JPH037286A - ピロロキノリン誘導体及びその合成用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なピロロキノリン誘導体及びその合成用
中間体に関する。

従来の技術とその問題点 抗菌作用を有するピロロキノリン誘導体としては、種々
のものが知られている。しかしながら、さらに優れた抗
菌活性を示す化合物が要望されている。

問題点を解決するための手段 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて、鋭意研究
を重ねた。その結果、優れた抗菌活性を有する化合物を
得ることに成功し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる、２
位の不斉炭素原子による光学活性なピロロキノリン誘導
体に係る。

〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す。Ｒ２はＲ３、Ｒ
４及びＲ５は同−又は異なって、水素原子又は低級アル
キル基を示す。Ｒ６はアミノ基又は低級アルキルアミノ
低級アルキル基を示す）を示す。Ｘｌはハロゲン原子を
示す。＊は不斉炭素原子を示す。〕 上記一般式（Ｉ）で表わされる、２位の不斉炭素原子に
よる光学活性な本発明化合物は、優れた抗菌作用を有し
ているため、抗菌剤として有用である。また、本発明化
合物（Ｉ）は、毒性が極めて低く、持続時間が長く、さ
らに経口投与した時にも優れた吸収性を示すという特徴
を有している。

さらに本発明化合物（Ｉ）は、中枢作用が弱いという点
にも特徴を有している。

さらに、本発明は、下記の、２位の不斉炭素原子による
光学活性化合物（ＩＩ）及び（ｍ）並びにピロロキノリ
ン誘導体（ＴＶ）をも提供する。

示す。Ａは低級アルキレン基を示す。〕上記一般式（ｎ
）の光学活性化合物は、上記本発明化合物（Ｉ）の合成
用中間体として有用である。

〔式中、Ｒ１、ＸＩ、Ｘ２及び＊は前記に同じ。〕上記
一般式（ｍ）の光学活性化合物も、上記本発明化合物（
Ｉ）の合成用中間体として有用である。

〔式中、ＲＩ　　Ｘｌ及び＊は前記に同じ。Ｘ２はハロ
ゲン原子を示す。Ｒ７は水素原子又は基〔式中、Ｒ１及
びＸｌは前記に同じ。Ｒ９は基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前
記に同じ。ただし、Ｒ３とＲ５は同時に水素原子であっ
てはならない。ＲＯは低級アルキルアミノ低級アルキル
基を示す。）を示す。〕 上記一般式（ＩＶ）のピロロキノリン誘導体は、優れた
抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。

また、本発明化合物（ＩＶ）は、毒性が極めて低く、持
続時間が長く、さらに経口投与した時にも優れた吸収性
を示すという特徴をも有している。

本明細書において示される各基は、より具体的には、そ
れぞれ次の通りである。

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、
沃素原子等を挙げることができる。その中でも、フッ素
及び塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、Ｉｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状のアルキル基を挙げることができる。その中でも、メ
チル、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。

低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、例えば、
メチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルア
ミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノ
メチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル
、メチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、エチル
アミノペンチル、プロピルアミノヘキシル基等の、アル
キル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル
であるアルキルアミノアルキル基を挙げることができる
。

Ｒ８で示される保護基としては、例えば、低級アルキル
基置換フェニルスルホニル基、低級アルキル基置換フェ
ニルカルボニル基等を挙げることができる。低級アルキ
ル基置換フェニルスルホニル基としては、例えば、パラ
トルエンスルボニル基等の、炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基が置換したフェニルスルホニル基を挙
げることができる。低級アルキル基置換フェニルカルボ
ニル基としては、例えば、４−メチルベンゾイル基等の
、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換
したフェニルカルボニル基を挙げることができる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン基等の炭素数１〜４
の直鎖又は分子鎖状アルキレン基を挙げることができる
。

本発明化合物は、例えば、下記反応行程式に従って製造
できる。

〔反応行程式〕

（１） （２） （３） （ＩＩａ） （ＩＩ　ｂ） （４） （４） （ＩＩＩ）　　　　　　　　　　（６）（Ｉ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７、Ｒ
６、Ｒ９、ＲＯｌＸｌ、Ｘ２、Ａ及び＊は前記に同じ。

Ｘ３はヒドロキシル基、ハロゲン原子又はカルボキシ基
の反応性誘導体残基を示す。Ｒ１１は低級アルキル基を
示す。〕上記一般式中、Ｘ３で示される力・ルボキシ基
の反応性誘導体残基としては、例えば、活性エステル残
基、酸無水物残基等を挙げることができる。

化合物（１）と環状アミノ酸若しくはその反応性誘導体
（２）の縮合反応は、通常のアミド結合形成反応（例え
ば、酸ハライド法、活性エステル法、酸無水物法、ＤＣ
Ｃ法等）に従って行なわれる。

例えば、酸ハライド法によれば、脱酸剤の存在下適用な
溶媒中にて、ラセミ化合物（１）に、Ｘ３がハロゲン原
子であるアシルハライド（２）を作用させることにより
、化合物（３）を得ることができる。脱酸剤としては、
例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、ピリジン、トリエチルアミン等を使用できる。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロロポルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等を使用で
きる。アシルハライド（２）の使用量は、化合物（１）
に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル量
〜３倍モル量程度とすればよい。反応は、通常−３０〜
１００℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度の温度下に
行なわれ、２０分〜２０時間程度で終了する。

光学活性体（ＩＩ　ａ）は、分別結晶若しくはシリカゲ
ル等を担体とするクロマトグラフィー又はそれらを組合
せることによって、化合物（３）から分離することがで
きる。

光学活性化合物（Ｉｌａ）において、２位の不斉炭素原
子による立体配置は、後記実施例１の化合物ａと同じで
ある。

分離される光学活性体（ｎａ）を、加水分解することに
より、化合物（ｎ　ｂ）が得られる。加水分解反応は、
慣用の加水分解用触媒の存在下溶媒中にて行なわれる。

加水分解用触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫
酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の
有機酸等を使用できる。また溶媒としては、例えば、水
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級
アルコール、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン、ジエチレングリコール等のエーテル類
、酢酸等を使用できる。該反応は、通常室温〜２００℃
程度、好ましくは５０〜１５０℃程度の温度下に行なわ
る。

