CN1047081A - 抗菌剂用组合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法 - Google Patents
抗菌剂用组合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1047081A CN1047081A CN90102663A CN90102663A CN1047081A CN 1047081 A CN1047081 A CN 1047081A CN 90102663 A CN90102663 A CN 90102663A CN 90102663 A CN90102663 A CN 90102663A CN 1047081 A CN1047081 A CN 1047081A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- dihydro
- composition
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了如下通式的吡咯并喹啉衍生物或其盐，这些化合物具有抗菌的活性。
其中R1为C1～C6烷基，R2为或基团，其中R3，R4，R5和R6如说明书中限定的。
Description
本发明涉及抗菌剂用组合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法。
具有抗菌作用的吡咯并喹啉衍生物而言，已经知道种种物质，但仍然希望有显示出更优异的抗菌性的化合物。
本发明的主要目的是提供具有优异的抗菌活性的抗菌剂用组合物，以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法。
也就是说，根据本发明，提供以下通式[Ⅰ]表示的，由于2位不对称碳原子引起旋光性的吡咯并喹啉衍生物，或者其盐和药理上所允许的制剂用载体组成的抗菌剂组合物。
[式中，R1表示C1-C6的烷基。
R2为
（式中，R3、R4及R5相同或者不同，表示氢原子，或者C1-C6的烷基。R6表示氨基或者C1-C6烷基氨基C1-C6烷基。）
X1表示卤素原子。＊表示不对称碳原子。]
以上记通式（Ⅰ）表示，由于2位不对称碳原子引起旋光性的本发明化合物具有优异的抗菌作用，所以作为抗菌剂是很有用的。另外，化合物（Ⅰ），还具有其毒性极低，持续时间长，而且经口服时，有吸收性很好的特性。尤其是化合物（Ⅰ）在水中的溶解性高，因此，适合于以注射液的形式使用。进而，本发明的化合物（Ⅰ）还具有对中枢神经作用很弱的优点。
旋光性化合物（Ⅰ），可以分成如下的二种。
（1）（+）-旋光体
在后述的实施例1中所记载的，（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢化吲哚（化合物（a）、[α]20 D＝10.38°（C＝1.06氯仿））中的吲哚环的2位不对称原子和吡咯并喹啉环的2位不对称碳原子，表示相同的立体构型。
（2）（-）-旋光体
在后面的实施例1中记载的，（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢化吲哚（化合物（a）、[α]20 D＝-71.84°（C＝1.04、氯仿））中的吲哚环的2位不对称碳原子和吡咯并喹啉环的2位不对称碳原子表示相同的立体构型。
以下述通式（Ⅱ）表示的旋光性化合物中包含上述记载的中间体。
[式中，R1，X1及＊与前面的记载相同。X2表示卤素原子。R7表示氢原子或者：
（式中，Ra表示保护基。）A表示C1-C6亚烃基。]
通式（Ⅱ）的旋光性化合物，可用于合成化合物（Ⅰ）的中间体。
根据本发明，进一步提供以下记通式（Ⅲ）所示的吡咯并喹啉衍生物。
[式中，R1以及X1与前面记载的相同。R9表示
（式中，R3，R4以及R5与前面记载的相同。但是，R3和R5不能同时都是氢原子。R10表示C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基。）]
上述通式（Ⅲ）的吡咯并喹啉衍生物，显示优异的抗菌活性，作为抗菌剂是很有用的。另处，本发明的化合物（Ⅲ），其毒性极低，持续时间长，经口服的时候，显示出优异的吸收性，而且溶解性也好，对中枢神经的作用也弱。
本发明还提供下记通式（Ⅳ）的物质。
（式中，R1表示C1-C6烷基，X1以及X2为卤素原子，＊为不对称碳原子。）
本发明的吡咯并喹啉衍生物，可以用作制造水溶性好的盐的中间体。较好的吡咯并喹啉衍生物的盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等，特别好的为盐酸盐。
本说明书中表示的各基的更具体的例子分别如下。
作为卤素原子的例子为氟、氯、溴、碘原子等。其中氟及氯原子为特别好。
作为C1-C6烷基的例子为，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、特丁基、戊基、己基等的直链或者支链的烷基。其中，较好的为甲基、乙基，尤其好的为甲基。
作为C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基的例子为甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、戊基氨基甲基、己基氨基甲基、甲基氨基丙基、乙基氨基丁基、乙基氨基戊基、丙基氨基己基等的烷基部分为直链或者支链状的烷基氨基烷基。
以R8表示的保护基，例如，C1-C6烷基取代苯基磺酰基、C1-C6烷基取代苯基碳酰基。作为C1-C6烷基取代苯基磺酰基，可举例为，对甲苯磺酰基等的，碳原子数1-6的直链或者支链状的烷基取代的苯基磺酰基。作为C1-C6烷基取代苯基碳酰基的例子可举出，4-甲基苯甲酰基等的，碳原子数1-6的直链或者支链的烷基取代的苯基碳酰基。
作为C1-C4亚烷基可举例为，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等的直链或者支链的亚烷基。
本发明中的上述化合物，可按以下的反应方程式制造。
[式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X1，X2，A以及＊与前面的记载相同。X3表示羟基、卤素原子或者羧基的反应性衍生物的残基。R11表示C1-C6烷基。
上面记载的通式中，以X3表示的羧基的反应性衍生物的残基，可举例为活性酯残基，酸酐残基等。
化合物（1）和环状氨基酸，或者其反应性衍生物（2）的缩合反应是，根据形成一般酰胺键的反应（例如，酸卤化物法，活性酯法，酸酐法，DCC法等）进行。
例如，根据酸卤化物法，在脱酸基存在的情况下，在适当的溶剂中，使外消旋化合物（1）与X3为卤素原子的酰基卤化物（2）起作用，可以得到化合物（3）。作为脱酸剂可以使用的例子为，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，吡啶，三乙胺等。可以用作溶剂的例子为，苯，氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等的卤代烃类，二氧杂环乙烷，四氢呋喃等的醚类等。酰基卤化物（2）的使用量对化合物（1）而言，至少等摩尔量，较好的为等摩尔～3倍摩尔量程度。反应通常在-30～100℃，较好的为室温～80℃的温度下进行，反应时间一般为20分～20小时。
旋光体（Ⅱa）是以分步结晶或者硅胶等为载体的色谱法，或者把它们组合的方法，可以从化合物（3）分离出来。
旋光性化合物（Ⅱa）中，2位的不对称碳原子的立体分布，与后述的实施例1的化合物a是相同的。
将可分离的旋光体（Ⅱa），以加水分解的方法，得到化合物（Ⅱb）。其加水分解反应是在惯用的加水分解用的催化剂存在的溶剂中进行。可以作为加水分解用催化剂的例子为，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等的碱性化合物，硫酸，盐酸，硝酸等的无机酸，醋酸，芳香族磺酸等的有机酸。另外，可以用作溶剂的例子是水，甲醇，乙醇，异丙醇等的低级醇，丙酮，甲乙酮等的酮类，二噁烷，二甘醇等的醚类，醋酸等。该反应通常在从室温～200℃范围，较好的在50～150℃范围的温度下进行。
把化合物（Ⅱb）与乙氧基亚甲基丙二酸二烷基酯进行反应，可以得到化合物（4）。该反应是在无溶剂，或者在溶剂中进行，但最好是在无溶剂条件下进行。可以用作溶剂的例子是，苯，甲苯，二甲苯等的芳香族烃类，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酸三酰胺等。乙氧基亚甲基丙二酸二烷基酯的使用量，一般对化合物（Ⅱb）而言，等摩尔量以上为好，而在无溶剂条件下进行反应的时候，等摩尔为好，而在溶剂中时，1.1～1.5倍的摩尔量为好。反应通常在室温-150℃，较好的是在100-130℃的温度下进行，反应时间通常为0.5-6小时。
