JPH06503089A

JPH06503089A - 抗菌剤としての７−〔３−（１，１−ジアルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの光学異性体

Info

Publication number: JPH06503089A
Application number: JP4501923A
Authority: JP
Inventors: ヘイゲン，スーザン・エリザベス; スートウ，マーク・ジエイムズ
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: IE914161A1; DE69128838D1; CA2095361C; CA2362944A1; JP2817907B2; CA2362944C; CA2095361A1; PT99658A; ES2113938T3; NZ240783A; US5278317A; JPH09100266A; EP0559752B1; AU643107B2; DE69128838T2; AU9085691A; DK0559752T3; GR3026428T3; PT99658B; EP0559752A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌剤としての７−（３−（１，１−ジアルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの光学異性体関連出願とのクロスリファレンス本出願は１９９０年１１月３０日に出願の米国特許出願第０７／６２１、■引回の一部継続出願である。

本発明の背景開発のための抗菌性の化学療法剤の確認と選択は、いくつかの特性に左右される。これらの特性には、細菌に対するインビトロでの効能、動物と人におけるインビボでの効能、例えば、良好な血漿レベルや好ましい代謝のような薬物動態学ヒのパラメーターおよび低副作用や低毒性が包含される。理想的な薬剤はこれらの特性の最も良い調和を有するべきである。

抗菌剤のキノロン／ナフチリドンクラスの中で、光毒性と細胞毒性のようなある種の副作用を低下させ、そして一般の毒性をも減少させる一方、インビトロとインビボでの効能を増加させることを１措す努力がなされている。

また、生物体のキラルな環境の中で、薬剤の個々の立体異性体／鏡像異性体がラセミ混合物に比較して独特な特性を示し得ることは知られている。これが現われると、最も好ましい立体異性体がその純粋なキラルな形態で利用される場合にのみ、薬物の最適な特性を得ることができるのである。

米国特許４．６６５．０７９号は７−（３−（１−アミノ−１−アルキルメチル）−１−ピロリジニル〕側鎖を有する構造式でキノロンおよびナフチリジンを示している。

式Ａ（式中Ｒ７またはＲ７はアルキルまたは水素である）のこれらの化合物は、良好なインビトロでの抗菌効力を有することが示された。

欧州公開特許２０７．４２０号は、Ｃ７が２個の不整中心を有するＡのような化合物で置換されたキノロン／ナフチリドン、および夫々が２個の分離できない鏡像異性体を含有する２Ｈのジアステレオマーの混合物の製法を記述している。これらの混合物は、現在、混合物Ｂおよび混合物Ｃの式から構成されることが知られている。

混合物Ｂ　混合物Ｃ（未知の組成を有する）混合物ＢとＣは、未置換化合物（Ｒ＋とＲ２が両方水素である場合の式への化合物）に比較して改善されたインビボ活性を有することが記述された。報告されたすべてのデータは、混合物に関するものであり、如何なる混合物の分離法も記載されてはいなかった。１９８９年、テキサス州ヒユーストンにおけるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｒｉｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＩＣＡＡＣ）において、■−エチルーおよび１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロキノロン−３−カルボン酸のある種の個々の鏡像異性体が報告された。３−（Ｒ）−１’（Ｓ）鏡像異性体が最も強力なインビトロ活性を有することが開示された。１つの立体異性体（３Ｒ，１’Ｓ）は、未置換化合物（Ｒ＋とＲ２が両方水素である場合の式Ａ）に比較して、改善されたインビボ効能を有することが示された。インビトロデータを除いて、純粋の立体異性体間の他の如何なる比較もなされなかった。

３−ピロリジン置換基の１′−アミノエチル位置における（下記に定義されるような）ジアルキル化により、１個の不斉中心が除かれ、その結果１個の不斉炭素原子のみを有する基を生じ、従って４個の異性体の代わりに２個の可能な光学異性体のみを生ずることがわかっている。

また、１個の不斉中心を除去すると、２個の不斉中心を有するＢとＣにおけるピロリジンに比較して合成、分離、および精製が大いに簡単になることが見出された。

さらに、Ｒ−（１，１−ジアルキル化−１−アミノエチル）ピロリジンが、キノロンまたはナフチリドンの７一部位に結合すると、特に細胞毒性について改善された活性と安全性を有する抗菌剤になることがわかってきた。

発明の概要従って、本発明は、式■の化合物の光学異性体または薬学的に許容しうるその酸付加塩を包含する。

〔式中、＊は不斉炭素原子を示し；ＸはＣ−Ｈ，Ｃ−ＦｌＣ−ＣＬ　Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−０Ｒ’またはＮであり（ここでＲ″は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）：ＲはＩ（、炭素原子１〜３個のアルキルまたはカチオンであり；Ｒ，＋ｉシクロプロピルまたは２．４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、メチルまたはアミノであり；Ｒ１は水素、炭素原子１〜３個のアルキルまたはアミノ保護基であり：Ｒ′は炭素原子１〜３Ｍのアルキルである〕。

一般に好ましい異性体はＲの立体配置を有する。

好ましいＲ異性体は式Ｈのそれらである：（式中、Ｒ３は水素またはメチルである）。

特に、有効なのは次のものである：Ｒ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕　−１ −シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−′）ヒドロ−４−オキソ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−７−［３〜（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ビロリンニル〕−８− クロロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸、Ｒ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− ［３−（１−メヂルー１−（メチルアミノ）エチル］　−１−ピロリジニル］　 −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］　−１ −シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル＝６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１− シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１− （２，４−ジフルオロフェニル）＝６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１− （２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ −７−（３−（１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕　−１−ピロリジニル〕　−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１＜−１−うクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フル１−口　８−メトキン −７−（３−（１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ′−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８ −メトキシ−７−［３−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］−１−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−シクロプロピル −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（＋−メチル−１−（メチルアミノ）エチル）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −カルボン酸、Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（１− メチル−１−（メチルアミノ）エチル］　−１−ピロリジニル〕　−４−オキソ −８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６〜フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸、Ｒ〜１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ５−メチル−７−［３−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］−１−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、およびＲ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ＝１．４−ジヒドロ−７−［３−［１− メチル−１−（メチルアミノ）エチル］−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−［１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル］−１−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−［１− メチル−１−（メチルアミノ）エチル］　−１−ピロリジニル］−４−オキソー３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７ −［３−（１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１− シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸。

ある種のＳ異性体は、哺乳動物の細胞に対して細胞毒性が低い点でそれら特有の利点を有している。特に有効な好ましいＳ異性体は、次のものである：５−７− 　［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−８−クロロー１−シクロプロピル＝６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−５−アミノ−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ビロリンニル］−１−シクロプロピル−６、ｇ−′）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−７−　（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１ −シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−５−アミノ−’１−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ビロリンニルゴー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ゛／−３−キノリンカルボン酸、５−７−　［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］　− １，−（２，４−ジフルオロフェニル）−〇−フルオロー１．４−′）ヒドロ− ５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−）ｔニドロー７−　［３−（１−メチフレ−１−（メチルアミノ）エチル〕　−１−ピロリジニル］　−４−オｔ゛ノー３−キノリンカルボン酸、Ｓ　５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８− メトキシ−７−［３−（１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−７１−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

また、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と混合した式■による化合物の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成物を包含する。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を宿主に投与することからなる細菌感染症を治療する方法を包含する。

本発明の第２の態様は、個々の光学異性体の側鎖。

［３−（１，１−ジアルキル化）−１−アミノメチルピロリジン］ならびに光学的に純粋な側鎖そのものを製造するのに使用される新規な中間体を包含する。これらは、式の化合物を包含する。

（式中、＊と本′はＲまたはＳのいずれかの立体配置を有する不斉炭素原子であり、そしてＲ′とａｌｋは炭素原子１〜３個のアルキルである）。

また、第２の態様は、式の化合物を包含する。

（式中、＊と零′はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原子であり。

Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルであり、そしてＡは水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）。

