelyeknél mindkét fenilcsoport 4-helyzetben vagy 3-helyzetben egy hidroxiesoportot tartalmaz l l,2-bisz(4-hidroxi-fe»il)-etilén-dianin- vagy l,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-származékok ] éspedig mind a racemátok, mind az enantionierek alakjában levők.

Az X egy- vagy többvegyértékű savak ismert és szokásos, fiziológiailag elviselhető és gyógyszerészetileg alkalmazható anionját képviseli. Például különösen a következő savak anionjai jönnek számításba: hidrogén-bromíd, hidrogén-klorid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav (SO4), foszforsav (HPOs); kámforszulfonsav, alifás vagy aromás szulfonsavak, például 1-4 szénatomos alkánszulfonsavak (például metánszulfonsav, etán-, vagy propán-szulfonsav), benzolvagy naftalinszulfonsav, amelyek adott esetben metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítettek (toluolszulfonsav, különösen o- vagy p-.toluolszulfonsav; 2-4 szénatomos alifás monokarbonsavak, amelyek adott esetben halogénatommal (különösen klór- vagy fluoratonimal) egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituáltak (például ecetsav, propionsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav); 2-11 szénatomos alifás dikarbonsavak, amelyek adott esetben egy kettős kötést tartalmaznak (például oxálsav, malonsav, olyan malonsav, amely 2-helyzetben egy vagy két,

1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, maleninsav, fumérsav, borostyánkősav); alifás monohidroxi- és dihidroxi-monokarbonsavak

2- 6, különösen 2-3 szénatommal, ezek előnyösen oc-monohidroxi-karbonsavakat - így tejsavat, glicerinsavat vagy glikolsavat képviselnek; alifás -monohidroxi- és dihidroxi-diés -Iri-karbonsavak, 3-8 szénatommal, különösen 3-6 szénatommal, így a tartronsav, almasav, borkösav, olyan malonsav, amely a középső szénatomon hidroxicsoporttal és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, izocitromsav vagy citromsav,· ftálsav, amely adott esetben egy karboxicsoporttal szubsztutiált (különösen a

4-helyzetben) glukonsav; glukuronsav; 1,1-ciklobután-dikarbonsav; szerves foszforsavak, így az áldoz, és ketóz-foszforsavak (például a megfelelő mono- és difoszforsavak), például az aldóz-6-foszforsavak, így a D- vagy L-glűkóz-6-foszforsav, oc-D-glükóz-1-foszforsav, D-fruktóz-6-foszforsav, D-galaktóz-6-foszforsav, D-ribóz-5-foszforsav, D-fruktóz-l,6-difoszforsavak; glicerinfoszforsavak (amelyeknél a foszforsav-maradék a glicerin egyik véghelyzetű vagy középhelyzetű oxigénatomjához kapcsolódik), így az oc-D,L-glicerinfoszfor sav, /3-glicerinfoszforsav; N-foszfono-acetil-aszparaginsav (például L-aszparag ínsav).

Az (1) általános képlet magába foglalja a lehetséges enantiomereket és diasztereomereket is. Amennyiben a kapott vegyületek racemál.ok, úgy ezek önmagában ismert módon, például optikailag aktív sav segítségével az optikailag aktív izomerekre választhatók szét. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy eleve enantiomer vagy adott esetben diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmazunk, ekkor végtermékként a megfelelő tiszta, optikailag aktív, illetve diasztereomer vegyületet kapjuk. Az X szubsztituens szerkezetétől függetlenül már az 1,2-difenil-etilén-diamin-rész 2 aszimmetriás szénatomot tartalmaz és ennélfogva racemát alakjában, vagy balra, illetve jobbra forgató alakban, vagy mezo-alakban lehet. Járulékos alakok keletkezhetnek az X szubsztituens különböző enantiomer, illetve diasztereomer formái révén. Különösen kedvező hatással rendelkeznek az 1,2-difenil-etilén-diamin-rész mindkét asszimmetria-centrumán azonosan konfigurált komplexei.

A platina-atomot tekintve a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek esetében mindig a cisz-vegyületekröl van szó.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy tetrahalogeno-platina(II)-savat vagy alkálifém- tetrahalogeno- platina( II )-komplexsót valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí, R2, Ra és R4 jelentése a fentiekben megadott, emellett az Rí, R2, R3 és R4 szubsztituensek legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő illetve a (II) általános képletű vegyület savaddiciós sójával reagáltatunk, adott esetben a jelenlevő szabad fenolos hidroxicsoportba egy, 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot viszünk be és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben az X szubsztituenst vagy szubsztituenseket valamilyen más, fiziológiailag elviselhető anionra cseréljük ki.

A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket valamely oldószerben, 10 és 80 °C közötti, előnyösen 15 és 50 °C közötti, különösen 18 és 25 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. Oldószerként például a következők jönnek számításba: víz, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, terc-butanol), tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etilén-glikol-dimetil-éter, dietilénglikol-dimetil-éter, valamint ezen oldószerek elegyei, különösen a vízzel alkotott elegyek

A két reakciókomponenst [a platina-vegyületet és a (II) általános képletű vegyületet] előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióoldat pH-értékét 4-7, előnyösen 6-7 pH-tartományra állítjuk be. A pH-értéket különösen alkália, előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat vagy kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával vagy például nátriuni-karbonát segítségével állítjuk be.

Te trahalogeno-platina( II)-vegyületként (savként, valamint aíkálifém-komplexsókérit) a megfelelő tetrakloro-, tetrabromo- és tetrajodo-származékok jönnek számításba. Az alkálifém- tetrahalogeno- platinát II)-komplexsók alkálifématomja különösen a nátrium- és a káliumatom; használhatók azonban lítium-, rubídium- vagy céziumsók is.

A (II) általános képletű diamint célszerűen savaddiciós sója alakjában alkalmazzuk; például dihidrokloridként, dihidrobromidként, dihidrojodidként, vagy valamilyen más sav sójaként. Különösen azok a savak jönnek számításba, amelyek anionjai az X-et képezik. A (II) általános képletű diamin acetát, illetve diacetát alakjában is alkalmazható, emellett adott esetben a reakciókomponensek összekeverése előtt kálium-klorid is hozzáadható, például 2 mól kálium-klorid 1 mól (11) általános képletű vegyületre számítva. A (II) általános képletű diamin karbonát alakjában is alkalmazható.

A (II) általános képletű amint például racemátként, mezó-vegyületként, tiszta jobbra- illetve balra-forgatp alakjában, vagy egyéb diasztereomer alakban alkalmazhatjuk. Ez a konfiguráció megmarad a platinakomplex előállításánál. Különösen hatékonyak az (I) általános képletű recemátok és ezek optikai antipódjai.

