JPH09100266A

JPH09100266A - 抗菌剤製造用の中間体

Info

Publication number: JPH09100266A
Application number: JP8185801A
Authority: JP
Inventors: Susan E Hagen; ヘイゲン，スーザン・エリザベス; Mark J Suto; スートウ，マーク・ジエイムズ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1996-07-16
Publication date: 1997-04-15
Anticipated expiration: 2013-10-30
Also published as: US5157128A; DK0559752T3; NZ250300A; DE69128838T2; AU643107B2; NZ240783A; US5278317A; ATE162789T1; JP2817907B2; GR3026428T3; EP0559752A1; IE61722B1; ES2113938T3; CA2095361C; EP0559752B1; PT99658A; WO1992009597A1; IE914161A1; CA2095361A1; CA2362944C

Abstract

(57)【要約】【課題】抗菌剤として有用な７−〔３−（１,１−ジ
アルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕キ
ノロンおよびナフチリドンの光学異性体を製造するため
の新規中間体の提供。【解決手段】式【化１】（式中、＊と＊′はＲまたはＳのいずれかの立体配置を
有する不斉炭素原子であり、Ｒ′とａｌｋは炭素原子１
〜３個のアルキルであリ、そしてＡは水素または炭素原
子１〜３個のアルキルである）の化合物の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】開発のための抗菌性の化学療法剤の確認
と選択は、いくつかの特性に左右される。これらの特性
には、細菌に対するインビトロでの効能、動物と人にお
けるインビボでの効能、例えば、良好な血漿レベルや好
ましい代謝のような薬物動態学上のパラメーターおよび
低副作用や低毒性が包含される。理想的な薬剤はこれら
の特性の最も良い調和を有するべきである。抗菌剤のキ
ノロン／ナフチリドンクラスの中で、光毒性と細胞毒性
のようなある種の副作用を低下させ、そして一般の毒性
をも減少させる一方、インビトロとインビボでの効能を
増加させることを目指す努力がなされている。

【０００２】また、生物体のキラルな環境の中で、薬剤
の個々の立体異性体／鏡像異性体がラセミ混合物に比較
して独特な特性を示し得ることは知られている。これが
現われると、最も好ましい立体異性体がその純粋なキラ
ルな形態で利用される場合にのみ、薬物の最適な特性を
得ることができるのである。米国特許4,665,079号は７
−〔３−(１−アミノ−１−アルキルメチル）−１−ピ
ロリジニル〕側鎖を有する構造式でキノロンおよびナフ
チリジンを示している。

【０００３】式Ａ(式中Ｒ₁またはＲ₂はアルキルまたは
水素である）のこれらの化合物は、

【化３】良好なインビトロでの抗菌効力を有することが示され
た。欧州公開特許207,420号は、Ｃ₇が２個の不整中心を
有するＡのような化合物で置換されたキノロン／ナフチ
リドン、および夫々が２個の分離できない鏡像異性体を
含有する２個のジアステレオマーの混合物の製法を記述
している。これらの混合物は、現在、混合物Ｂおよび混
合物Ｃの式から構成されることが知られている。

【０００４】

【化４】（未知の組成を有する）混合物ＢとＣは、未置換化合物
（Ｒ₁とＲ₂が両方水素である場合の式Ａの化合物）に比
較して改善されたインビボ活性を有することが記述され
た。報告されたすべてのデータは、混合物に関するもの
であり、如何なる混合物の分離法も記載されてはいなか
った。1989年、テキサス州ヒューストンにおけるIntern
ational Congress of Antimicrobial Agents and Chemo
therapy（ＩＣＡＡＣ）において、１−エチル−および
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロキノロン−３
−カルボン酸のある種の個々の鏡像異性体が報告され
た。３−(Ｒ)−１′(Ｓ)鏡像異性体が最も強力なインビ
トロ活性を有することが開示された。１つの立体異性体
(３Ｒ,１′Ｓ)は、未置換化合物（Ｒ₁とＲ₂が両方水素
である場合の式Ａ)に比較して、改善されたインビボ効
能を有することが示された。インビトロデータを除い
て、純粋の立体異性体間の他の如何なる比較もなされな
かった。

【０００５】３−ピロリジン置換基の１′−アミノエチ
ル位置における（下記に定義されるような）ジアルキル
化により、１個の不斉中心が除かれ、その結果１個の不
斉炭素原子のみを有する基を生じ、従って４個の異性体
の代わりに２個の可能な光学異性体のみを生ずることが
わかっている。

【０００６】

【化５】また、１個の不斉中心を除去すると、２個の不斉中心を
有するＢとＣにおけるピロリジンに比較して合成、分
離、および精製が大いに簡単になることが見出された。
さらに、Ｒ−（１,１−ジアルキル化−１−アミノエチ
ル）ピロリジンが、キノロンまたはナフチリドンの７−
部位に結合すると、特に細胞毒性について改善された活
性と安全性を有する抗菌剤になることがわかってきた。

【０００７】

【発明の概要】従って、本発明は、式Ｉの化合物の光学
異性体または薬学的に許容しうるその酸付加塩を包含す
る。

【化６】〔式中、＊は不斉炭素原子を示し；ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−
Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ₃、Ｃ−ＯＲ″またはＮであり
（ここでＲ″は水素または炭素原子１〜３個のアルキル
である）；ＲはＨ、炭素原子１〜３個のアルキルまたは
カチオンであり；Ｒ₁はシクロプロピルまたは２,４−ジ
フルオロフェニルであり；Ｒ₂は水素、メチルまたはア
ミノであり；Ｒ₃は水素、炭素原子１〜３個のアルキル
またはアミノ保護基であり；Ｒ′は炭素原子１〜３個の
アルキルである〕。