化合物（4）的环化反应，可以根据以往的公知的各种环化反应进行。具体的例子为，加热环化法，以及用磷酰氯，五氧化磷，三氯化磷，亚硫酰氯化物，浓硫酸，多磷酸等酸性物质的环化法等。加热环化法，其反应是在适当的溶剂中，一般在100-250℃，较好的是在150-200℃的温度下进行。作为溶剂的例子，可以举出，四氢呋喃，二苯醚，二甘醇，二甲基醚等的高沸点烃类以及高沸点醚类。此外，使用酸性物质的环化法时，酸性物质使用量对化合物（4）而言，可使用等摩尔量～大过量，较好的是用10-20倍摩尔量。一般在100-150℃的温度下进行，反应时间为0.5-6小时。根据该环化反应，可以得到通式（Ⅳ）的化合物的酯。
把上面记载的酯，以惯用加水分解用催化剂存在的溶剂中进行加水分解，得到化合物（Ⅳ）。催化剂及溶剂，可以使用上述旋光性化合物（Ⅱa）的加水分解中用的同样的物质。该反应一般在室温～200℃左右，最好在50-150℃的温度范围内进行。
化合物（Ⅳ）和以通式R2H（式中R2与前面记载的相同。）所表示的化合物（5）之间的反应，是在惰性溶剂中进行。作为这类溶剂的例子可以举出，水，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，戊醇，异戊醇等的醇类，苯，甲苯，二甲苯等的芳香族烃类，四氢呋喃，二噁烷，二甘醇二甲醚等的醚类，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺等。其中二甲基亚砜，二甲基甲酰胺以及六甲基磷酸三酰胺为特别好。化合物（Ⅳ）和化合物（5）的使用比例没有特殊的限制，在广泛的范围内可适当地选择，而通常对化合物（Ⅳ）而言，化合物（5）的量以等摩尔以上，最好是在等摩尔～5倍摩尔量就可以。该反应，一般在压力为1-20大气压，较好的为1-10气压，温度为50-200℃，较好的为80-150℃下进行，反应时间一般为1-10小时。还有，该反应也可在脱酸剂存在的情况下进行。作为脱酸剂的例子可以举出碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠等的无机碳酸盐类，吡啶，喹啉，三乙胺等的叔胺类等。
另外，用化合物（4）或者化合物（Ⅳ），得到螯合化合物（6），将它与化合物（5）进行反应，也可制造化合物（Ⅰ）。
得到螯合化合物（6）的反应是，把化合物（4）或者化合物（Ⅳ）和三氟化硼或者其配位化合物，在惰性溶剂中进行反应。作为三氟化硼配位化合物，可使用醚配位化合物，醋酸配位化合物，酮配位化合物等的各种配位化合物。三氟化硼或者其配位化合物的用量为，对于化合物（4）或者化合物（Ⅳ），一般为等摩尔以上，最好的为等摩尔～2倍摩尔量就可以。作为惰性溶剂可举例为，苯，甲苯，二甲苯等的芳香族烃类，四氢呋喃，二乙醚等的醚类。反应一般在100-200℃进行，而较好的是100-150℃温度下进行，反应时间一般为3-10小时。
螯合化合物（6）和化合物（5）之间的反应，是与上面记载的化合物（Ⅳ）和化合物（5）之间的反应相同的方法进行。该反应一般在50-150℃，较好的为50-100℃的温度下进行，而反应时间一般为5-20小时。
化合物（Ⅰ）中，R2为基
的化合物，根据公知的烷基化法，可以转换成R2为
（式中，R13表示C1-C6的烷基）的化合物。烷基化法的可举例为，（1）在脱酸剂存在的情况下，将以通式R13X4（式中，R13表示C1-C6烷基。）表示的化合物进行反应的方法，（2）在还原剂存在的情况下，使低级脂肪族醇进行反应的方法等。例如，根据（2）的方法，反应是在还原剂存在的情况下，无溶剂或者在适当的溶剂中进行。作为还原剂可以举例为，甲酸，甲酸钠，氢氧硼化钠，氢氧化铝锂等。另外，作为溶剂的例子，可以举出苯，甲苯等的芳香族烃类，氯仿，二氯甲烷等的卤代烃类，四氢呋喃等的醚类等溶剂。该反应一般在50-200℃，较好的为50-150℃温度下进行，而反应时间一般为3-10小时。
另外，在本发明的旋光性化合物中，可形成盐的化合物，可以由对应的外消旋化合物制造。
例如，由外消旋化合物（1），可以得到旋光性化合物（Ⅱb）。也就是说，在适当的溶剂中，使化合物（1）与旋光性化合物进行反应，形成化合物（1）之盐，把它分步结晶后，得到旋光性化合物（Ⅱb）的盐。再把该盐进行脱盐后，得到化合物（Ⅱb）。
作为化合物（1）的盐的形成中所用的旋光性化合物而言，可以广泛地使用已知化合物，只要和化合物（1）能形成盐的旋光性化合物，例如，（+）及（-）的酒石酸，（-）的苹果酸，（-）的偏桃酸，D及L的樟脑-10-磺酸等的旋光性酸。其中，D及L的樟脑-10-磺酸为特别好。作为盐的形成反应中所用的溶剂，可以使用一般光学分离中使用的任何溶剂，例如，水，甲醇，乙醇，异丙醇等的醇类，苯，甲苯，二甲苯等的芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等的卤代烃类，四氢呋喃，二噁烷，二甘醇二甲醚等的醚类，正己烷，正庚烷，环己烷等的脂肪族烃类，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺等的极性溶剂或者它们的混合溶剂等。对于化合物（1）的旋光性化合物的用量，一般为0.3-3倍摩尔，较好的是0.5倍～等摩尔。该反应通常在0～100℃，较好的是室温～50℃左右下进行。
作为上记反应形成化合物（1）之盐的分步结晶的方法，可以使用任何公知的方法。
通过分步结晶所得的化合物（Ⅱb）的盐之脱盐反应，是在碱性化合物存在下，适当的溶剂中进行。这里所用的溶剂，可以使用前记的盐的形成反应中使用的任何溶剂。另外，作为碱性化合物的例子，可以举出，氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠等的无机盐等。碱性化合物，一般使用过量为好。
还有，本发明的由2位不对称碳原子引起的旋光性化合物，其全部2位不对称碳原子引起的立体分布，与后述实施例1的化合物（a）的立体分布是一样的。
本发明中的化合物与医药上所允许的酸起作用，容易成为酸加成盐。此类酸的例子可以举出，盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等的无机酸，草酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸等的有机酸。
另外，使本发明中的化合物与医药上所允许的碱性化合物起作用，能够容易形成盐。这些碱性化合物的例子，可以举出氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸氢钾等。
上述各方法所制造的化合物，用一般的分离手段，例如，蒸馏法，重结晶法，柱型色层分离法，制备性薄层色谱法，溶剂萃取法等，可以容易地从反应体系中分离精制出来。
上记一般式（Ⅰ）及（Ⅲ）、（Ⅳ）所表示的本发明的化合物以及其盐，作为抗菌剂使用的时候，一般把它们与药理上所允许的适当的制剂用载体组合，进行制剂化。作为载体，可以使用任意常用载体，例如，赋形剂，结合剂，润滑剂，着色剂，崩解剂等。
抗菌剂的投药单位形式，根据治疗目的等可以适当地选择。具体的例子为，片剂，丸剂，散剂，液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，注射剂，（液剂，悬浮剂等），软膏剂等。
本发明的组合物，通常以一般的医药制剂的形式使用。制剂可以用平常所用的填充剂，增量剂，结合剂，付湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等的稀释剂或者赋形剂进行配制。可根据治疗目的选择医药制剂的各种形式，其代表性的例子为片剂，丸剂，散剂，液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，注射剂（液剂，悬浮剂等），软膏剂等。形成片剂形式时所用的载体的例子为，乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸等的赋形剂，水，乙醇，丙醇，单糖浆，葡萄糖液，淀粉液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮等的结合剂，干燥淀粉，藻朊酸钠，琼脂粉，昆布糖粉末，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，月桂基硫酸钠，硬脂酸单甘油酯，淀粉，乳糖等的崩解剂，白糖，硬脂精，可可豆脂，加氢油等的破坏抑制剂，季铵盐基，月桂基硫酸钠等的吸收促进剂，甘油，淀粉等的保湿剂，淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体状硅酸等吸附剂、精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。另外，片剂根据需要可以制成带有通常剂皮的片剂，例如，糖衣片、包覆明胶片、包覆肠溶片、膜衣片或者双层片、多层片等。成型丸剂时所用的载体，可举例为葡萄糖、乳糖、淀粉、可可豆脂、硬化植物油、高岭土、滑石等的赋形剂、阿拉伯树胶末、黄蓍胶末、明胶、乙醇等结合剂、昆布多糖、琼脂等的崩解剂等。以栓剂形式成形的时候，所用的载体的例子为聚乙二醇、可可豆脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。胶囊剂，可根据通常方法，把本发明的化合物与上面举例的各种载体混合，填充于明胶胶囊、软质胶囊内，进行调制而得到。配制成注射剂的时候，液剂、乳剂以及悬浮剂最好进行杀菌，并且和血液是等渗压的。成形这些形态的时候，可以使用的稀释剂为水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。另外，在药剂中还可以含有为调制等渗压溶液所需要的足够量的食盐、葡萄糖或者甘油，也可加入一般的溶解补助剂、缓冲剂、镇痛剂等。另外，根据需要，在药剂中还可含有着色剂、保存剂、香料、风味剂、甜味剂等和其他的医药品。做成糊、乳膏以及胶状形式制剂的时候，作为稀释剂，可以使用白色凡士林，石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土等。
