KR900005025B1 - 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 5 내지 7개의 원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 환(여기에서 헤테로시클릭 환의 원자중, 적어도 하나는 S, O 또는 N이고 나머지 원자는 탄소원자이다) 및 일반식
Figure kpo00002
의 페닐 그룹[여기에서 R2는 하나 이상의 수소, 할로겐, C1내지 C4알킬 및 그의 치환된 유도체, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기에서 -Y-는 -O- 또는 -S-이고, R3는 수소 또는 C1내지 C4알킬이다), 니트로, 카복실, 시아노, 메틸렌디옥시 또는 일반식
Figure kpo00003
의 아민(여기에서 R4및 R5는 각기 독립적으로 수소 또는 C1내지 C4알킬이다)이다]으로 이루어진 그룹중에서 선택되며; R1은 수소 또는 카복시-보호 그룹이고; Z는 일반식
Figure kpo00004
의 아미노 그룹(이때 R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 또는 이들의 상응하는 치환된 유도체이고, R7은 알킬, 또는 R6에 기술된 것처럼 치환된 알킬이거나, 또는 아미노 그룹 NH2, 모노-(C1-C4) 알킬아미노 또는 디(C1-C4) 알킬아미노이다)이다.
또는 Z는 4 내지 7개의 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 원자를 함유하는 지방족 헤테로시클릭 환 또는 그의 치환된 유도체를 나타낸다.
본 발명에는 또한 상기 일반식(I)의 신규한 퀴놀린 유도체를 함유하는 조성물 및 신규 퀴놀린 유도체를 사용하여 포유동물을 치료하는 방법도 포함된다.
일부의 7-피페라지닐-4-옥소-1, 4-디하이드로 퀴놀린-3-카복실산이 항균성을 나타낸다는 것은 알려져 있다. 예를들면, 미합중국 특허 제4, 017, 622호에는 1위치의 치환체가 알킬, 벤질 또는 아세틸인 7-피페라지닐-4-옥소-1, 4-디하이드로 퀴놀린-3-카복실산 유도체가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4, 292, 317호에는 1위치의 치환체가 메틸, 에틸, 비닐 또는 알킬인 7-피페라지닐-6-할로-4-옥소-1, 4-디하이드로 퀴놀린-3-카복실산 유도체가 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4, 284, 629호에는, 1위치 치환체가 시클로알킬일 수 있는 여러가지 4-옥소-1, 4-디하이드로 퀴놀린-3-카복실산이 기술되어 있지만, 7-피페라지닐 치환체를 함유하는 상응하는 유도체는 기술되지 않았다. 상기 특허의 화합물들이 어떤 점에서는 유용할 수도 있지만, 개선된 특성을 가지며 세균 감염의 치료에 다른 식으로 유용한 신규 퀴놀린 유도체에 대한 연구가 계속되어 왔다.
본 발명에 따라 1위치에 치환되거나 비치환된 페닐라디칼 또는 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 갖는 신규한 7-치환된 6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 또는 그의 에스테르, 약제학적으로 허용되는 담체와 신규 화합물로 이루어지는 조성물 및 세균 감염의 치료에 있어서의 본 발명의 신규 화합물의 용도가 제공된다.
본 명세서에 사용된 "방향족 헤테로시클릭"이라는 용어는 환중에 5 내지 7개의 원자를 함유하고, S, O 및 N으로 이루어진 그룹에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자와 나머지로 모두 탄소원자를 함유하는 헤테로시클릭 환을 의미한다. 대표적인 헤테로시클릭 그룹은 피리딜, 피라지닐, 티아조일, 푸릴, 티에닐 및 이들의 치환된 유도체이다. 헤테로시클릭 환중에 존재할 수 있는 치환체로는 C1내지 C4알킬 그룹, 할로겐 그룹 또는 일반식 -Y-R6의 그룹(이때 Y는 상기 정의한 바와 같고, R3는 수소 또는 C1내지 C4알킬이다)이 포함된다.
본 명세서에 사용된 "할로겐"이라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드 그룹을 의미하며, "C1내지 C4알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸과 같은 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
상기 언급한 바와 같이, R2는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C4알킬뿐 아니라, 이들의 하이드록시 및 할로-치환된 유도체를 나타낼 수도 있다. 이러한 그룹으로는 클로로메틸 그룹, 클로로에틸 그룹, 클로로프로필 그룹, 또는 하이드록시에틸 그룹이 있다.
R2는 또한 일반식 -Y-R3의 그룹을 나타낼 수도 있다. 이러한 유형의 대표적인 그룹으로는 하이드록시 그룹, 마르캅토 그룹, 저급 알콕시 그룹(예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등)은 물론이고, 이들의 티오 동족체, 즉 메틸 머르캅토 그룹, 에틸 머르캅토 그룹을 들 수 있다.