第２の態様は、さらに式の化合物を包含する。

（式中、＊と京′はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原子であり、Ｒ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＰｒｏはアミノ保護基である）。

第２の態様は、特に式のＲまたはＳの異性体を包含する。

（式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、Ｒ３は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＢは水素またはアミノ保護基（Ｐｒｏ）である）。

本発明の第３の態様は、式（式中、Ｂは水素またはアミノ保護基であり、Ｒ３は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＲ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルである）の化合物のＲまたはＳの異性体を製造するための方法で（ここで、ａｌｋは炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そして＊と零′は、夫々ＲまたはＳのいずれかの立体配置である）の化合物を段階的にジアルキル化するが、最初のアルキル化は、約−７８°〜約 −５０℃の間で行ないそして第２のアルキル化は約−２０℃〜＋２０℃の間で行ない、（式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルである）の得られたエステル（ａｌｋ）を酸または塩基の加水分解により除去し、の得られた酸のＣｕｒｔｉｕｓ転位を行い、式の化合物を得、（これは、必要ならば、既知の方法で１′−窒素においてアルキル化することができる）（ｄ）接触水素化反応により、前記式の化合物からα−メチルベンジル基を除去して、式の所望の生成物を得ること、からなる製造方法である。

最後に、本発明の第４の態様は、式（式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルであり：Ｒ８は水素または炭素原子１〜３個のアルキルであり、そしてＢは水素またはアミノ保護基である）のＲまたはＳの異性体を使用する方法であり、前記ＲまたはＳの異性体を、式〔式中、Ｘ１ｉＣ−１！、Ｃ−Ｆ　、　Ｃ−Ｃｌ５Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−〇Ｒ’またはＮであり（ここで、Ｒ′は水素または炭素原子１〜３１［１のアルキルである）：Ｒは水素、炭素原子１〜３個のアルキルまたはカチオＲ３はシクロプロピルまたは２．４−ジフルオロフェニルであり：Ｒ２は水素、メチルまたはアミノであり、モして■７は離脱基である〕の化合物と反応させ、そしてＢが、アミノ保護基である場合、鎖糸を既知方法、例えば、加水分解または水素化反応により除去して、式（式中、＊は■くまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原ｒであり、そしてＲ３は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）の抗菌性化合物または薬学的に許容し得るその塩を生成させることからなる。

詳細な記述式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ３、ａｌｋまたは八として示される炭素原子１〜３開のアルキルを有する基は、メチル、エチル、ロープロピルまたはイソプロピルを包含しており：特に好ましいのは、メチルである。

式中Ｐｒｏとして示されるアミノ保護基は、加水分解または接触水素化のいずれかで容易に除去し得る既知のアミノ保護基を包含する。容易に加水分解し得る基は例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、および４−メトキシカルボベンジルオキシ等である。特に好ましいのは、ｔ−ブトキシカルボニル基である。

接触水素化反応、例えば、パラジウム／炭素のような貴金属触媒と水素を用いる反応によって容易に解裂し得る基は、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、カルボベンジルオキシ等である。

本発明は、特に光学的に純粋である３−（１，１−ジアルキル化−１−アミノメチル）ピロリジンの合成に左右される。これらは、次のスキームと記述によって説明されるように製造することができる。

スキームＩ化合物１ａとｌｂは、本質的にはＣｕ１ｂｅｒｔｓｏｎらによって記された。収率は、特に１ｂに対して俺かに改善され、収率で行ない、球状塔の球から球への（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ）蒸留の後、８４％と５７％の収率で得られた。

エステルである、化合物４ａと４ｂは、３ａと３ｂをエタノール／硫酸中で加熱還流することよって得られた。

ウムジイソブロピルアミド（ＬＤ＾）で約−７８６〜−５０℃の間で、好ましくは、約−７８℃で処理し、続いてヨウ化メチルでクエンチして５を得た。もう一度ＬＤ＾を用いるが、約−２０℃〜＋２０℃の間で、好ましくは約０℃で反応を行なって化合物６を得た。

ジフェニルホスホリルアジドとｔ−ブタノールを使用するＣｕｒｔｉｕｓ転位は８を与え、これを標準条件下、例えば、約室温および圧力（５０−１００ｐｓｉ）において、水素とアルミニウムヒドリド還元を経て、続いて標準条件下、脱ベンジル化反応を行なって製造された。

立体化学の証明は、Ｃｕ１ｂｅｒｔｓｏｎ等によって記載された（Ｊｚ記）ように行なわれた。スキームの図式は、好ましい態様としてピロリジン窒素のための保護基としての（Ｒ）α−メチルベンジルの使用を説明している。また、本発明は、ＲまたはＳのいずれかのα−メチルベンジル類縁体の使用を包含し、ピロリジンの窒素のための他のキラルな保護基の使用を包含する。

製造されたピロリジン類を、発表された方法で適切なキノロンまたはナフチリジン基質に結合させた；８７０２８１３、８号、　１９８７および英国特許２．０１１．３９５Ａ号の方法があげられる。

本発明のキノロンとナフチリジンの鏡像異性体は、グラム−陰性菌、特にグラム −陽性菌に対し、インビトロならびにインビボで強力な抗菌活性を示す。また、これら全体の治療」二の利点は、欧州特許公開２０７．４２０号の実施例１３において記述された化合物と比較した光毒性および細胞毒性データーを含めて示されている。

なミクロ滴定希釈法により試験して得られる。この方法を参照としてここに組み入れる。

メジアンブロテクティブドウス（防御投与量中央値）（ＰＤＳ０）は、致命的な全身感染のマウスで測定された。

化合物の一回の用量は、実施時に与えられた。

光毒性データーは、除毛したマウスを用いて得る。化合物を４日間継続して毎日経口投与し、引き続いてＵＶ＾照射を毎日３時間行なった。マウスを対照動物と比較していかなる陽性の徴候（赤み、光斑）があるかを調査した。そして光毒性作用を生じない投与量および同作用が５０％生じる投与量が測定された。

細胞毒性データーは、ハムスターＶ−７９細胞を用いて得られた。細胞を組織培地中に懸濁させ、−夜培養した。

細胞を３時間薬物処理し、薬物がなくなるまで洗浄し、次いでプレートを移し、５日後にコロニーを計算した。

対照に比較してコロニーを５０％減少させた薬物濃度を記録した。

上記の方法の使用によって、次の最小阻害濃度値（ＩＩＩＣｓ、　＋１９／　Ｉｔｌ）、ＰＯ２，用量（１１９／＆９）、光毒性を生じない投与量（Ｐｈｏｔｏ　ＮＥＤ）（Ｗ９／＆９）および細胞毒性に対するＩＣ，。量（ｌ１ｇ／１１１）が、表に示されるように本発明の代表的な鏡像異性体および従来技術の化合物について得られた。

ＰＤＳ、用量についてのインビボデーターは、同一化合物に対する１ｌＩｃｓの行の下方に報告されている。

本発明の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩および／または塩基性塩の両方を形成することができる。塩基性塩は、金属または塩基、例えば、アルカリとアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。また、例えば銀、亜鉛、コバルトおよびセリウムのような重金属塩も包含される。このような重金属塩は、やけどの治療に有効であり、特に直接または、例えば、水分散性の親水性の担体のような生理学的に許容しうる担体と組み合わせるかのいずれかでやけど患者の患部面に施用される場合に効果的である。好適なアミンの例は、Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロ力インである。

薬学的に許容しうる酸付加塩は、有機酸と無機酸で形成される。

塩形成に好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ、つ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等である。常法により遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させてモノまたはジ等の塩を生成することにより塩を製造する。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基で処理して再生することができる。例えば、水溶性塩基の希釈液を使用することができる。この目的のために、希釈した水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム水溶液が好適である。遊離塩基の形態は、それぞれの塩の形態とは、極性溶剤中の溶解度のようなある種の物性がいく分異なるが、他の点では塩は本発明の目的のためにそれぞれの遊離塩基の形態と同等である。Ｒ′が水素である場合の過剰の塩基の使用は、対応する塩基性塩を生成する。