Az (I) általános képletű vegyületekben a jelenlevő szabad fenolos hidroxicsoportok 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezhetők.

Az acilezést például 2-5 szénatomos alkanoil-halogeniddel, vagy 3-5 szénatomos karbonsavak anhidridjei segítségével végezzük; az említett reakciót 10 és 80 °C közötti, különösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, szokásos savmegkötő anyagok jelenlétében hajtjuk végre. Savniegkötö anyagként különösen alifás tercier aminok - így például díizopropil-etil-amin - jönnek számításba.

Az acilezésnél inért oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következők jönnek számításba: rövidszénláncú halogénezett alifás szénhidrogének (kloroform) aprotikus oldószerek, igy alifás 1-4 szénatomos karbonsavak amidjai, 1-4 szénatomos alkil-amidjai és 1-4 szénatomos dialkil-amidjai (dimetil-formamid, dimetil-acetamid), N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, piridin vagy az említettek elegyei. Az acilezést például kétfázisú rendszerben, pl. νίζ/kloroformban is végezhetjük; ekkor az anioncserélö segítségével kapott dihídroxi-l,2-bisz(hídroxi-fenil)-etilén-diamin-platina(II)-komplex a vizes fázisban, a savklorid és a tercier amin (diizopropil-etil-amin) keveréke pedig a kloroformos fázisban van. Savhalogenidekként előnyösen a megfelelő kloridok, bromidok és adott esetben a jodidok jönnek számításba.

Az X ligandumokat más ligandumokra például ezüst-halogeniddel végzett lecsapás segítségével cseréljük ki. Ehhez például valamely (I) általános kepletü dihalogeno-(l,2-difenil-etilén-diamin)-platina( II)-vegyületet - amelyben X jelentése halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom) -, oldószerben vagy szuszpendálószerben, 10 és 80 °C közötti, előnyösen 30 és 50 °C közötti, különösen 35 és 45 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy másik, olyan sav ezüstsójával, amely X jelentésének megfelel. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy ezüstsóként ezüst-nitrátot (például vizes ezüst-nitrát-oldatot) alkalmazunk és így egy (III) általános képletű ionos diákvo-komplexet kapunk, amelyből a gyengén kapcsolódó víz-ligandum affínabb anionok (például klorid-, bromid-ion, kálium-klorid, kálium-bromid alakjában, malonát², klór-acetát*, oxalát²', 1,1-ciklobután-dikarbonsav-anion²), valamint a többi, megadott X savmaradék által könnyen kiszorítható.

Az iLt alkalmazásra kerülő savak például szabad savak vagy kálium-, illetve nátriumsóik alakjában alkalmazhatók.

Ugyanezek a vegyűletek előállíthatók úgy is, hogy ekvimoláris mennyiségű HX-et és nitrát-mén tes platinakomplexet reagáltatunk (utóbbit hidroxid-alakú anioncserélök, pl. Dowex 1-8 alkalmazásával kapjuk).

A kilépő csoportot (például a szulfát²'-, illetve az oxalát²' iont) a szulfáto-, illetőleg oxaláto-( 1,2-difen il-e ti lén-diám in)-platina! II )-származékok esetében a kívánt X ligandumot (például glicerinsavat) tartalmazó alkáliföldfém-sökkal reagáltatva is kicserélhetjük, amennyiben a keletkező komplex vízben oldható és igy lehetővé válik a vízben nehezen oldódó alkáliföldfém-szulfát, illetve -oxalát elkülönítése.

Ezen eljárásra alkalmas X ligandumok előnyösen a hidroxikarbonsavak.

Az (1) általános képletű vegyűletek előállítási eljárásánál megadott oldó-, illetve szuszpendálószerek a kicserélési reakciónál is számításba jönnek (különösen alkalmas a víz és a dimetil-formamid, továbbá a metanol, etanol és a terc-butanol). A kicserélési reakciót például 5,5 és 6 közötti pH-értéknél végezzük.

Az (i)-, ( + )-, valamint (-)-l,2-bisz(4-rnetoxi-fenil)-etilén-dianiint a megfelelő mezo-alakból a J.Med. Chem. 25 (1982), 836. oldalán leírtak alapján állítjuk elő. A megfelelő mezo-alakot a Chemische Berichte 109 (1976), 1-40 (32) oldala ismerteti. A szabad hid roxiszármazékokat például éter-hasitással állítjuk elő bór-tribromid segítségével, metilén-kloridban, -20 és -80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -60 °C-on.

Egyéb (II) általános képletű niezo-vegyületet például mezo-l,2-bisz(2-hidroxi-fenil(-etilén-diaminból és a megfelelő, (IV) általános képletű, alkoxicsoporttal szubsztituált benzaldehidből - a képletben Ri és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport - állíthatunk elő, a Chemische Berichte 109 (1976), 1. és ezt kővető oldalain ismertetett eljárással (diaza-Cope-átrendezés). Ez az eljárás különösen olyan (11) általános képletű vegyűletek előállítására alkalmas, amelyek a két fenilcsoportban egyformán szubsztituáltak. A mezo-alak racemáttá való átalakítása és az optikai izomerekre való bontása a J.Med.Chem. 25 (1982), 836. oldalán leírtakkal analóg módon hajtható végre. A racemátok szintézise d,l-l,2-bisz(4-metoxi-fcril)-etilén-diaminnal vagy d,l-l,2-bisz(2-hidrcxi-fenil)-etilén-diaminnal, mint a megfelelő diaminok kiindulási vegyúletével végzett dia-49 za-Cope-átrendezés ugyancsak lehetséges eljárásmód.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok (különösen azok, amelyek aszimmetriásan szubsztituáltak) a következőképpen állíthatók eló:

Kiindulási anyagként olyan sztilbének szolgálnak, amelyek mindkét fenilcsoportjukon Ri, Rz, Rj és Rí szubsztituenseket tartalmaznak és amelyeket például az Ri és R2 szubsztituenssel helyettesített benzaldehidnek titán-tetrakloriddal való, a Chemistry Letters 1973, 1041-1044. oldalain (a közleményt a Chemical Society of Japan publikálja) leírt módszerrel analóg módon végzett kapcsolásával állíthatunk elő. Ilyen sztilbéneket azonban az Ri és Rí szubsztituenseket tartalmazó benzil-magnézium-halogenideknek helyettesítetlen vagy gyűrűben szubsztituált benzaldehidekkel (vagyis olyan benzaldehidekkel, amelyek az Rs és Rí szubsztituenst tartalmazzák) a Berichte dér Deutschen Chemischen Gesellschaft 37 (1904), 453-458. oldalán ismertetett módszerrel analóg módon végzett reakcióval is előállíthatunk.