本发明的医药制剂中含有的本发明化合物的量没有特别的限定，可以在广泛的范围内适当地选择，而在一般医药制剂中含有1-70%为好。
上述医药制剂的投药方法，没有特殊的限制，根据各种制剂的形式，患者的年令，性别以及其他条件，疾患的程度而决定。例如，片剂、丸剂、液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂以及胶囊剂可经口服投药。注射剂是单独，或者与葡萄糖、氨基酸等通常的补助液混合，经静脉内注射投药，或者，根据需要单独注射肌肉内、皮内、皮下或者腹腔内投药，在栓剂的情况下，向直肠内投药，在软膏剂的情况下涂布使用。
本发明的医药制剂的投药量，根据用法，患者的年令，性别及其他的条件，疾患程度等，适当地加以选择，一般，把含有有效成分的本发明化合物10毫克-5克/人体左右的制剂化合物，每日分成3-4次投药，比较好。
实施例
下面举出实施例、参考例，药理试验例以及制剂例。
实施例1
在470毫升二氯甲烷中溶解（±）-4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氢吲哚47.4克，在冰冷下，加入吡啶45毫升。在冰冷下，向其滴入（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酸98.8克和亚硫酰氯80毫克制备的酰氯化物在300毫升二氯甲烷的溶液。滴入后，在室温下，反应1.5小时。将反应液，以10%盐酸750毫升，饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水，依次地洗净之后，用无水硫酸镁进行干燥。蒸出二氯甲烷，用醚洗出残渣，以苯以及乙醇顺次地洗净。浓缩所有的洗净液，把残渣加在3Kg硅胶的色谱柱上，用苯-醋酸乙酯（30∶1-15∶1）洗脱，得到了主产物和副产物。把主产物从异丙醇-甲苯中进行重结晶，得到了具有下述物性值的（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢吲哚（化合物a）51.8克。
白色棱状晶体mp：168～170℃
[α]20 D＝-10.38°（C＝1.06，氯仿）
元素分析值C21H22F2N2O3S，计
计算值 C：59.90 H：5.27 N：6.66
实测值 C：59.73 H：5.24 N：6.74
在图1中表示化合物a的核磁共振光谱。另外，其代表峰值表示在下面。
1H-NMR（DMSO-d6/TMS）δ：
1.26（3H，d，J＝6.15Hz）
1.63-2.2（4H，m）
2.36（3H，s）
2.8（1H，d，J＝13.5Hz）
3.2-3.7（3H，m）
4.5-4.7（1H，m）
4.8-5.2（1H，m）
7.3（2H，d，J＝8.35Hz）
7.7（2H，d，J＝8.35Hz）
7.07-7.5（1H，m）
7.6-7.9（1H，m）
将具有上面记载的物性值的化合物a，作为原料使用的情况下，得到了显示出很好抗菌活性的，实施例3、5、7-9，以及12-19的本发明化合物。
把副产物重结晶，得到了具有下述物性值的（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢吲哚（化合物b）。
熔点：236-239℃
[α]20 D＝-71.84°（C＝1.04，氯仿）
在图2中表示该化合物的核磁共振光谱。另外，其代表性的峰值表示如下。
1H-NMR（DMSO-d6/TMS）δ：
1.36（3H，d，J＝6.15Hz）
1.6-2.25（4H，m）
2.41（3H，s）
2.83（1H，d，J＝13.5Hz）
3.05-3.64（3H，m）
4.5-4.95（2H，m）
7.41（2H，d，J＝8.35Hz）
7.74（2H，d，J＝8.35Hz）
7.07-7.55（1H，m）
7.6-7.9（1H，m）
实施例2
（+）-4，5-二氯-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢化吲哚的合成
用（±）-4，5-二氯-2-甲基-2，3-二氢化吲哚作为起始原料，与实施例1同样的方法得到了标题的化合物。
白色棱状晶体溶点：170～173℃
[α]20 D＝+43.0°（C＝0.4，氯仿）
元素分析值：以C21H22Cl2N2O3S，计
计算值 C：55.63 H：4.86 N：6.18
实测值 C：55.46 H：4.78 N：6.14
实施例3
（-）-4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氢化吲哚-p-甲苯磺酸盐的合成
将实施例1中所得化合物（a）的（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-p-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢吲哚51.7克加入到由氢氧化钾69克、水50毫升及甲醇200毫升组成的溶液中，加热、回流3.5小时。反应后恢复到室温，减压浓缩至原重量的1/4，加入800毫升水，用400毫升的醚萃取二次，再用300毫升水及饱和食盐水洗净醚层，用硫酸镁干燥有机层，进行过滤。滤液中加入1水和物的对-甲苯磺酸24克，搅拌30分钟。滤取析出物，由醋酸乙酯-乙醇中重结晶，得到了标题化合物25.8克。
白色棱状晶体熔点：144～147℃
[α]20 D＝-2.22°（C＝1.35，甲醇）
元素分析值：以C16H17F2NO3S计
计算值 C：56.29 H：5.02 N：4.10
实测值 C：56.13 H：5.03 N：4.11
实施例4
（-）-4，5-二氯-2-甲基-2，3-二氢化吲哚的合成
用实施例2中所得的化合物，以实施例3同样的方法得到了标题化合物。
油状物
[α]20 D＝-27.6°（C＝1.2、氯仿）
实施例5
（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3.2.1-ij]喹啉-5-羧酸的合成。
实施例3中所得的（-）-4，5-二氟-2-甲基-2，3-二氢吲哚9克中，加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯11.5克，在140-150℃中加热30分钟。冷却后，在其中加入由磷酸32.1克和五氧化二磷32.1克调制的多磷酸，在140-150℃下，加热30分钟。反应后，冷却至室温，投入于600毫升的冰水中，用20%氢氧化钠溶液将pH值调至3，滤取析出的固体。将它加入到醋酸117毫升和浓盐酸30毫升的混合液中，加热回流5.5小时，将反应液投入于1升冰水中，滤取析出物，依次用水、异丙醇、醚洗净，进行干燥，得到了标题化合物8.86克。熔点为279-283℃。
[α]20 D＝+26.32°（C＝0.57，DMSO）
将其一部分以DMF-H2O进行重结晶。
元素分析值：以C13H8F2NO3计
计算值：C：58.87，H：3.42，N：5.28
实测值：C：58.87，H：3.15，N：5.28
实施例6
（+）-8，9-二氯-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成
使用实施例4中所得的化合物，以实施例5同样的方法得到了标题的化合物。
熔点：268～270℃
[α]20 D＝+15.5°（C＝0.5、1N NaOH）
元素分析值：以C13H9Cl2NO3计
计算值 C：52.35 H：3.02 N：4.70
实测值 C：52.24 H：2.98 N：4.91
实施例7
（+）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及其盐酸盐的合成