本発明の化合物は、加水された形態を含めて溶媒和しないのみならず溶媒和した形態で存在することができる。

一般に、溶媒和された形態は、加水された形態等を含めて本発明の目的のための溶媒和しない形態と同等である。

本発明の化合物は、経口、非経口、および局所的の種種の投薬形態に製造され、投与される。次の投薬形態が、活性成分として式■の化合物または式Ｉの化合物の対応する薬学的に許容し得る塩のいずれかを含むことができることは当該技術の熟練者に明らかであろう。

本発明によって記載された化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容し得る担体は固体または液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、全開および軟膏を包含する。固体の担体は、１種またはそれ以上の物質であることができ、それはまた、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することができ、またカプセル化材料であることもできる。粉末の場合、担体は微粉砕固体であり、微粉砕活性化合物と混合される。錠剤の場合活性化合物は、適当な割合での必要な結合特性を有する担体と混合して所望の形状と大きさに圧縮される。粉末と錠剤は、活性成分の５またはｌＯ〜約７０９６を含有するのが好ましい。好適な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。

“製剤−という用語は、カプセルを生ずる担体としてのカプセル化剤と活性化合物の配合物を含むことを意味しており、カプセル中では活性化合物（他の担体と共にまたはなしに）は担体で取囲まれ、従ってそれと共にあるのである。同様に、カシェも包含される。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルを経口投与に適した固体の投薬形態として使用することができる。

液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁液を包含する。非経口用の注射のための例として水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。

このような溶液は、生物学的系（等張性、ｐＨ）に受け入れられるように製造される。また、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中における溶液として配合することができる。経口使用のために好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適当な着色剤、フレーバー、安定化剤、および所望の濃厚剤を加えて製造することができる。

経口使用に適した水性懸濁液は、水中に微粉砕活性成分を粘稠物質、すなわち、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチル、セルロースおよび他のよく知られた沈殿防止剤と共に分散させることによって製造することができる。

軟膏製剤は、式■の化合物の重金属塩を生理的に許容し得る担体と共に含有する。担体は、望ましくは従来の水−分散性で親水性または水中油型（ｏｉｌ−ｉｎ −ｗａｔｅｒ）の担体、特に従来のセミ−ソフトまたはクリーム状の水−分散性または水溶性の、水中油型（ｏｉｌ−４ｎ−ｗａｔｅｒ）の乳濁液であり、これは最小の不快さでやけどの患部面または感染表面に施用することができる。好適な組成物は、微粉砕化合物を親水性の担体または塩基または軟膏と単に配合するかまたは均一に混合することによって製造することができる。

好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態で存在する。

このような形態において、製剤は活性成分の適量を含有する単位用量に小分けされる。単位の投薬形態は、包装された製剤であり、その包装には製剤の分離した量、例えば、包装錠剤、カプセル、バイアルまたはアンプル中の粉末、管またはジャー中の軟膏が入っている。また、単位投薬形態は、カプセル、カシェ剤、錠剤、ゲルまたはクリームそのものであるか、または適当の数のこれらの包装形態の何れかであることができる。

製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定な施用とか活性成分の効能によって１１１９〜１００ｍ９に変更したりまたは調節したりすることができる。

細菌感染症を治療する薬剤として治療的使用において、本発明の製薬的方法で用いる化合物は、最初毎日にｇ当り約３属９〜約４０ｍｇの用量で投与される。ｋｇ当り約６ｑ〜１４１１９の一日の用量範囲が好ましい。然しなから、投薬用量は、患者の必要、治療をうける状態の重度および使用される化合物によって変えることができる。特別の状況に対する適当な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない比較的少量の投薬量で始められる。その後は、投薬量はその状況下に最高の効果が得られる迄少量の増分で増加させる。便宜」ニ、−日の全投薬量を分けて、必要に応じて、− （］の間に少量ずつ投与することができる。

次の実施例は本発明を説明するものである。

実施例　Ａ（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル：ｌ　−３−（シアノメチル）ピロリジン（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）　−３−Ｃヒドロキシメチル）ピロリジン（２５，２ｇ、　Ｏ，１２ｍｏｌ）をＣＩｌ、Ｃｌ。

（２５０ｍｔ’）に溶解した溶液にＥｔｓＮ（１８，８＋＋４．０．１３＋５ｏｌ）を加えた。混合物は、０℃に冷却し、Ｃ１ｈＣｚ！２（１２５ｔｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド滴下して処理した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで２５℃で４時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、ＮａｌＣＯｓ（　２　Ｘ　）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、そして濃縮し、（３Ｒ）−　１　−　（（Ｒ）−　１− フェニルエチル）−３−　（メタンスルホニルメチル）−ピロリジン（２ａ．　３３．２９）を得た；　Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣ１３）６１．３９（ｍ，３１）、　１．５４（ｍ．１■）、　２．０（ｍ．ｌＨ）。

２、３−２．８（ｍ．５Ｈ）、　２．９８（ｄ，ａｎ）、　３．２９（ｑ．ＩＨ）、　４．１４（ｔ．２１（）。

７、　３１（ｅ＋，　５８）。物質は次の工程で直接使用された。

ＤＩＳＯ（５００ｍｌ）中の２ａ（３３．２ｖ，　０．１２ｍｏｌ）の混合物をＫＣＮ（１６９，　Ｏ。２４ｗｏｌ）で処理し、１３５　〜１４０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、水（１６００ｍｊり中に注ぎ、ＣＨＣＮ　ｓで抽出した。有機層を乾燥（ｌＩｇｓＯ４）　シ、濃縮した。残留物を蒸留しく球状塔の球から球へ）、目的化合物３ａ　（　２２．　Ｏｙ。

８４％）を得た：沸点４０〜５０°，０．２ｍＩｌ　；　ＮＩＲ（ＣＤＣら）δ ｌ，３５（ｄ，３Ｔｌ）、　１．４０（ｍ，ＩＩＩ）、　２．０−２．８（■．９Ｈ）、　３．１（ｑ．ＩＨ）、　７．２（ｍ，　５Ｈ）　；分析（Ｃｔ４Ｈ＋ｓＮｔ）計算値：Ｃ．　７８．４６：　Ｈ，　８．４７：　Ｎ，　１３．０７実測１ｉ１　：　Ｃ，　７８．５６；　Ｈ．　８．４１：　Ｎ，　１２．５６実施例　Ｂエチル（３Ｒ）−　１　−　［（Ｒ）−　１−フェニルエチル〕ピロリジンー３ーアセテート（４ａ）２５℃におけるＥｔＯＨ（３０腸ｌ）とＨ！３０４　（１５ｍｌ）の混合物にエタノール（５票り中の（３Ｒ）−　１　−　［（Ｒ）−　１−フェニルエチル］ −３−　（シアノメチル）ピロリジンＬ！（７、５９。

３５１！ｌｌｌｏ１）を加えた。溶液を７時間、還流上加熱し、冷却し、減圧ドに容積をほぼ半分に減少させた。残留物をＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物を蒸留（球状塔の球から球へ）し、４ａを得た（６．７９．　７３％）；沸点１２０〜１３０℃（０．１〜０．　２ｍｍ）。

実施例　Ｃ（３Ｓ）−　１　−　（（Ｒ）−　１−フェニルエチル）−３−　（シアノメチル）ピロリジン（３ｂ）このものは静（実施例Ａ）に類似した方法で５７％の収率て製造された：沸点１１０〜１２０℃（０３〜Ｑ，　４ｍｍ，球状塔の球から球へ）実施例　［）エチル（３Ｓ）−　１　−　（（Ｒ）−　、１−フェニルエチル〕ピロリジンー３ーアセテート（４ｂ）このものは、←（実施例Ｂ）に類似した方法で７８％の収率において製造された，沸点１２０〜１３０℃（０．　０２５ｍｍ）。

