KR900003493B1 - 나프티리딘 및 피리도피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

나프티리딘 및 피리도피리미딘 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

나프티리딘 및 피리도피리미딘 화합물 및 이의 제조방법
본 발명은 항균성을 갖는 다음 일반식(I)의 신규한 나프티리딘 및 피리도피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 환중의 헤테로사이클릭 원자가 S,O 및 N중의 적어도 하나이고 환중의 나머지 원자가 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭환 및 일반식
Figure kpo00002
의 페닐 그룹 [여기서, R2는 수소, 할로겐, C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도체, 니트로, 카복실, 시아노, 메틸렌디옥시, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, -Y-는 -O- 또는 -S-이고, R은 수소 또는 C1내지 C8알킬이다) 및 일반식
Figure kpo00003
의 아민 그룹(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고, Z는 일반식
Figure kpo00004
의 아미노 그룹(여기서, R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 상응하는 이의 치환된 유도체이고, R7은 R6에 대하여, 정의한 바와 같이 알킬 또는 치환된 알킬이다), 또는 아미노 그룹 NH2, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 또는 디-(C1-C4) 알킬아미노이거나, 4 내지 7원 환, 바람직하게는 5 내지 6원 환의 지방족 헤테로사이클릭 환 및 이의 치환된 유도체이고, B는 N 또는 CF이다.
특정한 나프티리딘 및 피리도피리미딘 화합물, 특히 특정한 7-피페라지닐-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 2-피페라지닐-5,8-디하이드로-5-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산이 항균성이 있다는 것은 알려져 있다. 유럽 특히 제 9,425호에는 1-위치에 알킬 또는 비닐 치환기에 의해 치환된 특정한 7-피페라지닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 유도체가 기술되어 있다. 독일연방공화국 공개특허공보-제 2,338,325호 및 제 2,341,146호에는 8-위치에 알킬 치환기에 의해 치환된 특정한 2-피페라지닐-5,8-디하이드로-5-옥소-피리도-[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 유도체가 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용하는 "방향족 헤테로사이클릭 환"이란 용어는 환 중의 1 내지 2개의 헤테로원자는 S, O 또는 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것이고, 나머지 원자는 탄소원자인 5 내지 7원 환의 헤테로사이클릭 환을 나타낸다. 대표적인 헤테로사이클릭 그룹으로는 피리딜, 피라지닐, 티아조일, 푸릴, 티에닐 및 이들의 치환된 유도체가 있다. 헤테로사이클릭 환에 존재할 수 있는 치환기로서 C1내지 C6알킬 그룹, 할로겐 그룹 또는 일반식 -Y-R3(여기서, Y는 상기한 바와 같고, R3은 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)의 그룹을 들수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "할로겐"이란 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 그룹을 나타내는 반면, "C1내지 C6알킬"란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 포함하는 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
상술한 바와 같이 R2는 C1내지 C6측쇄 또는 직쇄 알킬은 물론 이의 하이드록시 및 할로-치환된 유도체일 수 있다. 이러한 그룹으로서는 클로로메틸 그룹, 클로로에틸 그룹, 클로로프로필 그룹, 하이드록시 에틸그룹, 트리플루오로메틸 그룹 등을 들 수 있다.
또한, R2는 일반식 -Y-R3의 그룹일 수 있다. 이러한 형태의 대표적인 그룹으로서는 하이드록시 그룹, 머캅토 그룹, 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등) 뿐만 아니라 이의 티오 동족체, 즉 메틸머캅토 그룹, 에틸머캅토 그룹을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "카복시-보호 그룹"이란 용어는 카복실산 에스테르 그룹의 잔사를 나타내거나 포함한다. 이러한 카복시 보호 그룹은 본 명세서에서 참고로 소개된 미합중국 특허 제 3,840,556호 및 제 3,719,667호에 기술된 바와 같이, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복실 그룹의 보호에 널리 사용되고 있으며, 또한 당업자들에게도 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이러한 카복시 보호 그룹은 비교적 용이하게 절단시켜 상응하는 유리카복실 그룹을 형성시킬 수 있다. 대표적인 보호 그룹으로는 C1내지 C8알킬(예 : 메틸, 에틸, 3급 부틸), 벤질 및 이의 치환된 유도체(예 : 알콕시-및 니트로-벤질 그룹)을 들 수 있으며, 또한 피발로일옥시 메틸 그룹과 같은 아실옥시알킬 그룹도 적합하다.