把实施例5中所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3.2.1-ij]喹啉-5-羧酸13.5克，悬浮在500毫升乙醚中，加入70毫升三氟化硼乙醚配位化合物，在室温下，搅拌5小时，滤取反应后的沉淀物，用乙醚洗净，并进行干燥，把它溶解于100毫升六甲基磷酸三酰胺中，加入14.2毫升的三乙胺及7.5毫升N-甲基哌嗪，在40℃下，搅拌10小时，减压蒸馏出溶剂，在残渣中加入乙醚，滤取所析出的黄色固体，把它悬浮在400毫升甲醇中，加入三乙胺25毫升，加热、回流25小时。减压蒸出溶剂，其残渣中加入300毫升水，用10%的盐酸将pH值调整为1，滤去不溶物，减压浓缩该滤液，其残渣由乙醇-水重结晶，得到了标题化合物的盐酸盐。
下面表示其物性值
微黄色棱状晶体 熔点：285-290℃（分解）
[α]20 D＝+10.70°（C＝0.873，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：54.07 H：5.79 N：10.51
实测值 C：54.31 H：5.63 N：10.62
对水的溶解性（20℃）：230毫克/毫升
将该盐酸盐溶解在200毫升水中，以20%的NaOH调整其pH值为11之后，再以10%盐酸将pH值调至7.3，以2升氯仿萃取三次，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸出氯仿，将所得的固体，由DMF-乙醇进行重结晶，得到了标题化合物10.5克。
微黄色棱状晶体，熔点：250-253℃
[α]20 D＝+9.24°（C＝0.866，DMSO）
元素分析值以C18H20FNO3计
计算值 C：62.60 H：5.84 N：12.17
实测值 C：62.40 H：5.85 N：12.13
实施例8
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸，盐酸盐的合成
在30毫升六甲基磷酸三酰胺中，悬浮以实施例5中所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸3克，加入3.4克的2-甲基哌嗪，在温度为120-130℃的油浴中，反应1小时。此后，减压蒸出溶剂，在其残渣中加入醋酸乙酯，滤取析出物。将它悬浮在150毫升水中，再以1N氢氧化钠调节pH值为8，然后，加入10%盐酸，将pH值调为1。以活性碳处理水层后，进行浓缩，将所得的残渣物由乙醇-水重结晶，得到了标题化合物3.28克。
微黄色棱状晶体，熔点：278-283℃（分解）
[α]20 D＝+27.52°（C＝0.545，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：54.01 H：5.75 N：10.50
实测值 C：54.28 H：5.56 N：10.55
对水的溶解性（20℃）：385毫克/毫升
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.30（d，3H，J＝6Hz）
1.63（d，3H，J＝6Hz）
2.95-4.05（m，7H）
4.9-5.3（m，1H）
7.64（d，1H，J＝12Hz）
8.96（s，1H）
另外，下面表示（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的物性值。
[α]20 D＝+25.5°（C＝1.02，1N NaOH）
对水的溶解性（20℃）：143毫克/毫升
代表性的峰值
1H-NMR（DMSO-d6+D2O）δ：
1.31（d，3H，J＝6Hz）
1.65（d，3H，J＝6Hz）
2.53-（6s，2H）
2.95-4.1（m）
4.9-5.3（2H，m）
7.63（d，1H，J＝12Hz）
8.92（s，1H）
实施例9
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成
在实施例8中所得的（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸7克中，加入甲酸钠36克，99%甲酸90毫升以及37%甲醛水90毫升，加热回流3小时，反应后减压浓缩，残渣中加入200毫升水，用20%氢氧化钠调pH为7.5，以500毫升氯仿萃取二次，再用饱和食盐水及水顺次地洗净有机层，以无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去氯仿，在苯-正-己烷中重结晶该残渣，得到了标题化合物5.5克。
微黄色棱状晶体 熔点：210-212℃（分解）
[α]20 D＝10.53°（C＝0.57，1N NaOH）
元素分析值 以C19H22FN3O3计
计算值 C：63.50 H：6.17 N：11.69
实测值 C：63.20 H：6.17 N：11.55
以10%盐酸处理该物质，合成了（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐。
微黄色棱状晶体，熔点：278-282℃（分解）
[α]20 D＝+12.13°（C＝0.58，1N NaOH）
元素分析值 以C19H22FN3O3.H2O.HCl计
计算值 C：55.14 H：6.09 N：10.15
实测值 C：55.29 H：5.97 N：10.34
实施例10
（±）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
用（±）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸作为起始原料，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：258-261℃（分解）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：54.01 H：5.75 N：10.50
实测值 C：53.86 H：5.82 N：10.36
对水的溶解性（20℃）：152毫克/毫升
实施例11
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
将实施例6中所得的（+）-8，9-二氯-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸和2-甲基哌嗪用作起始原料，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：268-270℃（分解）
[α]20 D＝+15.5°（C＝0.50，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：51.92 H：5.53 N：10.10
实测值 C：51.69 H：5.42 N：9.92
对水的溶解性（20℃）：231毫克/毫升
实施例12
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
将以实施例5所得的化合物和2，6-二甲基哌嗪，用作起始原料，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：288-295℃（分解）
[α]20 D＝+10.59°（C＝0.85，1N NaOH）
元素分析值 以C19H23ClFN3O3.2H2O计
计算值 C：52.84 H：6.30 N：9.73
实测值 C：52.56 H：5.98 N：9.47
对水的溶解性（20℃）：175毫克/毫升
实施例13
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4，5-三甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸的合成
用实施例5中所得的化合物和1，2，6-三甲基哌嗪，以实施例9相同的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：204-206℃
[α]20 D＝+16.57°（C＝0.905，1N NaOH）
元素分析值 以C20H24FN3O3计
计算值 C：64.33 H：6.48 N：11.25
实测值 C：64.11 H：6.24 N：11.06
用10%盐酸处理该物质，合成了（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4，5-三甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐
微黄色棱状晶体 熔点：268-271℃（分解）
[α]20 D＝+18.99°（C＝0.913，1N NaOH）
元素分析值 以C20H24FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：56.14 H：6.36 N：9.82