Ν,Ν-diklór-uretánnak a sztilbén kettős kötésére való addicionáltatásával l-klór-2-etoxi-karbamoil-l,2-difenil-etánok keletkeznek (ahol a két fenilcsoport tartalmazza az Ri, Rz, Rj és Rí szubsztituenst), amelyek bázis által katalizálva 2,3-diaril-aziridinekké cikli— zálhatók [a J. Org. Chemistry, 32. kötet, (1967), 75. és 78., valamint a 31. kötet, (1966), 3625-3632. oldalain leirt módszerrel analóg módon]. A cisz- és transz-aziridinek keveréke kromatográfiásan szétválasztható. Az ilyen aziridinekböl azptán például a következőképpen állíthatjuk eló a megfelelően szubsztituált 1,2-difenil-etilén-diamin-származékokat:

Az aziridingyürűt nátrium-aziddal oldószerben (rövidszénláncú alkoholok, adott esetben vízzel elegyítve) 80-120 °C-on melegítve l-azido-2-amino-l,2-difenil-etánná nyitjuk. Ennek a reakciónak a során a cisz-helyzetű arilgyürúket tartalmazó aziridinböl sztereospecifikusan a treo-konfigurációjú termék keletkezik, illetve a transz-aziridinból az eritro-konfigurációjú termék képződik. Az azidocsoport szokásos módon, LiAlIlí-del éterben aminná redukálható. Az éter-hasítás bór-tribromiddal a hidroxicsoporttal szubsztituált 1,2-difenil-etilén-diaminokhoz vezet.

Az aziridinek előállításának egy további lehetősége az, hagy az Rí, R2, Ra és Rí szubsztituenseket tartalmazó dezoxibenzoinokat - amelyek Friedel-Crafts-féle acilezéssel állíthatók elő -, hidroxil-aminnal reagáltatunk szokásos módon és az igy kapott oximot LiAllií-del tetrahidrofuránban aziridinné redukáljuk a Tetrahedron 24. kötetében (1968) a 4605-4623., valamint a 6177-6184. oldalon leírtakkal analóg módon.

A (It) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő sztilbéneken és aziridineken keresztül például a következőkben megadott eljáráslépésekkel analóg módon állíthatjuk elő:

1. A sztilbén szintézise g (0,2 mól) 4-klór-benzaldehidet 300 ml vízmentes dioxánban oldunk és körülbelül 10 °C-on, nitrogénatmoszférában 33 nd titán-tetrakloriddal elegyítjük. A sárga színű szuszpenzióhoz 39 g cinkport adunk, ekkor a szuszpenzió feketés-lilára színeződik. A reakcióelegyet 4-5 órán ét visszafolyatás alkalmazásával melegítjük és lehűlés után 10%-os kálium-karbonát-oldattal hidrolizáljuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban elpárologtatjuk és a sztilbént átkristályositjuk.

2. Az aziridin szintézise

24,9 g (0,1 mól) 4,4'-diklór-sztilbén 50 ml vízmentes benzollal készített oldatához nitrogénatomszférában, 5-10 °C-on lassan 16 g (0,1 mól) Ν,Ν-diklór-uretánt csepegtetünk, majd éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük. 5-10 °C-on 100 ml 20%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal hidrolizáljuk, éterrel kirázzuk, a szerves' fázisokat 20%-os nátrium-klorid-oldattai mossuk, szárítjuk és az oldószert rotációs bepárlóban elpárologtatjuk. A termék olajos maradékként marad vissza, amelyet etanolból étkristályositunk. A kapott termék az l-klór-2-etoxi-karbamoil-l,2-bisz(4-klór-fenil)-etán.

Az igy előállított β-klór-karbamát 0,1 mól mennyiségét 100 ml 96%-os etanolban oldjuk, majd hozzáadjuk 30 g (0,5 möl) kálium-hidroxid 235 ml 96%-os etanollal készített oldatához. A reakcióelegyen 4 órán át keverjük 50 °C-on. Ezután kétszeres mennyiségű vízzel meghígítjuk, éterrel vagy metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott, ciszés transz-aziridinból álló keveréket kovasavgélen végzett kromatografálással választjuk szét, eluálószerként benzol/metilén-kloridot alkalmazva. A kapott termék a 2,3-bisz(klói— -fenil)-aziridin.

3. Gyűrünyitás aziddal mmól aziridint 80 ml etanolban oldunk és összekeverjük 27 ml vízben oldott 5,2 g (80 mmól) nátrium-aziddal és 4,3 g (80 mmól) ammónium-kloriddal, majd a reakcióelegyet 14-18 órán át visszafolyatás alkalmazásával melegítjük. Ezt kővetően vízzel meghígítjuk és éterrel vagy metilén-kloriddal kirázzuk. Szárítás és az oldószernek rotációs bepárlóban végzett’ elpárologtatósa után ,a

-511 termék kristályos maradékként marad vissza, amit petroléterböl átkristályosítunk. A kapott termék az l-azido-2-amino-l,2-bisz(4-klór-fenil)-etán.

Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben az Rí, Rz, Rz és FU szubsztituensek közül egy vagy több hidroxicsoportot képvisel, a hidroxicsoporton egy 2-6 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos alkenoilcsoporttal - amelyek adott esetben a megadottak szerint szubsztituálva vannak - acilezhetók. Ezt az acilezést inért oldó- illetve szuszpendálószerben - így dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban - végezhetjük, 0 és 200 °C közötti, előnyösen 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Acilezószerként például a következők jönnek számításba: a megfelelő, 2-6 szénatomos (adott esetben a megadottak szerint szubsztituált) alifás karbonsavak savhalogenidjei (kloridjai, bromidjai, jodidjai) vagy savanhidridjei. Az acilezés adott esetben valamilyen savmegkötöszer - igy alkálifém-karbonátok, alkálifém-hidroxidok, alkálifém-alkoholátok vagy valamely tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin - hozzáadásával végezhető.

Egy további lehetőség a diaza-Cope-átrendezésnél keletkező diimineknek, például az N,N’-bisz(4-metoxi-benzilidén)-l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etilén-dian»inból bór-tribromiddal végzett éter-hasítás útján kapott védett l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin (mindkét aminocsoport védve van a 4-raetoxi-benzilidén-csoport által) acilezése. A benzol-védócsoportokkal rendelkező l,2-bisz(hidroxi-fenil)-etilén-diaminokat úgy acilezhetjük, amint azt az előzőekben leírtuk. Ebben az esetben savmegkötőszerként piridin is alkalmazható, ekkor a píridin egyidejűleg oldószerként is szolgálhat,

A védócsoportként szolgáló benzaldehidszármazékot ezt követően savas hidrolízis és vízgózdesztilláció útján távolítjuk el..

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti összetételek előállítására alkalmasak. A gyógyszerészeti összetételek, illetve gyógyszerek egy vagy több, találmány szerinti vegyületet vagy ezek más, gyógyszerészetileg hatásos anyaggal alkotott keverékét tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket ismert módon készítjük, ezek előállításához a szokásos és ismert gyógyszerészeti vívó- és segédanyagok alkalmazhatók.

Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagként például az olyan anyagok jönnek számításba, amelyeket az alábbi szakirodalmi források gyógyszerekhez, kozmetikai készítményekhez és az ezekkel hatásos szakterületeken segédanyagként ajánlanak, illetve felsorolnak: Uilmanns Encyklopádie dér tecbnischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-39. oldal;

Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. oldal és a következő oldalak; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fúr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2. fűzet, 1961, 72. oldal és a következő oldalak; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetík und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württember 1971.

Mindezekre példaképpen a következőket nevezzük meg:

zselatin, természetes eredetű cukorféleségek, mint pl. a szacharóz és a laktóz, lecitin, pektinek, keményítöféleségek, mint pl. a kukoricakeményitő, alginsav, tilóz, talkum, likopódium, kovasav (pl, kolloid kovasav), cellulózszármazékok (igy pl. a cellulóz-éterek, amelyekben a cellulóz hidroxilcsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/ /vagy rövidszénlácú telített alifás oxialkoholokkal részlegesen éterezve vannak, mint pl. a metil-oxi-propil-cellulóz), sztearátok, a 12-22 szénatomot tartalmazó zsírsavak magnézium- és kalciumsói (különösen a telített savak sói, mint pl. a sztearátok), emulgeátorok, olajok és zsírok, különösen a növényi olajok, mint pl. a földimogyoró-olaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, búzacsiraolaj, napraforgóolaj, továbbá a tőkehal májából préselt olaj (.csukamájolaj), valamint a C1ZH24O2-C18H3SO2 képletnek megfelelő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek keverékei, a gyógyszerészeti szempontból elviselhető egyenértékű vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, >gy pl· a. polietilénglikolok és ezek származékai, a 2-22 szénatomot, különösen a 10-18 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás zsírsavak, 1-20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékű alkoholokkal, mint pl. glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikolokkal, pentaeritrittel, szorbittal, manittal, stb. képezett észterei, melyek adott esetben éterezve is lehetnek, végül a benzil-benzoát, dioxolán, glicerin-formái, tetrahidrofurfuril-alkohol, 1-12 szénatomos alkoholokkal képezett poliglikol-éterek, dimetil-acetamid, laktamid, laktátok, etil-karbonátok, szilikonok (különösen a közepes viszkozitású dimetil-polisziloxánok), magnézium-karbonát és a hasonló hordozó- és segédanyagok.

További segédanyagokként jönnek számításba azok az anyagok, amelyek elősegítik a szétesést; így például a keresztben térhálósított poli(vinil-pirrolidon), a nátrium-karboxi-metil-keményitö, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz. Alkalmazhatók továbbá ismert burkolóanyagok is, így például poli(akrilsav-észterek), cellulczéterek és ehhez hasonlók.

Oldatok előállításához például a víz, vagy fiziológiai szempontból elviselhető szerves oldószerek,így pl. az etanol, az 1,2-propilénglikol, poliglikolok és ezek származékai, a dimetil-szulfoxid, zsiralkoholok, trigliceridek, a glicerin részleges észterei, parraffinok és ezekhez hasonlók jönnek tekintetbe.

-613

A gyógyszerkészítmények előállításánál ismert és szokásosan használt oldásközvetitök, illetve emulgeátorok alkalmazhatók. 01désközvetitőként, illetve emulgeátorként például a következők jönnek számításba: poli(vinil-pirrolodin), szorbitán-zsirsav-észterek, igy pl. a szorbitán-trioleát, lecitin, arabmézga, tragant, polioxietilezett szorbitán-monooleát, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolozott oleotrigliceridek, polietilé n-oxid nak zsiralkoholokkal, alkil-fenolokkal vagy zsírsavakkal készült kondenzációs termékei vagy az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A .polioxietilezett kifejezés a fentiekben azt jelenti, hogy az említett anyagok olyan polioxietilén-iáncot tartalmaznak, amelyeknek polimerizációfoka általában 2 és 40, különösen pedig 10 és 20 között van.

Az ilyen polioxietilezett termékek például ügy állíthatók elő, hogy hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet, Így például monovagy digliceridet, vagy pedig telítetlen vegyületeket, pl. olajsav maradékát tartalmazó vegyületet etilén-oxiddal (például 1 mól gliceridra számítva 40 mól etilén-oxiddal) reagáltatunk.

Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük meg (lásd még: dr.

H.P. Fiedler, .Lexikon dér Hilfsstorfe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, 1971, 191-195. oldal).

A készítményekhez az említetteken túlmenően még konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, így pl. kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, izjavitó anyagokat, antioxidánsokat és komplexképzöket, pl. etilén-diamino-tetraecetsavat és hasonlókat is adhatunk. A pH-t adott esetben - a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából - fiziológiailag elviselhető savval vagy pufferrel kb. 3 és 7. közötti értékre állítjuk be. Általában előnyösen a semlegestől a gyengén savasig (pH=5) terjedő pH-érték-tartomány.

Antioxidánskónt például nátrium-diszulfitot, aszkorbinsavat, a galluszsav aikil-észtereit, butil-hidroxi-anizolt, .nordihidroguajaretsavat és tokoferolt használunk, vagy a tokoferol valamilyen szinergetikus tulajdonságú anyaggal (nehézfémeket komplexképződéssel megkötni képes anyagokkal, pl. leticinnel, aszkorbonsavval, foszforsavval) alkotott kombinációja is alkalmazható. A szinergetikus anyagok hozzáadása jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását.

Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei, igy pl. a rövidszénlncú alkilészterei, a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutil-alkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid és a formalinszármazékok jönnek számításba.

A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítményeket és galénuszi készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így például a hatóanyago(ka)t és a segédillelve a hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással - például a szokásos keveróberendezésekkel - alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser: Pharmazeutische Technologie,

Thieme-Verlag Stuttgart, 1978 című alapvető munkára.

A hatóanyagok, illetve a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy pedig bensőleg, például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, nazálisán, vaginálisan, perlingválisan, intravénásán, intraartériálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálísan, intrakután vagy szubkután.

A parenterális készítmények elsősorban steril, illetve sterilezett termékek.

A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti komponensek vagy komponenseknek általában 100-200 mg, előnyösen 150 mg mennyiségét tartalmazzák.

Az adagolás illetve felhasználás például tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, szórható porok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában történhet. Folyadékokként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alkalmazhatók. Előnyős alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 100 és 200 mg közötti mennyiségű, illetve az oldatok, amelyek 0,02-0,04% aktív anyagot tartalmaznak. Alkalmazhatók továbbá például szárazampullák is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák; az ilyen szárazampullák tartalmát használat előtt például fiziológiás konyhasó-oldatban vagy fiziológiás konyhasó-oldatnak például dimetil-szulfoxiddal alkotott keverékeiben oldják fel.