Z를 나타내는 지방족 헤테로사이클릭 환은 본 발명의 바람직한 실시태양에 따라 S,O, N 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것이고 지방족 헤테로사이클릭 환 중의 나머지 원자가 탄소원자인 1 또는 2원환의 지방족 헤테로사이클릭 환 및 이의 치환된 유도체이다. 본 발명의 실시태양에 따라, 지방족 헤테로사이클릭 환은 다음의 일반식으로 표현된다.
Figure kpo00005
상기 식에서, R8은 디메틸렌 및 일반식-CH2-R9-CH2-의 그룹(여기서, R9는-S-,-O-,-N-및-CH2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또한, 치환기가 하나 이상의 C1내지 C6알킬 그룹 및 일반식
Figure kpo00006
의 아민 그룹(여기서, R10및 R11은 각각 수소, C1내지 C6알킬, C1내지 C6하이드록시알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 및 탄소수 1 내지 6의 알키노일아미도이다)인 헤테로사이클릭 환의 치환된 유도체도 포함한다.
이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 아제티디닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 모르폴리노 그룹, 티오모르폴리노 그룹 및 호모피페라지닐 그룹(예 : 헥사하이드로-1-H-1,4-디아제피닐)을 들 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(A)의 화합물을 하기 일반식(C)의 화합물과 반응시키거나, 또는 하기 일반식(B)의 화합물을 하기 일반식(C)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서, R, R1및 Z는 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 일반식(A)의 경우에는 할로겐, 메실레이트 또는 메톡시이고, 일반식(B)의 경우에는 할로겐 또는 CH3S이다.
또한, 본 발명의 범위내에는 전술한 화합물의 약제학적으로 무독한 염도 포함된다. 본 명세서에서 사용하는 "약제학적으로 무독한 염"이란 용어는 일반식(I )의 화합물의 무독성 산 부가염 및 알카리 토금속 염을 나타낸다. 염은 일반식(I )의 화합물의 최종 분리 및 정제 도중에 동일반응계에서, 또는 유리염기 또는 산 작용기를 적합한 유기산 또는 염기와 별개로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 중황산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 메실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 글루코헴톤산염, 락토비온산염, 황산 라우릴염 등을 들 수 있다. 대표적인 알카리 또는 알카리 토금속 염에는 나트륨-, 칼슘-, 칼륨- 및 마그네슘 염 등이 포함된다. 본 발명의 화합물은 광범위한 스펙트럼의 그람양성균 및 그람 음성규 뿐만 아니라 장내 세균에 대해서 황균활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 걸리기 쉬운 세균 감염증의 항생제 치료에 유용하다. 그외에, 본 화합물은 이의 시험관내 활성 때문에 세균생장의 표면 억제용 수세용액에도 사용할 수 있다.
감염성 세균에는 일반적으로 본 발명의 화합물에 의해 생장이 억제될 수 있는 그람 양성 및 그람 음성의 호기성 균과 혐기성 균이 포함되며, 예를 들면, 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에스케리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 프로테우스(Proteus), 시트로박터(Citrobacter), 나이세리아(Nisseria), 바실루스(Baccillus), 박테로이즈(Bacteroides), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 세균을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 고도로 효과적인 항균활성이 있을 뿐만 아니라 선행기술의 나프티리딘-3-카복실산 화합물에 비하여 증가되고 향상된 용해 특성이 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 약제학적으로 무독한 담체와 함께 비경구 투여용, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용 및 직장 투여용 등의 조성물로 제형할 수 있다.
본 발명에 따르는 비경구 투여용 조성물은 약제학적으로 무독한 멸균성 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유액을 포함할 수 있다. 적합한 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일(예 : 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예 : 에틸올레이트)를 들 수 있다. 또한 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은,예를 들면, 세균-잔류 필터를 통하여 여과시키거나 멸균제를 조성물 중에 혼입시켜 멸균시킬 수 있다. 또한,이들 조성물은 멸균수중에 용해될 수 있는 멸균성 고형 조성물 형태로 또는 사용 직전에 약간의 다른 주사 가능한 멸균성 매질 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형에는 캅셀, 정제, 환제, 산제 및 입제가 포함된다. 이러한 고체용량형에서 활성 화합물은 슈크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합된다. 또한, 이러한 용량형은 통상 실시하는 바와 같이 희석제, 예를 들면, 마그테슘 스테아레이트 등의 윤활제 이외에 추가의 물질도 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 환충제도 포함할 수 있다. 그외에 정제 및 환제는 장용피시켜 제조할 수 있다.
