JPH04139126A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤に関する。

従来の技術とその問題点 抗菌作用を有するピロロキノリン誘導体としては、種々
のものが知られている。しかしながら、さらに優れた抗
菌活性を示す化合物が要望されている。

問題点を解決するための手段 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて、鋭意研究
を重ねた。その結果、優れた抗菌活性を有する化合物を
得ることに成功し、本発明を完成した。

即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされるピロロキ
ノリン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌
剤に係る。

〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す。Ｒ２はＲ３、Ｒ
４及びＲ５は同−又は異なって、水素原子又は低級アル
キル基を示す。Ｒ６はアミノ基又は低級アルキルアミノ
低級アルキル基を示す）を示す。ｘｌはハロゲン原子を
示す。〕上記一般式（Ｉ）で表わされるピロロキノリン
誘導体又はその塩は、優れた抗菌作用を有しているため
、抗菌剤として有用である。また、該化合物は、毒性が
極めて低く、持続時間が長く、さらに経口投与した時に
も優れた吸収性を示すという特徴を有している。更に該
化合物は、中枢作用が弱いという点にも特徴を有してい
る。

〔式中、Ｒ１及びＸｌは前記に同じ。Ｒ９は基Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５は前記に同じ。ただし、Ｒ３とＲ５は同時に
水素原子であってはならない。ＲＩＯは低級アルキルア
ミノ低級アルキル基を示す。）を示す。〕 上記一般式（ＩＶ）のピロロキノリン誘導体又はその塩
は、優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。

また、該化合物は、毒性が極めて低く、持続時間か長く
、更に経口投与した時にも優れた吸収性を示すという特
徴をも有している。

本明細書において示される多基は、より具体的には、そ
れぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、
沃素原子等を挙げることができる。その中でも、フッ素
及び塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、１ｅｒｌ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基を挙げることができる。その中でも、メ
チル、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。

低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、例えば、
メチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルア
ミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノ
メチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル
、メチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチル
アミノペンチル、プロピルアミノヘキシル基等の、アル
キル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル
であるアルキルアミノアルキル基を挙げることができる
。

Ｒ８で示される保護基としては、例えば、低級アルキル
基置換フェニルスルホニル基、低級アル−＋ル基ｆｌｉ
換フェニルカルボニル基等を挙げることができる。低級
アルキル基置換フェニルスルホニル基としては、例えば
、パラトルエンスルホニル基等の、炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基が置換したフェニルスルホニル
基を挙げることができる。低級アルキル基置換フェニル
カルボニル基としては、例えば、４−メチルベンゾイル
基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基
が置換したフェニルカルボニル基を挙げることができる
。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン基等の炭素数１〜４
の直鎖又は分子鎖状アルキレン基を挙げることができる
。

本発明化合物は、例えば、下記反応行程式に従って製造
できる。

〔反応行程式〕

（ｎｂ） （Ｈａ） （Ｉｆｆ） （Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７、Ｒ
Ｂ、Ｒ９、ＲＩＯｌＸＩ、Ｘ２及びＡは前記に同じ。Ｘ
３はヒドロキシル基、ハロゲン原子又はカルボキシ基の
反応性誘導体残基を示す。Ｒ１＋は低級アルキル基を示
す。〕上記一般式中、Ｘ３で示されるカルボキシ基の反
応性誘導体残基としては、例えば、活性エステル残基、
酸無水物残基等を挙げることができる。

化合物（１）と環状アミノ酸若しくはその反応性誘導体
（２）の縮合反応は、通常のアミド結合形成反応（例え
ば、酸ハライド法、活性エステル法、酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法等）に従って行なわれる。

例えば、酸ハライド法によれば、脱酸剤の存在下適用な
溶媒中にて、ラセミ化合物（１）に、ｘ３がハロゲン原
子であるアシルハライド（２）を作用させることにより
、化合物（３）を得ることができる。脱酸剤としては、
例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ピリジン、トリエチルアミン等を使用できる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等を使用で
きる。アシルハライド（２）の使用量は、化合物（１）
に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル量
〜３倍モル量程度とすればよい。反応は、通常−３０〜
１００°Ｃ程度、好ましくは室温〜８０’Ｃ程度の温度
下に行なわれ、２０分〜２０時間程度で終了する。

光学活性体（Ｉｌａ）は、分別結晶若しくはシリカゲル
等を担体とするクロマトグラフィー又はそれらを組合せ
ることによって、化合物（３）から分離することができ
る。

光学活性化合物（ＩＩ　ａ）において、２位の不斉炭素
原子による立体配置は、後記参考例１の化合物ａと同じ
Ｓ配置である。

分離される光学活性体（ｎａ）を、加水分解することに
より、化合物（ｎｂ）が得られる。加水分解反応は、慣
用の加水分解用触媒の存在下溶媒中にて行なわれる。加
水分解用触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸
、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有
機酸等を使用できる。また溶媒としては、例えば、水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級ア
ルコール、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
、ジオキサン、ジエチレングリコール等のエーテル類、
酢酸等を使用できる。該反応は、通常室温〜２００℃程
度、好ましくは５０〜１５０℃程度の温度下に行なわる
。

化合物（ｎｂ）をジアルキルエトキシメチレンマロネー
トと反応させることにより、化合物（４）が得られる。

該反応は、無溶媒下又は溶媒中、好ましくは無溶媒下に
行なわれる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等を使用できる。ジアルキルエ
トキシメチレンマロネートの使用量は、通常化合物（Ｉ
Ｉｂ）に対し等モル量以上とすればよく、無溶媒下で反
応させる場合には好ましくは等モル量、溶媒中で反応さ
せる場合には好ましくは１．１〜１．５倍モル量程度と
するのかよい。反応は、通常室温〜１−５０８Ｃ程度、
好ましくは１００〜１３０’Ｃ程度の温度下に行なわれ
、通常０．５〜６時間程度で終了する。