実施例　Ｅ１デル（３Ｒ）−　１　−　［（Ｒ）−　１−フェニルエチル〕ーピロリジン− ３−（２−プロピオネート）　（５ａ）−７８℃において、ＴＩＩＦ（３０ｍ／）に溶解したＬＤ＾（１１．　３ｍｗｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５ｍ／）に溶解した（３Ｒ）−エチル−１　−　［（Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジンー３ーアセテート（４ａ）の溶液を加えた。反応物を一７８℃で４５分間撹拌し、ヨウ化メチル（１．０ｍ１？．　１６．１１Ｉｌｏｌ）を加えた。反応物を２５ ℃に加温し、攪拌を１時間続けた。それを飽和Ｎ■，ＣＩに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（１１１ｇＳ０４）　シ、濃縮した。残留物をシリカゲル（　ＥｔＯＡｃ）によって濾過し、濾液を濃縮し、陣（２．２ｈ，　９１％）を得た；　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ）δ１、１０−１．２９（圃．６Ｈ）、１．３８（ｄ．３Ｈ）、１．４８（■．ＩＩＩ）、１．９６（ｍ。

１８）、　２．１５（ｓ．１１１）、　２．３５−２．５０（ｍ．４Ｈ）、　２．８７（ｍ．ＩＨ）、　３．２４（ｍ．ＩＨ）、４．１０（ｑ，２１）、７．３０（■，５０）　；　ＭＳ（Ｍ＋　１）＝　２７６。

実施例　Ｆエチル（３Ｒ）−　１　−　（（Ｒ）−フェニルエチル）ピロリジン−３−　（２−　（２−メチル−プロピオネート）　）　（６ａ）−７８℃に冷却したＴＨＦ　（５（１ｗｌ）に溶解したＬＤ＾（２．　５２１１１ｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍ７り中に溶解したエチル（３Ｒ）　−１−（（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−（２−プロピオネート）の溶液を滴下して加えた。添加終了後、反応物を０℃に加温し、９０分間撹拌した。次いでヨウ化メチル（２．６Ｍ１．　４１．８ｍｗｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和Ｎｉ１４（Ｊ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濃縮して油状物を得た。シリカゲル（９／ｌ，　ＣＨＣｌ，／ＥｔＯ＾Ｃ）上でクロマトグラフィーを行なって６ａ　（２．０ｇ，　８３％）を得た：　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊりδ］．．１２（ｄ．６）１）、１．２７（ｔ，３８）、１．３７（ｄ。

３■）、１．　６０（ｍ．　ＩＨ）、　１．　８０（糟．ＩＨ）、　２．２０（ｓ，ＩＨ）、　２．４０−２．６０（閣．３１’ｌ）、２．７５（ｍ，ＩＨ）、３．１０（ｍ，ＩＨ）、４．０８（ｑ．２Ｈ）、７．３０（ｍ。

５１）　；　ＭＳ（Ｍ＋　１）＝　２９０。

実施例　Ｇエチル（３Ｓ）−　１　−　（（Ｒ）−　１−フェニルエチル〕ピロリジン−３ −（２−プロピオネート）（５ｂ）このものは陣（実施例Ｅ）に類似した方法で８７％の収率において製造された。この物質をシリカゲル上のクロｖ　）　’ｆ　ラフ　イー　（９／１　；　ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＦ＋）　テ精製した；Ｍｓ（１＋　１）＝　２７６゜実施例　■１（３Ｓ）−エチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ピロリジン−３−（２ −（２−メチルプロピオネート）　）　（６ｂ）このものは６！！（実施例Ｆ）に類似した方法で９２％の収率において製造された：　ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）６１．１１（ｓ、６１Ｔ）、　１．２０（５，３ｆｌ）、　１．３４（ｄ、３Ｆｌ）、　１．８４（櫓、　ＩＨ）、　２．３０（ｍ、　２Ｈ）、　２．４８（ｍ。

２ｆｔ）、　２．７４（＋１，１■）、３．１５（ｑ、ＩＨ）、　４．０８（ｑ、２Ｈ）、　７．３０（ｍ。

５１（）　：　ＭＳ（ＩＩＩ　１）＝　２９０゜実施例　１（３Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ピロリジン−３−（２−（２− メチル−プロピオン酸）モノヒドロクロリ　ド　（７ａ）ＴＨＦ（３１１／）と６Ｍ　ＨＣＩ　（４０ｍｌ）に溶解した（３Ｒ）−エチル −１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−ピロリジン−３−〔２−（メチルブロビネート）　）　（６ａ）の溶液を４時間還流し、次いで１８時間室温で撹拌した。水溶液をエーテルで洗浄し、次いで泡状物に濃縮してひを得た。これを次ノｒ′、稈に直接使用した；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）δｌ、０５（＋ｍ、　６１１）、　１．１２（ｓ、３８）、１．６２（ｍ、３８）、　２．６７−３．２０（ｍ、３１１）、１．７−２．１（ｍ。

２８）、　３．７５（Ｉ！１．　ＩＩＩ）、　４．４４（＋ｅ、　１８）、　７．４３（ｍ、　３１１）、　７．６５（ｗ。

２Ｆ＋）。

実施例　Ｊ（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）　− １−（（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ピロリジン（８ａ）ｔ−ブタノール（１８０＋＊ｌ）に溶解した（３Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ピロリジン−３−［２−（２−メチルプロピオン酸）］モノヒドロクロリド（７ａ）　＜３．５０ｑ。

１１、８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔｓＮ　（２，３８９，２３，６１１１１０１）を加えた。

混合物を１時間室温で撹拌し、次いでジフェニルホスホリルアジド（２，５真１．１１．６Ｓｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１８時間還流し、冷却し、そして濃縮した。残留物をＣＩＴＣ／　ｓとＨ，０の間に分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯｓで洗浄し、乾燥（１ｇＳＯ４）　Ｌ、そして濃縮して油状物とした。シリカゲル（ＣＨＣｌ’　ｓ　／　Ｅ　ｔＯ＾ｃ　８／２）上のクロマトグラフィーで目的の８ａ　（０，４３ｖ、　４７％）を得た；　ＮＩＩＲ（ＣＤＣ４ｓ）　６１．１８（＋１，３１１）、　１．２７（＋＊、３１）、　１．３５（ｄ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９１）、　１．８８（ｍ。

２Ｒ）、　２．１５（ｗ、３Ｈ）、　２．５６（ｓ、ＩＨ）、　３．１２（園、２１）、　７．３３（■。

５Ｆｌ）　：　ｌｌ５Ｏ１＋　１）＝　３３３゜実施例　Ｋ（３Ｒ）−（１’−メチル−１’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジン（９ａ）（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−【−ブトキシカルボニルアミノエチル）　１ −　（（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ピロリジン（８ａ）（０，４３ｇ、　１．２９ｍｍｏｌ）　、　２０％Ｐｄ／Ｃ（０，２５９）およびメタノールの溶液を２１時間、水素雰囲気中で振盪した。

触媒をセライトによって濾過し、濾液を濃縮し、９ａ（０゜２５９、８６％）を油状物として得た。Ｎ）ＩＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ１．２１（ｄ。

６Ｈ）、　１．４２（ｓ、Ｈ）、　１．６０−２．旧（＋ｓ、３Ｈ）、　２．７１−３．３０（ｍ、４Ｈ）実施例　Ｌ（３Ｓ）−１−（（Ｒ）−フェニルエチル〕ピロリジン−３−［２−（２−メチル−プロピオン酸〕モノヒドロクロリ（ｌｉ、：オイテ製造すれり、　ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）　δ１．０３（ｄ、　６）１）。