实测值 C：55.88 H：6.45 N：9.71
实施例14
（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
用实施例5中所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸以及s-（+）-2-甲基哌嗪，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱形晶体 熔点：299℃（分解）
[α]20 D＝-1.67°（C＝0.60，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：54.01 H：5.75 N：10.50
实测值 C：53.92 H：5.93 N：10.24
实施例15
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成。用实施例14所得的（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸，以实施例9相同的方法，得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：217-219℃
[α]20 D＝+2.86°（C＝0.35，1N NaOH）
元素分析值 以C19H22FN3O3计
计算值 C：63.50 H：6.17 N：11.69
实测值 C：63.63 H：6.05 N：11.47
以10%的盐酸处理该物质，合成了（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐。
微黄色棱状晶体 熔点：281-283℃（分解）
[α]20 D＝+3.30°（C＝0.36，1N NaOH）
元素分析值 以C19H22FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：55.14 H：6.09 N：10.15
实测值 C：54.97 H：6.22 N：10.03
实施例16
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-R-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
用实施例5所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸及R-（-）-2-甲基哌嗪，以与实施例8相同的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：295℃（分解）
[α]20 D＝+35.29°（C＝0.68，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：54.01 H：5.75 N：10.50
实测值 C：54.17 H：5.82 N：10.38
实施例17
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成
在实施例5中得到的7克（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸中，加入氨基吡咯烷·2盐酸21克，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-（十一碳烯）[DBU]40毫升及六甲基磷酸三酰胺70毫升，在120-130℃温度的油浴中反应2小时，此后，减压蒸馏出溶剂，将其残渣溶解于100毫升2%盐酸水中，滤去不溶物，浓缩滤液，把残渣在乙醇-水中重结晶后，得到（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐。
微绿黄色棱状晶体 熔点：258-262℃（分解）
[α]20 D＝+125.1°（C＝0.34，1N NaOH）
元素分析值 以C17H18FN3O3.HCl.2H2O计
计算值 C：50.56 H5.74 N：10.41
实测值 C：50.33 H5.57 N：10.27
对于水的溶解性（20℃）：158mg/ml
将此结晶溶解在30ml水中，加入饱和碳酸钠溶液，使pH值为8。滤取析出的结晶，干燥后，得到标题化合物1.4g。
微绿色棱状结晶体 熔点：265-271℃（分解）
[α]20 D＝+119.4°（C＝0.335，1N NaOH）
元素分析值 以C17H18FN3O3.3H2O计
计算值 C：52.98 H：6.28 N：10.90
实测值 C：53.03 H：6.04 N：10.80
实施例18
（+）-8-氟-2-甲基-9-[3-（乙氨基甲基）-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸盐酸盐的合成
使用实施例5中所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及3-（乙氨基甲基）-吡咯烷，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱形晶体 熔点：263-265℃（分解）
[α]20 D＝+42.51°（C＝0.82，1N NaOH）
元素分析值 以C20H24FN3O3.HCl.H2O计
计算值 C：56.14 H：6.32 N：9.82
实测值 C：55.81 H：6.08 N：10.19
对水的溶解性（20℃）：195毫克/毫升
实施例19
（+）-8-氟-2-甲基-9-[3-（异丙氨基甲基）-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
使用以实施例5中所得的（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-5-羧酸及3-（异丙氨基甲基）-吡咯烷，以实施例8同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱形晶体 熔点：237-241℃（分解）
[α]20 D＝+17.36°（C＝0.76，1N NaOH）
元素分析值 以C21H26FN3O3.HCl.2H2O计
计算值 C：54.84 H：6.75 N：9.14
实测值 C：54.50 H：6.52 N：9.06
对水的溶解性（20℃）：135毫克/毫升
实施例20
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成
在实施例8中所得的1克（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐中，加入20毫升水进行溶解。然后，加入BiO-Red AG3-X4（OH型）[Bio-Red Laboratories社制]5克，室温中反应10分钟。反应后，滤去树脂，减压浓缩滤液。向残渣中加入10毫升乙醇，进行减压浓缩时，可得到粉末状的物质。将其过滤，用乙醇、正-己烷洗净后，可得到标题化合物6.9克。
微黄色无定形 熔点：290℃以上变黑
[α]20 D＝+25.5°（C＝1.02，1N NaOH）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.30（d，3H，J＝6Hz）
1.63（d，3H，J＝6Hz）
2.95-4.05（m，7H）
4.9-5.3（m，1H）
7.64（d，1H，J＝12Hz）
8.96（s，1H）
实施例21
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·1/2硫酸盐的合成
把实施例20中所得的0.5克（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸溶解于10毫升的水中，加入1N硫酸使pH为1。此后减压浓缩水相，将得到的残渣由乙醇-水中重结晶得到了标题化合物0.41克。
白色棱形晶体 熔点：262-265℃（分解）
[α]20 D＝+27.15°（C＝0.551，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.1/2H2SO4计
计算值 C：54.82 H：5.37 N：10.65
实测值 C：54.66 H：5.31 N：10.53
实施例22
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·甲磺酸盐的合成
使用实施例20中所得的（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸以及甲磺酸，与实施例21同样的方法得到标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：247-251℃（分解）