化合物（４）の環化反応は、従来公知の各種環化反応に
準じて行なうことができる。具体的には、例えば、加熱
による環化法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性
物質を用いる環化法等を挙げることかできる。加熱によ
る環化法によれば、反応は、適当な溶媒中通常１００〜
２５０°Ｃ程度、好ましくは１５０〜２００°Ｃ程度の
温度下に行なわれる。溶媒としては、例えば、テトラフ
リン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコール、ジ
メチルエーテル等の高沸点炭化水素類及び高沸点エーテ
ル類を使用できる。また酸性物質を用いる環化法によれ
ば、反応は、化合物（４）に対して等モル量〜大過剰量
、好ましくは１０〜２０倍モル量の酸性物質を用い、通
常１００〜１５０’Ｃ程度の温度下に行なわれ、０．５
〜６時間程度で終了する。この環化反応によって、一般
式（ＩＩＩ）の化合物のエステル体を得ることができる
。

上記エステル体を、慣用の加水分解用触媒の存在下溶媒
中にて加水分解することにより、化合物（ｆｆｌ）が得
られる。触媒及び溶媒は、上記光学活性化合物（ＩＩａ
）の加水分解に用いられるものと同様のものを使用でき
る。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５
０〜１５０℃程度の温度下に行なわれる。

化合物（ｍ）と一般式Ｒ２Ｈ（式中Ｒ２は前記に同じ。

）で表わされる化合物（５ンとの反応は、不活性溶媒中
にて行なわれる。該溶媒としては、例えば、水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール、ア
ミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げることが
できる。これらのうち、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミドが特
に好ましい。化合物（Ｉ［Ｉ）と化合物（５）の使用割
合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、
通常化合物（ＩＩＩ）に対して化合物（５）を等モル量
以上、好ましくは等モル−５倍モル量程度使用すればよ
い。該反応は、通常１〜２０気圧程度、好ましくは１〜
１０気圧程気圧圧力下、５０〜２００°Ｃ程度、好まし
くは８０〜１５０°Ｃ程度にて行なわれ、一般に１〜１
０時間程時間路了する。なお、該反応は、脱酸剤の存在
下に行なってもよい。脱酸剤としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン等の第３級アミン類等を挙げることかで
きる。

また、化合物（４）又は化合物（ＩＩＩ）を用いてキレ
ート化合物（６）を得、これを化合物（５）と反応させ
て、化合物（Ｉ）を製造することもできる。

キレート化合物（６）を得る反応は、化合物（４）又は
化合物（Ｉ［Ｉ）と三フッ化ホウ素又はその錯体とを、
不活性溶媒中にて反応させることにより行なわれる。三
フッ化ホウ素錯体としては、例えば、エーテル錯体、酢
酸錯体、ケトン錯体等の各種のものが使用できる。三フ
ッ化ホウ素又はその錯体の使用量は、化合物（４）又は
化合物（Ｉｎ）に対して通常等モル量以上、好ましくは
等モル−２倍モル量程度とすればよい。不活性溶媒とし
ては、例えは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等のエーテル類を挙げることができる。反応は、通常１
００〜２００℃程度、好ましくは１００〜１５０’Ｃ程
度の温度下に行なわれ、通常３〜１０時間程時間路了す
る。

キレート化合物（６）と化合物（５）の反応は、前記化
合物（ＩＩＩ）と化合物（５）の反応と同様に行なわれ
る。該反応は、通常５０〜１５０’Ｃ程度、好ましくは
５０〜１００°Ｃ程度の温度下に行なわれ、通常５〜２
０時間程時間路了する。

化合物は、公知のアルキル化法によって、Ｒ２がす。）
である化合物に変換できる。アルキル化法としては例え
ば、（１）脱酸剤の存在下で一般式Ｒ１３Ｘ４（式中、
Ｒ＋３は低級アルキル基を示す。

ｘ４はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物を反
応させる方法、（１１）還元剤の存在下に低級アルカノ
ールを反応させる方法等を挙げることができる。例えば
、（１１）の方法によれば、反応は、還元剤の存在下、
無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。還元剤とし
ては、例えば、ギ酸ナトリウム−ギ酸、水酸化ホウ素ナ
トリウム、水酸化アルミニウムリチウム等を挙げること
かできる。また溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレ
ン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン等の
エーテル類等を挙げるごとができる。

該反応は、通常５０〜２００６Ｃ程度、好ましくは５０
〜１５０℃程度の温度下に行なわれ、通常３〜１０時間
程時間路了する。

また、本発明の光学活性化合物及び後記参考例の光学活
性化合物のうち、塩を形成しうる化合物は、対応するラ
セミ化合物から製造することもできる。

例えば、ラセミ化合物（１）から光学活性化合物（ＩＩ
　ｂ）を得ることかできる。すなわち、適当な溶媒中に
て、化合物（１）に光学活性化合物を反応させて、化合
物（１）の塩を形成させ、これを分別結晶後、得られる
光学活性な化合物（ｎｂ）の塩を脱塩化することにより
、化合物（■ｂ）が得られる。

化合物（１）の塩形成に使用される光学活性化合物とし
ては、化合物（１）と塩を形成し得る光学活性化合物で
ある限り公知のものを広く使用でき、例えば（＋）及び
（−）の酒石酸、（−）のリンゴ酸、（−）のマンデル
酸、Ｄ及びＬのカンファー１０−スルホン酸等の光学活
性な酸を挙げることができる。これらの中でも、Ｄ及び
Ｌのカンファー１０−スルホン酸が特に好ましい。塩形
成反応に使用される溶媒としては、通常の光学分割にお
いて使用される溶媒を何れも使用でき、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を
挙げることができる。化合物（１）に対する光学活性化
合物の使用量は、通常０．３〜３倍モル程度、好ましく
は０．５倍〜等モル程度とすればよい。該反応は、通常
Ｏ〜１００°Ｃ程度、好ましくは室温〜５０℃付近にて
好適に進行する。