본 명세서에 기술된 용어 "카복시-보호 그룹"은 카복실산 에스테르 그룹의 잔기를 나타낸다. 이러한 카복시-보호 그룹은 본 분야의 전문인들에게 잘 알려져 있고, 본 명세서에 참조로 사용된 미합중국 특허 제3, 840, 556호 및 제3, 719, 667호에 기술된 바와 같이, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복실 그룹의 보호에 광범하게 사용되고 있다. 일반적으로, 이러한 카복시-보호 그룹은 비교적 쉽게 분해되어 상응하는 유리 카복시 그룹을 생성시킬 수 있다.
본 발명을 바람직하게 실시하는데 있어서, Z로 나타낸 지방족 헤테로시클릭 환은, S, O 및 N으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 지방족 헤테로시클릭 환중의 나머지 원자는 탄소원자인 지방족 헤테로시클릭 환 또는 그의 치환된 유도체이다. 본 발명을 실시함에 있어서, 지방족 헤테로시클릭 환은 다음 일반식을 갖는다:
Figure kpo00005
상기식에서, R8은 디메틸렌 및 일반식 -CH2-R9-CH2-의 그룹(이때, R9는 -S-, -O-, -N- 및 -CH2-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)중에서 선택된다.
또한 이러한 헤테로시클릭 환의 치환된 유도체도 포함되는데, 이때 치환체로는 하나 이상의 C1내지 C4알킬 그룹 및 일반식
Figure kpo00006
의 아민 그룹(여기에서 R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 C1내지 C4알킬, C1내지 C4하이드록시알킬, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일 및 탄소수 1 내지 4의 알카노일 아미도로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이 있다.
이러한 헤테로시클릭 그룹의 예로는 아제티디닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 몰포리노 그룹, 티오몰포리노 그룹 및 호모피페라지닐 그룹(예를들면 헥사하이드로 -1-H -1, 4-(디아제핀)을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 일반식의 화합물이다:
Figure kpo00007
상기식에서, R은 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 페닐 그룹상의 치환체는 하나 이상의 알킬, 할로겐, 메틸렌디옥시 또는 하이드록시이다)이고, R1은 상기 기술한 바와 같으며, 바람직하게는 수소이고, Z는 상기 기술한 바와 같은 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 또는 치환된 피롤리디닐이다.
이러한 바람직한 화합물의 대표적인 예로는 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1(4-메틸)-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-브로모페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-아세틸)피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸아미노-1-피롤리디닐)-퀴놀린-3-카복실산, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-디메틸아미노-1-피롤리디닐)-퀴놀린-3-카복실산 및 1-(2, 4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-디메틸아미노-1-피롤리디닐)-퀴놀린-3-카복실산을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 일반식(I) 화합물의 비독성산 부가염 또는 알칼리토금속 염을 의미한다. 이들 염들은 일반식(I)의 화합물의 최종 분리 및 정제 과정중에 동일 반응계내에서 제조하거나, 또는 분리하여 염기 또는 산작용성기를 각각 적절한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시켜서 제조할 수 있다. 대표적인 산부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 중황산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸말레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴 설페이트 염 등을 들 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염으로는 나트륨, 칼슘, 칼륨 및 마그네슘 염 등이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 광범한 그람 양성 및 그람 음성 균에 대해 항균 활성을 갖는다. 그러므로 본 발명의 화합물은 인간과 동물 모두에 있어서의 감수성 세균 감염의 항생물적 치료에 유용하다. 이외에도, 본 발명의 화합물은 접촉면 상에서 세균성장의 표면억제를 위한 세척용액 등으로 사용할 수 있다. 감수성 균주에는 일반적으로 본 발명 화합물로 성장을 억제할 수 있는, 그람 양성 및 그람 음성의, 호기성 및 혐기성 균주가 포함되는데, 예를들면 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 락토바실투스(Lactobacillus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 사르키나(Sarcina), 에쉐리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브 실라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아키네토박터(Acinetobacter), 프로테우스(Proteus), 시트로박터(Citrobacter), 나이제리아(Nisseria), 바쿨루스(Baccullus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코쿠스(Peptococcus), 클로스트리디움(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 균주들이 있다.
본 발명의 화합물은 매우 효과적인 항균 활성을 나타내는 외에도, 본 분야에서의 공지 화합물인 퀴놀린-3-카복실산 화합물에 비해 증가 및 개선된 용해도 특성을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 비경구 주사용, 고체 또는 액체형태의 경구투여용, 직장투여용 등의 조성물로 제형화할 수도 있다.
본 발명에 따른 비경구 주사용 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유제형태로 제조될 수 있다. 적절한 비 수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예를들면 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예를들면 에틸올리에이트)를 들 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들 조성물들은, 세균-보유 여과기를 통해 여과하거나, 또는 사용직전에 멸균수 또는 다른 멸균주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체종성물에 멸균제를 혼입시킴으로써, 멸균시킬 수 있다.
경구투여용 고체 용량형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성화합물은 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합한다. 이러한 용량형은 또한, 통상적인 방법에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 성분(예를들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제)을 함유할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에 있어서, 용량형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 장용성 제피제로 제조할 수도 있다.
경구투여용 액체 용량형으로는 물과 같이 본 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유체, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 들 수 있다. 이러한 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제 및 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는, 활성물질 이외에 코코아지 또는 좌제용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 조성물에서 활성성분의 실제용량 수준은 목적하는 투여방법에 따라 항균 활성을 효과적으로 나타낼 수 있는 양의 활성 성분이 함유되도록 변화시킬 수 있다. 그러므로 선택되는 용량수준은 투여될 활성 화합물의 특성, 투여 경로, 목적하는 처리기간 및 기타 여러가지 요인들에 따라 결정된다. 일반적으로, 일반식(I) 화합물의 1일 용량수준은 감수성 균주에 의해 야기된 감염상태의 포유동물에게 경구투여할 경우, 체중 kg당 활성성분 약 0.1 내지 약 750mg, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 300mg으로 투여하는 것이 유효하다. 경우에 따라, 1일 용량은 수회의 분할 용량으로(예를들면 1일에 2 내지 4회) 투여할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기의 반응도식에 따르면, 2, 4-디클로로-5-플루오로-아세토페논(1)을 강염기 존재하에서, 디알콕시카보네이트(2)와 반응시켜서 상응하는 B-케토에스테르(3)을 수득한다. 디알콕시 카보네이트(2)에서, R6은, 예를들어 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹일 수 있지만, 바람직한 것은 에틸과 같은 저급 알킬이다. 적절한 염기로는 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드와 같은, 알코올 중의 큼속알콕사이드뿐 아니라 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 금속수소화물이 포함된다. 본 발명의 목적에 가장 바람직한 염기는 수소화나트륨이다. B-케토 에스테르(3)의 생성은 아세토페논(1)과 디알콕시카보네이트(2)을, 반응이 완결될 때까지 약 20℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 90℃의 승온에서, 반응시킴으로써 촉진된다. 그후 B-케토에스테르는 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
다음에 B-케토에스테르(3)을 산무수물 존재하에, 바람직하게는 아세트산 무수물 존재하에서 트리알킬오르토포메이트(4)로 처리하고 이어서 치환되거나 비치환된 아닐린 또는 다른 방향족 헤테로시클릭 아민(5)와 반응시켜서 엔아미노케토 에스테르(6)를 수득한다. 트리알킬오르토포메이트(4)에서, R7은, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의, 알킬 그룹이지만, 바람직한 것은 에틸과 같은 저급 알킬이다. 트리알킬오르토포메이트와의 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 140℃의 승온에서 수행하여 비분리형 중간체(반응도식중의 괄호안에 표시함)로서 오일성 액체를 수득하는 것이 바람직하다. 상기의 중간체와 치환되거나 비치환된 아닐린 또는 방향족 헤테로시클릭 아민(5)와의 반응은 바람직하게는 적절한 비양자성 또는 양자성용매, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 수행하고, 원하는대로 실온 또는 적절한 승온에서 수행할 수 있다.
그후 엔아미노 케토 에스테르는 상기 정의한 바와 같은 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리하여 폐환시켜서 1-아릴-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 에스테르(7)를 수득한다. 폐환반응은 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 클로로벤젠과 같은 비양자성 용매 존재하에, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 145℃, 더욱 바람직하게는 사용되는 용매의 환류온도에서 수행한다.
에스테르(7)은 수산화나트륨으로 처리하는 것과 같은 방법으로 가수분해하여 유리산을 생성시키고 이어서 본 분야에서의 공지된 방법으로 7-클로로 라디칼을 상술한 바와 같은 치환되거나 비치환된 피페라진 또는 다른 헤테로시클릭 아민(8)으로 치환시켜 목적하는 1-아릴-6-플루오로-7-치환된 아미노-1, 4-디하이드록시-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(9)를 수득한다.
그후, 1-아릴-6-플루오로-7-치환된 아미노-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(9)는, 필요할 경우, 유리산(9)를 산촉매 존재하에 적절한 알코올로 처리하거나, 유리산(9)를 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 이어서 클로로 라디칼을 적절한 알코올로 치환시키거나, 또는 산(9)의 나트륨염을 디메톡시에탄중의 클로로-메틸피발레이트와 같은 적절한 반응성 할라이드로 처리하여 예를 들어 R2가 -CH2OCOC(CH3)3인 피발로일옥시메틸에스테르(1)를 수득하는 것과 같은 통상적인 에스테르화 방법에 의해 상응하는 에스테르(10)로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예로 좀 더 잘 이해될 수 있는데, 이는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 다음의 실시예에서 사용되는 (1), (2), (3)등과 같은 화합물의 기호 및 R, R1, R2등과 같은 치환체 기호는 상기 반응도식 중의 상응하는 화합물 및 치환체를 나타낸다.
[실시예 1]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7(1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 300ml의 디에틸 카보네이트중 20.5g의 2, 4-디클로로-5-플루오로아세토페논의 찬 용액에 8.2g의 60% 오일중 수소화나트륨 현탁액을 천천히 가한다. 혼합물을 80℃에서 1시간 내지 30분동안 가열하고, 다음에 25ml의 아세트산을 함유하는 700ml의 빙수용액에 붓는다. 이 혼합물을 400ml의 에테르로 3회 추출한다. 유기상을 MgSO4상으로 건조시키고, 증발시키고 수득된 액체를 0.7mmHg압의 111℃에서 증류시켜 22.2g의 (3)(이때 R6은 C2H5이다)을 수득한다.
b) 14ml의 트리에틸오르토포메이트 및 35ml의 아세트산 무수물중 15.18g의 B-케토에스테르(3)(이때 R6은 C2H5이다) 용액을 반응중에 생성된 에틸아세테이트를 제거하면서 1시간 내지 30분동안 가열한다. 용액을 감압하에서 증발시켜서 유동성 오일을 만든다. 이 오일을 다음에 150ml의 에틸렌 클로라이드에 용해시키고 7.5ml의 아닐린을 이 용액에 가한다. 1시간후, 용액을 증발 건고시키고 200ml의 헥산 및 5ml의 에테르로 결정화시켜서 (6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 페닐이다)을 89% 수율로 수득한다. 융점 96 내지 97℃
c) 140ml의 디메톡시메탄(DME) 중 13.9g의 상기 생성물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 페닐이다)의 찬 용액에 1.49g의 60% 오일중 수소화나트륨 현탁액을 천천히 가한다. 이 혼합물을 4시간 내지 30분동안 환류시키고 냉각하고 물로 희석하여 1.5ℓ로 만든다. 이 혼하불을 다음에 여과하고 고체를 1:1 헥산/에테르 용액으로 세척하여 10.4g의 (7)(이때 R6은 C2H5이고, R은 페닐이다)을 81% 수율로 수득한다.
d) 30ml의 THF 중 5.4g의 (7)(이때 R6은 C2H5이고, R은 페닐이다)의 현탁액에 수산화나트륨 용액(20ml의 H2O 중 0.73g)을 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 80℃에서 가열하여 맑은 용액을 생성하고 감압하에서 증발 건고시킨다. 고체를 200ml의 H2O에 용해시키고, 2ml의 아세트산을 가한다. 생성된 침전물을 여과하고 냉수로 세척하고 디메틸포름아미드(DMF)로 결정화하여 4.6g의 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 수소이고, R은 페닐이다)을 생성한다. 융점 271 내지 273℃
e) 115℃에서 15ml의 1-메틸-2-피롤리디논 중 1.25g의 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 용액에 2ml의 피페라진을 가한다. 100℃에서 20시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 감압에서 제거하고 건고시킨다. 에탄올을 잔기에 가하고 생성된 혼합물을 여과하고 에테르로 세척하고 다음에 극소량의 냉수로 세척한다. 생성된 건조된 고체를 30ml의 H2O에 현탁시키고 2.35ml의 1N HCl을 가하고 가온하여 용해시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 835mg의 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00010
이다)의 염산염을 수득한다. 염산염에 1몰 당량의 수산화나트륨 수용액을 가하고 생성된 염을 여과하여 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
f) 이와는 달리, 표제화합물은 또한 다음과 같이 제조한다:120℃ 질소압하에서 40ml의 1-메틸-2-피롤리디논 중 5.87g의 화합물(7)(이때 R6은 H이고, R은 페닐이다; 1(d)의 생성물)의 현탁액에 9.5ml의 N-카보에톡시-피페라진을 가한다. 20시간후, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔기를 150ml의 에탄올에 현탁시키고 30분동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 다음에 냉각시키고 여과한다. 생성된 고체를 찬 에탄올 및 물로 세척하고 6.15g의 화합물(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00011
이다)를 87% 수율로 수득한다. 80℃에서 25ml의 에탄올 중 5.5g의 상기 화합물(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00012
이다)의 현탁액에 50ml의 10% 수산화나트륨용액을 가한다. 이 용액을 80℃에서 6시간동안 가열한다. 용매를 제거하고 고체를 100ml의 물에 용해시킨다. 용액의 pH를 10% 아세트산으로 pH7로 조절한다. 침전물을 여과하고 냉수로 세척하여 4.26g의 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7(1-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00013
이다)을 수득한다.
[실시예 2]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-디메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1의 방법을 반복하는데, 단 실시예 1(e)의 피페라진을 N-메틸-피페라진으로 대신하여 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00014
이다) 및 그의 염산염을 수득한다.
[실시예 3]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-에틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1의 방법을 반복하는데, 단 실시예 1(e)의 피페라진을 N-에틸 피페라진으로 대신하여 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-에틸)-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 페닐이고, Z는
Figure kpo00015
이다) 및 그의 염산염을 수득한다.
[실시예 4]
[1-p-플루오르페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-(1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 p-플루오로아닐린으로 대신하여, 엔아미노케토 에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-플루오로페닐이다)를 78% 수율로 수득할 수 있다. 융점 108℃
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 H이고, R은 p-플루오로페닐이다)은 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 H이고 R은 p-플루오로페닐이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방식으로 하여, 상기 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-플루오로페닐이다)은 목적하는 1-p-플루오르-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-1-(피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00016
이고, R은 p-플루오로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 5]
[1-p-플루오르페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7 (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여, 실시예 4(b)의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-플루오로페닐이다)은 기술된 1-p-플루오르페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7 (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00017
이고, R은 p-플루오로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 6]
[1-p-클로로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 p-클로로 아닐린으로 대신하여 엔아미노케토 에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-클로로페닐이다)을 64% 수율로 수득할 수 있다.
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-클로로페닐이다)은 기술된 1-p-클로로-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로 4-옥소-7(피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00018
이고, R은 p-클로로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 7]
[1-p-클로로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸) 피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸피페라진으로 대신하여, 실시예 6(b)의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-클로로페닐이다)은 목적하는 1-p-클로로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00019
이고, R은 p-클로로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 8]
[1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 p-메톡시 아닐린으로 대신하여, 엔아미노케토 에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-OCH3페닐이다)를 77% 수율로 수득할 수 있다. 융점 105℃
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-OCH3-페닐이다)은 7-클로로-1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 수소이고, R은 p-메톡시페닐이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 상기의 산(7)(이때 R6은 수소이고, R은 p-메톡시 페닐이다)은 목적하는 1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00020
이고, R은 p-메톡시페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 9]
1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7 (1-(4-메틸) 피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00021
이고, R은 p-메톡시페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 10]
[1-p-메틸페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 p-메틸아닐린으로 대신하여, 엔아미노케토 에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-메틸페닐이다)를 80% 수율로 수득할 수 있다. 융점 115.5℃
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-메틸페닐이다) 7-클로로-1-p-메틸페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-메틸페닐이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하여, 상기의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-메틸 페닐이다)은 목적하는 1-p-메틸페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00022
이고, R은 p-메틸페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 11]
[1-p-메틸페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7 (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸피페라진으로 대신하여, 실시예 10(b)의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-메틸페닐이다)은 목적하는 1-p-메틸페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00023
R은 p-메틸페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 12]
[1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방식으로 하되, 아닐린을 p-하이드록시 아닐린으로 대신하여 엔아미노케토에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-하이드록시페닐이다)을 84% 수율로 수득할 수 있다.
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-하이드록시페닐이다)은 7-클로로-1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-하이드록시페닐이다)을 좋은 수율로 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방식으로 하여, 상기의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p-히이드록시페닐이다)은 목적하는 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00024
이고, R은 p-하이드록시페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 13]
[1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여 실시예 12(b)의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 p -하이드록시페닐이다)은 목적하는 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)((이때 Z는
Figure kpo00025
이고, R은 p-하이드록시페닐이다) 및 그의 염산염이다.
[실시예 14]
[1-o-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 o-플루오로 아닐린으로 대신하여 엔아미노케토에스테르(7)(이때 R6은 C2H5이고, R은 o-플루오로페닐이다)를 78.8% 수율로 수득할 수 있다. 융점 90 내지 92℃
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 o-플루오로페닐이다)은 7-클로로-1-o-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 H이고 R은 o-플루오로페닐이다)를 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 상기의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 o-플루오로페닐이다)은 목적하는 1-o-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00026
이고, R은 o-플루오로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 15]
[1-o-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7 (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방식으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여, 실시예 14(b)의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 o-플루오로페닐이다)은 목적하는 1-o-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00027
이고, R은 o-플루오로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 16]
[1-m-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 m-플루오로 아닐린으로 대신하여, 엔아미노케토에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 m-플루오로페닐이다)을 68.5% 수율로 수득할 수 있다. 융점 103 내지 104℃
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 m-플루오포페닐이다)은 기술된 7-클로로-1-m-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00028
이고, R은 m-플루오로페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 17]
[1-p-시아노페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 p-시아노 아닐린으로 대신하여, 엔아미노케토 에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-시아노페닐이다)를 91.2% 수율로 수득할 수 있다.
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-시아노페닐이다)은 7-클로로-1-p-시아노페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(R6은 H이고, R은 p-시아노페닐이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하여, 상기의 산(7)(이때 R6은 C2H5이고, R은 p-시아노페닐이다)은 목적하는 1-p-시아노페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00029
이고, R은 p-시아노페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 18]
[1-p-시아노페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여, 실시예 17(b)의 산(7)(R6은 H이고, R은 p-시아노페닐이다)은 기술된 1-p-시아노페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00030
이고, R은 p-시아노페닐이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 19]
[1-4-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 4-아미노피리딘으로 대신하여, 엔아미노케토에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 4-피리딜이다)를 70% 수율의 오일로서 수득할 수 있다.
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 4-피리딜이다) 7-클로로-1(4-피리딜)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(R6은 H이고, R은 4-피리딜이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하여, 상기의 산(7)(이때 R6은 C2H5이고, R은 4-피리딜이다)은 목적하는 1-4-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 4-피리딜이고 Z는
Figure kpo00031
이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 20]
[1-4-피리딜-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-(4-메틸)-피페라지닐)퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여, 실시예 19(b)의 산(7)(R6은 H이고, R은 4-피리딜이다)은 목적하는 1-4-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00032
이고, R은 4-피리딜이다)를 수득할 수 있다.
[실시예 21]
[1-3-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- (1-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 1(b)에 기술된 방법으로 하되, 아닐린을 3-아미노피리딘으로 대신하여, 엔아미노케토에스테르(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 3-피리딜이다)를 80% 수율로 수득할 수 있다.
b) 실시예 1(c) 및 1(d)에 따라서, 상기의 화합물(6)(이때 R6은 C2H5이고, R은 3-피리딜이다) 7-클로로-1(3-피리딜)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R6은 H이고, R은 3-피리딜이다)을 수득할 수 있다.
c) 실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하여, 상기의 산(7)(이때 R6은 H이고, R은 3-피리딜이다)은 목적하는 1-(3-피리딜)-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 R은 3-피리딜이고 Z는
Figure kpo00033
이다) 및 그의 염산염을 수득할 수 있다.
[실시예 22]
[1-3-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 1(e)에 기술된 방법으로 하되, 피페라진을 N-메틸 피페라진으로 대신하여, 실시예 21(b)의 산(7)(R6은 H이고, R은 3-피리딜이다)은 목적하는 1-3-피리딜-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (1-(4-메틸)-피페라지닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00034
이고, R은 3-피리딜이다)을 좋은 수율로 수득할 수 있다.
[실시예 23]
실시예 1과 비슷한 방법으로, 아닐린 대신에 여러가지 치환된 아닐린 및 다른 아미노 방향족 화합물 및 적절한 N-치환된 피페라진을 사용하여, 표 1에 요약된 것처럼 다음의 부가 화합물 및 이들의 염산염을 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure kpo00035
[실시예 24]
실시예 1에 기술된 것과 비슷하게, 아닐린 대신에 여러 헤테로시클릭 아민 및 적절한 N-치환된 피페라진을 사용하여 표 2에 요약된 것처럼 다음의 부가 화합물 및 이들의 염산염을 수득할 수 있다.
[표 2]
Figure kpo00036
[실시예 25]
[1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
115℃에서 35ml의 1-메틸-2-피롤리디논 중 3.36g의 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(실시예 4(b)의 생성물) 용액에 4.13g의 티오몰포린을 가한다. 20시간동안 115℃에서 교반시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 건고시킨다. 메탄올을 잔기에 가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 다음에 물로 세척한다. 고체를 건조시켜, 2.51g의 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-티오몰포리노 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00037
이고, R은 p-플루오로페닐이다)을 62% 수율로 수득한다.
[실시예 26]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
실시예 25의 방법을 반복하되, 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-페닐-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00038
이고, R은 페닐이다)를 수득한다.
[실시예 27]
[1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
실시예 25에 기술된 방법으로 하되, 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-메톡시-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여 1-p-메톡시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00039
이고, R은 p-메톡시페닐이다)를 수득할 수 있다.
[실시예 28]
[1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
실시예 25의 공정을 반복하되, 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-하이드록시-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00040
이고, R은 p-하이드록시페닐이다)를 수득한다.
[실시예 29]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-티오몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
115℃에서 30ml의 1-메틸-2-피롤리디논중 2.5g의 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 용액에 4ml의 몰포린을 가한다. 20시간동안 115℃에서 교반시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 건고시킨다. 에탄올을 잔기에 가하고 생성된 혼합물을 여과하고 에탄올로, 이어서 물로 세척한다. 고체를 건조시키고 1.98g의 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00041
이고 R은 페닐이다)를 수득한다.
[실시예 30]
[1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
실시예 29의 공정을 반복하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00042
이고, R은 p-플루오로페닐이다)를 수득한다.
[실시예 31]
[1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소- 7-몰포리노-퀴놀린-3-카복실산]
실시예 29에 기술된 방법으로 반복하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-몰포리노-퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00043
이고, R은 p-하이드록시페닐이다)를 수득한다.
[실시예 32]
[1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
115℃에서 20ml의 1-메틸-2-피롤리디논 중 1.5g의 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 용액에 3g의 3-아세트아미도 피롤리딘을 가한다.
100℃에서 20시간동안 교반시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 건고시킨다. 에탄올을 잔기에 가하고 에테르로 세척하고 다음에 찬 염산, 그리고 이어서 물로 희석시킨다. 고체를 건조시켜 1.60g의 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아세트아미도-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00044
이고 R은 페닐이다)를 수득한다.
b) 상기의 생성물을 다음에 80℃에서 염산으로 가수분해시켜서 1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00045
이고 R은 페닐이다) 염산염을 수득한다.
[실시예 33]
[1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 32에 기술된 방법으로 하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여, 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산 염산염(9)(이때 Z는 -N N-CH2이고, R은 p-플루오로페닐이다)을 좋은 수율로 수득할 수 있다.
[실시예 34]
[1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 32에 기술된 방법으로 하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여, 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산 염산염(9)(이때 Z는
Figure kpo00046
이고, R은 p-하이드록시페닐이다)을 좋은 수율로 수득할 수 있다.
[실시예 35]
[1-o, p-디플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 32에 기술된 것과 같은 방법으로 하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여, 1-p-하이드록시페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산 염산염(9)(이때 Z는
Figure kpo00047
이고, R은 p-하이드록시페닐이다)을 좋은 수율로 수득할 수 있다.
[실시예 36]
[1-o, p-디플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 32에 기술된 방법으로 하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-o, p-디하이드로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산으로 대신하여, 1-o, p-디플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산 및 그의 염산염(9)(이때 Z는
Figure kpo00048
이고, R은 2, 4-디플루오로페닐이다)을 수득할 수 있다.
[실시예 37]
[1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-디메틸아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
실시예 25의 방법을 반복하되, 티오몰포린을 3-디메틸아미노 피롤리딘으로 대신하여 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-디메틸아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산 및 그의 염산염(9)(이때 Z는
Figure kpo00049
이고, R은 4-플루오로페닐이다)을 수득할 수 있다.
[실시예 38]
[1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-메틸아미노-1-피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산]
a) 실시예 36의 방법을 반복하되, 3-메틸아미노 피롤리딘을 3-N-메틸아세트아미도 피롤리딘으로 대신하여 1-p-플루오로페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7- (3-N-메틸아세트아미노 피롤리디닐) 퀴놀린-3-카복실산(9)(이때 Z는
Figure kpo00050
이고, R은 4-플루오로페닐)을 수득할 수 있다.
[실시예 39]
실시예 29와 비슷한 방법으로 하되, 7-클로로-1-페닐-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 R은 페닐이다) 대신에 여러가지 1-아릴-7-클로로-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(7)(이때 아릴은 R이다)를 사용하고, 몰포린 대신에 적절한 치환된 아민을 사용하여 다음의 무가 화합물(9)를 표 3에 요약된 것처럼 수득할 수 있다.
[표 3a]
Figure kpo00051
[표 3b]
Figure kpo00052
본 발명의 범주, 특히 다음에 규정된 특허청구범위를 벗어나지 않고도 방법, 제형 및 용도의 상술에서 여러가지 변형 및 수정을 시킬 수 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (21)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식 ZH(여기에서, Z는 이하에서 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1, 4-디하이드로-4-옥소 퀴놀린-3-카복실산 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기 식에서, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고; R은 5 내지 7개의 원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 환(여기에서 헤테로 원자는 S, O 및 N중의 적어도 하나이며 나머지 원자는 탄소원자이다) 및 일반식
    Figure kpo00054
    의 페닐 그룹[여기에서 R2는 수소, 할로겐, 니트로, 카복실, 시아노, 메틸렌디옥시, C1내지 C6알킬 및 그의 치환된 유도체, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기에서 -Y-는 -O- 또는 -S-이고 R3는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다) 및 일반식
    Figure kpo00055
    의 아민 그룹(여기에서 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹이다]으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; R8은 이탈 그룹이고; Z는 4 내지 7개의 원자를 함유하는 지방족 헤테로시클릭 환 및 그의 치환된 유도체 및 일반식
    Figure kpo00056
    의 아민 그룹(여기에서 R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 그의 치환된 유도체이나, 단 일반식(II)에서 R6는 C1내지 C10알킬 그룹이고, R7은 C1내지 C10알킬 및 그의 치환된 유도체, 아민 그룹, 모노-(C1내지 C6) 알킬아미노 그룹 및 디-(C1내지 C6) 알킬 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 루어진 그룹 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.제1항에 있어서, 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기 식에서, Z는 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 또는 아미노 치환된 피롤리디닐이고, R은 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 페닐 그룹상의 치환체는 알킬 그룹, 할로겐 그룹, 메틸렌디옥시 그룹 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹이다)이고; R1은 수소 또는 카복시 보호 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, R이 페닐이고, Z가 피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R이 페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, Z가 피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, R2가 p-플루오로페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, Z가 피페라지닐이고, R이 2, 4-디플루오로페닐이고, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, Z가 메틸피페라지닐이고, R이 2, 4-디플루오로페닐이며, R1이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  9. 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00058
    상기 식에서, R1은 수소 또는 카복시 보호그룹이고; R은 5 내지 7개의 원자를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 환(여기에서 헤테로 원자는 S, O 및 N중의 적어도 하나이며 나머지 원자는 탄소원자이다) 및 일반식
    Figure kpo00059
    의 페닐 그룹[여기에서 R2는 수소, 할로겐, 니트로, 카복실, 시아노, 메틸렌디옥시, C1내지 C6알킬 및 그의 치환된 유도체, 일반식 -Y-R3의 그룹(여기에서 -Y-는 -O- 또는 -S-이고 R3는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다) 및 일반식
    Figure kpo00060
    의 아민 그룹(여기에서 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹이다]으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; Z는 4 내지 7개의 원자를 함유하는 지방족 헤테로시클릭 환 및 그의 치환된 유도체 및 일반식
    Figure kpo00061
    의 아민 그룹(여기에서 R6은 수소 또는 C1내지 C10알킬 및 그의 치환된 유도체이고, R7은 C1내지 C10알킬 및 그의 치환된 유도체, 아민 그룹, 모노-(C1내지 C6) 알킬아미노 그룹 및 디-(C1내지 C6) 알킬 아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  10. 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00062
    상기 식에서, Z는 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 또는 아미노 치환된 피롤리디닐이고, R은 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 페닐 그룹상의 치환체는 알킬 그룹, 할로겐 그룹, 메틸렌디옥시 그룹 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹이다)이고, R1은 수소 또는 카복시 보호 그룹이다.
  11. 제10항에 있어서, R이 페닐이고, Z가 피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R이 페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R이 p-플루오로페닐이고, Z가 피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, R2가 p-플루오로페닐이고, Z가 4-메틸피페라지닐이며, R1이 수소인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, Z가 피페라지닐이고, R이 2, 4-디플루오로페닐이며, R1이 수소인 화합물.
  16. 제10항에 있어서, Z가 메틸피페라지닐이고, R은 2, 4-디플루오로페닐이며, R1이 수소인 화합물.
  17. 희석제 및 제9항에 정의된 화합물을 함유하는 약제학적 투여형태의 항균작용을 갖는 조성물.
  18. 희석제 및 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형태의 항균작용을 갖는 조성물.
    Figure kpo00063
    상기 식에서, Z는 피페라지닐, 치환된 피페라지닐 또는 아미노 치환된 피롤리디닐이고, R은 페닐 또는 치환된 페닐(여기에서 페닐 그룹상의 치환체는 알킬 그룹, 할로겐 그룹, 메틸렌디옥시 그룹 및 하이드록시 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹이다)이다.
  19. 제18항에 있어서, Z가 피페라지닐이고, R이 p-플루오로페닐이며, R1이 수소인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, Z가 메틸 피페라지닐이고, R이 p-플루오로페닐이며, R1이 수소인 조성물.
  21. 제18항에 있어서, Z가 피페라지닐이고, R이 페닐이며, R1이 수소인 조성물.
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