[α]20 D＝+31.62°（C＝0.554，1N NaOH）
元素分析值 以C18H20FN3O3.CH3SO3H.H2O计
计算值 C：49.66 H：5.70 N：9.14
实测值 C：49.80 H：5.64 N：9.08
参考例1
（-）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸的合成
使用（-）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（化合物b）和N-甲基哌嗪作为起始原料，以实施例7同样的方法得到了标题化合物。
微黄色棱状晶体 熔点：249-252℃（分解）
[α]20 D＝-8.98°（C＝0.806，DMSO）
参考例2
（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐的合成
使用（-）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸和N-甲基哌嗪，用实施例8同样的方法得到3标题化合物。
[α]20 D＝-18.00°（C＝1.00，1N NaOH）
对水的溶解性（20℃）：167毫克/毫升
1H-NMR（DMSO-d6）δ：
1.30（d，3H，J＝6Hz）
1.63（d，3H，J＝6Hz）
2.95-4.05（m，7H）
4.9-5.3（m，1H）
7.64（d，1H，J＝12Hz）
8.96（s，1H）
参考例3
（±）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（公知化合物）
对水之溶解性（20℃）：12毫克/毫升
药理实验例1
对于下面所示的供试验化合物，为了研究其对各种菌的抗菌作用，根据琼脂稀释平板法，求出最小增殖抑制浓度（MIC，μg/ml）[参照CHEMOTH ERAPY、22、1126-1128（1974）]。结果表示在第1表中。
供试验化合物A
（+）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（（+）体，本发明化合物，实施例7）。
供试验化合物B
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（本发明化合物，实施例8）。
供试验化合物C
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（本发明化合物，实施例11）。
供试验化合物D
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（本发明化合物，实施例17）。
供试验化合物E
8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（外消旋体。比较化合物，特开昭55-149284号）
供试验化合物F
（-）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（（-）体，比较化合物，参考例1）
供试验化合物G
s-（-）-9-氟-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-2，3-二氢化-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸（Ofloxacine），比较化合物。
制剂例1
实施例7的化合物 2克
精制含水羊毛脂 5克
白蜜蜡 5克
白色凡士林 88克
总量 100克
把白蜜蜡加温成液状，然后加入本发明化合物，精制含水羊毛脂，加温至成液状，搅拌至开始固化，得到了上记组成的软膏剂。
制剂例2
实施例8的化合物 200毫克
葡萄糖 250毫克
注射用蒸馏水 适量
在注射用蒸馏水中溶解了本发明化合物及葡萄糖后，灌入于5毫升的安瓿中，用氮置换后，在121℃中加压灭菌15分钟，得到了上记组成的注射剂。
制剂例3
实施例11的化合物 100克
阿比西尔[商标名，旭化成（株）制]40克玉米淀粉 40克
玉米淀粉 30克
硬脂酸镁 2克
TC-5[商标名，信越化学工业（株）制
羟基丙基甲基纤维素] 10克
聚乙二醇 3克
蓖麻子油 40克
甲醇 40克
将本发明的化合物，阿比西尔、玉米淀粉及硬脂酸镁混合、研磨后，用糖衣R10毫米的杵进行压片。将所得的片剂，以由TC-5、聚乙二醇（聚乙二醇-6000）、蓖麻子油及甲醇组成的胶膜覆层剂包覆，制造了上述组成的胶膜被覆片。
图纸的简单说明
图1为化合物a的1H-NMR光谱。
图2为化合物b的1H-NMR光谱。
Claims (35)
1、一种抗菌剂组合物，它是由下述通式表示的，由2位上的不对称碳原子引起的旋光性的吡咯并喹啉衍生物或其盐和药理所允许的制剂载体而组成的。
[式中，R1表示C1-C6的烷基、
R2为
或者：
(式中，R3、R4以及R5为相同或者不同，表示氢原子或者C1-C6的烷基、R6为氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基。)X1表示卤素原子。＊表示不对称碳原子。]
2、根据权利要求1的组合物，其中所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐，（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢吲哚[α]20 D＝-10.38°（C＝1.06氯仿））中的吲哚环的2位不对称碳原子和吡咯并喹啉环的2位不对称碳原子表示相同的立体构型。
3、根据权利要求1的组合物，其中所述的吡咯并喹啉衍生物或者其盐，（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢吲哚（[α]20 D＝-71.84°（C＝1.04、氯仿））中的吲哚环的2位不对称碳原子和吡咯并喹啉环的2位不对称碳原子表示相同的立体构型。
4、根据权利要求2所述化合物，其中R2为
（式中，R3，及R5相同或者不同，表示氢原子或者C1-C6烷基）。
5、根据权利要求2记载的组合物，其中所说的R2是
（式中，R3及R5相同或者不同，表示氢原子或者C1-C6烷基，R41表示C1-C6烷基）。
6、根据权利要求2记载的组合物，其中R2是
（式中，R6表示氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基）。
7、根据权利要求4记载的组合物，其中烷基为甲基或者乙基，X1为氟原子或者氯原子。
8、根据权利要求7记载的组合物，其中所述的X1为氟原子。
9、根据权利要求7记载的组合物，其中烷基为甲基、X1为氯原子。
10、根据权利要求8记载的组合物，其中烷基为甲基。
11、根据权利要求10记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物以盐的形式使用。
12、根据权利要求10记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
13、根据权利要求9记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以盐的形式使用。
14、根据权利要求9记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
15、根据权利要求5记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以盐的形式使用。
16、根据权利要求5记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物，以衍生物的形式使用。
17、根据权利要求15记载的组合物，其中烷基为甲基、X1为氟原子。
18、根据权利要求16记载的组合物，其中烷基为甲基、X1为氟原子。
19、根据权利要求17记载的组合物，其中R3及R5其中之一为氢原子。
20、根据权利要求17记载的组合物，其中R3及R5均为C1-C6烷基。
21、根据权利要求6记载的组合物，其中R1为甲基，X1为氟原子。
22、根据权利要求21记载的组合物，所述的吡咯并喹啉衍生物为以盐的形式使用。
23、根据权利要求21记载的吡咯并喹啉衍生物或基盐，所述的吡咯并喹啉衍生物以衍生物使用。
24、一种抗菌用组合物，它是由以下通式表示的吡咯并喹啉衍生物或其盐和药理上可允许的制剂用载体而组成的，
[式中，R1表示C1-C6烷基、
R9表示
或者
（式中，R3、R4以及R5相同或者不同，表示氢原子或者C1-C6烷基。但是，R3和R5不能同时为氢原子。R10表示C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基）、X1表示卤素原子]。
25、根据权利要求24记载的组合物，其中X1为氟原子，R1为甲基、R9为
（式中，R31表示甲基或者乙基）。
26、根据权利要求24记载的组合物，其中X1为氟原子、R1为甲基、R9为