上記で形成される化合物（１）の塩を分別結晶する方法
としては、従来公知の方法をいずれも適用できる。

分別結晶によって得られる化合物（ｎｂ）の塩の脱塩反
応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、前記の塩形成反応
で使用される溶媒をいずれも使用することができる。ま
た塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙
げることができる。塩基性化合物は、通常過剰量使用す
るのがよい。

なお、本発明の光学活性化合物及び後記参考例の光学活
性化合物のうち、２位の不斉炭素原子による光学活性化
合物は、全て、２位の不斉炭素原子による立体配置が後
記参考例１の化合物（ａ）の立体配置と同一でありＳ配
置である。

本発明化合物は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより、容易に酸付加塩とすることができる。核酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げること
ができる。

また本発明化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることにより、容易に塩とすることができる
。該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の酸付加塩
は、水に対する溶解性が優れているため、特に注射剤と
して好適に使用され得る。これら酸付加塩の中でも塩酸
塩、硫酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩
が特に好ましい。一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物のフリ一体は、斯かる塩を製造するための中間体とし
て好適に使用され得る。

上記各方法で製造される化合物は、通常の分離手段、例
えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等に
より、容易に反応系から単離精製され得る。

上記−船人（Ｉ）及び（ＩＶ）で表わされる本発明化合
物及びその塩を抗菌剤として用いるに当っては、通常、
これを薬理的に許容される適当な製剤用担体と組合せて
製剤化する。担体としては、慣用のものがいずれも使用
でき、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊
剤等を挙げることができる。

抗菌剤の投与単位形態は、治療目的等に応じて適宜選択
できる。具体的には、例えば、錠剤、火剤、散剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤、
（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を挙げることができる。

本発明化合物は、通常−船釣な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦
形剤を用いて調製される。

この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤
（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖
、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリ
ウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン
、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト
、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠或は二重錠、多層錠とすること
ができる。火剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。半割の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、乳酸水
溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等強
性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖或は
グリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよい。

ペースト、クリーム及びゲルの形態に製剤するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グ
リセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は
、特に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、通常
医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限かなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下又は腹腔的投与され、半開の場合には直腸内
投与され、また軟膏剤の場合には塗布される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜、選択されるが
、通常、１日当り、有効成分である本発明化合物を１０
■〜５ｇ／ｂｏｄｙ程度含有する製剤組成物を３〜４回
に分けて投与すればよい。

実　　　施　　　例 以下に実施例、参考例、薬理試験例及び製剤例を挙げる
。

参考例１ （±）−４，５−ジフルオロ−２−メチル−２゜３−ジ
ヒドロインドール４７．４ｇを塩化メチレン４７０ｚＡ
’に溶解し、水冷下ピリジン４５ｚＡ’を加えた。これ
に、水冷下、（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロ
リン９８．８ｇと塩化チオニル８０１１から製造した酸
クロリドの塩化メチレン３００ｚ／溶液を滴下した。滴
下後、室温で１．５時間反応させた。反応液を、１０％
塩酸７５０ｚｌ。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチ
レンを留去し、残渣をエーテルで洗い出し、ベンゼン及
びエタノールで順次洗浄した。

全ての洗浄液を濃縮し、残渣をシリカゲル３ｋｇのカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（
３０：１〜１５：１）にて溶出し、生成物と副成物を得
た。主成物を、イソプロパノ−ルーベンゼンから再結晶
して、下記物性値を有する、（−）−４，’５−ジフル
オロー２−　（Ｓ）−メチル−１−Ｃ（Ｓ）−Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニルプロリル）−２，３−ジヒドロイン
ドール（化合物ａ）５１．８ｇを得た。

また、このピロ０キノリン環の２位不斉炭素原子は、次
の化合物すがＸ線解析によりＲ配置であることから、Ｓ
配置であることか確認された。

白色稜状晶　ｍｐ　：　１６８〜１７００Ｃ〔α）ＢＯ
＝−１０，３８°（ｃ＝１．０６、クロロホルム） 元素分析値　Ｃ２ｔ　８２２　Ｆ２　Ｎ２０３　Ｓとし
て 計算値　Ｃ：５９．９０　８・５．２７　　Ｎ：６．６
６実測値　Ｃ：５９．’１３　　ｔｌ：５．２４　　Ｎ
：６．７４化合物ａのＮＭＲスペクトルを、第１図に示
す。

また、代表的なピークを以下に示す。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ：１．２
６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６゜１５Ｈｚ）１．６３〜２．２
　（４Ｈ，ｍ） ２．３６　（３Ｈ，ｓ） ２．８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．３．５Ｈｚ）３．２〜３
．７　（３Ｈ，ｍ） ４．５〜４．７　（ＩＨ，ｍ） ４．８〜５．２　（ＬＨ，ｍ） ７．３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．７　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．０７〜７．５　（ＩＨ
，ｍ） ７、　６〜７．　９　（ＬＨ，ｍ） 上記物性値を有する化合物ａを原料として用いた場合に
、参考例３及び５の化合物並びに優れた抗菌活性を示す
、実施例１〜３及び６〜１３の本発明化合物が得られる
。

副成物を再結晶し、下記物性値を有する（−）−４，５
−ジフルオロ−２−（Ｒ）−メチル−ＩＣ（Ｓ）−Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニルプロリル］−２，３−ジヒドロ
インドール（化合物ｂ）を得た。