１、６２（ｄ、　３Ｈ）、１．９０（ｍ、　２Ｈ）、　２．８１（ｍ、　２Ｈ）、３．７３（ｍ、　０１）。

４、４０（ｍ、　ＩＩ）、　７．４３（１１，３８）、　７．６２（＋１１．２ ■）。

実施例　Ｍ（３Ｓ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）　− １−［（Ｒ）−１−フェニルエチル〕ビロリジにおいて製造された。　ＮＭＲ（ＣＤＣら）δ１．２９（ｄ、６１（）、　１．２７（ｓ、９１１）、２．２０− ２．７０（ｓ、５Ｆ＋）、３．２７−５．８０（ｓ、２１１）、４．旧（＋ｓ。

１８）、　７．３２（ｍ、　５１１）。

実施例　Ｎ（３Ｓ）−（１’−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジン（９ｂ）このものは実施例Ｋにおける９ａに類似した方法で製造された。９６％の収率；　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤＣｌ２）６１．１４（ｄ、３■）、　１．３０（ｄ。

３Ｆｌ）、　１．４２（ｓ、９Ｈ）、　１．７５（ｍ、ＬＨ）、　１．９４（１，ＩＨ）、　２．８２−３．３５（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、ＩＨ）、４．０（ｂｓ、２１Ｔ）。

実施例　０（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−メチルアミノエチル）−１−［（Ｒ）−１− フェニルエチル］ピロリジン（１０ａ）乾燥ＴＩＩＦ　５０１１１に溶解した（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル’）　− １−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン（８ａ）１．　ｈ（３，０＋＊ｏｌ）の溶液にリチウムアルミニウムヒドリドの１．１４ｇ（３０，０■閣ｏ１）を少量ずつ加えた。反応混合物を９０分間還流し、次いで室温に冷却した。混合物を水０．９ｍｌ、４０％のＮａＯＨｆ、２肩ｌおよび水４．２ｍｌで処理した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、合した濾液と洗液を濃縮した。生成物を蒸留（球状基の球部から球部）し、標題化合物（０，６２ｇ、　８４％）を得た；沸点１００〜１１０℃、　０．２ｍｗ　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ０．９５（ｄ。

Ｊ＝５．０　Ｈｚ、６Ｒ）、　１．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．５−１．８（ｍ、４Ｈ）。

２．２（ｍ、２１１）、　２．３（ｓ、３８）、　２．５（ｔ、ＩＨ）、　２．８（ｍ、ＩＨ）、　３．２（ｑ。

Ｉｎ）、　７．３（ｍ、５Ｈ）。

実施例　Ｐ（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−メチルアミノエチル）ピロリジン（ｌｆａ）（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−メチルアミノエチル）−１−［（Ｒ）　−１ −−ｙ　工二ルエチル］ピロリジン（１０ａ）０．５１ｇ（２，１ｍｍｏｌ）　、２０％Ｐｄ／ＣＯ，５９おヨＵ　Ｊ　９　／　−ル１００＊１ｃ７）溶液を１９時間水素雰囲気中で振盪した。触媒をセライトによって濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物０．２８９　（９６％）を透明な赦免の油状物として得た；　Ｎｉ１Ｒ（ＣＤ（＋３）δ１．０５（ｄ。

、Ｔ＝２Ｈｚ、６■）、　１．７（＊、２■）、　１．８５（ｍ、　１１１）、　２．３（ｓ、　３１１）、　２．８（ｔ。

Ｉｎ）、　３．０（■、３Ｈ）、　３．６５（ｂｓ、２Ｂ）。

実施例　１（Ｓ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］− ８−クロロ−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド（３Ｓ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジン（肋）０．７０ｇ（３，０７ｍｍｏｌ）　、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ンヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６６９（２，２０ｗｍｏｌ）　、）リエメルアミン０．７２９　（７，２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル３０ｍ１の溶液を６時間、還流下加熱した。

溶剤を真空で除去し、残留物をＥ、　ｌｌｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メソシユ）」二でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ５／　ｌ１ｅＯＨ（９０：　１０）で溶出し、（Ｓ）−７−（３−（１−１−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．９５９を黄色の粉末として得た。ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　；δ８．８０（ｓ、　ＩＨ）、　７．８３（ｄ、　ＩＴＩ）、　６．６（））Ｓ、　ＩＨ）。

４．３５（ｍ、ｌＩ＋）、３．６５−３．９０（ｍ、２ＴＩ）、３．５０（−，１ｌｌ）、３．３５（＋ａ。

ＩＨ）、　２．９５（糟、　１）ｌ）、　２．０（ｍ、　ＩＨ）、　１．８（ｍ、　１ｌｌ）、　１．３８（ｓ、　９Ｈ）。

１．２５（ｄ、６Ｈ）、　１．０２−１．２８（ｍ、４■）。

氷酢酸５ｍｌと６，０Ｍ塩酸５＋＋／に溶解した上記化合物０、９６９（１，８７１１１０１）の溶液を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を２−プロパツール／エーテル（１：５）２ａｍｌで磨砕し、得られた固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し、明るい黄色な固体として標題化合物０．７３９（融点、２２０〜２２３℃）を得た。

実施例　２（Ｒ）−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］− ８−クロロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０．７１９　（２，３７ｇｍｏｌ）　、（３Ｒ）　−（１’−メチル−１’−ｔ−ブトキンカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ａ）０．７０ｇ（３，０７ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン０．７２９　（７，２１１１１０１）およびアセトニトリル２０ｗ＋１の溶液を７時間、還流下加熱した。

溶剤を真空で除去し、残留物はＭｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ５／　Ｅｔ、ＯＲ（９０：　１０）で溶出し、（Ｒ）−７−（３−（１−１−ブトキシカルボニルアミノ−１ −メチルエチル）−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．１９を黄色の粉末として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　；δ８．７９（ｓ、Ｉｎ）、７．８２（ｄ、ｉｌ＋）、　−４，３６（曽、　ＬＨ）。

３．８４（＋１．ｌＨ）、３．７２（ｍ、ＩＨ）、３．５１（ｍ、１１１）、３．３８（ｍ、ＩＨ）。

２．８８（ｍ、１１）、１．９１（ｍ、ＩＨ）、１．７５（ｍ、Ｉｎ）、１．３７（ｓ、９８）。

１．２５（ｄ、６Ｈ）、０．８８−１．２２（ｗ＋、４Ｂ）。

テトラヒドロフラン５ｍｌ中の上記化合物１．０４９　（２，０５！ｌ＠０１）のスラリーを１．５時間にわたって１２．０Ｍ塩酸の３ｍｌの少量ずつ（１５分毎に１／２ｍ１）を用いて処理した。得られた溶液をさらに１．５時間室温で撹拌し、溶剤を真空で除去した。油状の残留物を２−プロパツール／エーテル（１・５）２０ｍｌで磨砕し、得られた固形物を濾過で除去し、水に溶解し、ファイバーガラスパッドで濾過して透明にし、凍結乾燥した。綿毛状の固体をアセトニトリル１０＋＋／を用いて濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥して標題化合物０．５６９（融点、２２５〜２２７℃）を得た。

実施例　３（Ｓ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ１ニドロー４−オキソー１．８ −ナフチリジン−３＝カルボン酸、モノヒドロクロリド７−クロロ−１−シクロプロピルー６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．３９９（１，３９１１１０１）　、（３Ｓ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル） −ピロリジン（９ｂ）０．３５ｖ　（１，５３ｍｍｏｌ）　、トリエチルアミン０．４６９　（４，６ｍ５ｏ１．）およびアセトニトリル２０ｔｌの溶液を１８時間還流下加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固形物を濾過によって除去し、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体１．１３９を得た。濾液を濃縮し、追加の白色固体０．９５９を得た。合わせた固体はＥ、ｌｌｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ５／　ＭｅＯＨ（９０：　１０）で溶出し、（Ｓ）−７−（３ −（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル） −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−カルボン酸１．７６９を得た。ＮＭＲ（ＩＩＭＳＯ−ｄ、）：δ８．５５（ｓ、１．Ｈ）、　７．９５（ｄ、ＩＨ）、　６．７（ｂｓ、ｌＢ）、　３．５］、−４，２０（＋、３Ｒ）、　２．９５−３．１１．（−、３ｆｌ）、　２．０（ｍ、　１１）、１．９（ｗ、　１．Ｈ）。