（式中，R10表示C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基）。
27、一种抗菌剂用组合物，以通式
（式中，R1表示C1-C6烷基、X1及R21表示卤素原子、＊表示不对称碳原子）表示的吡咯并喹啉衍生物或者其盐和药理上允许的制剂用载体组成。
28、根据权利要求27记载的组合物，所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐，（-）-4，5-二氟-2-甲基-1-[（s）-N-P-甲苯磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢化吲哚（[α]20 D＝-10.38°（C＝1.06，氯仿））中的吲哚环的2位不对称碳原子和吡咯并喹啉环的2位不对称碳原子表示相同的立体构型。
29、根据权利要求4记载的组合物，所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+27.52°（C＝0.545，1N NaOH））、
（±）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐、
（+）-8-氯-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+15.5°（C＝0.501N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-5-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+10.59°（C＝0.85，1N NaOH））、
（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝-1.67°（C＝0.60，1N NaOH））、或者
（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-R-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+35.29°（C＝0.68，1N NaOH））。
30、根据权利要求5记载的组合物，所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是
（+）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·（[α]20 D＝+9.24°（C＝0.866，DMSO））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+10.70°（C＝0.873，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（[α]20 D＝+10.53°（C＝0.57，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸盐·盐酸盐（[α]20 D＝+12.13°（C＝0.58，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4，5-三甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·（[α]20 D＝+16.57°（C＝0.905，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4，5-三甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+18.99°（C＝0.913，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+2.86°（C＝0.35，1N NaOH），或者
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+3.30°（C＝0.36，1N NaOH））。
31、根据权利要求6记载的组合物，所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸-[α]20 D＝+119.4°（C＝0.335，1N NaOH））。
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-氨基-1-吡咯烷基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐[α]20 D＝+125.1°（C＝0.34，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-[3-（乙基氨基甲基）-1-吡咯烷基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐[α]20 D＝+42.51°（C＝0.82，1N NaOH）），或者
（+）-8-氟-2-甲基-9-[3-（异丙基氨基甲基）-1-吡咯烷基]-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐[α]20 D＝+17.36°（C＝0.76，1N NaOH））。
32、根据权利要求27记载的组合物，所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是（+）-8，9-二氟-2-甲基-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（[α]20 D＝+26.32°（C＝0.57，DMSO））。
33、根据权利要求29记载的组合物，其所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+27.52°（C＝0.545，1N NaOH））、
（-）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝-1.67°（C＝0.60，1N NaOH））、或者
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-R-甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+35.29°（C＝0.68，1N NaOH））。
34、根据权利要求30记载的组合物，其所说的吡咯并喹啉衍生物或者其盐是（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（[α]20 D＝+10.53°（C＝0.57，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+12.13°（C＝0.58，1N NaOH））、
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸（[α]20 D＝+2.86°（C＝0.35，1N NaOH））、或者
（+）-8-氟-2-甲基-9-（3-s-4-二甲基-1-哌嗪基）-6-氧代-1，2-二氢化-6H-吡咯〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸·盐酸盐（[α]20 D＝+3.30°（C＝0.36、1N NaOH））。
35、根据权利要求1或者27中所记载的吡咯并喹啉衍生物的制造方法，其特征在于，
（a）以通式（1）：
（式中，R1表示C1-C6烷基、X1及X2分别表示卤素原子）表示的化合物与以通式（2）：
（式中，R8为保护基、A为C1-C4亚烷基、X3为羟基、卤素原子或者羧基的反应性衍生物残基）表示的化合物进行反应，得到以通式（3）
（式中，R1、R8、X1、X2以及A与前述的相同）表示的化合物，
（b）由前述化合物（3）分离以通式（Ⅱa）：
（式中，R1、R8、X1、X2及A与前述的相同。＊代表不对称碳原子）表示的旋光体，将其旋光体（Ⅱa）进行加水分解，得到通式（Ⅱb）：
（式中，R1X1X2以及＊与前述的相同），表示的化合物，
（c）将上述化合物（Ⅱb）与乙氧基亚甲基丙二酸二烷基酯进行反应，得到通式（4）：
（式中，R1、X1、X2以及＊与前述的相同，R11表示C1-C6烷基）表示的化合物，
（d）使前述化合物（4）进行环化反应，加水分解后，得到通式（Ⅳ）：
（式中，R1、X1、X2以及＊与前述的相同）表示的化合物，
（e）将前述化合物（Ⅳ）和通式：R2H[式中，R2为
（式中，R3、R4以及R5相同或者不同，表示氢原子或者C1-C6烷基、R6为氨基或者C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基）]表示的化合物（5）进行反应，得到通式（Ⅰ）：