1. példa (+)-Dikloro-[ l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-et.ilén-dianiin J-pIatina(II)

830 mg (2 mmól) kálium-tetrakloro-platinát 6 ml vízzel alkotott oldatához 2 mmól (+)-l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-dihidrobromid 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az oldatot 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, ennek során csapadék képződik. A reakcióelegyet fény kizárásával szobahőmérsékleten keverjük és 1-2 órás időközökben semlegesítjük. 9-10 óra múlva leszivatjuk, vízzel klorid-mentesre mossuk és szárítjuk. Az anyalúgot tovább keverjük és

-715

IG többször semlegesítjük. Körülbelül 4 nap múlva a pH-érték állandósága a reakció végét jelzi. Mégegyszer leszivatjuk és a csapadékot a fentiekben megadottak szerint kezeljük. Az így kapott sárga por igen dielektromos tulajdonságú.

Kitermelés: 94%

Tisztítás:

A lecsapott komplex 1020 mg (2 mmól) mennyiséget finoman elporitjuk, 150 ml vízben szuszpendáljuk és 697 mg (4,1 mól) 40 ml vízben oldott ezüst-nitráttal szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, ennek során a megfelelő nitrátkomplex keletkezik. A képződött ezüst-halogenidet kicentrifugáljuk. A felülúszó oldatból az ezüstionok feleslegét 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal leválasztjuk, majd még egyszer centrifugáljuk. A nitrátkomplex oldatát elkülönítjük, 8 mmól (5 ml vízben oldott) káiium-kloriddal elegyítjük, semlegesítjük és néhány órán át keverjük. A tisztított komplexet leszivatjuk, mossuk és szárítjuk.

Olvadáspont: 340-350 °C (bomlás közben).

Kitermelés: 50%

IR-spektrum Kbr-ben:

3260 s, 3195 s (NH), 1620 s, 1600 s, 1520 s (NH), 1250 s, 1180 s, 830 s, 810 m, 770 m, 565 m 530 m (PtN), 320 in (PtCl).

Analóg módon állítjuk elő a (-)- és (í)-dikloro-[ 1,2-bisz(4-hid roxi-f enil)-etilén-diaminj-platina(ll)-t.

(±)-Dikloro-ll,2-bisz(4-hid roxi-f enil)-etilén-diaminj-platina(ll)

Olvadáspont: 355-358 °C (bomlás közben).

A kapott termék sárga színű por.

IR-spektrum KBr-ben:

3260 s, 3195 (NH), 4620 s, 1520 s (NH), 1450 m, 1260 s, 1240 m, 1180 s, 830 s, 810 s, 765 m, 610 m, 570 m (PtN), 320 ni (PtCl).

(-)-Dikioro-[l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin ]-platina(II)

Olvadáspont: 340-350 °C (bomlás közben).

IR-spektrum: lásd (+)-dikloro-[l,2-bisz- (4-hidroxi-f enil (-etilén-diamin ]-platina{ II )-t.

A (II) általános képletű kiindulási anyag előállítása:

A megfelelő (±)~, (+)- és (-)-metil-éterek előállítását a J.Med.Chem. 25 (1982) 836. oldala ismerteti. Ebből a szabad hidroxiszármazékok például éter-hasítással a kővetkezők szerint állíthatók elő:

3,54 g (13 mmól) (-)-[-l,2-bisz(p-nietoxi-feníl)-etilén-diamint 130 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldatot -60 °C-ra hütjük. Ezen a hőmérsékleten 4,95 ml (53 mmól) bór-tríbromidot adunk hozza és a reakcióelegyet hútöfurdőben 30 percig keverjük. Ezt kővetően szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és éjszakán át tovább keverjük. Jeges nátrium-klorid-oldat alkalmazásával 10 ml metanollal hidrolizáljuk és rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. Tisztítás céljából metanollal felvesszük és éterrel kicsapjuk.

IR: 3100 s igen széles, 200 w széles (NH), 1640 s, 1605 s, 1545 s, 1520 s, 1505 s, 1290 s, 1260 s, 1215 s, 860 s, 770 m.

2. példa (-)-Szulfáto-[ 1,2-bisz( hidroxi-fenil )-etilén-diaminj-platina(II)x2H2O

1020 mg (2 mmól) (-)(-)-dikloro-(l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin]-platina(Ií)-t finoman eldörzsölünk és 100 ml vízben szuszpendálunk. A 40 °C-ra melegített szuszpenziót összekeverjük 80 ml vízben oldott 624 mg (2 mmól) ezüst-szulfáttal és a reakcióelegyet éjszakán át fény kizárásával keverjük. Ezt követően szűrjük, egy kis mintát hidegen 0,1 n hidrogén-klorid-oldattal ezüs-tionokra vizsgálunk és az oldatot rotációs bepárlóban 5 ml-re betöményítjük. A csapadékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítjuk.

A kapott fehér por olvadáspontja kb. 295 °G (250 °C-nál elszíneződés mutatkozik).

A vegyület 2 molekula vizet tartalmaz.

Kitermelés: 30%

IR-spektrum KBr—ben:

3200 s széles, 1610 ni, 1520 s, 1250 s, 1180 s, 1120 s, 1020 s, 830 m.

3. példa (-)-l,l-ciklobutándikarboxilát-[ 1,2-bisz-(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin J-platina(ll)

1020 mg (2 mmól) (-)(-,-dikloro-[l,2-bisz-(4-hidroxi-fenil)-etilén-diaminj-platinaill)-1 finoman megörlünk és 150 ml vízben szuszpendálunk. A 60 °C-ra melegített szuszpenziót összekeverjük 5 ml vízben oldott 645 ing (3,8 mmól) ezüst-nitráttal és a reakcióelegyet éjszakán át, szobahőmérsékleten, fény kizárásával keverjük. Rotációs bepárlóban 30 ml térfogatra bepároljuk, szűrjük és a szűrletet 274 mg (1,9 mmól) 1,1-ciklobutándikarbonsav 25 ml vízzel készített oldatával elegyítjük, majd 0,1 n nátriuin-hidroxid-oldattal pH-értékét 5,5-6,0-ra állítjuk be. Ezt követően (rotációs bepárlóban) körülbelül 15 ml térfogatra pároljuk be, leszivatjuk, nossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

A kapott fehér por olvadáspontja körülbelül 303 °C (280 °C-tól elszíneződés).

A vegyület 1 molekula vizet tartalmaz.

Kitermelés: 24%

IR-spektrum KBr-ben:

-817

3100 s széles, 1G30 s, 1640 s, 1400 s, 850 s.