化合物（ｎ　ｂ）をジアルキルエトキシメチレンマロネ
ートと反応させることにより、化合物（４）が得られる
。該反応は、無溶媒下又は溶媒中、好ましくは無溶媒下
に行なわれる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を使用できる。ジアルキル
エトキシメチレンマロネートの使用量は、通常化合物（
ｎｂ）に対し等モル量以上とすればよ（、無溶媒下で反
応させる場合には好ましくは等モル量、溶媒中で反応さ
せる場合には好ましくは１．１〜１．５倍モル量程度と
するのがよい。反応は、通常室温〜１５０℃程度、好ま
しくは１００〜１３０℃程度の温度下に行なわれ、通常
０．　５〜６時間程度で終了する。

化合物（４）の環化反応は、従来公知の各種環化反応に
準じて行なうことができる。具体的には、例えば、加熱
による環化法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、チオニルクロライド、濃硫酸、ボＩＪ　ＩＪリン酸
の酸性物質を用いる環化法等を挙げることができる。加
熱による環化法によれば、反応は、適当な溶媒中通常１
００〜２５０°Ｃ程度、好ましくは１５０〜２００°Ｃ
程度の温度下に行なわれる。溶媒としては、例えば、テ
トラフリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコー
ル、ジメチルエーテル等の高沸点炭化水素類及び高沸点
エーテル類を使用できる。また酸性物質を用いる環化法
によれば、反応は、化合物（４）に対して等モル量〜大
過剰量、好ましくは１０〜２０倍モル量の酸性物質を用
い、通常１００〜１５０°Ｃ程度の温度下に行なわれ、
０．５〜６時間程度で終了する。この環化反応によって
、一般式（ＩＩＩ）の化合物のエステル体を得ることが
できる。

上記エステル体を、慣用の加水分解用触媒の存在下溶媒
中にて加水分解することにより、化合物（ＩＩＩ）が得
られる。触媒及び溶媒は、上記光学活性化合物（ＩＩａ
）の加水分解に用いられるものと同様のものを使用でき
る。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは５
０〜１５０°Ｃ程度の温度下に行なわれる。

化合物（ＩＩＩ）と一般式Ｒ２Ｈ（式中Ｒ２は前記に同
じ。）で表わされる化合物（５）との反応は、不活性溶
媒中にて行なわれる。該溶媒としては、例えば、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール
、アミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコ
ール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム
等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げるこ
とができる。これらのうち、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド
が特に好ましい。化合物（ＩＩＩ）と化合物（５）の使
用割合は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できる
が、通常化合物（ｍ）に対して化合物（５）を等モル量
以上、好ましくは等モル−５倍モル量程度使用すればよ
い。該反応は、通常１〜２０気圧程度、好ましくは１〜
１０気圧程気圧圧力下、５０〜２００°Ｃ程度、好まし
くは８０〜１５０℃程度にて行なわれ、一般に１〜１０
時間程時間路了する。なお、該反応は、脱酸剤の存在下
に行なってもよい。脱酸剤としては１、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン等の第３級アミン類等を挙げることがで
きる。

また、化合物（４）又は化合物（ＩＩＩ）を用いてキレ
ート化合物（６）を得、これを化合物（５）と反応させ
て、化合物（Ｉ）を製造することもできる。

キレート化合物（６）を得る反応は、化合物（４）又は
化合物（ｍ）と三フッ化ホウ素又はその錯体とを、不活
性溶媒中にて反応させることにより行なわれる。三フッ
化ホウ素錯体としては、例えば、エーテル錯体、酢酸錯
体、ケトン錯体等の各種のものが使用できる。三フッ化
ホウ素又はその錯体の使用量は、化合物（４）又は化合
物（ＩＩＩ）に対して通常等モル量以上、好ましくは等
モル−２倍モル量程度とすればよい。不活性溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類を挙げることができる。反応は、通常１０
０〜２００°Ｃ程度、好ましくは１００〜１５０℃程度
の温度下に行なわれ、通常３〜１０時間程時間路了する
。

キレート化合物（６）と化合物（５）の反応は、前記化
合物（ＩＩＩ）と化合物（５）の反応と同様に行なわれ
る。該反応は、通常５０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは
５０〜１００℃程度の温度下に行なわれ、通常５〜２０
時間程時間路了する。

化合物は、公知のアルキル化法によって　Ｒ２がす。）
である化合物に変換できる。アルキル化法としては例え
ば、（ｉ）脱酸剤の存在下で一般式Ｒ，１３Ｘ４（式中
、Ｒ１３は低級アルキル基を示す。

Ｘ４はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物を反
応させる方法、（ｉｉ　）還元剤の存在下に低級アルカ
ノールを反応させる方法等を挙げることができる。例え
ば、（ｉｉ　）の方法によれば、反応は、還元剤の存在
下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。還元剤
としては、例えば、ギ酸ナトリウム−ギ酸、水酸化ホウ
素すトリウム、水酸化アルミニウムリチウム等を挙げる
ことができる。また溶媒としては、例えば、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン
等のエーテル類等を挙げることができる。

該反応は、通常５０〜２００６Ｃ程度、好ましくは５０
〜１５０°Ｃ程度の温度下に行なわれ、通常３〜１０時
間程時間路了する。

また、本発明の光学活性化合物のうち、塩を形成しうる
化合物は、対応するラセミ化合物から製造することもで
きる。

例えば、ラセミ化合物（１）から光学活性化合物（ｎｂ
）を得ることができる。すなわち、適当な溶媒中にて、
化合物（１）に光学活性化合物を反応させて、化合物（
１）の塩を形成させ、これを分別結晶後、得られる光学
活性な化合物（ｎ　ｂ）の塩を脱塩化することにより、
化合物（ｎ　ｂ）が得られる。

化合物（１）の塩形成に使用される光学活性化合物とし
ては、化合物（１）と塩を形成し得る光学活性化合物で
ある限り公知のものを広く使用でき、例えば（＋）及び
（−）の酒石酸、（−）のリンゴ酸、（−）のマンデル
酸、Ｄ及びＬのカンファー１０−スルホン酸等の光学活
性な酸を挙げることができる。これらの中でも、Ｄ及び
Ｌのカンファー１０−スルホン酸が特に好ましい。塩形
成反応に使用される溶媒としては、通常の光学分割にお
いて使用される溶媒を何れも使用でき、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を
挙げることができる。化合物（１）に対する光学活性化
合物の使用量は、通常０．３〜３倍モル程度、好ましく
は０．　５倍〜等モル程度とすればよい。該反応は、通
常Ｏ〜１００°Ｃ程度、好ましくは室温〜５０’Ｃ付近
にて好適に進行する。

上記で形成される化合物（］−）の塩を分別結晶する方
法としては、従来公知の方法をいずれも適用できる。

分別結晶によって得られる化合物（ｎｂ）の塩の脱塩反
応は、塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれ
る。ここで使用される溶媒としては、前記の塩形成反応
で使用される溶媒をいずれも使用することができる。ま
た塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙
げることができる。塩基性化合物は、通常過剰量使用す
るのがよい。

なお、本発明の２位の不斉炭素原子による光学活性化合
物は、全て、２位の不斉炭素原子による立体配置が後記
実施例１の化合物（ａ）の立体配置と同一である。

本発明化合物は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより、容易に酸付加塩とすることができる。該酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げること
ができる。

また本発明化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物
を作用させることにより、容易に塩とすることができる
。該塩基性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム
、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の酸付加塩
は、水に対する溶解性が優れているため、特に注射剤と
して好適に使用され得る。これら酸付加塩の中でも塩酸
塩、硫酸塩及びメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩
が特に好ましい。一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物のフリ一体は、斯かる塩を製造するための中間体とし
て好適に使用され得る。

上記各方法で製造される化合物は、通常の分離手段、例
えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄屑クロマトグラフィー、溶媒抽出法等に
より、容易に反応系から単離精製され得る。

上記一般式（Ｉ）、（ｍ）及び（ＩＶ）で表わされる本
発明化合物及びその塩を抗菌剤として用いるに当っては
、通常、これを薬理的に許容される適当な製剤用担体と
組合せて製剤化する。担体としては、慣用のものがいず
れも使用でき、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色
剤、崩壊剤等を挙げることができる。

抗菌剤の投与単位形態は、治療目的等に応じて適宜選択
できる。具体的には、例えば、錠剤、火剤、散剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤、
（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を挙げることができる。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦
形剤を用いて調製される。

この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤
（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖
、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カ
ルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリ
ウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン
、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン
等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト
、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤
等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠或は二重錠、多層錠とすること
ができる。火剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。半割の形
態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物
を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、且つ血液と等張であるのが好ましい。これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、乳酸水
溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合、等強
性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖或は
グリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させてもよい。

ペースト、クリーム及びゲルの形態に製剤するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グ
リセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は
、特に限定されず広い範囲から適宜選択されるが、通常
医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下又は腹腔内投与され、半開の場合には直腸内
投与され、また軟膏剤の場合には塗布される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常、１日当り、有効成分である本発明化合物を１０ｍ
ｇ〜５ｇ／ｂｏｄｙ程度含有する製剤組成物を３〜４回
に分けて投与すればよい。

実　　　施　　　例 以下に実施例、参考例、薬理試験例及び製剤例を挙げる
。

実施例１ （±）−４，５−ジフルオロ−２−メチル−２゜３−ジ
ヒドロインドール４７．４ｇを塩化メチレン４７０ｚ＃
に溶解し、水冷下ピリジン４５ｙＩ！を加えた。これに
、水冷下、（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリ
ン９８．８ｇと塩化チオニル８０１１から製造した酸ク
ロリドの塩化メチレン３００７Ａ’溶液を滴下した。滴
下後、室温で１．５時間反応させた。反応液を、１０％
塩酸７５０ｙＣ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。塩化メチレンを留去し、残渣をエーテルで洗い出
し、ベンゼン及びエタノールで順次洗浄した。

全ての洗浄液を濃縮し、残渣をシリカゲル３ｋｇのカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（
３０：１〜１５：１）にて溶出し、生成物と副成物を得
た。生成物を、イソプロパノ−ルーベンゼンから再結晶
して、下記物性値を有する、（−）−４，５−ジフルオ
ロ−２−メチル１、−　（（Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニルプロリル）−２，３−ジヒドロインドール（化
合物ａ）５１．８ｇを得た。

白色稜状晶　ｍＩ）：１６８〜１７０℃〔α）ｇＯ＝−
１０，３８°（ｃ＝１．０６、クロロホルム） 元素分析値　Ｃ２１Ｈ２゜Ｆ２Ｎ２０３Ｓとして 計算値　Ｃ：５９．９０　１１：５．２７　　Ｎ：６．
６６実測値　Ｃ：５９．７３　　Ｈ：５．２４　　Ｎ：
６．７４化合物ａのＮＭＲスペクトルを、第１図に示す
。

また、代表的なピークを以下に示す。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　／ＴＭＳ）δ：１．
２６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）１．６３〜２．
２　（４Ｈ，ｍ） ２、　３６　（３Ｈ，ｓ） ２．８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）３、　２〜３
．　７　（３Ｈ，ｍ） ４．５〜４．７　（ＩＨ，ｍ） ４．８〜５．２　（１’Ｈ，ｍ） ７．３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．７　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．０７〜７．５　（ＬＨ
，ｍ） ７．６〜７．９　（ＬＨ，ｍ） 上記物性値を有する化合物ａを原料として用いた場合に
、優れた抗菌活性を示す、実施例３．５．７〜９及び１
２〜１９の本発明化合物が得られる。

副成物を再結晶し、下記物性値を有する（−）−４，５
−ジフルオロ−２−メチル−１−［（Ｓ）−Ｎ−ｐ−４
ルエンスルホニルプロリル〕−２゜３−ジヒドロインド
ール（化合物ｂ）を得た。

ｍｐ：２３６〜２３９°Ｃ 〔αＩｇＯ＝−７１．８４°（ｃ＝１．０４、クロロホ
ルム） 該化合物のＮＭＲスペクトルを、第２図に示す。

また、代表的なピークを以下に示す。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）δ：１．３
６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ）１．６〜２．２５
　（４Ｈ，ｍ） ２．４１　（３Ｉ−（、ｓ） ２．８３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）３．０５〜
３．６４　（３Ｈ，ｍ） ４．５〜４．９５　（２Ｈ，ｍ） ７．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．７４　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）７．０７〜７．５５　
（ＬＨ，ｍ） ７．６〜７．９　（ＬＨ，ｍ） 実施例２ （＋）−４，５−ジクロル−２−メチル−１（（Ｓ）−
Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルプロリル）−２，３−ジヒ
ドロインドールの合成（±）−４，５−ジクロル−２−
メチル−２゜３−ジヒドロインドールを出発原料として
用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た。