경우 투여용 액체 용량형에는 약제학적으로 무독한 유제, 액제, 현탁제, 시럽 및 당업계에 통상적으로 사용되는 불황성 희석제(예 : 물)를 함유하는 엘릭서가 포함된다. 조성물은 이러한 불활성 희석제 이외에도 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제 등의 보조제를 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 활성 물질 이외에 코코아 버터 또는 좌제 왁스 등의 부형제를 포함할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 실제 용량 수준은 목적하는 투여방법에 따라 항균활성 유효량의 활성 성분이 수득되도록 변화시킬 수 있다. 따라서, 선택된 용량 수준은 투여된 활성 화합물의 특성, 투여 경로, 원하는 치료기간 및 기타 인자에 따라 다르다. 감염성 세균에 의한 감염증을 앓고 있는 포유류 환자에 경구 투여할 경우, 일반적으로, 활성 성분으로서 일반식(I )의 화합물의 1일 용량 수준은 체중 1kg당 약0.1 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 300mg이 효과적이다. 필요에 따라 1일 투여용량은 다회 투여용량, 예를 들면, 1일당 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.
이하는 실시예를 들어 전술한 본 발명의 내용을 더욱 상세하게 설명하며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 의미로 해석해서는 안된다.
[실시예 1]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
(a) 트리플루오로아세트산 5ml중의 에틸-2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 1g의 용액에 6N NC16ml을 가한다. 이 용액을 16시간 가열하여 냉각시킨 다음, 염화메틸렌으로 추출시킨다. 염화메틸렌 용액을 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한다. 수성 추출물을 pH3으로 산성화한 다음, 염화메틸렌으로 추출한다. 건조시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산을 0.767g수득한다. 이어서, 당해 화합물(0.5g)을 벤젠 10ml 및 염화티오닐 1.7ml에 현탁시킨 다음, 디메틸포름아미드 2방울을 적가한다. 30분간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 증발건조시켜 상응하는 산 클로라이드를 얻는다. 이것을 -65℃에서 n-부틸리튬을 0.52g 함유하는 THF용액 20ml중의 에틸 말로네이트 모노에스테르 2.54g의 용액에 가한다. 이 용액을 실온으로 가온한 다음, 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 NaHCO3로 세척한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로-니코티닐아세테이트를 0.49g 수득한다.
(b) 트리에틸오르토포메이트 3.5ml 및 아세트산 무수물 10ml 중의 실시예 1(a)의 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐아세테이트 β-케토에스테르 3.8g의 용액을 반응 도중에 형성된 에틸 아세테이트를 제거하면서 135℃에서 1 내지 1/2시간 동안 가열한다. 이 용액을 감압하에 증발시켜 유동성 오일이 되게 한다. 이어서 오일을 염화메틸렌 150ml에 용해시킨 다음, 아닐린 1.5ml을 용액에 가한다. 1시간후 용액을 증발건조시킨 다음 실리카겔 칼럼을 통하여 정제하여 에틸 3-아닐리노-2-(2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐)아크릴레이트를 3.7g 수득한다.
(c) 테트라하이드로프란 100ml중의 전술한 생성물 3.5g의 차가운 용액에 60% 수소화나트륨중 오일 현탁액을 서서히 가한다. 이어서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물을 1
Figure kpo00008
가한다. 그후 혼합물을 여과하고, 고형물을 1 : 1헥산/에테르 용액으로 세척하여 에틸 l-페닐-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트를 2.1g 수득한다.
(d) THF 30ml 중의 전술한 생성물 5.2g의 현탁액에 수산화나트륨 용액(H2O 20ml 중에 0.74g)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하여 투명한 용액을 생성시킨 다음, 감압하에 증발건조시킨다. 고형물을H2O 200ml에 용해시키고 아세트산을 2ml 가한다. 수득된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 다음, 결정화하여 1-페닐-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득한다.