4. példa mezo-üikloro[ l,2-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-etilén-diamin ]-pla ti na (II)

332 g (1 mmól) l,2-bisz(3,4-dimetoxí-fenil)-etilén-diamint 150 ml forró, 0,02 n hidrogén-kloridban oldunk. Az oldatot lassan, keverés közben 415 mg kálium-tetrakloro-platinát 5 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és összekeverjük körülbelül 2 g kálium-kloriddal. Fény kizárásával körülbelül 70 °C-on keverjük és 1-2 órás időközökben semlegesítjük. 12 óra múlva leszivatjuk, 0,5 n hidrogén-kloriddal, vízzel és acetonnal mossuk, majd szárítjuk.

Olvadáspont: körülbelül 280 °C (bomlik).

A kapott termék sárga színű por.

Kitermelés: 79%

IR-spektrum KBr-ban:

3220 s, 3110 n (NH), 2920 m (CH), 1595 m, 1520 s, 1270 s, 1030 s, 850 m, 765 m, 535 w, 330 m (PtCl).

5. példa mezo-DÍkloro[l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etilén-diamin ]-platina(II)

415 mg (1 mmól) kálium-tetrakloro-platinát körülbelül 10 ml, meleg, 40%-os terc-butanollal készített oldatát összekeverjük 272 mg (1 mmól) l,2-bisz(p-nietoxi-fenil)-etilén-diamin 40 ml, 50%-os terc-butanollal készített oldatával. A reakcióelegyet fény kizárásával 2 órán át keverjük 50 °C-on, majd a terméket leszivatjuk, vízzel és terc-butanollal mossuk, végül szárítjuk.

Olvadáspont: körülbelül 220 °C (bomlik)

A kapott termék világos sárga színű por.

Kitermelés: 84%

IR-spektrum KBr-ben:

3240 m (NH), 1610 s, 1580 s, 1510 s (NH), 1460 m, 1250 s, 1180 s, 1030 s, 540 in, 315 ni (PtCl).

A következő vegyületeket az 1. példában megadottakkal analóg módon állítjuk elő.

6. példa (i)-Dikloro-[ l,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etilén-dianiin J-platina(II)

Olvadáspont: körülbelül 335 °C (bomlik).

A kapott termék sárga színű por.

Kitermelés: 83%

IR-spektrum KBr-ben:

3270 s (NH), 2950 m (CH), 1600 s, 1300 s, 1235 s, 790 s, 700 s, 560 w, 465 w, 325 ni (PtCl).

7. példa (±)-Dikloro-[ l,2-bisz( 3-hid roxi-fenil)-etilén-diaminJ-platina(II)

Olvadáspont: körülbelül 360 °C (bomlik). A kapott termék sárga színű por. Kitermelés: 68%

IR-spektrum KBr-ben:

3260 s, 3200 m (NH), 1600 s, 1465 s,

1220 s, 750 s, 470 in, 320 in (PtCl).

8. példa ^giezo-Dik loro-[ 1,2-bisz (3-hid roxi-fen il)— -etilén-diaminj-platina(fl)

Olvadáspont: körülbelül 275 °C (bomlik). A kapott termék sárga színű por. Kitermelés: 53%

IR-spektrum KBr-ben:

3200 s, 3110 m (NH), 1590 s, 1460 s,

1045 m, 780 s, 705 s, 535 w, 325 m (PtCl).

9. példa (t)-Dikloro-[ l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etilén-diamin J-piatina(II)

Olvadáspont: körülbelül 335 °C (bomlik). A kapott termék sárga színű por. Kitermelés: 55%

IR-spektrum KBr-ben:

3260 s, 3210 m, 3170 s (NH), 1610 s,

1580 m, 1520 m (NH), 1460 s, 1250 s, 1180 s, 1040 s, 825 s, 530 m, 310 (PtCl).

10. példa treo-Dikloro-[ l-(4~fudroxi-fenil/-2-feniI-etilén-diomin J-platina(II)

Olvadáspont: körülbelül 280'^UC (bondik).

A kapott termék világos sárga színű por.

Kitermelés: 57%

IR-spektrum KBr-ben:

3200 s, 3100 m (NH), 1610 m, 1570 ni, 1500 s, 1175 s, 775 ni, 700 ni, 520 w, 325 in (PtCl).

11. példa treo-Dikloro-[ l-(4-metoxi-feniI)-2-feníl-etiién-diamin J-platina(fI/

-919

Olvadáspont: körülbelül 280 °C (bomlik).

A kapott termék világos sárga színű por.

Kitermelés: 57%

IR-spektrum KBr-ben:

3200 a, 3100 s (NH), 1610 m, 1570 m, 1510 s, 1260 s, 1070 s, 710 s, 320 m (PICI).

12. példa

Dikloro-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-feniI-etiién-diamin ]-platina(II)

Olvadáspont: körülbelül 335 °C (bomlik).

A kapott termék sárga színű por.

Kitermelés: 85%

IR-spektrum KBr-ben:

3240 s (NH), 1600 m, 1520 s, 1320 s, 1150 s, 1030 s, 770 m, 710 m, 520 w, 320 m (PtCl).

A 4-12. példában alkalmazott kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat hidrobromidokként vagy hidrokloridokként alkalmazzuk. A hidroxiszármazékok hidrobromidjait a bór-tribromiddal végzett éter-hasítás után különítjük el. A hidrokloridok előállítására a megfelelő vegyületek bázisait alkoholban oldjuk, sósav-gázt vezetünk be és a terméket éterrel kicsapjuk.

A hidrobromidokből a hidrokloridok ioncserélővel végzett átalakítással, a vizes oldat elkülönítése és a víz elpárologtatása útján állíthatók elő.

Általános megjegyzések a (II) általános képletű kiindulási anyagok szintéziséhez:

A 4-9. példa kiindulási anyagát a Chemische Berichte, 109 (1976) 1. és ezt követő oldalain leírt eljárás szerint állítjuk elő. Az éter-hasítást bór-tribromiddal végezzük, mint azt az 1. példában a (II) általános képletű kiindulási anyag előállításánál ismertetjük. Az l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilén-diamint (mely a 11. példa kiindulási anyaga) transz-4-metoxi-sztilbénból állítjuk elő, a fentiekben megadott eljárások szerint (lásd sztilben szintézise, aziridin szintézise).

mezo-l,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etilén-diamin

Ez a vegyület az l,2-bisz(4-metoxi-fenil)-etilén-diaminnal analóg módon állítható elő a J.Med.Chem. 25 (1982) 836. és ezt kővető oldalain megadott módszer szerint.

Olvadáspont: 115-117 °C.

mezo-N,N'-b isz( 3-me toxi-be műidén )-1,2-bisz(3-metoxi-fenil)-etilén-diamin

Ezt a vegyületet is a J.Med.Chem. 25 (1982) 836. és ezt követő oldalain leírtakkal analóg módon állítjuk elő.

Olvadáspont: 120 °C (acetonitrilböl).

d,l-l,2-bisz(3-nietoxi-fenii)-etHén-dianiin »

Az előbb említett diimint megolvasztjuk és 150-160 °C-on körülbelül 15 percig keverjük. Körülbelül 90 °C-ra való lehűlés után 3 n kénsavoldattal elegyítjük és vizgőzdesztillációnak vetjük alá. A visszamaradó oldatot forrón szűrjük, 0-20 °C-on pfl=2 értékre állítjuk be és etanollal elegyítjük. A kikristályosodott szulfátot elkülönítjük, nátrium-hidroxiddal a bázist szabaddá tesszük, metilén-klorid/kloroformmal kirázzuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A termék olajos maradék marad.

IR-spektrum (flim):

3400 széles, 1600 s, 1500 s, 1270 s, 1050 ni, 710 s.

mező- és d,I-l,2-bisz(3,4-dinietoxi-fenii)-etilén-diamin

Ezek a vegyületek a 4-monoszubsztituált diaminokkal analóg módon állíthatók elő a

J.Med.Chem. 25 (1982), 836. és ezt kővető oldalain megadottak szerint. A mezo-alak olvadáspontja: 185,5-187 °C (kloroformból) a (4,1— -alak olvadáspontja: 82-83 °C.

treo- és eritro-l-(4-metoxi-fenil)-2-fen il-e tilén-diamin

Ezeket a vegyületeket az előzőekben megadott eljárás szerint állítjuk elő 4-metoxi-sztilbénböl és az azidot LiAlH^-del vízmentes dietil-éterben redukáljuk. 15,2 mmól azidot 60 ml vízmentes éterben jéghütés közben hozzácsepegtetünk 1,4 g LiAllM 70 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át visszafolyatás alkalmazásával melegítjük, ezt követően lehűtjük és vízzel hidrolizáljuk.

A 4-metoxi-sztilbént úgy állítjuk elő, hogy 19,6 g (0,1 mól) 4-hidroxi-sztilbént, 135 g kálium-karbonátot és 135 g inetil-jodidot 500 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 20 órán át keverünk. Vízzel való hígítás után metilén-kloriddal kirázzuk.

Olvadáspont: 130-131 °C.

treo-l-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-etilén-dtamint [Olaj; IR-spektrum (film):

3390 m, 3310 m (NHz), 1610 s, 1510 s, 1270 s, 1070 s, 1040 sj; az e riti'o-1-(4-me toxi-fe nil)-2-fenil-etilén-diamint (olvadáspont: 90-91 °C) és az

-102L

1-(3,4-dimetoxi-feni! )-2-fenil-etiléií-diamint [olaj; IR-spektrum (film):

3380 m, 3310 m (NH2), 2950 (CH alifás), 1600 m, 1510 s, 1470 s, 1260 s, 1140 s, 1030 s] a megfelelő aziridinekböl aziddal végzett gyűrünyitással és LiAllU-del ezt kővetően végzett redukcióval állítjuk elő (lásd a kiindulási anyagok előállítását). Például az 1-(3,4-dinietoxi-fenil)-2-fenil-etilén-diamint 1-oximino-l-(3,4-dinietoxi-fenil)-etánból kapjuk a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-fenil-aziridin közbenső terméken keresztül. Az oximot LLA1H4-del a következőképpen redukáljuk:

760 mg (20 mmól) LiAlHí 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához lassan hozzácsepegtetjük 2,71 g (10 mmól)

-rr-oxim 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyatás alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Jéghütés alkalmazásával vizzel hidrolizáljuk, az aluminiuni-hidroxidtól leszivatással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után az aziridin sárga olaj alakjában marad vissza.

A szabad hidroxiszármazékokat a metiiéterből a leírásban megadott módszerekkel, éter-hasítás útján állítjuk elő:

d,l-l,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin

IR-spektrurn (KBr):

3340 m, 3290 in (NH), 1610 s, 1460 s, 1160 m.

mezo-1,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin

IR-spektrum (KBr):

3370 m, 3340 m (NH), 1600 s, 1470 s, 1260 s.

t reo- l-(4-hid roxi-fen il)-2-fen ii-etilén -diamin-dihidro-bromid

IR-spektrurn (KBr):

3400 in, 300 s széles (NH, OH), 1600 s, 1530 s, 720 s.

eritro-l-(4-hidroxi-fenil)-2-fenil-etilén-diamin-dihidro-bromid

IR-spektrum (KBr):

3400 m, 300 s széles (NH, OH), 1590 s, 1510 s, 1290 s, 1060 s.

13. példa

Injekciós oldat előállítása

800 ml injekciós oldatok előállítására szolgáló vízben keverés közben 9 g nátrium-kloridot oldunk és a pH-t tömény (38%-os) hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 2,5-3,5 (előnyösen 3,0) értékre állítjuk be. Ezt követően ebben az oldatban keverés közben 1 g ( + )-dikloro-[l,2-bisz(4- hidroxi- fenil )-etilén-diaminj-platina(II)-t oldunk. A pH-értéket ellenőrizzük és szükség esetén hidrogón-klorid-oldattal ismét 2,5-3,5-re állítjuk be. Végül injekciós oldathoz való vízzel 1 literre töltjük fel térfogatát és a pH-értéket újból ellenőrizzük.

Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusnagyságú membránszürőn sterilre szűrjük és 50 ml-es (barna) injekciós ampullákba töltjük. Az injekciós ampullákat teflonnal bevont gumidugóval zárjuk és alumíniumból készült peremes kupakkal fedjük.

ml oldat 1 mg hatóanyagot tartalmaz.

14. példa

Liofolizált termék előállítása

800 ml, injekcióhoz való vízben keverés közben 9 g nátrium-kloridot és 10 g D-niannitot oldunk. A pH-t tömény (38%-os) hidrogén-klorid-oldattal 2,5-3,5 (előnyösen 3,0) értékre állítjuk be. Ebben az oldatban keverés közben 1 g (+)-dikloro-[l,2-bisz(4-hidroxí-fenil)-etilén-diamin]-platina(II)-t oldunk. A pH-értéket ellenőrizzük és szükség esetén hidrogén-klorid-oldattal ismét 2,5-3,5-re állítjuk be. Végül a térfogatot injekcióhoz való vizzel 1 literre töltjük fel és a pH-értéket újból ellenőrizzük.

Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusméretü membranszürőn sterilre szűrjük és 10 ml-enként barna, 15 ml-es injekciós ampullákba töltjük. Az ampullákat fagyasztva szárító dugóval látjuk el és megfelelő berendezésben liofilizáljuk. A fagyasztva szárítás után steril nitrogéngázt vezetünk be és az ampullákat a berendezésben véglegesen lezárjuk. A dugókat peremes kupakkal biztosítjuk.

Intravénás alkalmazás céljára a liofilizált termék 10 ml, injekcióhoz való vízben oldható. 1 ml oldat 1 mg hatóanyagot tartalmaz.

14. példa mmól dikloro-komplexet finoman elporituuk, 40-80 ml vízben szuszpendálunk és 680 mg (4 mmól) kevés vízben oldott ezúst-nitráttal elegyítünk. A szuszpenziót 40-60°-on éjszakán át keverjük, fény kizárásával. A keletkezett ezüst-klorid csapadékot centrifugálással vagy Millipore-féle szűrön végzett szűréssel eltávolítjuk és az oldatot ezűstionok hiányára vizsgáljuk. A tiszta oldathoz adjuk a megfelelő szabad savat vagy ennek nátriumsóját.

-1123

15. példa

Oxaléto-[ l,2-bisz(4-hidroxi-feniI)-ei.Ílén-dianiin J-platina(II) nimól (-)-dikloro-[l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-diamin]-platina(Il)-t a 14. példa szerint kezelünk. Mivel az ezüst-klorid csapadékot sem centrifugálással, sem Milllpore-féle szűrön végzett szűréssel nem lehetett eltávolítani, néhány csepp 1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, rövid időre 90 °C-ra melegítjük és még egy éjszakán át keverjük. Ezt követően kovasavgélen szűrjük, majd a tiszta oldatot 134 mg (1 mmól) dinálrium-oxalát 10 ml vizzel készített forró oldatával elegyítjük. Kővetkező nap a keletkezett fehér csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk.

A kapott fehér por kitermelése 58%.

IR-spektrum KBr-ben: 3200 m, 3100 ni, 1700 s, 1670 s, 1610 s, 1520 s, 830 ni, 810 ni, 570 w, 535 w, 520 w.

16. példa

MalonáLo-[ l,2-bisz(4-hidvoxi-fenil)-etilén-diamin ]-platina(II)

A 14. példa szerint járunk el, de nialonsav reakciókomponenst alkalmazunk. Ennek hozzáadása után 2 napig keverjük a reakcióelegyet, majd a levált terméket elkülönítjük.

Fehér port kapunk, 30%-os kitermeléssel.

IR-spektrum KBr-ben: 3260 m, 3060 ni, 1630 m, 1590 s, 1520 m, 1430 m, 1250 m, 840 m, 750 m, 570 w, 530 w, 520 w, 370 w.

I 7. példa

Hidroxi-malonáto-[l,2-bisz(4-hidroxi-fenil)-etilén-dianiin]-platina(II)

Az előállított dikloro-komplexet a 14. példa szerint kezeljük. Az ezüst kloridot a csapadék leválasztására 2 órán át centrifugáljuk ultracentrifuga alkalmazásával. A tiszta oldat elkülönítése után 240 mg (2 mmól) kevés vízzel oldott tartronsaval adunk hozzá. Az először tiszta oldatot 2 napon át keverjük fény kizárása mellett. A képződött fehér csapadékot leszivatjuk és vizzel mossuk.

Kitermelés: 32%.

IR-spektrum KBr-ben:

3260 m, 3100 m, 1G70 s, 1640 s, 1520 m, 1270 m, 1135 m, 570 w, 535 w, 520 w.

15. példa

Cit.ráto-[l,2-bisz(4-hidroxi-feniI)-eLilén-diamin J-platina( II)

A 14. példa szerint kapott (-)-dikloro-[ 1,2-bisz(4-hidroxi-fenil )-etilén-diamin 1-platináin) vegyületből kiindulva, az előzőekkel analóg módon állítjuk elő megfelelő komponens alkalmazásával a cim szerinti vegyületet.

A kapott fehér por kitermelése 39%.

IR-spektrum KBr-ben:

3200 s, széles, 1600 s, 1520 ni, 1390 m, 125C s, 840 s, 570 w, 535 w, 520 w.

l'J. példa

Izocitráto-[ l,2-bisz(4-hidroxi~fenil)-etiléri-diamin ]-platina(II)

A 14. példa szerint kezelt dikloro-komplexból indulunk ki. A diakvo-komplex-oldatol 0,45 mikronos Millipore-féle szűrőn leszivatjuk. 516 mg (2 mmól) trinátrium-izocitrát hozzáadása után azonnal fehér csapadék vélik ki. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, kővetkező nap leszivatjuk és vizzel mossuk. 41%-os kitermeléssel fehér port kapunk.

IR-spektrum KBr-ben:

3200 s, 3100 s széles, 1620 s, 1380 s, 1260 s, 840 m, 560 .w, 530 w.

20. példa

Mezo-dikloro-[ 1,2-bisz(2-acetoxi-fenil }-etilén-diaminJ-platina(II)

0.401 g (1 mmól) mezo-[l,2-bisz(2-aceloxi-fenil)-etilén-diamin]-dihidrokloridot 10 ml vízben oldunk és az oldatot cseppenként elegyítjük 10 ml vízben oldott kálium-ltetrakloro~platina(II)]-vel. Rövid idő múlva kiválik a platinakomplex. Körülbelül 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten, leszivatjuk, sok vizzel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A-kapott termék 280 °C feletti hőmérsékleten bomlik.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű (1,2-difenil-eli lé n-diamin)-platina! 11 J-komplex-származékok előállítására, a képletben

   -1225

   1921)77
2. 2C

   Rí, Rz, Rj és Rj jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, emellett az Rí, Rz, Rj vagy Rj legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő és ,X jelentése valamely fiziológiailag elviselhető anion egyenértéke, azzal jellemezve, hogy’ egy tetrahalogeno-platina(ll)-savat vagy alkálifém-tetrahalogeno-platina(ll)-komplex sót valamely (II) általános képletű vegyülettel - ahol Rí, Rz, Rj és Hj jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, emellett, az Rí, R2, R3 vagy Rj szubsztituens közül legalább egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő-, illetve a (II) általános képletű vegyület egy savaddiciós sójával reagáltatunk, kívánt esetben a jelenlevő szabad fenolos hidroxicsoportba egy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot viszünk be és ki vént esetben valamely (1) általános képletű vegyületben az X szubsztituenst vagy X
3. 5 szubsztituenseket valamilyen más, fiziológiailag elviselhető anionra cseréljük ki.

   2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általnos
4. 10 képletű (l,2-difenil-etilén-diamin)-platina(II)-komplex-vegyületből - a képletben Rí, Rz, R3, Rí és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező - a szokásos gyógyszerészeti vivöanyagokkal, vagy higitó—
5. 15 szerekkel, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményeket készítünk, illetve gyógyászatilag alkalmazható formává alakítjuk át.