白色稜状晶　ｍｐ：１７０〜１７３°Ｃ（α）ｇｏ＝＋
４３．０°　（ｃ＝０．４、クロロホルム） 元素分析値　Ｃ２＋　Ｉ２２　ＣＩ２　Ｎ２０３　Ｓと
して 計算値　Ｃ：５５．６３　１１：４．ｌ１６　　Ｎ：６
．Ｉ８実測値　Ｃ：５５．４６　１１：４．７８　　Ｎ
：６．　＋４実施例３ （−）　−４，５−ジフルオロ−２−メチル−２゜３−
ジヒドロインドール　ｐ−１ルエンスルホン酸塩の合成 実施例１で得られた化合物（ａ）の（−）　−４゜５−
ジフルオロ−２−メチル−１−（（Ｓ）−Ｎｐ−トルエ
ンスルホニルプロリル：ｌ−２，３−ジヒドロインドー
ル５１．７ｇを、水酸化カリウム６９ｇ１水５０１１及
びメタノール２００ｚｌの溶液に加え、３．５時間加熱
還流した。反応後室温に戻し、１／４量になるまで減圧
濃縮し、水８００ｚＩ！を加え、エーテル４００ｚｌで
２回抽出した。

エーテル層を水３００ｚＡ’及び飽和食塩水で洗浄し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。

炉液にｐ−）ルエンスルホン酸１水和物２４ｇを加え、
３０分間攪拌した。析出物を矢数し、酢酸エチル−エタ
ノールから再結晶して、標記化合物２５．８ｇを得た。

白色稜状晶　ｍり：１４４〜１４７℃ 〔α）ｇＯ＝−２，２２°　（ｃ＝１．３５、メタノー
ル） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　７　Ｆ２　ＮＯ３Ｓとし
て計算値　Ｃ：５６．２９　１１：５．０２　　Ｎ：４
．１０実測値　Ｃ：５６．１３　　Ｈ：５．０３　　Ｎ
：４．ｌｌ実施例４ （−）−４，５−ジクロル−２−メチル−２゜３−ジヒ
ドロインドールの合成 実施例２で得られた化合物を用い、実施例３と同様にし
て標記化合物を得た。

油状物 〔α１３０＝−２７，６°　（ｃ＝１．２、クロロホル
ム） 実施例５ （＋）−８，９−ジフルオロ−２−メチル−６＝オキソ
−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ
）キノリン−５−カルボン酸の合成 実施例３で得られたＣ−）−４，５−ジフルオロ−２−
メチル−２，３−ジヒドロインドール９ｇに、ジエチル
エトキシメチレンマロネート１１．５ｇを加え、１４０
〜１５０°Ｃにて３０分間加熱した。冷却後、これに、
リン酸３２．１ｇと五酸化リン３２．１ｇから調製され
るポリリン酸を加え、１４０〜１５０℃にて３０分間加
熱した。

反射後室温まで冷却し、６００１１の氷水に投入し、２
０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３に調整し、析出す
る固体を炉取した。これを、酢酸１１１１１／及び濃塩
酸３０１１１の混液に加え、５．５時間加熱還流した。

反応液を氷水１１に投入し、析出物を炉取し、水、イソ
プロパツール、エーテルで順次洗浄し、乾燥することに
より、標記化合物８．８６ｇを得た。ｍｐ：２７９〜２
８３°Ｃ〔α）ｇｏ＝＋２６．３２°　（ｃ＝０．５７
、ＤＭＳＯ） 一部をＤＭＦ　　Ｈ２Ｏで再結晶した。

元素分析値　ｃ、３８９Ｆ２　ＮＯ３として計算値　Ｃ
：５８．８？　　）Ｉ：３．４２　　Ｎ：５．２８実測
値　Ｃ：５８．８７　　Ｈ：３．１５　　Ｎ：５．２８
実施例６ （＋）−８，９−ジクロル−２−メチル−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）
キノリン−５−カルボン酸の合成 実施例４で得られた化合物を用い、実施例５と同様にし
て標記化合物を得た。

ｍｐ　：　２６８〜２７０°Ｃ 〔α）ｇｏ＝＋１５．５°　（ｃ＝０．５、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ１０Ｈｇ　Ｃ１２ＮＯ３とシテ計算値　
Ｃ：５２．３５　１１：３．０２　　Ｎ：４．７０実測
値　Ｃ：５２．２４　　Ｈ：２．９８　　Ｎ：４．９１
実施例７ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ１．２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ（，３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸の合成実施例５で得られた（＋）−８，９−ジ
フルオロ−２−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸　１３．５ｇをジエチルエーテル５００ｚ／に
懸濁し、三フッ化硼素ジエチルエーテル錯体１０ｘｌを
加え、室温で５時間攪拌した。反応後沈殿物を炉取し、
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これをヘキサメ
チルリン酸トリアミド１００ｚ／に溶解し、トリエチル
アミン１４．２１／及びＮ−メチルピペラジン７．５ｚ
／を加え、４０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出する黄色固体
を炉取した。これをメタノール４００１１に懸濁し、ト
リエチルアミン２５ｘｌを加え、２５時間加熱還流した
。溶媒を減圧留去し、残渣に水３００ｚＡ’を加え、１
０％塩酸でｐＨを１に調整し、不溶物を炉去した。炉液
を減圧濃縮し、残渣をエタノール−水から再結晶して標
記化合物の塩酸塩を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ　：　２８５−２９０’Ｃ（分解）
〔α］ＢＯ＝＋１０．７０°　（ｃ＝０．８７３、ＩＮ
　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ１ａ　Ｈ２ｏ　ＦＮ３　’０３　・ＨＣ
ｌ・Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ：５４．０７　１１：５．７９　　Ｎ：ｌＯ
，５１実測値　Ｃ：５４．３１　　Ｈ：５．６３　　Ｎ
：ＩＯ，６２上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解させた
ところ、水１７Ａ’当り該化合物を２３０ｆｆｉｇ溶解
できた。

この塩酸塩を水２００ｚｌに溶解し、２０％ＮａＯＨで
ｐＨを１１とした後、１０％塩酸でｐＨを７．３に調整
し、クロロホルム２１で３回抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、得られ
た固体をＤＭＦ＝エタノールから再結晶して、標記化合
物１０．５ｇを得た。

微黄色稜状晶　ｒｎｐ：２５０〜２５３°Ｃ〔αＩｇＯ
＝＋９．２４°　（ｃ＝０．８６６、ＤＭ　Ｓ　Ｏ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｉ２　ｏ　ＦＮＯ３として計算
値　Ｃ：６２．６０　　Ｈ：５．８４　　Ｎ：１２．ｌ
？実測値　Ｃ：６２．４０　１（：５．８５　　Ｎ：Ｉ
２．Ｉ３実施例８ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カル
ボン酸・塩酸塩の合成 実施例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ６Ｈ−ピロロ
（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸３ｇを
ヘキサメチルリン酸トリアミド３０１１に懸濁し、３．
４ｇの２−メチルピペラジンを加え、油浴温度１２０〜
１３０°Ｃで１時間反応した。その後溶媒を減圧留去し
、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を戸数した。これを
水１５０１！に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ８
とし、次いで１０％塩酸を加えてｐ　Ｈを１とした。

水層を活性炭処理後濃縮し、得られた残渣をエタノール
−水から再結晶して標記化合物３．２８ｇを得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２７８〜２８３℃（分解）〔α〕
６°＝＋２７．５２°　（ｃ＝０．５４５、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｉ２　ｏ　ＦＮ３０３　・ＨＣ
Ａ’・Ｉ２０として 計算値　Ｃ：５４．０Ｉ　　Ｈ・５．７５　　Ｎ：Ｉｏ
、５０実測値　Ｃ：５４．２８　　ｆｌ：５．５６　　
Ｎ：ｌＯ，５５’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭ
Ｓ）δ１．３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） １．６３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ２．９５〜４．０５　（７Ｈ，ｍ） ４、、　９−５．３　（ＩＨ，ｍ） ７．６４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）８、　９６　　
（ＩＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０’Ｃ）に溶解させたところ、水１
　ｚｌ当り該化合物を３８５ｍｇ溶解できた。

上記の塩酸塩を常法に従いアルカリ加水分解して、（＋
）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボ
ン酸を得た。

〔α〕♂＝＋２５．５°　（ｃ＝１．０２、ＩＮ　　Ｎ
ａＯＨ） Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６　＋Ｄ２０／ＴＭＳ）δ　
： １、　３１　　（３Ｈ。

１、　６５　　（３Ｈ。

２、　５３　　（２Ｈ。

２、９５〜４゜ ４、９〜５．３ ７、　６３　　（ＬＨ。

ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ） ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ） ｂｓ） １　（ｍ） （２Ｈ，ｍ） ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ） ８、　９２　　（ＬＨ，ｓ） 上記化合物を水（２０℃）に溶解させたところ、水１　
ｚｌ当り該化合物を１４３ｍｇ溶解できた。

実施例９ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３゜４−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２゜１−ｉｊ〕キノリン−
５−カルボン酸 実施例８で得られた（＋）−８−フルオロ−２−メチル
−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ
−１，２−ジヒドロー６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ
）キノリン−５−カルボン酸７ｇにギ酸ナトリウム３６
ｇ、９９％ギ酸９０ｚｌｌ及び３７％ホルマリン９０１
１を加え、３時間加熱還流した。反応後減圧濃縮し、残
渣に水２００ｚＩｌを加え、２０％水酸化ナトリウムで
ｐＨ７，５とし、クロロホルム５００ｉ／で２回抽出し
、有機層を飽和食塩水及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、標記化合物５．５
ｇを得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２１０〜２１２°Ｃ（分解）〔α
］ｇｏ＝１０．５３°　（ｃ＝０．５７、ＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ） 元素分析値　ＣＩ　９　Ｎ２２　Ｆ　Ｎ３０３として計
算値　Ｃ：６３．　ｓｏ　　Ｈ；６．１７　　Ｎｕｌｌ
、　６９実測値　Ｃ：６３．２０　　Ｈ：６．１７　　
Ｎ：１１．５５上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２７８〜２８２℃（分解）（α）
ｇｏ＝１２．１３°　（ｃ＝０．５８、ＩＮ　　Ｎａ０
Ｈ） 元素分析値　ＣＩ　９　Ｎ２２　ＦＮ３０３・ＨＣＡ’
Ｉ４２０として 計算値　Ｃ：５５．１４　　Ｈ：６．０９　　Ｎ：ｌＯ
，１５実測値　Ｃ：５５．２９　　）１：５．９７　　
Ｎ：１ＯＪ４実施例１０ （±）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カル
ボン酸・塩酸塩出発原料として（±）−８，９−ジフル
オロ−２−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６
Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボ
ン酸を用い、実施例８と同様にして標記化合物を得たつ 微黄色稜状晶　ｍｐ：２５８〜２６１°Ｃ（分解）元素
分析値　ＣＩ　ａ　Ｎ２　ｏ　ＦＮ３０３　・ＨＣ／・
Ｎ２０として 計算値　Ｃ：５４．０１　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：ｌＯ
，５０実測値　Ｃ：５３．８６　　Ｈ：５．８２　　Ｎ
：ｌＯ，３６上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解させた
ところ、水１１１！当り該化合物を１５２ｍｇ溶解でき
た。

実施例１１ （＋）＝８−クロル−２−メチル−９−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ−１゜２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カル
ボン酸・塩酸塩の合成出発原料として実施例６で得られ
た（十）　−８゜９−ジクロル−２−メチル−６−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉ
ｊ〕キノリン−５−カルボン酸と２−メチルピペラジン
を用い、実施例８と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐコ２６８〜２７０°Ｃ（分解）〔α
）ｇｏ＝＋１５．５°　（ｃ＝０．５０、Ｉ　Ｎ　　Ｎ
　ａ　ＯＨ） 元素分析値　Ｃ１Ｂ　Ｎ２　ｏ　ＣＡ’Ｎ３０３ＨＣＩ
醗Ｈ２０として 計算値　Ｃ：５１．９２　　Ｌ５．５３　　Ｎ：ｌＯ，
ＩＯ実測値　Ｃ：５１．６９　１（：５．４２　　Ｎ：
　９．９２上記化合物を水（２０℃）に溶解させたとこ
ろ、水１７ＡＦ当り該化合物を２３１ｍｇ溶解できた。

実施例１２ （＋）　−８−フルオロ−２−メチル−９−（３゜５−
ジメチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−
ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２゜１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 出発原料として実施例５で得られた化合物と２゜６−シ
メチルピペラジンを用い、実施例８と同様にして標記化
合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ　：　２８８〜２９５°Ｃ（分解）
〔α）ｇＯ＝＋１０．５９°　（Ｃ＝０．８５、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　ＣＩ　９　Ｎ２３　Ｃ１ｌ　ＦＮ３０３２
Ｈ２０として 計算値　Ｃ：５２．８４　　ｔ−１：６．３０　　Ｎ：
　９．７３実測値　Ｃ：５２．５６　　Ｈ：５．９８　
　Ｎ：　９．４７上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解さ
せたところ、水１１！当り該化合物を１７５ｍｇ溶解で
きた。

実施例１３ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３゜４．５
−１リメチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，
２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ：］］
キノリンー５−カルボンの合成 実施例５で得られた化合物と１．　２．　６−１１Ｊメ
チルピペラジン用い、実施例９と同様にして標記化合物
を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２０４〜２０６°Ｃ〔α）　ｇＯ
＝＋１６．　５７°　（ｃ＝０．９０５、ＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｎ２４　Ｆ　Ｎ３０３として計算
値　Ｃ：６４．３３　　Ｈ：６．４８　　Ｎ：Ｉｌ、２
５実測値　Ｃ：６４．ＩＩ　　Ｈ：６．２４　　Ｎ：１
１．０６上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶 ｍｐ：２６８〜２７１°Ｃ（分解） ［α］３０＝＋１８．９９°　（ｃ＝０．　９１３、Ｉ
Ｎ　　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｎ２４　ＦＮ３０３　・ト（ＣＡ
’・Ｎ２０として 計算値　Ｃ：５６．１４　　ｔｌ：６．３６　　Ｎ：９
．８２実測値　Ｃ：５５．８８　　ｆｌ：６．４５　　
Ｎ：９．７１実施例１４ （−）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−Ｓ−メ
チル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２゜１−ｉｊ〕キノリン−５
−カルボン酸・塩酸塩の合成 実施例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ６Ｈ−ピロロ
（３，２，１−ｉｊ）キノリン５−カルボン酸及びＳ−
（＋）−２−メチルピペラジンを用い、実施例８と同様
にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２９９°Ｃ（分解）〔α：１Ｆ＝
−１，６７°　（ｃ＝０．６０、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｎ２　ｏ　ＦＮ３０３　・ＨＣ
ｌ・Ｎ２０として 計算値　Ｃ：５４．Ｏｌ　　ｔｌ：５．７５　　Ｎ：Ｉ
Ｏ，５０実測値　Ｃ：５３．９２　　）１：５．９３　
８：ＩＯ，２４実施例１５ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−８−４
−ジメチル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉ　ｊ）キノ
リン−５−カルボン酸の合成 実施例１４で得られた（−）−８−フルオロ２−メチル
−９−（３−３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−
ｉｊ）キノリン−５〜カルボン酸を用い、実施例９と同
様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２１７〜２１−９℃Ｃａ〕Ｂ〇−
十２．８６°　（Ｃ＝０．３５、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　９８２２　ＦＮ３０３として計算値
　Ｃ：６３．５０　　Ｈ：６．１７　　Ｎ・１１．６９
実測値　Ｃ：６３．６３　　ｔｌ：６．０５　　Ｎ：Ｉ
ｌ、４７上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微黄色稜状晶 ｍｐ：２８１〜２８３℃（分解） 〔α［０＝＋３．３０°　（Ｃ＝０．３６、ＩＮ　　Ｎ
ａ０Ｈ） 元素分析値　ｃ、、　Ｎ２２　ＦＮ３０３−Ｈｃｌ・Ｎ
２０として 計算値　Ｃ：５５．１４　　トロ、０９　　Ｎ：ｌＯ，
Ｉ５実測値　Ｃ：５４．９７　１１：６．２２　　Ｎ：
１Ｏ１０３実施例１６ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−Ｒ−メ
チル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピロロＣ３，２゜１−ｉｊ〕キノリン−５
−カルボン酸・塩酸塩の合成 実施例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ６Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸及び
Ｒ−（−）−２−メチルピペラジンを用い、実施例８と
同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐコ２９５°Ｃ（分解）〔α）ｇｏ＝
＋３５．２９°　（ｃ＝０．６８、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ａ　Ｈ２ｏ　ＦＮ３０３　・ｆ（Ｃ
Ｉ・Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ・５４．０１　　Ｈ：５．７５　　Ｎ：ｌＯ
，５０実測値　Ｃ：５４．１７　１１：５．８２　　Ｎ
：ｌＯ，３８実施例１７ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−アミノ
−１−ピロリジル）−６−オキソ−１゜２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カル
ボン酸の合成 実施例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｉ４−ピ
ロロ［３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸
　７ｇにアミノピロリジン・２塩酸塩２１ｇ、１．８−
ジアザビシクロ［５，４゜０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）４０ｚｌ及びヘキサメチルリン酸トリアミド７０１
１を加え、油浴温度１２０〜１３０℃で２時間反応させ
た。その後、溶媒を減圧留去し、残渣を２％塩酸水１０
０ｚＡ’に溶解した。不溶物を炉去し、炉液を濃縮し、
残渣をエタノール−水で再結晶した。得られた結晶を水
３０ｘｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え
てｐＨを８とした。析出した結晶を屏取し、乾燥して標
記化合物１．４ｇを得た。

微緑色稜状晶　ｍｐ　：　２６５〜２７１°Ｃ（分解）
〔α）、ＳＯ＝＋１１９．４°　（ｃ＝０．３３５、Ｉ
Ｎ　　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　７　Ｈ＋　ａ　ＦＮ３０３３Ｈ２０
として 計算値　Ｃ：５２．９８　１１：６．２８　　Ｎ：ＩＯ
，９０実測値　Ｃ：５３．０３　　Ｈ：６．０４　　Ｎ
ｉｌ口、８０上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。

微緑黄色稜状晶 ｍｐ：２５８〜２６２°Ｃ（分解） 〔α）ｇｏ＝＋１２５．１°　（ｃ＝０．３４、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　７　Ｈ＋　ｓ　ＦＮ３０３　・ＨＣ
Ｉ！・２Ｈ２０として 計算値　Ｃ：５０．５６　　Ｈ：５．７４　　Ｎ：ＩＯ
，４１実測値　Ｃ：５０Ｊ３　　Ｈ：５．５７　　Ｎ：
Ｉｏ、２７この塩酸塩を水（２０℃）に溶解させたとこ
ろ、水１ｘｉ当り該塩を１５８ｍｇ溶解できた。

実施例１８ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−〔３−（エチ
ルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−６−オキソ−１
，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉ　ｊ）
キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩の合成 実施例５で得られた（＋’）　−８，−９−ジフルオロ
−２−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ６Ｈ−ピ
ロロ（３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸
及び３−（エチルアミノメチル）−ピロリジンを用い、
実施例８と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２６３〜２６５℃（分解）〔α）
ｒ＝＋４２．５１°　（Ｃ＝０．８２、ＩＮ　　Ｎａ０
Ｈ） 元素分析値　Ｃ２ｏ　Ｈ２４ＦＮ３０３　・ＨＣＩ・Ｈ
２Ｏとして 計算値　Ｃ：５６．　＋４　１１：６．３２　　Ｎ：　
９．８２実測値　Ｃ；５５．８１　　Ｈ：６．０８　　
Ｎ：ｌＯ，１９上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解させ
たところ、水１１／当り該化合物を１９５ｍｇ溶解でき
た。

実施例１９ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−〔３−（イソ
プロピルアミノメチル）−１−ピロリジルコ−６−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ）キノリン−５＝カルボン酸・塩酸塩の合成 実施例５で得られた（＋）　−８，９−ジフルオロ−２
−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６８−ピロ
ロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸及び
３−（イソプロピルアミノメチル）−ピロリジンを用い
、実施例８と同様にして標記化合物を得た。

微黄色無定形　ｍｐ：２３７〜２４１℃（分解）〔α）
ＢＯ＝＋１７．３６°　（ｃ＝０．７６、ＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ） 元素分析値　Ｃ２＋　Ｈ２ｅ　ＦＮ３０３　・ＨＣｌ・
２Ｈ２０として 計算値　Ｃ・５４．８４　１１：６，７５　　Ｎ：９．
１４実測値　Ｃ：５４．５０　１１：６．５２　　Ｎ：
９．０６上記化合物を水（２０°Ｃ）に溶解させたとこ
ろ、水１１１！当り該化合物を１３５ｍｇ溶解できた。

実施例２０ （＋）　−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−
カルボン酸の合成実施例８で得られた（＋）−８−フル
オロ−２−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ（
３，２，１−ｉ　ｊ）キノリン−５−カルボン酸・塩酸
塩１ｇに水２０１１を加え溶解した。次に８ｉｏ−Ｒａ
ｄ　ＡＣ３−Ｘ４（ＯＨＩｏｒｍ）　［Ｂｉｏ−Ｒａｄ
　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製］５ｇを加え、室温にて
１０分間反応させた。

反応後、樹脂を炉去し、炉液を減圧濃縮した。残渣にエ
タノール１０１１を加え、減圧濃縮すると、粉末状の物
質が得られた。これを濾過し、エタノール、ｎ−へキサ
ンで洗浄することにより、標記化合物０．６９ｇを得た
。

微黄色無定形　ｍｐ：２９０℃以上黒色化〔α〕♂＝＋
２５．５°　（ｃ＝１．０２、ＩＮ　　Ｎａ０Ｈ） 実施例２１ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸・１／２硫酸塩の合成 実施例２０で得られた（＋）−８−フルオロ−２−メチ
ル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ〜ピロロＣ３，２，１−ｉ
　ｊ）キノリン−５−カルボン酸０．５ｇを１０１１の
水に溶解し、１．　Ｎ硫酸を加えてｐ　Ｈ１とした。水
層を減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水から再結
晶して標記化合物０．４１ｇを得た。

白色稜状晶　ｍｐ　：　２６２〜２６５°Ｃ（分解）〔
α）ｇＯ＝＋２７．１５°　（ｃ＝０．５５１、ＩＮ　
　Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２ｏ　ＦＮ３０３・１／２Ｈ
２８０４として 計算値　Ｃ：５４．８２　　ｔｌ：５．３７　　Ｎ：ｌ
Ｏ，６５実測値　Ｃ：５４．６６　　Ｈ：５ＪＩ　　Ｎ
：ｌＯ，５３実施例２２ （＋）＝８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ［３，２，１ｉｊ〕キノリン−５−カル
ボン酸・メタンスルホン酸塩の合成 実施例２０で得られた（＋）−８−フルオロ−２−メチ
ル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）−６−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ）キノリン−５−カルボン酸を用い、実施例２１と同
様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ：２４７〜２５１°Ｃ（分解）〔α
）ｇｏ＝＋３１．６２°　（ｃ＝０．５５４、ＩＮ　　
Ｎａ０Ｈ） 元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２ｏ　ＦＮ３０３・ＣＨ３５
Ｏ３Ｈ−Ｈ２Ｏとして 計算値　Ｃ・４９．６６　　Ｈ：５．７０　　Ｎ：９．
１４実測値　Ｃ：４９．８０　　ｔｌ：５．６４　　Ｎ
：　９．０８参考例１ （−）−８−フルオロ−２−メチル−９−（４〜メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロＣ３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カ
ルボン酸の合成出発原料として（−”）−８，９−ジフ
ルオロ２−メチル−６〜オキソ−１，２−ジヒドロ−６
Ｈ−ピロロし３．２．１−ｉｊ）キノリン−５−カルボ
ン酸（化合物ｂ）とＮ−メチルピペラジンを用い、実施
例７と同様にして標記化合物を得た。

微黄色稜状晶　ｍｐ　：　２４９〜２５２°Ｃ〔α］Ｍ
Ｏ＝−８，９８°　（ｃ＝０．８０６、ＤＭＳＯ） 上記化合物を常法に従い塩酸塩とした。この塩酸塩を水
（２０℃）に溶解させたところ、水１　ｚ／当り鎖環を
１２ｍｇ溶解できた。

参考例２ （−）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ―１．２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ（３，２，１１」〕〕キノリンー５−カ
ルボン酸塩酸塩の合成 対応する出発原料を用い、実施例８と同様にして標記化
合物を得た。

〔α）ｇ２＝−１８，００°　（ｃ＝１．　００、ＩＮ
　　　ＮａＯＨ） Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　／ＴＭ　Ｓ）　　
δ　：１、　３０　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）１
、　６３　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）２、　９５
〜４．　０５　　（７Ｈ，ｍ）４、　９〜５．　３　　
（ＩＨ，ｍ） ７、　６４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ）８、　
９６　　（ＩＨ，ｓ） 上記化合物を水（２°Ｏ’Ｃ）に溶解させたところ、水
１１１当り該化合物を１６７ｍｇ溶解できた。

薬理試験例１ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｙｌ）を求めた（ＣＩＩＥＭＯＴ
ＩＩＥＲＡＰＹ、　２２．１１２６〜１１２８　（１９
７４）参照〕。結果を第１表に示す。

供試化合物Ａ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキ’／　＝１．２−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ピロロ（：３．　２．　１−ｉｊ）キノリ
ン−５−カルボン酸（（＋）体、本発明化合物、実施例
７） 供試化合物Ｂ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カル
ボン酸　塩酸塩（本発明化合物、実施例８） 供試化合物Ｃ （＋）−８−クロル−２−メチル−９−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−６−オキソ−１゜２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カル
ボン酸・塩酸塩（本発明化合物、実施例１１） 供試化合物Ｄ （＋）−８−フルオロ−２−メチル−９−（３−アミノ
−１−ピロリジル）−６−オキソ−１゜２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロロ［３，２′、１−ｉｊ〕キノリン−５−カ
ルボン酸（本発明化合物、実施例１７） 供試化合物Ｅ ・８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ
−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン
酸（ラセミ体、比較化合物、特開昭５５−１４９２８４
号） 供試化合物Ｆ （−）−８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−６−オキソ−１，２−ジヒドロ
−６Ｈ−ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カ
ルボン酸（（−）体、比較化合物、参考例１） 供試化合物Ｇ ・Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７ｌ−１−ピリド〔１，２３−ｄ　ｅ〕［１
，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（オフ０キサ
ジン（ｏｌｌｏｘａｃｉｎｅ）　、比較化合物） 製剤例１ 実施例７の化合物　　　　　　　　　２ｇ精製ラノリン
　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツロウ　　　　　
　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　８８
ｇ全量　　　　　１００ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、ついで本発明化合
物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え液状となるま
で加温後、固化し始めるまで撹拌し、上記組成の軟膏剤
を得た。

製剤例２ 実施例８の化合物　　　　　　　２００ｍｇブドウ糖　
　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ注射用蒸留水　　　
　　　　　　適　　量注射用蒸留水に、本発明化合物及
びブドウ糖を溶解させた後、５　ｘｌのアンプルに注入
し、窒素置換後１２１°Ｃで１５分間加圧滅菌し、上記
組成の注射剤を得た。

製剤例３ 実施例１１の化合物　　　　　　１００ｇアビシェル〔
商標名、旭化成■製〕４０ｇコーンスターチ　　　　　
　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　２
ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工業■製、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース〕　１０ｇマクロゴール−６０
００３ｇ ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　４０ｇメタノール
　　　　　　　　　　　４、

【図面の簡単な説明】

第１図は、化合物ａのＩＨ−ＮＭＲスペクトルである。 第２図は、化合物すの’Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｛１｝一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２は基▲
   数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を示す。Ｒ＾６はアミノ基又は低
   級アルキルアミノ低級アルキル基を示す）を示す。Ｘ＾
   １はハロゲン原子を示す。＊は不斉炭素原子を示す。〕 で表わされる、２位の不斉炭素原子による光学活性なピ
   ロロキノリン誘導体又はその塩。｛２｝（−）−４，５
   −ジフルオロ−２−メチル−１−〔（Ｓ）−Ｎ−ｐ−ト
   ルエンスルホニルプロリル〕−２，３−ジヒドロインド
   ール （〔α〕＾２＾０＿Ｄ＝−１０．３８゜（ｃ＝１．０６
   、クロロホルム））におけるインドール環の２位不斉炭
   素原子とピロロキノリン環の２位不斉炭素原子が同一の
   立体配置を示す請求項｛１｝記載のピロロキノリン誘導
   体又はその塩。 ｛３｝Ｒ＾２が基▲数式、化学式、表等があります▼（
   式中、Ｒ＾３及びＲ＾５は同一又は異なって、水素原子
   又は低級アルキル基を示す。）である請求項｛２｝記載
   のピロロキノリン誘導体又はその塩。 ｛４｝〔α〕＾２＾０＿Ｄ＝＋２７．５２゜（ｃ＝０．
   ５４５、１Ｎ　ＮａＯＨ）である（＋）−８−フルオロ
   −２−メチル−９−（３−メチル−１−ピペラジニル）
   −６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ〔３、
   ２、１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸・塩酸塩。 ｛５｝一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾７は水素
   原子又は基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、
   Ｒ＾８は保 護基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。）を示す。 Ｘ＾１及びＸ＾２はそれぞれハロゲン原子を示す。＊は
   不斉炭素原子を示す。〕 で表わされる、２位の不斉炭素原子による光学活性化合
   物。 ｛６｝一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１低級アルキル基を示す。Ｘ＾１及びＸ＾
   ２はそれぞれハロゲン原子を示す。＊は不斉炭素原子を
   示す。〕 で表わされる、２位の不斉炭素原子による光学活性化合
   物。 ｛７｝一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾９は基▲
   数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式
   、表等があります▼（式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を示す。ただし、Ｒ＾３とＲ＾５
   は同時に水素原子であってはならない。Ｒ＾１＾０は低
   級アルキルアミノ低級アルキル基を示す。）を示す。Ｘ
   ＾１はハロゲン原子を示す。〕 で表わされるピロロキノリン誘導体又はその塩。 ｛８｝請求項｛１｝記載のピロロキノリン誘導体又はそ
   の塩を有効成分として含有する抗菌剤。