１、１７−１．３７（ｍ、　１９Ｂ）。

氷酢酸ＩＱ＋＋／と６．０Ｍ塩酸１５＋＋／中に溶解した上記化合物０、７８９（１，６４１１１１０１）の溶液を１８時間室温で撹拌した。溶剤を真空除去し、そして黄金色のオイル状の残留物を２−プロパツール／エーテル（１：　４）　２０ｔ／で磨砕した。展開した固形物を濾過によって除き、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、標題化合物０．５１９、融点２８０〜２８２ ℃を得た。

実施例　４（Ｒ）−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸、モノヒド口クロリド７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１，２４ｇ（４，３９ｍ５ｏｌ）　、（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）− ピロリジン（９ａ）１．２９　（５，２５１１１１０１）　、トリエチルアミン１．３３ｇ（１３，２冒ｍｏｌ）およびアセトニトリル３５ｍ１の溶液を１８時間、還流下加熱した。溶剤を真空で除去し、残留物はＥ、　１Ｉｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ５／　ｌ１ｅＯＨ（９０：　１０）　テ溶出し、（Ｒ）−７−［３−（１−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−１− シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸１．６１ｇを得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　；δ ８．５５（ｓ、　］、ＩＨ、７，９３（ｄ、　ＩＩＩ）、　３．６−４．０５（ｓ。

５Ｂ）、　２．９（ｍ、ｌＨ）、　２．０５（ｍ、１８）、　１．８５（ｗ、ｌＨ）、　１．３９（ｍ。

９Ｆ＋）、　１．１０−１．３１（＋＋＋、１０Ｈ）。

６．０Ｍ塩酸２０　ｍ　ｌと氷酢酸２０ｗ１中の上記の化合物１．５０ｇ（３，１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間室温で撹拌した。得られた溶液をファイバーガラスパッドで濾過して透明にし、そして真空で濾液を濃縮し、黄金色の油状物を得た。残留物を２−プロパツール／エーテル（１：　５）　３０ｍ１で磨砕し、得られた固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し、標題化合物０．９５９を１ｑｌこ　。　ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　；　 δ　８．５８（ｓ、ｌ１ｌ）、　８．　１５（ｂｓ、２１１）、　８．０（ｄ。

！Ｒ）、　３．６−４．１（ｍ、５Ｈ）、　２．５５（ｍ、ＩＩＩ）、　２．１（ｍ、ｌｒ＋）、　１．９（ｎ＋。

１Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、１．０５−１．２（ｍ、４Ｈ）。

実施例　５（Ｒ）−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］　 −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−′）ヒドロ−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド ■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸０．６２９　（２，３４ｍｅａｌ）　、（３Ｒ）　−（１ ’−メチル−１’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ａ）０．７５９　（３，２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７２９　（７，２１１１１０１）およびアセトニトリル３０ｍ１の溶液を１８時間、還流下加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固形物を濾過によって除き、水、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、（Ｒ）−７−（３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６２ｇを得た。このものはさらに精製することなく用いた。

６Ｍ塩酸５諺ｌと氷酢酸５ｍｌ中に溶解した上記化合物０、６１９　（１，２９ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間室温で撹拌した。溶液を濃縮して緑黄色の油状物とし、それを２−プロパツール／エーテル（１：３）３０ｍｌテ磨砕シ、ｆｊｌＡＢ化合ｔ’ｉＪ０．４２ｑを明るい黄色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄａ）　：δ８、４４（ｓ、　ＩＨ）、　７．５３（ｓ、　１１１）、　６．９１（ｄ、　ＩＨ）、　３．４０−３．６２（＋１゜５Ｈ）、２．８３（ｍ、ｌＨ）、１．９６（ｍ、２８）、１．３０−１．３５（ｄ、６８）、１．０５−１．１２（ｍ、４８）。

実施例　６（Ｒ）　−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −７−（３−（１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド８−クロロ−１ −シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３− キノリンカルボン酸０．４２９　（１，４０ｍｍｏｌ）　、（３Ｒ）　（１’− メチル−■′−メチルアミノエチル）ピロリジン（ｌｌａ）０．２７ｇ（１，９０ｍ＋５ｏｌ）　、トリエチルアミン０．４３　（４，３ａｍｏｌ）およびアセトニトリル５０Ｉ／の溶液を３２２時間還流下加熱た。反応物を真空で濃縮し、残留物を水中に懸濁させた。ｐＨを１２．０に調節し、溶液をファイバーガラスパッドによって濾過し透明にした。濾液を６．０Ｍ塩酸でｐｌ＋２．０に酸性化し、濾過し、そして濾液を凍結乾燥した。残留物を１２．０Ｍ塩酸１０ｙｒｌ中に懸濁させ濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を濾過によって除去し、２− プロパツール、エーテルで洗浄し、真空で乾燥して標題化合物（融点、２７０〜２７３℃）０．２２９をｉ！ｌｆこ。

実施例　７（Ｒ）−７−［３−（、Ｌ−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕　−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸 ■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のホウ酸エステル（欧州特許公開Ｎｏ、０２４１２０６号）０．６０９（１，７５ｗｍｏｌ）　、（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ａ）０．５２９　（２，２８１！１１１０１）　、ジイソプロピルエチルアミン０．６８ｇ（５，２６ｇｗｏｌ）およびアセトニトリル５（ｈｌの溶液を３日間室温で撹拌した。溶液を濃縮してオレンジ色の固体とし、それをエタノール５０Ｍ１に溶解し、トリエチルアミン５＋＋４で処理し、５時間還流下加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。

残留物はＥ、　１ｌｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上のクロマトグラフィーを行ない、Ｃ１１０！！３　：　ＭｅＯＨ９０：　１０で溶出し、（Ｒ）−７−（３−（Ｌ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点７０〜７２℃ ０．８４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６８．７７（ｓ、　［１）。

７、７８（ｄ、　Ｊ＝１３．　Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．７（ｂｄ、　ＩＨ）、　４．００（１，１８）、　３．８５（ｍ、ｌＨ）、　３．６０（＋ｍ、ＩＨ）、　３．００（ｍ、１１１）、　２．０５（＋＊、１．Ｈ）、　１．７８（ｓ。

１８）、　１．４２（ｍ、　１７Ｈ）、　１．１２（ｍ、　ＬＨ）、　０．８６（Ｉｌ、　ｌ１ｌ）。

ＴＩＩＦ　５関１と６．０Ｍの塩酸１０ｍ／中の上記化合物０．８４９（１６７ｇｍｏｌ−）の溶液を１８８時間還流下加熱た。溶剤を真空で蒸発させ、残留物を２−プロパツール：エーテル（１：　１０）　３０ｍ１で磨砕した。展開した固体を濾過し、工−チルで洗浄し、そして真空乾燥し５、塩酸塩として標題化合物０．３６ｇを得た：融点２２５〜２２７℃。

実施例　８（Ｓ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のホウ酸エステル０．６０ｇ（１，７５ｍｍｏｌ）　、（３Ｓ）−（１，’−メチルーｔ’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロ温で攪拌した。溶液を黄色の固体にまで濃縮し、それをエタノール５０曹１に溶解し、トリエチルアミン５ｍｌで処理し、そして６時間還流下加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物はＥ、　Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のクロマトグラフィーを行ない、９０：１０のクロロホルム、メタノールで溶出し、（Ｓ）−７−［３−（１−１−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］　−１−シクロプロピル−〇−フルオロー１．４−ジヒドロー８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．’５７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ１５、０（ｂｓ、　ＩＨ）、８．８０（ｓ、　ＩＨ）、７．８０（ｄ、　Ｊ＝１４１１ｚ、　ｌ１ｌ）、　４．５５（ｂｓ、　ＩＩり、４．００（ｍ、　Ｉｎ）、　３．８２（ｍ、　ＩＩＩ）、　３．６８（！ｌ、　ｌＨ）、　３．４５（ｔ２１’ｌ）、３．５６（ｓ、３０）、３．０（ｍ、１ｒ（）、２．０３（＋ｓ、１ｌＩ）、１．７８（ｍ。