（式中，R1、R2、X1以及＊与前述的相同）表示的化合物，
（f）用前述化合物（4）或者前述化合物（Ⅳ），得到通式（6）：
（式中，R1、X1、X2以及＊与前述的相同）表示的螯合化合物，将它与前述化合物（5）进行反应，得到化合物（Ⅰ），
（g）将旋光性化合物与外消旋体的前述化合物（1）反应，形成化合物（1）的盐，然后进行分步结晶以及脱盐化，得到旋光性的前述化合物（Ⅱb）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP78786/1989 | 1989-03-29 | ||
| JP7878689 | 1989-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1047081A true CN1047081A (zh) | 1990-11-21 |
Family
ID=13671567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN90102663A Pending CN1047081A (zh) | 1989-03-29 | 1990-03-29 | 抗菌剂用组合物以及其中所用的吡咯并喹啉衍生物的制造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390135B1 (zh) |
| JP (1) | JPH078867B2 (zh) |
| KR (1) | KR900014383A (zh) |
| CN (1) | CN1047081A (zh) |
| DE (1) | DE69027245T2 (zh) |
| DK (1) | DK0390135T3 (zh) |
| ES (1) | ES2090056T3 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185337A (en) * | 1989-03-29 | 1993-02-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrroloquinoline derivatives and pharmaceutical compositions for antimicrobial use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2914258A1 (de) * | 1978-04-12 | 1979-10-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Piperazinylbenzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und mittel, welche diese enthalten |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| JPH0798802B2 (ja) * | 1984-07-13 | 1995-10-25 | 東レ株式会社 | 光学活性インドリン―２―カルボン酸の製造法 |
| CA1306750C (en) * | 1985-12-09 | 1992-08-25 | Istvan Hermecz | Process for the preparation of quinoline carboxylic acide |
-
1990
- 1990-03-28 KR KR1019900004157A patent/KR900014383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-03-29 JP JP2083176A patent/JPH078867B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 DK DK90106003.8T patent/DK0390135T3/da active
- 1990-03-29 ES ES90106003T patent/ES2090056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 EP EP90106003A patent/EP0390135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 CN CN90102663A patent/CN1047081A/zh active Pending
- 1990-03-29 DE DE69027245T patent/DE69027245T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0390135T3 (da) | 1996-06-24 |
| EP0390135B1 (en) | 1996-06-05 |
| KR900014383A (ko) | 1990-10-23 |
| DE69027245D1 (de) | 1996-07-11 |
| JPH037286A (ja) | 1991-01-14 |
| JPH078867B2 (ja) | 1995-02-01 |
| DE69027245T2 (de) | 1997-01-02 |
| ES2090056T3 (es) | 1996-10-16 |
| EP0390135A1 (en) | 1990-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1178938C (zh) | 1,2-稠合的喹啉衍生物 | |
| CN1293078C (zh) | 咪唑并稠合化合物 | |
| CN1165535C (zh) | 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1148189C (zh) | 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物 | |
| CN1022186C (zh) | 二氮杂双环化合物的制备方法 | |
| CN1030757A (zh) | 苯并噻唑衍生物 | |
| CN1255133A (zh) | 1,5－二氢－吡唑并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物 | |
| CN1094038A (zh) | 氨基取代的吡唑 | |
| CN1334809A (zh) | 非甾体抗炎药 | |
| CN1538967A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1284076A (zh) | 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体 | |
| CN1085212A (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN86107491A (zh) | 新的喹啉衍生物及其制备方法 | |
| CN1127254A (zh) | 新的1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CN88101286A (zh) | 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN1025500C (zh) | 杂芳基3-氧-丙腈衍生物的制备方法 | |
| CN1030452C (zh) | 2-氨基嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
| CN1045583A (zh) | 四氢苯并咪唑衍生物 | |
| CN1124734A (zh) | 噻嗪-或硫氮杂䓬衍生物 | |
| CN1067053C (zh) | 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
| CN1019393B (zh) | 制备n-[(4-哌啶基)烷基]取代的双环稠合的唑与噻唑胺之方法 | |
| CN1503797A (zh) | 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物 | |
| CN1100414A (zh) | 含有新型喹啉衍生物的药用复合物的制备方法 | |
| CN1087341A (zh) | N-取代的氨杂双环庚烷衍生物，制备和其用途 | |
| CN1098103A (zh) | 新型吡啶酮羧酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |