ES2216606T3 - Derivados de la benzo-1,8-naftiridina. - Google Patents
Derivados de la benzo-1,8-naftiridina.Info
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Abstract
Un derivado de la benzo[b]-1, 8-naftiridina caracterizado porque responde a la **fórmula** en la cual, - R1 y R2 idénticos o diferentes representan un radical alquilo o cicloalquilo que contiene de 3 a 8 eslabones, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 6 eslabones que eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y puede estar sustituido en posición 4 con un radical fenilo, fenilo sustituido (con un átomo de halógeno o con un radical alquiltiometilo), bencilo, bencilo sustituido con un átomo de halógeno, heterociclilmetilo cuya parte heterocíclica está saturada o insaturada y contiene 5 ó 6 eslabones, fenilamino, o fenilamino cuya parte fenilo está eventualmente sustituida con un átomo de halógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 7 u 8 eslabones que eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y que puede estar sustituido con uno de los sustituyentes del heterociclo de 6 eslabones enumeradosanteriormente, - R3 representa un radical alquilo, fluoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, fluorofenilo, difluorofenilo, alquiloxi o alquilamino, y - R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, siendo los radicales alquilo citados anteriormente lineales o ramificados y que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, en su caso sus formas estereoisómeras o sus mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con bases nitrogenadas y sus sales de adición con ácidos.
Description
Derivados de la
benzo-1,8-naftiridina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general:
sus sales, su preparación y las composiciones que
los
contienen.
En la solicitud de patente EP 431991 se han
descrito derivados de la benzonaftiridina de estructura:
en la cual R_{1} es H, hidroxi o alquilo,
R_{2} es H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, alquiloxi o
alquilamino, R_{3} es fenilo o fenilalquilo eventualmente
sustituido, y R_{4} es H o un átomo de flúor. Estos productos son
útiles como agentes
antimicrobianos.
Ahora se ha encontrado que los derivados de
benzonaftiridina de fórmula general (I) en la cual:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un radical alquilo o cicloalquilo que contiene de 3 a 8
eslabones, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos un heterociclo de 6 eslabones que eventualmente contiene
otro átomo de nitrógeno y que puede estar sustituido en posición 4
con un radical fenilo, fenilo sustituido (con un átomo de halógeno
o con un radical alquiltiometilo), bencilo, bencilo sustituido con
un átomo de halógeno, heterociclilmetilo cuya parte heterocíclica
está saturada o insaturada y contiene 5 ó 6 eslabones, fenilamino,
o fenilamino cuya parte fenilo está eventualmente sustituida con un
átomo de halógeno, o R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 7 u 8 eslabones
que eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y que puede estar
sustituido con uno de los sustituyentes del heterociclo de 6
eslabones enumerados anteriormente,
- R_{3} representa un radical alquilo,
fluoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, que contiene de 3 a 6
átomos de carbono, fluorofenilo, difluorofenilo, alquiloxi o
alquilamino, y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de flúor,
siendo los radicales alquilo citados
anteriormente lineales o ramificados y que contienen de 1 a 4
átomos de carbono,
así como sus sales, y en su caso sus
estereoisómeros, manifiestan una actividad antibacteriana
particularmente interesante por vía tópica.
En la fórmula general anterior los sustituyentes
halógeno pueden estar elegidos entre cloro, flúor, bromo o yodo,
los radicales heterociclilo pueden estar elegidos especialmente
entre furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo,
tiazolilo, pirrolidilo. Por otra parte, cuando R_{1} y R_{2}
forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un
heterociclo de 6 a 8 eslabones, este puede estar elegido a título
no limitativo entre piperidina, piperazina, perhidroazepina,
perhidroazocina, perhidrodiazepina, morfolina, tiomorfolina.
Según la invención, los productos de fórmula
general (I) pueden obtenerse por sustitución de una amina
(II)R_{1}-NH-R_{2}
en la cual R_{1} y R_{2} se definen como
anteriormente, con una
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula
general:
en la cual R_{3} se define como anteriormente,
Hal es un átomo de flúor, cloro o bromo si R_{4} es hidrógeno, o
bien Hal y R_{4} son simultáneamente átomos de
flúor.
La acción de la amina de fórmula general (II) se
efectúa generalmente en presencia de un exceso de este derivado
como aceptor de ácido en disolventes orgánicos convenientes. Es
posible operar con o sin disolvente, a una temperatura comprendida
entre 20 y 150ºC. Cuando se opera en presencia de un disolvente, la
reacción se efectúa ventajosamente en disolventes tales como
piridina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o el acetonitrilo. Es
igualmente posible operar en medio acuoso.
Puede ser igualmente ventajoso operar en
presencia de un aceptor de ácido como por ejemplo una base orgánica
nitrogenada (trietilamina especialmente), un carbonato alcalino
(carbonato de sodio por ejemplo) o un hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo.
Según la invención, los derivados de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general (I) pueden obtenerse también a partir del éster
correspondiente de fórmula general:
en la cual R_{1}, R_{2} y R_{4} se definen
como anteriormente, R_{3} se define como anteriormente o
representa un radical alquilamino protegido y Alk representa un
radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono en cadena
lineal o ramificada, por cualquier método conocido para obtener un
ácido a partir de un éster sin tocar al resto de la
molécula.
La preparación del ácido a partir del éster se
efectúa generalmente por saponificación en presencia de potasa o de
sosa, en medio acuoso o hidroalcohólico, a una temperatura
comprendida entre 20 y 100ºC; es igualmente posible operar por
hidrólisis ácida a temperaturas tales como las citadas
anteriormente.
Cuando R_{3} representa un radical alquilamino
protegido, el radical protector puede ser cualquier agrupamiento
protector de amino compatible con la molécula. Es particularmente
ventajoso elegir un radical protector que pueda ser eliminado
simultáneamente a la hidrólisis del éster. La protección puede ser
realizada por cualquier agrupamiento compatible y cuya puesta en
práctica y la eliminación no altere el resto de la molécula.
Especialmente, se opera según los métodos descritos por T.W.
GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication (1981), o por Mc
OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press
(1973).
El derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general (III) puede obtenerse por aplicación de los métodos
descritos en la patente US 4990515, EP 431991 o EP 379414 o por
analogía con estas técnicas.
El derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general (IV) puede obtenerse por acción de la amina de
fórmula general (II) con el éster correspondiente de fórmula
general:
en la cual R_{3}, R_{4}, Hal y Alk se definen
como anteriormente, según el método descrito para la reacción de la
amina de fórmula general (II) con el derivado de la
benzonaftiridina de fórmula general (III). Se entiende que en la
alternativa en la que se opere en medio acuoso es posible obtener
directamente el producto de fórmula general (I) sin aislar
intermediariamente el derivado de fórmula general
(IV).
El éster derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general (V) se puede obtener como se describe en la patente
europea EP 606382.
Según la invención, en su caso cuando las formas
estereoisómeras de los derivados de la benzonaftiridina de fórmula
general (I) existen y cuando se quieren obtener estos
estereoisómeros, la separación de las formas estereoisómeras de las
aminas de fórmula general (II) se efectúa, por cualquier método
conocido y compatible con la molécula. Como ejemplo, la separación
se efectúa por acilación por medio de un ácido o de un derivado
reactivo de un ácido quiral, separación de los isómeros por
cromatografía líquida de alta presión, después desacilación según
el método descrito por P. G. Gasseman et all., J. Am. Chem.
Soc., 98 (5), 1275 (1976). Es igualmente posible efectuar la
separación de los estereoisómeros por cromatografía líquida de alta
presión en fase quiral.
Los nuevos productos según la presente invención
así como sus intermediarios de síntesis pueden ser eventualmente
purificados por métodos físicos tales como la cristalización o la
cromatrografía.
Los productos según la presente invención así
como sus intermediarios de fórmula general (III) pueden ser
trasformados en sales metálicas o en sales de adición con bases
nitrogenadas según los métodos conocidos. Estas sales se pueden
obtener según los métodos habituales que no alteren el resto de la
molécula, especialmente por acción de una base metálica (por ejemplo
alcalina o alcalinotérrea), del amoniaco o de una amina sobre un
producto citado anteriormente en un disolvente apropiado tal como
un alcohol, éter o agua o por reacción de intercambio con una sal
de un ácido orgánico. La sal formada precipita después de la
concentración eventual de su disolución, se separa por filtración,
decantación o liofilización.
Los nuevos productos según la invención pueden
ser igualmente transformados en sales de adición con los ácidos.
Los productos de fórmula general (I) obtenidos en forma de estas
sales, pueden ser liberados y transformados en sales de otros
ácidos según los métodos habituales.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, pueden citarse las sales con metales alcalinos (sodio,
potasio, litio) o con metales alcalinotérreos (magnesio, calcio),
sal de amonio, sales de bases nitrogenadas (etanolamina,
dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina,
propilamina, diisopropilamina,
NN-dimetiletanolamina, bencilamina,
diciclohexilamina, N-bencilfenetilamina,
NN'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina,
bencidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina,
dibencilamina), así como las sales de adición con ácidos minerales
(clorhidratos, bromohidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) u
orgánicos (succinatos, fumaratos, maleatos, metanosulfonatos,
p-toluensulfonatos, isotionatos).
Los nuevos derivados de la
benzo[b]-1,8-naftiridina de
fórmula general (I) según la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables presentan propiedades antibacterianas
particularmente interesantes. Manifiestan una notable actividad
in vitro e in vivo sobre gérmenes grampositivos y más
particularmente sobre gérmenes resistentes a las quinolonas.
Teniendo en cuenta su actividad, son muy particularmente indicados
para el empleo por vía tópica.
In vitro, los productos de fórmula general
(I) se han mostrado activos a una concentración comprendida entre
0,06 y 4 \mug/cm^{3} sobre Staphylococcus aureus IP 8203
y a una concentración comprendida entre 0,12 y 4 \mug/cm^{3}
sobre Staphylococcus aureus N79 resistente a las
quinolonas.
In vivo, el producto del ejemplo 1 se ha
mostrado activo a una concentración del 2% en una formulación de
cetomacrogol y de alcohol bencílico, en el modelo de contaminación
de cobaya por Staphyloccus aureus ATCC 25923. Se ha mostrado
igualmente activo al 2% en el modelo de infección experimental de
cobaya por Staphylococcus aureus AS 5155 cepa resistente a la
meticillina, al MLS_{B}y a las quinolonas.
Por último los productos según la invención no
presentan toxicidad a las dosis utilizadas. Después de 2 semanas de
aplicación tópica b.i.d. en la rata de una composición que contenía
el producto del ejemplo 1 a razón de 2,5 y 10%, ningún efecto
tóxico ha sido observado. Igualmente, después de 2 semanas de
aplicación tópica b.i.d. en la rata de una composición que contenía
el producto del ejemplo 1 a razón del 2%, sobre la mucosa nasal del
conejo tampoco ningún efecto tóxico ha sido observado.
De un interés particular son los productos de
fórmula general (I) para los cuales:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un radical alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de
carbono, o ciclopropilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno
al cual están unidos un heterociclo de 6 eslabones, que
eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y que puede estar
sustituido en posición 4 con un radical fenilo, fenilo sustituido
con un átomo de halógeno o con un radical metiltiometilo, bencilo,
bencilo sustituido con un átomo de halógeno, heterociclilmetilo
cuya parte heterocíclica está insaturada y contiene 5 eslabones,
fenilamino cuya parte fenilo está eventualmente sustituida con un
átomo de halógeno, o R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 7 u 8
eslabones,
- R_{3} representa un radical alquilo que
contiene 1 ó 2 átomos de carbono, ciclopropilo, difluorofenilo o
metilamino, y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de flúor,
así como sus sales;
y entre estos productos más particularmente el
ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y sus sales.
Los ejemplos siguientes dados a título no
limitativo ilustran la presente invención.
Una suspensión de 5,0 g de ácido
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 6,2 g de 4-(-4-fluorofenil) piperazina en 30
cm^{3} de dimetilsulfóxido se calentó, bajo agitación, a una
temperatura cercana a 90ºC durante alrededor de 4 horas. Después se
enfrío a alrededor de 20ºC, se añadieron a la mezcla reaccionante
25 cm^{3} de agua. El insoluble se centrifugó y se lavó dos veces
con 25 cm^{3}de agua. Después de 1 recristalización en 150
cm^{3} de dimetilformamida, se obtuvieron 7,6 g de ácido
7-fluor-8-[4-(-4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
318-9ºC.
A una suspensión de 7,6 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en 75 cm^{3} de metanol se añadieron 7,6 cm^{3} de una
disolución de hidróxido de colina al 45% en metanol. La mezcla
reaccionante se agitó alrededor de 2 horas a alrededor de 25ºC. La
disolución se filtra, si se necesita, para eliminar un ligero
insoluble y se concentró a alrededor de 50ºC en evaporador rotativo
bajo alrededor de 20 kPa. El sólido residual se recristalizó en 70
cm^{3} de 2-propanol y 30 cm^{3} de metanol. Los
cristales se centrifugaron con 10 cm^{3} de
2-propanol cada vez y se secaron en estufa a 100ºC,
bajo 10 kPa. Se obtuvieron 7,4 g de
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de colina en forma de un sólido amarillo que funde a
285-90ºC.
El ácido
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó según el método descrito en la patente EP 431991.
Una suspensión de 3,07 g de ácido
8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 7,21 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina en 30
cm^{3} de piridina se calentó a una temperatura cercana a 115ºC
durante 84 horas. La mezcla reaccionante se concentró bajo presión
reducida (20 kPa) a alrededor de 60ºC. El sólido obtenido se recogió
en 50 cm^{3} de agua y se le adicionó 3,5 cm^{3} de ácido
acético al 10%. La suspensión se llevó a alrededor de 100ºC. El
producto concretizado se filtró, se lavó tres veces con 30 cm^{3}
de agua y 3 veces con 30 cm^{3} de etanol caliente. Después de 2
recristalizaciones en 65 cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se
obtuvieron 2,82 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
318-319ºC.
\newpage
El ácido
8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-
benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones descritas en a patente EP 431991.
Una suspensión de 10,5 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en 100 cm^{3} de ácido acético y 100 cm^{3} de ácido
clorhídrico en solución acuosa al 17,5% se calentó, bajo agitación,
a una temperatura cercana a 110ºC durante a alrededor de 4 horas.
Después se enfrío a alrededor de 20ºC, se añadieron a la mezcla
reaccionante 25 cm^{3} de agua. El insoluble se centrifugó y se
lavó 3 veces con 200 cm^{3} de agua y 2 veces con 100 cm^{3} de
etanol. Se obtuvieron 9,3 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a alrededor de 320ºC, que
se utilizó sin otra purificación para las etapas posteriores.
El
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó por analogía con el método descrito en el
ejemplo 1 a partir de 3,2 g de ácido
7-8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo, de 2,16 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina
y de 3,35 cm^{3} de trietilamina en 40 cm^{3} de
dimetilsulfóxido. Después de un centrifugado con 15 cm^{3} de agua
2 veces y 15 cm^{3} de etanol 2 veces se obtuvieron 0,4 g de
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a 310ºC.
El
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó como está descrito en la patente EP 431991.
El ácido 8-(ciclohexil metil
amino)-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 1,5 g
de ácido
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 1,3 cm^{3} de N- metilciclohexilamina en 30 cm^{3} de
dimetilsulfóxido. Después de un lavado con 15 cm^{3} de etanol 2
veces se obtuvieron 1,7 g de ácido 8-(ciclohexil metil
amino)-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-
benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 265ºC.
El 8-(ciclohexil metil
amino)-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de colina se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a
partir de 1,5 g de 8-(ciclohexil metil
amino)-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en 15 cm^{3} de metanol y 1,5 cm^{3} de una disolución de
hidróxido de colina al 45% en metanol. Después de recristalización
en 15 cm^{3} de 2-propanol, se obtuvo el
8-(ciclohexil metil
amino)-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-
benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de colina en forma de un sólido amarillo que funde a
245-250ºC.
El ácido
8-azocan-1-il-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 1 g
de ácido
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 0,87 cm^{3} heptametilenimina en 20 cm^{3} de
dimetilsulfóxido. Después de un lavado con 15 cm^{3} de etanol 2
veces se obtuvieron 1,1 g de ácido
8-azocan-1-il-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
320-325ºC.
El ácido
7-fluor-1-metil-8-[4-(3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]
naftiridin-3-carboxílico se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 0,45 g de ácido 7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 0,66 g de (3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazina en 15 cm^{3} de dimetilsulfóxido. Después de un lavado con 15 cm^{3} de etanol 2 veces se obtuvieron 0,61 g de ácido 7-fluor-1-metil-8-[4-(3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo que funde a 240-5ºC.
naftiridin-3-carboxílico se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 0,45 g de ácido 7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 0,66 g de (3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazina en 15 cm^{3} de dimetilsulfóxido. Después de un lavado con 15 cm^{3} de etanol 2 veces se obtuvieron 0,61 g de ácido 7-fluor-1-metil-8-[4-(3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo que funde a 240-5ºC.
La
(3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazina
se preparó según el siguiente método:
Se calentó a 90ºC, bajo una corriente de
nitrógeno, durante 24 horas una mezcla de 2,5 g de
1-yodo-3-metilsulfanilmetil-benceno,
1,3 g de terctiobutilato de sodio, 0,35 mg de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil
paladio, 0,79 g de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 4 g
de piperazina y 100 cm^{3} de tolueno. El medio reaccionante se
enfrío a temperatura ambiente y se filtró sobre vidrio sinterizado.
El filtrado se lavó con 250 cm^{3} de diclorometano después se
concentró en seco bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre columna de gel de
sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm,
altura 20 cm) bajo presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla
de diclorometano y de metanol (90/10 en volúmenes) después una
mezcla de diclorometano y de metanol (85/15 en volúmenes) como
eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones
29 a 36 se reunieron, se concentraron en seco bajo presión reducida
(2,7 kPa). El aceite obtenido se destiló en horno de bola (Eb =
alrededor de 160ºC bajo una presión de 0,1 mm de mercurio). Se
obtuvieron 0,67 g de
4-(3-metilsulfanilmetil-fenil)-piperazina
en forma de un aceite incoloro.
El ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 1,6 g
de ácido
8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 3,7 g de 4-(4-fluoroanilino) piperidina en 16
cm^{3} de piridina. Después de una recristalización en 10
cm^{3} de dimetilformamida, se obtuvieron 1,65 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 280ºC.
El
7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de
colina se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 1,6 g de ácido 7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en 16 cm^{3} de metanol y 1,3 cm^{3} de una disolución de hidróxido de colina al 45% en metanol. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de 2- propanol cada vez, se obtuvieron 1,1 g de 7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3- carboxilato de colina en forma de un sólido amarillo que funde a 200-205ºC.
colina se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 1,6 g de ácido 7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en 16 cm^{3} de metanol y 1,3 cm^{3} de una disolución de hidróxido de colina al 45% en metanol. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de 2- propanol cada vez, se obtuvieron 1,1 g de 7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3- carboxilato de colina en forma de un sólido amarillo que funde a 200-205ºC.
La 4-(4-fluoroanilino) piperidina
se preparó según la patente US 3686187.
El ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorobencil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 1,6 g
de ácido
8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 5 g de
4-(4-fluorobencil)-piperazina en 16
cm^{3} de piridina. Después de 2 recristalizaciones en 25
cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se obtuvieron 1,4 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorobencil)-piperazin-1-il]-1-metil4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 311ºC.
El ácido
7-fluor-8-[4-bencil-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se
preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 2 g de ácido 8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 4,6 g de N-bencilpiperazina en 20 cm^{3} de piridina. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se obtuvieron 1,4 g de ácido 7-fluor-8-[4-bencil-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo que funde a 311ºC.
preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 2 g de ácido 8-cloro-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 4,6 g de N-bencilpiperazina en 20 cm^{3} de piridina. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se obtuvieron 1,4 g de ácido 7-fluor-8-[4-bencil-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo que funde a 311ºC.
El ácido
1-etil-7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxíli-
co se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 1,75 g de ácido 8-cloro-1-etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 3,6 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina en 18 cm^{3} de piridina. El sólido obtenido se recogió en 10 cm^{3} de agua y se adicionaron 1,9 cm^{3} de ácido acético al 10%. La suspensión se llevó a alrededor de 100ºC. El producto concretizado se centrifugó, se lavó 2 veces con 10 cm^{3} de agua y 2 veces con 10 cm^{3} de etanol caliente. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se obtuvieron 1,7 g de ácido 1-etil-7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido beige rosado que funde a 311-312ºC.
co se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 1,75 g de ácido 8-cloro-1-etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico y de 3,6 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina en 18 cm^{3} de piridina. El sólido obtenido se recogió en 10 cm^{3} de agua y se adicionaron 1,9 cm^{3} de ácido acético al 10%. La suspensión se llevó a alrededor de 100ºC. El producto concretizado se centrifugó, se lavó 2 veces con 10 cm^{3} de agua y 2 veces con 10 cm^{3} de etanol caliente. Después de 2 recristalizaciones en 25 cm^{3} de dimetilformamida cada vez, se obtuvieron 1,7 g de ácido 1-etil-7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico en forma de un sólido beige rosado que funde a 311-312ºC.
El ácido
1-etil-7-fluor-8-[4-(-4-fluorobencil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 1,6 g
de ácido
8-cloro-1-etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 3,9 g de 4-(4-fluorobencil) piperazina.
Después de 2 recristalizaciones en 20 cm^{3} de dimetilformamida
cada vez, se obtuvieron 1,4 g de ácido
1-etil-7-fluor-8-[4-(-4-fluorobencil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
286-8ºC.
Una suspensión de 1,5 g de
1-ciclopropil-7,9-difluor-8-(-4-furfuril-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se calentó, bajo agitación, a una temperatura cercana a
80ºC durante alrededor de 1 hora 30 minutos en 15 cm^{3} de
etanol y 14 cm^{3} de potasa 1N, se adicionaron a esta misma
temperatura 32 cm^{3} de ácido acético al 5% y se agitó durante
20 minutos. Después de una recristalización en una mezcla de 15
cm^{3} de dimetilformamida y de 15 cm^{3} de etanol, se
obtuvieron 0,7 g de ácido
1-ciclopropil-7,9-difluor-8-(-4-furfuril-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 241ºC.
El
1-ciclopropil-7,9-difluor-8-(4-furfuril-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó en las condiciones del ejemplo 3, pero a partir de 1,8 g de 1-ciclopropil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y de 4,8 g de clorhidrato de 4-furfurilpiperazina en 30 cm^{3} de dimetilsulfóxido y 5,2 cm^{3} de trietilamina. Se obtuvieron 1,5 g de 1-ciclopropil-7,9-difluor-8-(-4-furfuril-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo pardo que funde a 125-128ºC que se utilizó sin otra purificación para las etapas posteriores.
de etilo se preparó en las condiciones del ejemplo 3, pero a partir de 1,8 g de 1-ciclopropil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo y de 4,8 g de clorhidrato de 4-furfurilpiperazina en 30 cm^{3} de dimetilsulfóxido y 5,2 cm^{3} de trietilamina. Se obtuvieron 1,5 g de 1-ciclopropil-7,9-difluor-8-(-4-furfuril-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo pardo que funde a 125-128ºC que se utilizó sin otra purificación para las etapas posteriores.
El
1-ciclopropil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo puede prepararse como está descrito en la patente EP
431991.
El clorhidrato de
4-furfurilpiperazina se preparó según el método
descrito por M. Pesson et all., Eur. J. Med. Chim. Ther.,
10, 567-570 (1975).
Una suspensión de 1,2 g de
7,9-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en 15 cm^{3} de etanol y 16 cm^{3} de potasa acuosa 1N
se calentó bajo agitación a una temperatura cercana a 80ºC durante 2
horas. Se adicionaron a la disolución obtenida 10 cm^{3} de una
solución acuosa de ácido acético al 10%, a alrededor de 80ºC. El
insoluble se centrifugó a esta temperatura, se lavó 2 veces con 30
cm^{3} de agua y se recristalizó en una mezcla de 12,5 cm^{3} de
etanol y 12,5 cm^{3} de dimetilformamida. Se obtuvieron 0,75 g de
ácido
7,9-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
284-286ºC.
El
7,9-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó en las siguientes condiciones:
Una suspensión de 1,5 g de
1-(2,4-difluorofenil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo y de 1,8 g de
4(-4-fluorofenil)-piper azina en 20
cm^{3} de dimetilsulfóxido se calentó, bajo agitación, a una
temperatura cercana a 100ºC durante alrededor de 1 hora. Después de
enfriar a alrededor de 20ºC, la mezcla reaccionate se vertió en 100
cm^{3} de agua y se extrajo 3 veces con 50 cm^{3} de
triclorometano. Los extractos órganicos se reunieron y se lavaron 1
vez con 50 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y
se concentraron bajo presión reducida (20 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtuvieron 1,7 g de
7,9-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a
298-299ºC que se utilizó sin otra purificación para
las etapas posteriores.
El
1-(2,4-difluorofenil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó de la siguiente manera:
En una solución de 7,7 g de
3-(2-cloro-6,7,8-trifluor-3-quinolil)-2-dimetilaminometilen-3-oxo-propionato
de etilo en 50 cm^{3} de triclorometano, se añadieron a una
temperatura cercana a 20ºC, 5,2 g de difluor 2,4 anilina y se dejó
bajo agitación durante 8 horas a esta temperatura. El triclorometano
se concentró bajo presión reducida (20 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se adicionaron a la mezcla 120 cm^{3} de etanol y
4, 5 cm^{3} de
1-8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y se calentó a una temperatura cercana a 80ºC durante alrededor de
una hora. Después de enfriar a una temperatura cercana a 10ºC, el
producto se centrifugó, se lavó 2 veces con 50 cm^{3} de etanol y
2 veces con 50 cm^{3} de éter isopropílico. Se obtuvieron 5 g de
1-(2,4-difluorofenil)-7,8,9-trifluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a
304-306ºC que se utilizó sin otra purificación para
las etapas posteriores.
El
3-(2-cloro-6,7,8-trifluor-3-quinolil)-2-dimetilaminometilen-3-oxo-propionato
de etilo está descrito en la patente EP 431991.
El ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 2, pero a partir de 3,2 g
de ácido
8-cloro-7-fluor-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 9 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina en 30
cm^{3} de piridina durante 28 horas. Después de la concentración
en seco de la mezcla reaccionante bajo presión reducida (20 kPa) a
alrededor de 60ºC, el residuo se recogió 2 veces en 30 cm^{3} de
etanol y se concentró bajo presión reducida en las condiciones
anteriores. El sólido se recogió en 50 cm^{3} de agua y 10
cm^{3} de potasa acuosa al 30%. Se adicionaron al precipitado
formado 20 cm^{3} de agua y alrededor de 10 cm^{3} de ácido
acético al 10%. La suspensión se extrajo 3 veces con 50 cm^{3} de
triclorometano. El triclorometano se concentró bajo presión
reducida (20 kPa) y el sólido obtenido se recogió 2 veces en 20
cm^{3} de etanol. Después de 1 cristalización en 42 cm^{3},
después de 1 recristalización en 15 cm^{3} de dimetilformamida se
obtuvieron 1,33 g de ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido pardo que funde a
304-305ºC.
El ácido
8-cloro-7-fluor-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
está descrito en la patente EP 379414.
Una suspensión de 1,2 g de
1-ciclopropil-7-fluor-8-[4-(4-flouroanilino)-piperidino]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b]
[1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo en 20 cm^{3} de ácido acético y 20 cm^{3} de ácido clorhídrico en disolución acuosa al 17,5% se calentó bajo agitación a una temperatura cercana a 110ºC durante 4 horas. Después de enfriar a alrededor de 20ºC, se adicionaron a la disolución 30 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15%. El insoluble se centrifugó, se lavó 2 veces con 30 cm^{3} de agua y se recristalizó en una mezcla de 50 cm^{3} de etanol y 60 cm^{3} de dimetilformamida. Se obtuvo 1 g de ácido 1-ciclopropil-7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico que en forma de sólido amarillo funde a 295ºC.
[1,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo en 20 cm^{3} de ácido acético y 20 cm^{3} de ácido clorhídrico en disolución acuosa al 17,5% se calentó bajo agitación a una temperatura cercana a 110ºC durante 4 horas. Después de enfriar a alrededor de 20ºC, se adicionaron a la disolución 30 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 15%. El insoluble se centrifugó, se lavó 2 veces con 30 cm^{3} de agua y se recristalizó en una mezcla de 50 cm^{3} de etanol y 60 cm^{3} de dimetilformamida. Se obtuvo 1 g de ácido 1-ciclopropil-7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico que en forma de sólido amarillo funde a 295ºC.
El
1-ciclopropil-7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó en las siguientes condiciones:
Una suspensión de 2,8 g de
8-cloro-1-ciclopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo y de 6 g de 4(-4-fluoroanilino) piperidina
en 80 cm^{3} de dimetilsulfóxido se calentó, bajo agitación, a
una temperatura cercana a 110ºC durante alrededor de 10 horas.
Después de enfriar a alrededor de 20ºC, la mezcla reaccionante se
concentró bajo presión reducida (20 kPa) a una temperatura cercana
a 140ºC. El residuo negro se recristalizó en una mezcla de 75
cm^{3} de etanol y 35 cm^{3} de dimetilformamida. Se obtuvieron
2,35 g de
1-ciclopropil-7-fluor-8-[4-(4-fluoroanilino)-piperidino]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido pardo que funde a alrededor de 230ºC
que se utilizó sin otra purificación para las etapas
posteriores.
El
8-cloro-1-ciclopropil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo está descrito en la patente EP 431 991.
El ácido
1-(2,4-difluorofenil)-7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó en las condiciones del ejemplo 1, pero a partir de 1,55
g de ácido
7,8-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y de 1,58 g de 4-(4-fluorofenil) piperazina en 15
cm^{3} de dimetilsulfóxido. Después de 1 recristalización en 55
cm^{3} de dimetilformamida, se obtuvieron 1,4 g de ácido
1-(2,4-difluorofenil)-7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 322ºC.
El ácido
7,8-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se obtuvo en las condiciones descritas en el ejemplo 3, pero a
partir de 3,2 g de
1-(2,4-difluorofenil)-7-fluor-8-[4-(-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en 32 cm^{3} de ácido acetico y 32 cm^{3} de ácido
clorhídrico en solución acuosa al 17,5%. Se obtuvieron 2,7 g de
ácido
7,8-difluor-1-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a
318-320ºC.
El
1-(2,4-difluorofenil)-7-fluor-8-[4-(-4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se obtuvo en las condiciones del ejemplo 13, pero a partir
de 3,68 g de
3-(2-cloro-6,7-difluor-3-quinolil)-2-dimetilamino-3-oxo-propionato
de etilo y de 3,87 g de 2,4- difluoro anilina en 40 cm^{3} de
triclorometano. Se adicionaron a la mezcla 50 cm^{3} de etanol y
1,5 cm^{3} de
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno
y se calentó a una temperatura cercana a 80ºC durante alrededor de
1 hora. Después de enfriar a una temperatura cercana a 10ºC, el
producto se centrifugó, se lavó 2 veces con 50 cm^{3} de etanol y
2 veces con 50 cm^{3} de éter isopropílico. Se obtuvieron 3,3 g
de
1-(2,4-difluorofenil)-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a alrededor de
300ºC que se utilizó sin otra purificación para las etapas
posteriores.
El
3-(2-cloro-6,7-difluor-3-quinolil)-2-dimetilaminometilen-3-oxo-propionato
de etilo está descrito en la patente EP 431991.
El ácido 8-(ciclohexil etil
amino)-7fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
se preparó a partir de 0,5 g de
8-ciclohexilamino-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo, 0,19 cm^{3} de iodoetano, 0,096 g de hidruro de sodio
disperso al 60% en aceite mineral y 10 cm^{3} de dimetilformamida.
Después del tratamiento con 10 cm^{3} de agua y 2 cm^{3} de
ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo 3 veces con 20 cm^{3}
de triclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron 1 vez con
20 cm^{3} de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron bajo presión reducida (20 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtuvieron 0,25 g de ácido 8-(ciclohexil etil
amino)-7fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
en forma de un sólido amarillo que funde a 230ºC.
El
8-ciclohexilamino-7fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo se preparó en las condiciones del ejemplo 4, pero a partir
de 3 g de
7,8-difluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo y de 2,2 cm^{3} de ciclohexilamina en 30 cm^{3} de
dimetilsulfóxido. Después de una centrifugación con 15 cm^{3} de
etanol 2 veces, se obtuvieron 3,3 g de
8-ciclohexil-7-fluor-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxilato
de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a 220ºC.
La presente invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas utilizables en medicina humana o
veterinaria que contienen como producto activ o almenos un producto
de fórmula general (I) en estado puro (en forma libre o en forma
de sal) o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes o
adjuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. Estas
composiciones pueden ser utilizadas por vía tópica.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, geles, lociones, linimentos
o aerosoles y puede tratarse igualmente de composiciones sólidas
pulverulentas. Pueden estar destinadas especialmente a la
administración nasal.
Cuando las composiciones son cremas, pomadas o
geles, estas composiciones pueden ser por ejemplo pomadas
hidrófilas que contienen por ejemplo polietilenglicoles y
cantidades apropiadas de agua, pomadas hidrófobas que contienen por
ejemplo vaselina, parafina, parafina líquida, aceites vegetales o
grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras o polialquilsiloxanos
líquidos, pueden ser igualmente cremas hidrófilas que contienen
especialmente agentes emulsionantes aceite en agua como por ejemplo
jabones de sodio o de trietanolamina, alcoholes grasos, alcoholes
grasos sulfatados, polisorbatos en combinación eventualmente con
agentes emulsionantes agua en aceite, o cremas hidrófobas que
contienen especialmente agentes emulsionantes agua en aceite tales
como grasa de lana, esteres de sorbitanes, monoglicéridos, pueden
ser también geles hidrófilos a base de agua, alcohol, glicerol o
propilenglicol gelificados, o geles hidrófobos que incluyen
parafina líquida adicionada de polietilen, aceites grasos
gelificados por el óxido de silicio coloidal o jabones de aluminio
o de cinc.
Como ejemplo, cuando las composiciones son
aerosoles, para empleo en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o
composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua
estéril apirógena, en suero o en cualquier otro vehículo
farmacéuticamente aceptable; para el empleo en forma de aerosoles
secos destinados a ser directamente inhalados, el principio activo
es finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo
dextrano, manitol o lactosa.
En terapéutica humana o veterinaria, las
composiciones según la invención son particularmente útiles en el
tratamiento profiláctico o curativo de las infecciones
cutaneo-mucosas de origen bacteriano por
grampositivos, en particular tratamiento curativo de las
infecciones cutáneas por bacterias grampositivas y/o tratamiento
preventivo de las infecciones por bacterias grampositivas
multirresistentes. Especialmente en el tratamiento de las
infecciones asociadas a llagas, injertos o quemaduras, en el
tratamiento de las infecciones relacionadas con lesiones de la
piel, o en el tratamiento de impétigos y de furunculosis,
igualmente como para la prevención de la contaminación de las vías
nasales por bacterias grampositivas multirresistentes, y también
para la descontaminanción en vista de evitar la diseminación de
estos gérmenes.
De una manera general, el médico determinará la
posología que estime más apropiada en función de la edad, del grado
de infección y de otros factores propios del sujeto a tratar.
Generalmente, el principio activo está contenido entre 1 ó 2% en la
formulación. Esta formulación se aplica de 1 a 3 veces por día por
vía tópica, de preferencia 1 ó 2 veces por día.
El ejemplo siguiente, dado a título no
limitativo, ilustra una composición según la invención:
Se preparó según las técnicas habituales una
crema dosificada al 2% de ácido libre, que tenía la siguiente
composición:
| - 7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b] | |
| [1,8]naftiridin-3-carboxilato de colina | 2, 52 mg |
| - cetomacrogol | 30,0 mg |
| - alcohol bencílico | 3,0 mg |
| - agua ppi | 100 mg |
Por otra parte, los productos de fórmula general
(I) pueden utilizarse igualmente como agentes de conservación o de
desinfección de materiales orgánicos o minerales. Especialmente en
la industria de los colorantes, materias grasas, papel, madera,
polímeros o también en la industria textil, industria alimentaria o
el tratamiento de aguas. Se entiende igualmente que las
composiciones que contienen un producto de fórmula general (I) en
estado puro o en forma de asociación con diluyentes o adjuvantes
compatibles, entran también en el marco de la presente
invención.
Claims (7)
1. Un derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la
cual,
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un radical alquilo o cicloalquilo que contiene de 3 a 8
eslabones, o forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están
unidos un heterociclo de 6 eslabones que eventualmente contiene
otro átomo de nitrógeno y puede estar sustituido en posición 4 con
un radical fenilo, fenilo sustituido (con un átomo de halógeno o
con un radical alquiltiometilo), bencilo, bencilo sustituido con un
átomo de halógeno, heterociclilmetilo cuya parte heterocíclica está
saturada o insaturada y contiene 5 ó 6 eslabones, fenilamino, o
fenilamino cuya parte fenilo está eventualmente sustituida con un
átomo de halógeno, o R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 7 u 8 eslabones
que eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y que puede estar
sustituido con uno de los sustituyentes del heterociclo de 6
eslabones enumerados anteriormente,
- R_{3} representa un radical alquilo,
fluoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, que contiene de 3 a 6
átomos de carbono, fluorofenilo, difluorofenilo, alquiloxi o
alquilamino, y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de flúor,
siendo los radicales alquilo citados
anteriormente lineales o ramificados y que contienen de 1 a 4
átomos de carbono,
en su caso sus formas estereoisómeras o sus
mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con
bases nitrogenadas y sus sales de adición con ácidos.
2. Un derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina
según la reivindicación 1, caracterizado porque:
- R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes
representan un radical alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de
carbono, o ciclopropilo, o forman junto con el átomo de nitrógeno
al cual están unidos un heterociclo de 6 eslabones, que
eventualmente contiene otro átomo de nitrógeno y que puede estar
sustituido en posición 4 con un radical fenilo, fenilo sustituido
con un átomo de halógeno o con un radical metiltiometilo, bencilo,
bencilo sustituido con un átomo de halógeno, heterociclilmetilo
cuya parte heterocíclica está insaturada y contiene 5 eslabones,
fenilamino cuya parte fenilo está eventualmente sustituida con un
átomo de halógeno, o R_{1} y R_{2} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo de 7 u 8
eslabones,
- R_{3} representa un radical alquilo que
contiene 1 ó 2 átomos de carbono, ciclopropilo, difluorofenilo o
metilamino, y
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de flúor,
en su caso sus formas estereoisómeras o sus
mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con
bases nitrogenadas y sus sales de adición con ácidos.
3. Un derivado de la
benzo[b]-1,8-naftiridina
según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del
ácido
7-fluor-8-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-benzo[b][1,8]naftiridin-3-carboxílico
y sus sales de adición con ácidos.
4. Proceso de preparación de un derivado de la
benzo [b]-1,8-naftiridina según la
reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar una
amina de fórmula general:
R_{1}-NH-
R_{2}
en la cual R_{1} y R_{2} se definen como en
la reivindicación 1, con una benzo
[b]-1,8-naftiridina de fórmula
general:
en la cual R_{3} y R_{4} se definen como en
la reivindicación 1 y Hal es un átomo de flúor, cloro o bromo, si
R_{4} es un átomo de hidrogeno, o Hal y R_{4} son
simultáneamente átomos de flúor, y después eventualmente se
trasforma el producto obtenido en una
sal.
5. Procedimiento de preparación de un derivado de
la benzo[b]-1,8-naftiridina
según la reivindicación 1, caracterizado porque se transforma
el éster de fórmula general:
en la cual R_{1}, R_{2} y R_{4} se definen
como en la reivindicación 1, R_{3} se define como en la
reivindicación 1 o representa un radical alquilamino protegido y
Alk representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene
de 1 a 4 átomos de carbono, por cualquier método conocido para
obtener un ácido a partir de un éster, sin tocar al resto de la
molécula, además, en su caso, se elimina el agrupamiento protector
del radical alquilamino, y/o eventualmente se prepara la sal del
derivado de
benzo[b]-1,8-naftiridina
obtenido.
6. Composición caracterizada porque
contiene al menos un derivado según una de las reivindicaciones 1 a
3, en estado puro o en asociación con uno o varios diluyen tes o
adjuvantes compatibles.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, caracterizada porque contiene al menos un
derivado según una de las reivindicaciones 1 a 3, en estado puro o
en asociación con uno o varios diluyentes o adjuvantes compatibles y
farmacéuticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
| FR9816126A FR2787452B1 (fr) | 1998-12-21 | 1998-12-21 | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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