１■）、１．４０（ｍ、１７１）、１．１０（＋ｓ、ＬＨ）、０．８６（ｍ、ＩＨ）。

ＴＨＦ５ｍ／と６．０Ｍ塩酸３０１中の上記化合物０．５６９　（１，１１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流下加熱し、１８時間室温で撹拌した。溶剤を真空で蒸発させ、残留物を２−プロパツール：エーテル（１：　１０）　３０ｍ１で磨砕した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥し、塩酸塩として標題化合物０．４８９を得た。融点２２８〜２３０℃。

実施例　９（Ｒ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１＝ピロリジニル］− ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸０゜５６９　（２，０ｍ５ｏｌ）　、（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ａ）０．６０９（２，６！１１１０１）　、）リエチルアミン０．８１９　（Ｌ　Ｏｍｍｏｌ）およびピリジン３Ｑｍ／の懸濁液を１８８時間還流下加熱た。溶液を室温に冷却し、褐色の泡状物に濃縮した。残留物はＥ。

Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーを行ない、９０　：　１０のＣＨＣ／３　：　ＭｅＯＦｌで溶出し、（Ｒ）−７ −（３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．０９を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ）δ８．５５（ｓ、　ＩＨ）、　６．４５（ｂｓ、　２＋１）、　６．２１（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　Ｉｎ）、　３．７−３．４（Ｉｌ、　ＩＨ）、　３．３５（ｗ＋、　ＩＩＩ）、　３．００（ｍ、　ｌ１ｌ）。

２、０４（糟、　ＩＩＩ）、　１．９５（ｍ、　１ｉｔ）、　１．４４（１，１７１１）、　１．０９（ｍ、　２Ｈ）。

微量のピリジンを含有していた。

上記化合物１．００９（２，０１１１１０１）の溶液をＴＩＩＦ　１０ｍ１と６．０Ｍの塩酸１５＋＋／中に溶解し、２０分間、還流下加熱した。溶液を冷却し、真空で濃縮した。残留物を２−プロノくノール・エーテル（１・１０）　３Ｃｈｌで磨砕し、生成した固体を濾過し、エーテルとクロロホルムで洗浄し、乾燥し、黄色の粉末として標題化合物０．５１ｖを得た；融点〉３００℃。

実施例　１０（Ｒ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）　 −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１−　（２，４−′）フルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．９２９（２，６２１１１１１０１）　、（３Ｒ）−（１’−メチル−１’−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノエチル）ピロリｗ＋５ｏｌ）およびアセトニトリル５Ｑｍ７！を１８８時間還流下加熱た。溶液を室温に冷却し、真空でオレンジ色の固体（こ濃縮した。残留物はＥ、　Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メンンユ）上でクロマトグラフィーを行ない、９０・ＩＯのＣＨＣ／ｓ　：　ＩＩｅＯＨで溶出し、（Ｒ）−７−（３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−−キノリンカルポン酸１．４７ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ／５）６８．４７（ｓ、ｌＨ）、７．４４（ｍ、ＬＨ）、　７．１５（ｔ２Ｆｌ）、　５．６４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）。

４．４７（ｂｓ、１Ｂ）、　３．５０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、　２．８５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）。

１．９１（ｍ、ｌＨ）、１．７４（ｍ、２１１）、１．４２（ｓ、９＋１）、１．２９（ｄ、Ｊ＝１１．Ｈｚ。

６１’ｌ）。

６Ｍ塩酸３０麿ｌ中の上記化合物１．４７ｇ（２，６２１＋１ＯＬ）の溶液を１時間還流下加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をオレンジ色の油状物に濃縮し、それを水中に溶解し、ファイバーガラスパッドによって濾過し、ｐｌ＋７．２に中和した。生成した固体を濾過し、水とエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、標題化合物０．３４９を得た；融点１５６〜１５８℃。

実施例　１１（Ｓ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）− １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５− メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ −５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．５１ｇ（１，４５ｗｖｏｌ）　、（３Ｓ）−（１’−メチル−ｉ’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビロリジン（９ｂ）０．４６ｇ（２，ＯＯｍｍｏｌ）　、）リエチルアミン０．４４９（４，３６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２０ｍ７の溶液を１２２時間還流下加熱た。溶液を冷却し、黄褐色の固体に濃縮した。残留物はＥ、　１ｌｅｒｃｋ社のシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィーを行ない、９０：１０のｃｎｃら＝１１ｅＯＨで溶出し、（Ｓ）−７−（３− （１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）　−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６９９を得た；　ＮＩ［Ｒ（ＣＤＣＡ’ｓ）δ８．４７（ｓ。

１Ｂ）、　７．４４（ｍ、ＩＨ）、　７．１５（ｍ、２Ｆｌ）、　５．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｌｆ＋）。

４．４７（ｂｓ、ＩＨ）、　３．５−３．２（ａ、４Ｈ）、　２．８５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３８）。

１、９１（ｍ、　１Ｂ）、　１．７４（ｍ、　２■）、　１．４２（ｓ、　９１ｉ）、　１．２９（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ。

６８）。

ＴＨＦ　１０震ｌと６０Ｍ塩酸２ｒｈｌ中に溶解した上記化合物０．６０ｇ（１，０７＋ｓｍｏｌ）の溶液を２時間還流下加熱し、次いで１８時間室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を２−プロパツール：エーテル（１：　１０）　３０ｍ１で磨砕した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、塩酸塩として標題化合物０．４１ｇを得た；融点２４４〜２４６℃。

実施例　Ｎ２（Ｓ）−７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）− １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．４１ｇ（１，４５ｗｍｏｌ）　、（３Ｓ）　− （１’−メチル−ｔ’−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ｂ）０．４６ｇ（２，００■−ｏｌ）、トリエチルアミン０．４４ｇ（４，３６ｇｗｏｌ）およびアセトニトリル２５＋＋４’の溶液を１８８時間還流下加熱た。混合物を５℃に冷却し、固形物を濾過し、水とエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し、（Ｓ）−７−（３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０、４１ｑを得た。Ｎ１１Ｒ（ＣＤＣら）δ８．６３（ｓ、１１１）、　７．７３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ＩＦ＋）、　６．６４（ｂｓ、ｌＨ）、　４．１０（ｍ、ｌＨ）、　３．８５（ｗ＋、Ｉｎ）、　３．７０（ｍ、ＩＨ）、　３．５４（ｍ、１８）、　３．３５（ｍ、ｌ１１）、　２．８０（ｍ、１１）、　１．９０（１１，１）１）、１．７４（＋１．ＩＨ）、１．４０（ｂｓ、９Ｒ）、１．２６（ｄ、８Ｈ）、　１．１７（ｍ、２Ｍ）。

ＴＨＦ　５厘１と６．０Ｍ塩酸２５＋＋／中に溶解した上記化合物０、４０９　（０，８ｇｍｏｌ）の溶液を３日間室温で攪拌した。溶剤を真空で蒸発させ、油状の残留物を２−プロパツール３０■ｌで磨砕した。生成した固形物を濾過し、２−プロパツールとエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し、塩酸塩として標題化合物０．２９９を得た。融点２６１〜２６４℃。

実施例　１３（Ｒ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）− １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、モノヒドロクロリド７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸０．５５９（１，５６＋１！１０１）　、（３Ｒ）−（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）−ピロリジン（９ａ）０．４５ｙ　（１，７０ｗｗｏｌ）　、）　！Ｊ　エチル７　ミン０、９５ｇ（９，４ｇｗｏｌ）およびアセトニトリル４Ｑｍｌ（Ｑ溶液を９０分分間法下加熱した。溶剤を真空で除去し、（１？）　−７− （３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の１．３ｖを得た。

これはさらに精製すること無しに使用した。

メチレンクロリド３ｏ肩１中に溶解した上記化合物１，３ｇの溶液を３分間ＩＣ／（ガス）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−水から結晶し、目的化合物０．３８ｙを得た；融点＞２５０’（分解）。

ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．２０（ｓ、６Ｈ１１，８０（１，１Ｆ＋）、　１．９３（＋１．ＩＨ）。

２．４５（ｗ、１８）、　３．９０−４．１１（＋１．４８）、　７．４１（＋＊、１０）、　７．６０（ｍ。

ＩＨ）、　７．８６（ｍ、Ｉｎ）、　８．１３（ｄ、１■）、　８．２６（ｂｓ、３１１）、　８．７２（ｓ。

１８）。

実施例　１４（Ｒ）−７−（３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ビロリジニル〕− １−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−エトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸のホウ酸エステル０．５１９（１，４０１１１１０１）　、（３Ｒ） −（１’−メチル−１′−１−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン（９ａ）０．４５９　（１，７閣−ｏｌ）　、ジイソプロピルアミン０、７１ｇ（５，６１１１０１）およびアセトニトリル３０ｍ１（Ｄ溶液を１６時間室温で撹拌した。混合物を油状物に濃縮し、それをエタノール５０ｍ１とトリエチルアミン５冒！中に溶解した。

混合物を２時間還流下加熱し、冷却し、そして濃縮して（Ｒ）−７−［３−（１，−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］ −１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸０．７６ｇを得た。

これはさらに精製することなく使用した。

ＣＨｚＣｌｔ　３０ｍ１中に上記化合物０．７５ｇｃ７）溶液を３分間、ＩＣ／　（ガス）で処理した。混合物を１８時間室温で撹拌し、濃縮し、そして得られた残留物をメタノール−水から結晶し、目的生成物０．３８９を得た：融点２１０℃（分解）。

ＮＭＲ（ＤＩＳＯ−ｄｓ）６０．８９（ｍ、１０）、１．０６（ｗ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、ＩＩＩ）。

１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、６ｔ＋）、１．８２（ｍ、ｌＨ）、　２．０９（ｓ、ＩＨ）。

２、５５（ｍ、　１■）、　３．５４（−、２■）、　３．６５（Ｑ、　２１’ ｌ）、　３．８０（１１，２Ｈ）。

４．１４（ｍ、Ｉｎ）、　７．６７（ｄ、１Ｆ［）、　８．２５（ｂｓ、３Ｈ）、　８．６８（ｓ、ＩＩＩ）。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の光学異性体または薬学的に許容しうるその酸付加塩。〔式中、＊は不斉炭素原子を示し；ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＯＲ′′またはＮであり（ここでＲ′′は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）ＲはＨ、炭素原子１〜３個のアルキルまたはカチオンであり；Ｒ１はシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、メチルまたはアミノであり；Ｒ３は水素、炭素原子１〜３個のアルキルまたはアミノ保護基であり；Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルである〕。
２．＊がＲの立体配置である請求項１記載の光学異性体。
３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は水素またはメチルである）を有する請求項２記載のＲ異性体。
４．ＸがＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｃ−ＯＣＨ２ＣＨ３、またはＮである請求項３記載のＲ異性体。
５．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８− ナフチリジン−３−カルボン酸である請求項４記載の化合物。
６．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
７．Ｒ−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕 −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
８．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕− １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
９．Ｒ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１０．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フノレオロ−８−メトキシ−４ −オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１１．Ｒ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１２．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１３．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１４．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である請求項４記載の化合物。
１５．Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１６．Ｒ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１７．Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −８−メトキシ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１ −ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
１８．Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３− 〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である請求項４記載の化合物。
１９．Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３− 〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２０．Ｒ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕− １−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２１．Ｒ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である請求項４記載の化合物。
２２．Ｒ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２３．Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２４．Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３− 〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２５．Ｒ−１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２６．Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項４記載の化合物。
２７．ＸがＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＣＨ３またはＮである請求項３記載のＳ異性体。
２８．Ｓ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
２９．Ｓ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３０．Ｓ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ−４− オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３１．Ｓ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロビル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３２．Ｓ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕 −１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５ −メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３３．Ｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３４．Ｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −８−メトキシ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１ −ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である請求項２７記載の化合物。
３５．薬学的に許容し得る担体または希釈剤と混合した請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量を含有する医薬組成物。
３６．請求項３５記載の医薬組成物を宿主に投与することからなる細菌感染症を治療する方法。
３７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊と＊′はＲまたはＳのいずれかの立体配置を有する不斉炭素原子であり、そしてＲ′とａｌｋは炭素原子１〜３個のアルキルである）の化合物。
３８．＊がＲの立体配置を有し、そしてＲ′とａｌｋは、メチルである請求項３７記載の化合物。
３９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊と＊′はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原子であり；Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルであり、そしてＡは水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）の化合物。
４０．＊はＲの立体配置を有し、Ｒ′はメチルであり、そしてＡは水素またはメチルである請求項３９記載の化合物。
４１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊と＊′はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原子であり、Ｒ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＰｒｏはアミノ保護基である）の化合物。
４２．＊はＲの立体配置を有し、Ｒ′はメチルである請求項４１記載の化合物。
４３．Ｐｒｏはｔ−ブトキシカルボニルである請求項４２記載の化合物。
４４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり；Ｒ３は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＢは水素またはアミノ保護基である）のＲまたはＳ異性体。
４５．Ｒ′はメチルであり、Ｒ３は水素またはメチルである請求項４４記載のＲ異性体。
４６．Ｂは水素またはｔ−ブトキシカルボニルである請求項４５記載のＲ異性体。
４７．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは水素またはアミノ保護基であり；Ｒ３は水素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＲ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルである）の化合物のＲまたはＳの異性体を製造するための方法であり、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ａｌｋは炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そして＊と＊′は、夫々ＲまたはＳのいずれかの立体配置である）の化合物を段階的にジアルキル化するが、最初のアルキル化は、約−７８°〜約 −５０℃の間で行ない、そして第２のアルキル化は、約−２０℃〜＋２０℃の間で行ない、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルである）の得られたエステルを酸または塩基の加水分解により除去し、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の得られた酸のＣｕｒｔｉｕｓ転位を行って、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得；（これは、必要ならば、既知の方法で１′−窒素においてアルキル化することができる）、そして（ｄ）前式の化合物から接触水素化反応でα−メチルベンジル基を除去して所望の化合物を得ることからなる方法。
４８．段階的なジアルキル化（ａ）がリチウムジイソプロピルアミドで行ない、次いでヨウ化アルキルを用いてクエンチすることで遂行される請求項４７記載の方法。
４９．Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応（ｃ）をｔ−ブタノ−ル中においてジフェニルホスホリルアジドで行なって、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得る請求項４７記載の方法。
５０．接触水素化反応が水素とパラジウム／炭素触媒で行なわれる請求項４７記載の方法。
５１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルであり；Ｒ３は水素または炭素原子１〜３個のアルキルであり、そしてＢは水素またはアミノ保護基である）のＲまたはＳの異性体を用いる方法であって、前記ＲまたはＳの異性体を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−ＯＲ′またはＮであり（ここで、Ｒ′′は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）；Ｒは水素、炭素原子１〜３個のアルキルまたはカチオンであり；Ｒ１はシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、メチルまたはアミノであり、そしてＬは離脱基である〕の化合物と反応させ、そしてＢが、アミノ保護基である場合、該基を既知方法で除去して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原子であり、そしてＲ３は水素または炭素原子１〜３個のアルキルである）の抗菌性化合物または薬学的に許容し得るその塩を生成させることからなる方法。