(e) 1-메틸-2피롤리디논 20ml 중의 1-페닐-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 2.0g의 용액에 65℃에서 피페라진을 2ml 가한다. 65℃에서 20시간 동안 에탄올을 잔사에 가한 다음, 수득된 혼합물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 극소량의 냉수로 세척하여 고형물을 얻는다. 수득된 건조 고형물을 H2O 30ml에 현탁시키고, 1N HC1을 5ml가한 다음, 가온하여 용해시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 1-페닐-3-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 염산염을 수득한다.
염산염에 수산화나트륨 수용액을 1물 가하고, 수득된 침전물을 여과하여 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실 산을 수득한다.
(f) 한편, 표제 화합물은 다음과 같이 제조한다.
염화메틸렌 50m중의 실시예 1(c) 의 생성물, 에틸 1-페닐-6-플루오로-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트 1.6g의 용액에 트리에틸아민 1ml 및 아세틸피페라진 710mg을 가한다. 2시간 동안 가열하고, 용매를 1N HC1 용액 50ml로 세척한 다음, 물로 세척한다. 염화메틸렌 용액을 건조시킨 다음, 증발건조시켜 에틸1-페닐-6-플루오로-7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트를 2.1g 수득한다.
3N HC1용액 25ml중의 전술한 화합물 2.1g의 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 제거하여 표제화합물의 염산염을 수득한다. 당해 고형물을 물 100ml에 용해시킨다. 10% 수산화나트륨을 가하여 용액의 pH를 pH 7로 조절한다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하여 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 1.8g 수득한다.
[실시예 2]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소7-(1-(4-메틸)피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서 피페라진 대신에 N-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7(1-(4-메틸)피페라지닐)-1,8-나프티리딘 3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 3]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서 피페라진 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 양호한 수율로 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 4]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 3-하이드록시 피롤리딘을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-하이드록시-1-피롤리디닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 5]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
(a) 실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 3-아세트아미도-피롤리딘을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법을 반복하면 양호한 수율로 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아세트아미도-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
(b) 이어서 상기 반응 생성물을 80℃에서 염산으로 가수분해하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수있다.
[실시예 6]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 피페리딘을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 7]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서 피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 양호한 수율로 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 8]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 티오모르폴린을 사용하여 실시예 1에 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수있다.
[실시예 9]
1-페닐-6-플루오로-l,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 2,6-디메틸 피페라진을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 10]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-호모피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 호모피페라진을 사용하여 실시예 1에 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-호모피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 11]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(디메틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(디메틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 12]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(N-2-하이드록시에틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 N-2-하이드록시에틸아민을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(N-2-하이드록시에틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 13]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(히드라질)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 히드라진을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 의해 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(히드라질)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할수 있다.
[실시예 14]
1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,2-디메틸히드라질 )-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 1(e)에서의 피페라진 대신에 1,1-디메틸-히드라진을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하면 1-페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,2-디메틸히드라질)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 15 ]
1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
(a) 아닐린 대신에 p-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 방법에 의해 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐)아크릴레이트를 수득할 수 있다.
(b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 의해 전술한 화합물(들)로부터 7-클로로-1-p-풀루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
(c) 실시예 1(e)에 기술된 방법에 의해 상기 산으로부터 목적한 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 16]
산으로서 실시예 15(b)의 생성물의 산을 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 3-아세트아이도피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 2,6-디메틸피페라진, 호모피페라진, 디에틸아민 및 2,2-디메틸하이드라진)을 사용하여 실시예 1(e)에 기술된 방법에 의해 다음과 같은 화합물을 수득할 수 있다 :
(a) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (b) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (c) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (d) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아세트아미노-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (e) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (f) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (g) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (h) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (i) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-호모피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (j) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(디메틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (k) 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,2-디에틸히드라질)-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
[실시예 17]
1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피폴리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 5(b)에 기술된 방법에 의해 실시예 16(d)의 화합물은 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피폴리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 제공할 수 있다.
[실시예 18]
1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
(a) 아닐린 대신에 p-하이드록시아닐린을 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 방법에 의해 에틸 3-(4-하이드록시아닐리노)-2-(2,6-디클로로-5-플루오로 니코티닐) 아크릴레이트를 수득할 수 있다.
(b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 의해 전술한 화합물로부터 7-클로로-1-p-하이드록시페닐 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 수득할 수 있다.
(c) 실시에 1(e)에 기술된 방법에 의해 상기 산은 목적한 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염을 제공할 수 있다.
[실시예 19]
산으로서 실시예 18(b)의 생성물의 산을 대신 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진, 피롤리딘, 3-하이드록시-피롤리딘, 3-아세트아미도피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 2,6-디메틸피페라진, 호모피페라진, 디메틸아민 및 2,2-디메틸히드라진)을 사용하여 실시예 1(e)에 기술된 방법에 의해 다음과 같은 화합물을 수득할 수 있다 :
(a) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 이의 염산염, (b) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1.,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (c) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (d) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아세트아미노-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (e) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (f) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (g) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (h) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (i) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-호모피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (j) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(디에틸아미노)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (k) 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,2-디메틸히드라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
[실시예 20]
1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피폴리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산
실시예 5(b)에 기술된 방법에 의해 실시예 18(d)의 화합물은 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 제공한다.
[실시예 21]
아닐린 대신에 적합한 아민(R-NH2)을 사용하여 실시예 1(a-d)에 기술된 방법에 의해 표 1에 기재된 바와 같은 1-치환된, 7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 추가로 수득할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00009
[실시예 22]
산으로서 실시예 21의 표 1에 기재된 화합물의 산을 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진, N-아실피페라진, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 3-아세트아미도피롤리딘, 3-디메틸아미노피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 2,6-디메틸피페라진, 호로피페라진, 디메틸아민 및 2,2-디메틸히드라진)을 사용하여 실시예 1(e)에 기술된 방법에 의해 다음 표 2에 요약되어 있는 바와 같은 화합물을 추가로 수득할 수 있다.
[표 2-a]
Figure kpo00010
[표 2-b]
Figure kpo00011
[실시예 23]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐) 피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산
(a) 디메톡시에탄(DME) 350ml중의 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘 카복실레이트 23.3g의 용액에 에틸-B-아닐리노프로피오네이트 20g 및 중탄산나트륨 9g을 가한다. 이 혼합물을 질소 기류하에 24시간 동안 환류시킨다. 용액을 증발시켜 소용적이 되게 하고 물에 가한 다음 염화메틸렌 300ml×3으로 추출시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜 오일을 수득한 다음, 실리카켈 칼럼으로 정제시켜 에틸 4-(N-에톡시카보닐-에틸-N-페닐아미노)-2-메틸티오-피리미딘-5-카복실레이트를 수득한다.
(b) 에탄올 용액 70ml에 금속 나트륨 0.85g을 가한다. 나트륨이 모두 용해될 때까지 70℃에서 1시간 동안가열하고, 전술한 생성물 13.4g을 가한 다음 70℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 에테르 75ml로 희석하고, 여과시킨다. 고형물을 물 500ml로 현탁시키고,. 아세트산 5ml을 가한 다음, 염화 메틸렌 500ml×3으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 에틸 2-메틸티오-8-페닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 수득한다.
(c) 염화에틸렌 200ml중의 전술한 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 10g의 용액에 디클로로디시아노벤조퀴논 7.2g을 가한다. 5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 용액을 증발건조시킨 다음, 고형물을 실리카상에 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-메틸티오-8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 수득한다.
(d) 테트라하이드로푸란 50ml 중의 전술한 에스테르 5g의 용액에 수산화나트륨 용액(물 20ml 중에 NaOH1.05fg)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하여 투명한 용액을 얻는다. 이어서 이 용액을 증발 건조시킨 다음, 물 100ml에 재용해시킨다. 이어서 아세트산 3ml을 가하고, 고형물을 여과한 다음, 건조시켜 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-메틸티오-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득한다.
(e) 1-메틸-2-피롤리디논 40ml 중의 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-메틸티오-피리미노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 4g의 용액에 120℃에서 피페라진 3.4g을 가한다. 120℃에서 질소기류하에 4시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 건고시킨다. 에탄올을 잔사에 가하고, 10분간 가온한다. 에테르를 가하고 여과한 다음 세척한다. 에테르를 건조시켜 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페라지닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘-6-카복실산을 수득한다. 이 고형물은 1N HCl용액을 5ml 함유하는 물100ml에 용해시켜 이의 염산염으로 전환시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 염산염을 수득한다.
[실시예 24]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-(4-메틸)-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-(4-메틸)-피페라지닐)피리도[2,3-d]-피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 25]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진. 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피롤리디닐) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 26]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-하이드록시-1-피롤리디 닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 27]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
(a) 실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 3-아세트아미도 피롤리딘을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(3-아세트아미도-1-피롤리디닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
(b) 이어서 전술한 반응 생성물을 80℃에서 염산으로 가수분해시켜 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득한다.
[실시예 28]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 피페리딘을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(1-피페리디닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 29]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2 (4-모르폴리닐 ) 피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-모르폴리닐) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 30]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-티오모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 티오모르폴린을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-티오모르폴리닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 31]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3,5-디메틸-1-피페라지닐 ) 피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 2,6-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3,5-디메틸-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 32]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-호모피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 호모피페라진을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-호모피페라지닐) 피리도[2,3-d]-피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 33]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2 (디메틸아미노) 피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(디메틸아미노) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 34]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(N-2-하이드록시에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 N-2-하이드록시에틸아민을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(N-2-하이드록시에틸아미노)-피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 35]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-히드라질피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 히드라진을 사용하여 실시예 23에 기술된 방법에 의해 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-히드라질피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
[실시예 36]
8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(2,2-디메틸히드라질)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 23(e)에서의 피페라진 대신에 1,1-디메틸히드라진을 사용하여 실시예 23의 절차를 반복하면 8-페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(2,2-디메틸히드라질)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할수 있다.
[실시예 37]
8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
(a) 에틸 β-아닐리노프로피오네이트 대신에 에틸 β-p-플룽토로아닐리노프로피오네이트를 사용하여 실시예 23(a)에 기술된 방법에 의해 에틸-4-(N-에톡시카보닐에틸-N-p-플루오로페닐아미노)-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트를 수득할 수 있다.
(b) 실시예 23(b-d)께 의해 전술한 디에스트레르로부터 8-p-플루오로페닐-5,8-디하아드로-5-옥소-2-메틸티오[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
(c) 실시예 23(e)에 기술된 방법에 의해, 상기 산은 목적한 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염을 제공할 수 있다.
[실시예 38]
산으로서 실시예 38(b)의 생성물의 산을 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진,피롤리딘,3-하이드록시피롤리딘,3-아세트아미도피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린,2,6-디메틸피페라진, 호모피페라진, 디에틸아민 및 2,2-디메틸히드라진)을 사용하여 실시예 23(e)에 기술된 방법에 의해 다음과 같은 화합물을 수득할 수 있다 :
(a) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-(4-메틸)-피페라지닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염, (b) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (c) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-하이드록시-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (d) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아세트아미도-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (e) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (f) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (g) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-티오모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (h) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3,5-디메틸-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (i) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-호모피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (j) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(디에틸아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (k) 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(2,2-디메틸히드라질)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산.
[실시예 39]
8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 27(b)에 기술된 방법에 의해 실시예 38(d)의 화합물은 8-p-플루오로페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공할 수 있다.
[실시예 40]
8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
(a) 에틸 β-아닐리노프로피오네이트 대신에 에틸 β-p-하이드록시아닐리노프로피오네이트를 사용하여 실시예23(a)에 기술된 방법에 의해 에틸-4-(N-에톡시카보닐에틸-N-p-하이드록시페닐아미노)-2-메틸티오-피리미딘-5-카복실레이트를 수득할 수 있다.
(b) 이어서 실시예 23(b-d)에 의해 전술한 디에스테르로부터 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2-메틸티오[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 수득할 수 있다.
(c) 실시예 23(e)에 기술된 방법에 의해 상기 산은 목적한 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염을 제공할 수 있다.
[실시예 41]
산으로서 실시예 40(b)의 생성물의 산을 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진,피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린,2-6-디메틸피페라진, 호모퍼페라진, 디에틸아민 및 2,2-디메틸히드라진)을 사용하여 실시예 23(e)에 기술된 방법에 의해 다음과 같은 화합물을 수득할 수 있다 :
(a) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-(4-메틸)-피페라지닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 및 이의 염산염, (b) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (c) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (d) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아세트아미도-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (e) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-피페리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (f) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (g) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(4-티오모르폴리닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (h) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3,5-디메틸-1-피페라지닐) 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (i) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(1-호모피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (j) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(디에틸아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산, (k) 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(2,2-디메틸-히드라질)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산.
[실시예 42]
8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
실시예 27(b)에 기술된 방법에 의해 실시예 38(d)의 화합물은 8-p-하이드록시페닐-5,8-디하이드로-5-옥소-2(3-아미노-1-피롤리디닐)피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 제공할 수 있다.
[실시예 43]
에틸-β-아닐리노프로피오네이트 대신에 에틸-β-치환된 아미노프로피오네이트를 사용하여 실시예23(a-d)에 기술된 방법에 의해 다음 표 1에 기재되어 있는 바와 같은 8-치환된-5,8-디하이드로-5-옥소-2-메틸티오피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산을 추가로 수득할 수 있다.
[표 1]
β-아닐리노프로피오네이트
Figure kpo00012
[실시예 44]
산으로서 실시예 43의 표 1에 기재된 화합물의 산을 사용하고 또한 피페라진 대신에 적합한 아민(예 : N-메틸피페라진, 피롤리딘, 3-하이드록시피롤리딘, 3-아세트아미도피롤리딘, 3-디메틸아미노피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 2,6-디메틸피페라진, 호모피페라진, 디메틸아민 및 2,6-디메틸히드라진)을 사용하여 실시예 23(e)에 기술된 방법에 의해 다음 표 2에 기재되어 있는 바와 같은 화합물을 추가로 수득할 수 있다.
[표 2]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
여러 가지 변화 및 변형예들에 따라, 특히 첨부한 특허청구 범위에 기재된 바와 같이, 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위내에서 절차, 제제 및 용도에 관한 상세한 내용을 알 수 있을 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식(A)의 화합물을 하기 일반식 (C)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고, B는 CF이고, R은 환중의 헤테로원자가 S, O 및 N중의 적어도 하나이고 환중의 나머지 원자가 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭 환 및 일반식
    Figure kpo00016
    의 페닐 그룹[여기서, R2는 수소, 할로겐, -니트로, 카복실, 메틸렌디옥시, 시아노, C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도체, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, -Y-는 -O- 또는 -S- 이고 R3은 수소 또는 C1내지 C6알킬이다) 및 일반식
    Figure kpo00017
    의 아민 그룹(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 4 내지 7원 환의 지방족 헤테로사이클릭 환 및 이의 치환된 유도체, 일반식
    Figure kpo00018
    아민 그룹(여기서, R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 이의 치환된 유도체이고, R7은 C1내지 C10알킬 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 아민 그룹, 모노-(C1내지 C6) 알킬아미노 그룹 및 디-(C1내지 C6) 알킬 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 할로겐, 메실레이트 또는 메톡시이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 지방족 헤테로사이클릭 환이 하기 식을 갖는 방법.
    Figure kpo00019
    상기 식에서, R8은 디메틸렌 또는 일반식 -CH2-R9-CH2-의 그룹(여기서, R9는 -S-, -O- 및 -N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 지방족 헤테로사이클릭 환이 C1내지 C6알킬, C1내지 C6하이드록시알킬, 하이드록시, C1내지 C8의 알킬노일, C1내지 C6의 알카노일아미도 및 일반식
    Figure kpo00020
    의 아민(여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R이 S, O, N 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 환중의 나머지 원자는 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 그룹이 C1내지 C6알킬과 이의 치환된 유도체, 할로겐 및 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, Y는 -O- 또는 -S- 이고, R3는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, R이 페닐 또는 p-하이드록시페닐이고, z가 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1이 수소인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, z가 4-메틸피페라지닐 또는 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1이 수소인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, R이 o,p-디플루오로페닐이고, z가 4-메틸피페라지닐 또는 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1이 수소인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, z가 피페라지닐이고, R1이 수소인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R이 o,p-디플루오로페닐이고, z가 피페라지닐이고, R1이 수소인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이고, B가 CF이고, R1이 수소이고, z가 3-아미노-1-피롤리디닐인 방법.
  12. 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 무독한 이의 염.
    Figure kpo00021
    상기 식에서, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고, B는 N 또는 CF이고, R은 환중의 헤테로원자가 S, O 및 N중의 적어도 하나이고 환중의 나머지 원자가 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭 환 및 일반식
    Figure kpo00022
    의 페닐 그룹[여기서, R2는 수소, 할로겐, 니트로, 카복실, 메틸렌디옥시, 시아노. C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도체, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, -Y-는 -O- 또는 -S-이고 R3은 수소 또는 C1내지 C6알킬이다) 및 일반식
    Figure kpo00023
    의 아민 그룹(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, z는 4 내지 7원 환의 지방족 헤테로사이클릭 환 및 이의 치환된 유도체, 일반식
    Figure kpo00024
    의 아민 그룹(여기서, R6는 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 이의 치환된 유도체이고, R7은 C1내지 C10알킬 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 아민 그룹, 모노-(C1내지 C6) 알킬아미노 그룹 및 디-(C1내지 C6)알킬 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  13. 제 12 항에 있어서, 지방족 헤테로사이클릭 환이 하기 식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00025
    상기 식에서, R8은 디메틸렌 또는 일반식 -CH2-R9-CH2-의 그룹(여기서, R9는 -S, -O- 및 -N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
  14. 제 12 항에 있어서, 지방족 헤테로사이클릭 환이 C1내지 C6알킬, C1내지 C6하이드록시알킬, 하이드록시, C1내지 C6의 알카노일, C1내지 C6의 알카노일아미도 및 일반식
    Figure kpo00026
    의 아민(여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R이 S, O, N 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 환중의 나머지 원자는 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭 그룹인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 방향족 헤테로사이클릭 그룹이 C1내지 C6알킬과 이의 치환된 유도체, 할로겐 및 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, Y는 -O- 또는 -S-이고, R3은 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서, R이 페닐 또는 p-하이드록시페닐이고, Z가 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1이 수소인 화합물.
  18. 제 12 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐 또는 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1이 수소인 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서, R이 o,p-디플루오로페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐 또는 피페라지닐이고, B가 CF이고, R1인 수소인 화합물.
  20. 제 12 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, Z가 피페라지닐이고, B가 N이고, R1이 수소인 화합물.
  21. 제 12 항에 있어서, R이 o,p-디플루오로페닐이고, Z가 피페라지닐이고, B가 N이고, R1이 수소인 화합물.
  22. 제 12 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이고, B가 N이고, R1이 수소이고, z가 3-아미노-1-피롤리디닐인 화합물.
  23. 제 12 항에 따르는 화합물과 희석제를 함유하는 약제학적 투여 형태의 항균 활성이 있는 조성물.
  24. 제 12 항에 있어서, R이 p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이고, B가 CF이고, R1이 수소이고, z가 3-아미노-1-피롤리디닐인 화합물.
  25. 하기 일반식(B)의 화합물을 하기 일반식(C)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고, B는 N이고, R은 환중의 헤테로원자가 S, O 및 N중의 적어도 하나이고 환중의 나머지 원자가 탄소원자인 5 내지 7원 환의 방향족 헤테로사이클릭 환 및 일반식
    Figure kpo00028
    의 페닐 그룹[여기서, R2는 수소, 할로겐, 니트로, 카복실, 메틸렌디옥시, 시아노, C1내지 C6알킬 및 이의 치환된 유도케, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기서, -Y-는 -O- 또는 -S-이고 R3은 수소 또는 C1내지 C6알킬이다) 및 알반식
    Figure kpo00029
    의 아민 그룹(여기서, R4및 R5는 각각 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹이다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Z는 4 내지 7원 환의 지방족 헤테로사이클릭 환 및 이의 치환된 유도체, 일반식
    Figure kpo00030
    의 아민 그룹(여기서, R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 이의 치환된 유도체이고, R7은 C1내지 C10알킬괴이의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 아민 그룹, 모노-(C1내지 C6) 알킬아미노 그룹 및 디-(C1내지 C6) 알킬 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 할로겐, 또는 CH3S이다.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
ES2163512T3 (es) * 1994-06-14 2002-02-01 Dainippon Pharmaceutical Co Nuevo compuesto, procedimiento para producirlo, y agente antitumoral.
US5739342A (en) * 1997-03-03 1998-04-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of nicotinic acids
US7196200B2 (en) * 2004-01-21 2007-03-27 Abbott Laboratories Antibacterial compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2194420B1 (ko) * 1972-08-02 1975-10-17 Bellon Labor Sa Roger
GB1451912A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3-d-pyridine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1484138A (en) * 1974-03-14 1977-08-24 Bellon Labor Sa Roger Pyrido pyrimidine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt

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