また、このピロロキノリン環の２位不斉炭素原子はＸ線
解析によりＲ配置であることが確認された。

ｍｐ：２３６〜２３９°Ｃ 〔α）　’０＝−７１，８４°（ｃ＝１．０４、クロロ
ホルム） 該化合物のＮＭＲスペクトルを、第２図に示す。

また、代表的なピークを以下に示す。

Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　／　Ｔ　Ｍ
　Ｓ　）δ。

１．３６　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．１５Ｈｚ）１、
　６〜２．　２５　　（４Ｈ，ｍ）２、　４１　　（３
Ｈ，ｓ） ２．８３　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３．５Ｈｚ）３、
　０５〜３．　６４　　（３Ｈ，ｍ）４、　５〜４．　
９５　　（２Ｈ，ｍ）７．４１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝８．３５Ｈｚ）７．７４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８
．３５Ｈｚ）７、　０７〜７．　５５　　（ＩＨ，ｍ）
７、　６〜７．　９　　（ＬＨ，ｍ） 参考例２ （＋）−４，５−ジクロル−２−（Ｓ）−メチル−１−
［（Ｓ）　−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリル）−
２，３−ジヒドロインドールの合成 （±）−４，５−ジクロル−２−メチル−２゜３−ジヒ
ドロインドールを出発原料として用い、参考例１と同様
にして標記化合物を得た。

白色稜状晶　ｍｐ：１７ｃ）〜１７３°Ｃ〔α）ｇｏ＝
＋４３．０°　（ｃ＝０．４、クロロホルム） 元素分析値　Ｃ２＋　Ｎ２２　ＣＡ’２　Ｎ２０３　Ｓ
として 計算値　Ｃ・５５．６３　　Ｈ：４゜８６　　Ｎ：６．
１８実測値　Ｃ：５５．４６　　Ｈ：４．７８　　Ｎ：
６．１４参考例３ （−）−４，５−ジフルオロ−２−（Ｓ）−メチル−２
，３−ジヒドロインドール　ｐ−ｈルエンスルホン酸塩
の合成 参考例１で得られた化合物（ａ）の（−）　−４゜５−
ジフルオロ−２−（Ｓ）−メチル−１−〔（Ｓ）−Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニルプロリル〕＝２，３−ジヒドロ
インドール５１．７ｇを、水酸化カリウム６９ｇ１水５
０１１及びメタノール２００ｚｌの溶液に加え、３．５
時間加熱還流した。

反応後室温に戻し、１／４量になるまで減圧濃縮し、水
８００ｚｌを加え、エーテル４００１ｆｌで２回抽出し
た。エーテル層を水３００ｚＡ）及び飽和食塩水で洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、屏過した。炉
液にｐ−ｈルエンスルホン酸１水和物２４ｇを加え、３
０分間攪拌した。析出物を炉取し、酢酸エチル−エタノ
ールから再結晶して、標記化合物２５．８ｇを得た。

白色稜状晶　ｍｐ　：１４４〜１４７°Ｃ〔α）ＢＯ＝
−２，２２°　（ｃ＝１．３５、メタノール） 元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋□Ｆ２Ｎ０３Ｓとして計算値　
Ｃ：５６．２９　　Ｈ：５．０２　　Ｎ：４．１０実測
値　Ｃ：５６．１３　　Ｈ：５．０３　　Ｎ：４．ｌｌ
参考例４ （−）−４，５−ジクロル−１−（Ｓ）−メチル−２，
３−ジヒドロインドールの合成参考例２で得られた化合
物を用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た。

油状物 ［α］’０＝−２７．６°　（ｃ＝１．２、クロロホル
ム） 参考例５ （＋）−８，９−ジフルオロ−２−（Ｓ）−メチル−６
−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈピロロ［３，２，１
−ｉ　ｊ〕キノリン−５−カルボン酸の合成 参考例３で得られた（−）　−４，５−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−２，３−ジヒドロインドール　９ｇ
に、ジエチルエトキシメチレンマロネート１１．５ｇを
加え、１４０〜１５０℃にて３０分間加熱した。冷却後
、これに、リン酸３２．１ｇと五酸化リン３２．１ｇか
ら調製されるポリリン酸を加え、１４０〜１５０℃にて
３０分間加熱した。反応後室温まで冷却し、６００ｚｌ
の氷水に投入し、２０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを
３に調整し、析出する固体を炉取した。これを、酢酸１
１７ｚｌ及び濃塩酸３０ｚｌｌの混液に加え、５．５時
間加熱還流した。反応液を氷水１１」こ投入し、析出物
を炉取し、水、イソプロパツール、エーテルで順次洗浄
し、乾燥することにより、標記化合物８．８６ｇを得た
。

ｍｐ　：　２７９〜２８３°Ｃ Ｃα）３０＝＋２６．３２°　（ｃ＝０．５７、ＤＭＳ
Ｏ） 一部をＤＭＦ−Ｈ２０で再結晶した。

元素分析値　ＣＩ　３　Ｈ９Ｆ２　ＮＯ３として計算値
　Ｃ：５８．８７　　Ｈ：３．４２　　Ｎ＋５．２８実
測値　Ｃ：５８．８７　　Ｈ：３．１５　　Ｎ：５．２
８参考例６ （＋）−８，９−ジクロル−２−（Ｓ）−メチル−６−
オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸の合成 参考例４で得られた化合物を用い、参考例５と同様にし
て標記化合物を得た。

ｍｐ：２６８〜２７０°Ｃ ［α］１：０＝＋１５．５°　（ｃ＝０．５、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　ＣＩ　３　Ｈ９ＣＡ’２　ＮＯ３として計
算値　Ｃ・５２．３５　　Ｈ：３．０２　　Ｎ：４．７
０実測値　Ｃ：５２．２４　　Ｈ・２．９８　　Ｎ：４
．９１実施例１ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６＝オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ３キノリン−
５−カルボン酸の合成 参考例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボ
ン酸　１３．５ｇをジエチルエーテル５００ｚｌに懸濁
し、三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体７０１１を加え
、室温で５時間攪拌した。反応後沈殿物を炉取し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥した。これをヘキサメチル
リン酸トリアミド１００ｚＡに溶解し、トリエチルアミ
ン１４．２ｚ／及びＮ−メチルピペラジン７．５１１１
’を加え、４０’Ｃで１０時間攪拌した。溶媒を減圧留
去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出する黄色固
体を炉取した。これをメタノール４００ｚ／に懸濁し、
トリエチルアミン２５１１を加え、２５時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣に水３００ｚ／を加え、１
０％塩酸でｐＨを１に調整し、不溶物を炉去した。炉液
を減圧濃縮し、残渣をエタノール−水から再結晶して標
記化合物の塩酸塩を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２８５〜２９０°Ｃ（分解）〔α
〕６０＝＋１０．７０°　（ｃ＝０．８７３、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　ＣＩ　８　Ｈ２０ＦＮ３０３　・ＨＣＩ・
Ｉ２０として 計算値　Ｃ：５４．０７　　Ｈ：５．７９　　Ｎ：ＩＯ
，５１実測値　Ｃ：５４．３１　　Ｈ：５．６３　　Ｎ
：ｌＯ，６２上記化合物を水（２０℃）に溶解させたと
ころ、水１　ｘｉ当り該化合物を２３０ｍｇ溶解できた
。

この塩酸塩を水２００ｚ／に溶解し、２０％ＮａＯＨで
ｐＨを１１とした後、１０％塩酸でｐＨを７．３に調整
し、クロロホルム２１で３回抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、得られ
た固体をＤＭＦ−エタノールから再結晶して、標記化合
物１０．５ｇを得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２５ｃ）−２５３°Ｃ〔α）ｇｏ
＝＋９．２４°　（ｃ＝０．８６６、ＤＭＳＯ） 元素分析値　Ｃ，８Ｉ２０ＦＮＯ３として計算値　Ｃ：
６２．６０　　Ｈ：５．８４　　Ｎ：１２．１７実測値
　Ｃ：６２．４０　　Ｈ：５．８５　　Ｎ：Ｉ２．１３
実施例２ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 参考例５で得られた（＋）−８，９−ジフルオロ−２−
（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉ　ｊ〕キノリン−５−カルボ
ン酸３ｇをヘキサメチルリン酸トリアミド３０ｚＡ’に
懸濁し、３．４ｇの２−メチルピペラジンを加え、油浴
温度１２０〜１３０℃で１時間反応した。その後溶媒を
減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を炉取し
た。これを水１５０２／に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ８とし、次いで１０％塩酸を加えてｐＨを１と
した。水層を活性炭処理後濃縮し、得られた残渣をエタ
ノール−水から再結晶して標記化合物３．２８ｇを得た
。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２７８〜２８３°Ｃ（分解）〔α
）ｇｏ＝＋２７．５２°　（ｃ＝０．５４５、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｉ２　ｏ　ＦＮ３０３　・ＨＣ
Ａ’・Ｉ２０として 計算値　Ｃ：５４．ＯＩ　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：Ｉｏ
、５０実測値　Ｃ：５４．２８　　Ｈ：５．５６　　Ｎ
：１０．５５’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　ａ　／　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ：１．３０　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ） １．６３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．９５〜４．０５　（７Ｈ，ｍ） ４、　９〜５．　３　（１，Ｈ，ｍ） ７．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８．９６　（Ｌ
Ｈ，ｓ） 上記化合物を水（２０’Ｃ）に溶解させたところ、水１
　ｘｉ当り該化合物を３８５ｍｇ溶解できた。

上記の塩酸塩を常法に従いアルカリ加水分解して、（＋
）　−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ、−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸を得た。

〔α〕♂＝＋２５．５°　（ｃ＝１．０２、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　＋　Ｄ
　２０／ＴＭＳ） δ　： １．３１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）１．６５　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．５３　　（２Ｈ，ｂｓ） ２．９５〜４．１　　（ｍ） ４．９〜５．３　　（２Ｈ，ｍ） ７．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８．９２　　（
ＩＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０’Ｃ）に溶解させたところ、水１
　ｘｉ当り該化合物を１４３ｍｇ溶解できた。

実施例３ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１
，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ〕キ
ノリン−５−カルボン酸 実施例２で得られた（＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）
−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６
−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉ　ｊ〕キノリン−５−カルボン酸７ｇにギ酸ナト
リウム３６ｇ、９９％ギ酸９０１１及び３７％ホルマリ
ン９０ｚｌを加え、３時間加熱還流した。反応後減圧濃
縮し、残渣に水２００ｚＡ’を加え、２０％水酸化ナト
リウムでｐＨ７，５とし、クロロホルム５００ｚ／で２
回抽出し、有機層を飽和食塩水及び水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、
残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、標記化合
物５．５ｇを得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２１０〜２１２°Ｃ（分解）Ｃα
〕ｇｏ＝ｉ　ｏ、　　５３°　（ｃ＝０．５７、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９　Ｎ２２　ＦＮ３０３として計算
値　Ｃ：６３．５０　　Ｈ：６．１７　　Ｎ：１１．６
９実測値　Ｃ：６３．２０　　Ｈ：６．１７　　Ｎ：１
１．５５上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶　ｍｌ）：２７８〜２８２℃（分解）（α
）　ｇｏ＝１２．　１３°　（ｃ＝０．５８、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９　Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０３・ＨＣｌ
−Ｎ２ｏとして 計算値　Ｃ：５５．１４　　［ｔ：６．０９　　Ｎ：１
０．１５実測値　Ｃ：５５．２９　　Ｈ：５．９７　　
Ｎ：ｌ０１３４実施例４ （±）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ１．２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５〜カル
ボン酸・塩酸塩出発原料として（±）−８，９−ジフル
オロ２−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５カルボン酸
を用い、実施例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２５８〜２６１°Ｃ（分解）元素
分析値　Ｃ＋　ａ　Ｎ２　ｏ　ＦＮ３０３　・ＨＣｌ・
Ｎ２０として 計算値　Ｃ二５４．０１　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：１０
．５０実測値　Ｃ：５３．８６　　）１：５．８２　　
Ｎ：１０．３６上記化合物を水（２０℃）に溶解させた
ところ、水１　ｘｉ当り該化合物を１５２ｍｇ溶解でき
た。

実施例５ （＋）−８−クロル−２−（Ｓ）−メチル−９−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン−
５−カルボン酸・塩酸塩の合成 出発原料として参考例６で得られた（＋）　−８゜９−
ジクロル−２−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸と２〜メチルピペラジンを用い、実施
例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２６８〜２７０’Ｃ（分解）〔α
〕６°＝＋１５．５°　（ｃ＝０．５０、ＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｎ２　ｏ　Ｃ１ｌ　Ｎ３０３・
ＨＣｌ−Ｎ２０として 計算値　Ｃ：５１．９２　　）１：５．５３　　Ｎ：ｌ
Ｏ，ｌＯ実測値　Ｃ：５１．６９　　Ｈ：５．４２　　
Ｎ：９．９２上記化合物を水（２０℃）に溶解させたと
ころ、水ｌ　ｘｌｌ当り該化合物を２３１ｍｇ溶解でき
た。

実施例６ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−（３，
５−ジメチル−１−ピペラジニル）６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊｌキノリ
ン−５〜カルボン酸・塩酸塩の合成 出発原料として参考例５で得られた化合物と２゜６−シ
メチルピペラジンを用い、実施例２と同様にして標記化
合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２８８〜２９５°Ｃ（分解）〔α
ＩｇＯ＝＋１０．５９°　（ｃ＝０．８５、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９Ｈ２３ＣＡ’ＦＮ３０３２Ｈ２０
として 計算値　Ｃ：５２．８４　　Ｈ：６．３０　　Ｎ：　９
．７３実測値　Ｃ：５２．５６　　Ｈ：５．９８　　Ｎ
：　９．４７上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解させた
ところ、水１７Ａ’当り該化合物を１７５ｍｇ溶解でき
た。

実施例７ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
，４，５−ｈジメチル−１−ピペラジニル）−６−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ）キノリン−５−カルボン酸の合成 参考例５で得られた化合物と１．２．６−ドリメチルピ
ペラジン用い、実施例３と同様にして標記化合物を得た
。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２０４〜２０６℃（，１２〕ｇｏ
＝＋ｉ　６．　５７°　（ｃ＝０．９０５、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｈ２４ＦＮ３０３として計算値　
Ｃ：６４．３３　８：６．４８　　Ｎ：１１．２５実測
値　Ｃ：６４．ｌＩ　　Ｈ：６．２４　　Ｎ：１１．０
６上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶 ｍｐ：２６８〜２７１℃（分解） ［：α］ｇｏ＝＋１ｓ、９９°　（ｃ＝０．９１３、Ｉ
Ｎ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｈ２４ＦＮ３０３　・ＨＣＡ！・
Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ：５６．１４　　Ｈ：６．３６　　Ｎ：９．
８２実測値　Ｃ：５５．８８　８：６．４５　　Ｎ：９
．７１実施例８ （−）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−　（３
−３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，
２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ１：３．　２．　１−ｉ　
ｊ）キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 参考例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉ　ｊ：ｌキノリン−５−カル
ボン酸及び（Ｓ）　−（＋）　−２＝メチルピペラジン
を用い、実施例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２９９℃（分解）［α：ｌ　ＢＯ
−−１，６７°　（ｃ＝０．６０、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ，、Ｈ２、ＦＮ３０３−　ＨＣｌ・Ｈ２
Ｏとして 計算値　Ｃ・５４．０１　　Ｈ・５．７５　　Ｎ：１０
．５０実測値　Ｃ０５３，９２Ｈ：５．９３　　Ｎ：１
０．２４実施例９ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（（
３８）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−６−
オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１
−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸の合成 実施例８で得られた（−）−８−フルオロ−２−（Ｓ）
−メチル−９−（３−（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（
３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸を用い、
実施例３と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｌ）：２１７〜２１９°Ｃ〔α〕６°
＝＋２．８６°　（ｃ＝０．３５、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９　Ｈ２２ＦＮ３０３として計算値
　Ｃ：６３．５０　　）１：６．１７　　Ｎ：１１．６
９実測値　Ｃ：６３．６３　　Ｈ：５，０５　　Ｎ：１
１．４７上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶 ｍｐ：２８１〜２８３℃（分解） 〔α〕６０＝＋３．３０°　（ｃ＝０．３６、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９Ｈ２２ＦＮ３０３　・ＨＣＩ・Ｈ
２Ｏとして 計算値　Ｃ：５５．１４　　Ｈ：６．０９　　Ｎ＋１０
．１５実測値　Ｃ：５４．９７　　Ｈ：６．２２　　Ｎ
：１０．０３実施例１０ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−（Ｒ）−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）
キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 一参考例５で得られた（＋）−８，９−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ
〜ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン
酸及び（Ｒ）　−（−）　−２メチルピペラジンを用い
、実施例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２９５℃（分解）〔α）！３０＝
＋３５．２９°　（ｃ＝０．６８、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ１Ｂ　Ｈ２０ＦＮ３０３　・ＨＣＩ・Ｈ
２Ｏとして 計算値　Ｃ：５４．０１　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：１０
．５０実測値　Ｃ：５４．１７　　Ｈ：５．８２　　Ｎ
：１０．３８実施例１１ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−（３−
アミノ−１−ピロリジル）−６−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ〕キノリン−５
−カルボン酸の合成 参考例５で得られた（＋）−８，９−ジフルオロ−２−
（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン
酸　７ｇにアミノピロリジン・２塩酸塩２１ｇ、１．８
−ジアザビシクロ［５，４，０１−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）４０１１及びヘキサメチルリン酸トリアミド７０
ｘｌを加え、油浴温度１２０〜１３０℃で２時間反応さ
せた。その後、溶媒を減圧留去し、残渣を２％塩酸水１
００ｚｌに溶解した。不溶物を炉去し、炉液を濃縮し、
残渣をエタノール−水で再結晶した。得られた結晶を水
３０ｘｌｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
えてｐＨを８とした。析出した結晶を炉取し、乾燥して
標記化合物１．４ｇを得た。

微緑色稜状晶　ｍｐ：２６５〜２７１℃（分解）〔α）
ｇＯ＝＋１１９．４°　（ｃ＝０．３３５、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ｙ　Ｈ＋　ａ　ＦＮ３０３３Ｈ２０
として 計算値　Ｃ：５２．９８　１（：６．２８　　Ｎ・１０
．９０実測値　Ｃ：５３．０３　　Ｈ：６．０４　　Ｎ
：Ｉｏ、８０上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微緑黄色稜状晶 ｍｐ：２５８〜２６２℃（分解） 〔α）ｇＯ＝＋１２５．１°　（ｃ＝０．３４、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ，７Ｈ＋　ａ　ＦＮ３０３　・ＨＣＡ’
・２Ｈ２０として 計算値　Ｃ：５０．５６　　Ｈ：５．７４　　Ｎ：１０
．４１実測値　Ｃ：５０．３３　　Ｈ：５．５７　　Ｎ
・１０．２７この塩酸塩を水（２０℃）に溶解させたと
ころ、水１１１当り該塩を１５８ｍｇ溶解できた。

実施例１２ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−［３
−（エチルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−
ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 参考例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボ
ン酸及び３−（エチルアミノメチル）−ピロリジンを用
い、実施例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２６３〜２６５°Ｃ（分解）〔α
）ｇＯ＝＋４２．５１°　（ｃ＝０．８２、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｈ２ａ　ＦＮ３０３　・ＨＣ／・
Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ：５６．１４　　Ｈ：６．３２　　Ｎ：９．
８２実測値　Ｃ５５，８１Ｈ：６．０８　　Ｎ：１０．
１９上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、水
１　ｘｉ当り該化合物を１９５ｍｇ溶解できた。

実施例１３ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−［３
−（イソプロピルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２
，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合
成 参考例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−（Ｓ）−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６
Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カル
ボン酸及び３−（イソプロピルアミノメチル）−ピロリ
ジンを用い、実施例２と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２３７〜２４１℃（分解）〔α〕
６°＝＋１７．３６°　（ｃ＝０．７６、ＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３０３・ＨＣ／・２Ｈ２
０として 計算値　Ｃ・５４．８４　　）１：６．７５　　Ｎ：９
．１４実測値　Ｃ：５４．５０　　Ｈ：６．５２　　Ｎ
：９．０６上記化合物を水（２０℃）に溶解させたとこ
ろ、水１１／当り該化合物を１３５ｍｇ溶解できた。

実施例１４ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン−
５−カルボン酸の合成 実施例２で得られた（＋）−８−フルオロ−２＝（Ｓ）
−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６
−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩１ｇに水
２０１１を加え溶解した。次にＢｉｏ−Ｒａｄ　ＡＣ３
−Ｘ４（Ｏｆｆ　ｆｏｒ＋＋＋）　［Ｂｉｏ−ＲａｄＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製］５ｇを加え、室温にて１０
分間反応させた。反応後、樹脂を炉去し、炉液を減圧濃
縮した。残渣にエタノール１０１１！を加え、減圧濃縮
すると、粉末状の物質が得られた。これを濾過し、エタ
ノール、ｎ−へキサンで洗浄することにより、標記化合
物０．６９ｇを得た。

微黄色無定形　ｍｐ：２９０℃以上黒色化〔α〕♂＝＋
２５．５°　（ｃ＝１．０２、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 実施例１５ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ〕キノリン
−５−カルボン酸・１／２硫酸塩の合成 実施例１４で得られた（＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ
）−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
６−オキソ−１，２−ジヒドロー６Ｈ−ピロロ［３，２
，１−ｉ　ｊ）キノリン−５＝カルボン酸０．５ｇを１
０１１の水に溶解し、ＩＮ硫酸を加えてｐＨ１とした。

水層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水から再
結晶して標記化合物０．４１ｇを得た。

白色稜状晶　ｍｐ：２６２〜２６５°Ｃ（分解）〔α）
ｇＯ＝＋２７．１５°　（ｃ＝０．５５１、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｉ２　ｏ　ＦＮ３０３・１／２
Ｈ２ＳＯａとして 計算値　Ｃ・５４．８２　　Ｈ：５．３７　　Ｎ：１０
．６５実測値　Ｃ：５４．６６　　Ｈ：５．３１　　Ｎ
：１０．５３実施例１６ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸・メタンスルホン酸塩の合成 実施例１４で得られた（＋）−８−フルオロ〜２−　（
Ｓ）−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５＝カルボン酸を用い、実
施例１５と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２４７〜２５１°Ｃ（分解）〔α
）ｇＯ＝＋３１．６２°　（ｃ＝０．５５４、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｉ２　ｏ　Ｆ　Ｎ３０３・ＣＨ
３５Ｏ３Ｈ−Ｉ２０として 計算値　Ｃ・４９．６６　　ｔ（：５，７０　　Ｎ：９
．Ｉ４実測値　Ｃ：４９．８０　　ｆｌ：５．６４　　
Ｎ：９．０８参考例７ （−）−８−フルオロ−２−（Ｒ）−メチル−９−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸の合出発原料として（−）−８，９−
ジフルオロ−２−（Ｒ）−メチル−６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリ
ン−５−カルボン酸（化合物ｂ）とＮ−メチルピペラジ
ンを用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ＋２４９〜２５２°Ｃ〔α〕ρ＝−
８，９８°　（ｃ＝０．８０６、ＤＭＳＯ） 上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。この塩酸塩を水
（２０℃）に溶解させたところ、水１　ｘｉ当り該塩を
１２Ｂ溶解できた。

参考例８ （−）−８−フルオロ−２−（Ｒ）−メチル−９−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ〕キノリン
−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 対応する出発原料を用い、実施例２と同様にし、て標記
化合物を得た。

〔α〕♂＝−１８，００°　（ｃ＝１．００、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ：１．３
０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） １．６３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．９５〜４．０５　（７Ｈ，ｍ） ４．９〜５．３　（１８，ｍ） ７．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８．９６　（Ｉ
Ｈ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、水１　
ｘｉ当り該化合物を１６７ｎ＋ｇ溶解できた。

薬理試験例１ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（ＭＩＣ１μｇ　／　ｚｌｌ　）を求めた［：ＣＨ
ＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、　２２．１１２６〜１１２８　
（１９７４）参照〕。結果を第１表に示す。

供試化合物Ａ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−〇−オキソー１，２−
ジヒドロー６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸（本発明化合物、実施例１） 供試化合物Ｂ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−６オキソー１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン−
５−カルボン酸　塩酸塩（本発明化合物、実施例２） 供試化合物Ｃ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−　（３
，４−ジメチル−１−ピペラジニル）６−オキソ−１，
２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ）キ
ノリン−５−カルボン酸（本発明化合物、実施例３） 供試化合物Ｄ （±）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実施例４） 供試化合物Ｅ （＋）−８−クロル−２−（Ｓ）−メチル−９−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３゜２．１−ｉｊ］キノリン−
５−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実施例５） 供試化合物Ｆ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
，５−ジメチル−１−ピペラジニル）６−オキソ−１，
２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノ
リン−５−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実施例
６）供試化合物Ｇ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−（３，
４，５−１リメチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ
−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［：３．　２．　１
−ｉ　ｊ）キノリン−５カルボン酸（本発明化合物、実
施例７）供試化合物Ｈ （−）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル９−　（３
−３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，
２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ）キ
ノリン−５−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実施
例８）供試化合物Ｉ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（（
３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−６−
オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸（本発明化合物、実
施例９）供試化合物Ｊ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−（Ｒ）−メチル−１−ピペラジニル）６−オキソ−１
，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［：３，２．１−ｉｊ）
キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実
施例１０）供試化合物Ｋ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−アミノ−１−ピロリジル）−６−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）キノリン−
５−カルボン酸（本発明化合物、実施例１１） 供試化合物Ｌ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−（３
−（、エチルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−６−
オキソ−１，２−ジヒドロー６Ｈ−ピロロ［３，２，１
−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩（本発明化
合物、実施例供試化合物Ｍ （＋）−８−フルオロ−２−（Ｓ）−メチル−９−［３
−（イソプロピルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２
，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩（本発
明化合物、実施例１３） 供試化合物Ｎ （−）−８−フルオロ−２−（Ｒ）−メチル−９−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊｌキノリン
−５−カルボン酸（（Ｒ）体、比較化合物、参考例７） 供試化合物０ ・８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊｌキノリン−５−カルボン酸
（ラセミ体、比較化合物、特開昭５５〜１４９２８４号
） 供試化合物Ｐ ・Ｓ−（−）　−９−フルオロ−３−メチル−１０＝（
４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２゜３−ｄ　ｅ〕　（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オフロキ
サシン（ｏ［１ｏｘａｃｉｎｅ）　、比較化合物） 製剤例１ 実施例１の化合物　　　　　　　　　２ｇ精製ラノリン
　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツロウ　　　　
　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　　
８８ｇ全量　　　　　１００ｇ サラシミッロウを加温して液状とし、ついで本発明化合
物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え液状となるま
で加温後、固化し始めるまで撹拌し、上記組成の軟膏剤
を得た。

製剤例２ 実施例２の化合物　　　　　　　２００■ブドウ糖　　
　　　　　　　　　　　２５０■注射用蒸留水　　　　
　　　　　適　　量注射用蒸留水に、本発明化合物及び
ブドウ糖を溶解させた後、５２Ａ’のアンプルに注入し
、窒素置換後１２１℃で１５分間加圧滅菌し、上記組成
の注射剤を得た。

製剤例３ 実施例５の化合物　　　　　　　１００ｇアビシェル〔
商標名、旭化成■製〕４０ｇコーンスターチ　　　　　
　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　２
ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工業■製、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース〕　１０ｇマクロゴール−６０
００３ｇ ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　４０ｇメタノール
　　　　　　　　　　　４０ｇ本発明化合物、アビシェ
ル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混
合研摩後糖衣Ｒ１０匡のキネで打錠した。得られた錠剤
をＴＣ−５、ポリエチレングリコール（マクロゴール６
０００）、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコ
ーティング剤で被覆し、上記組成のフィルムコーティン
グ錠を製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、化合物ａのＩ　Ｈ−ＮＭＲスペクトルである
。第２図は、化合物すのｌ　Ｈ−ＮＭＲスペクトルであ
る。 （以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２は基▲
   数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾６はアミノ基又は低
   級アルキルアミノ低級アルキル基を示す）を示す。Ｘ＾
   １はハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピロロキノリン誘導体又はその塩を有効成
   分として含有する抗菌剤。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾９は基▲
   数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ＾３とＲ＾５
   は同時に水素原子であってはならない。Ｒ＾１＾０は低
   級アルキルアミノ低級アルキル基を示す。）を示す。Ｘ
   ＾１はハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピロロキノリン誘導体又はその塩を有効成
   分として含有する抗菌剤。