【０００８】一般に好ましい異性体はＲの立体配置を有
する。好ましいＲ異性体は式IIのそれらである：

【化７】（式中、Ｒ₃は水素またはメチルである）。

【０００９】特に、有効なのは次のものである：Ｒ−７
−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸、Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチ
ルエチル）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−８−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
７−〔３−〔１−メチル−１−(メチルアミノ）エチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチル
エチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−〔３−（１−
アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−
〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−６
−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ
−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７
−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−
３−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−〔３−（１−アミノ
−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−
（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエ
チル）−１−ピロリジニル〕−１−（２,４−ジフルオ
ロフェニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−
５−アミノ−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−
（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−シクロプロ
ピル−１,４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、Ｒ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−
〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−
１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、Ｒ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチルア
ミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−
１−ピロリジニル〕−４−オキソ−８−トリフルオロメ
チル−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−５−アミノ−７−
〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸、Ｒ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−〔３−〔１−メ
チル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、およびＲ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−
（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−
オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、Ｒ−
５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−（メチル
アミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチ
ル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｒ−１−
シクロプロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−７−〔３−〔１−メチル−１−(メチルア
ミノ）エチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、Ｒ−７−〔３−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−８−エトキシ−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【００１０】ある種のＳ異性体は、哺乳動物の細胞に対
して細胞毒性が低い点でそれら特有の利点を有してい
る。特に有効な好ましいＳ異性体は、次のものである：
Ｓ−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１
−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、Ｓ−５−アミノ−７−〔３−（１−
アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｓ−７−
〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ−６
−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、Ｓ−５−アミノ−７−〔３−（１−アミノ
−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｓ−７
−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロ
リジニル〕−１−(2,4−ジフルオロフェニル）−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、Ｓ−５−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−
〔３−〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−
１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、Ｓ−５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−〔３−
〔１−メチル−１−（メチルアミノ）エチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【００１１】また、本発明は、薬学的に許容し得る担体
または希釈剤と混合した式Ｉによる化合物の抗菌的に有
効な量からなる薬学的組成物を包含する。さらに、本発
明は、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を宿主に投
与することからなる細菌感染症を治療する方法を包含す
る。

【００１２】本発明の第２の態様は、個々の光学異性体
の側鎖：〔３−（１,１−ジアルキル化）−１−アミノ
メチルピロリジン〕ならびに光学的に純粋な側鎖そのも
のを製造するのに使用される新規な中間体を包含する。
これらは、式

【化８】の化合物を包含する。（式中、＊と＊′はＲまたはＳの
いずれかの立体配置を有する不斉炭素原子であり、そし
てＲ′とａｌｋは炭素原子１〜３個のアルキルであ
る）。

【００１３】また、第２の態様は、式

【化９】の化合物を包含する。（式中、＊と＊′はＲまたはＳの
立体配置を有する不斉炭素原子であり；Ｒ′は炭素原子
１〜３個のアルキルであり、そしてＡは水素または炭素
原子１〜３個のアルキルである）。

【００１４】第２の態様は、さらに式

【化１０】の化合物を包含する。（式中、＊と＊′はＲまたはＳの
立体配置を有する不斉炭素原子であり、Ｒ′は炭素原子
１〜３個を有するアルキルであり、そしてＰｒｏはアミ
ノ保護基である）。

【００１５】第２の態様は、特に式

【化１１】のＲまたはＳの異性体を包含する。（式中、Ｒ′は炭素
原子１〜３個を有するアルキルであり、Ｒ₃は水素また
は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そしてＢ
は水素またはアミノ保護基（Ｐｒｏ）である）。

【００１６】本発明の第３の態様は、式

【化１２】（式中、Ｂは水素またはアミノ保護基であり、Ｒ₃は水
素または炭素原子１〜３個を有するアルキルであり、そ
してＲ′は炭素原子１〜３個を有するアルキルである）
の化合物のＲまたはＳの異性体を製造するための方法で
あり、

【００１７】(ａ) 式

【化１３】（ここで、ａｌｋは炭素原子１〜３個を有するアルキル
であり、そして＊と＊′は、夫々ＲまたはＳのいずれか
の立体配置である）の化合物を段階的にジアルキル化す
るが、最初のアルキル化は、約−７８°〜約−５０℃の
間で行ないそして第２のアルキル化は約−２０℃〜＋２
０℃の間で行ない、

【００１８】(ｂ) 式

【化１４】（式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルである）の
得られたエステル(ａｌｋ）を酸または塩基の加水分解
により除去し、

【００１９】(ｃ) 式

【化１５】の得られた酸のCurtius転位を行い、式

【化１６】の化合物を得、（これは、必要ならば、既知の方法で
１′−窒素においてアルキル化することができる）

【００２０】(ｄ) 接触水素化反応により、前記式の化
合物からα−メチルベンジル基を除去して、式

【化１７】の所望の生成物を得ること、からなる製造方法である。

【００２１】最後に、本発明の第４の態様は、式

【化１８】（式中、Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルであり；Ｒ
₃は水素または炭素原子１〜３個のアルキルであり、そ
してＢは水素またはアミノ保護基である）のＲまたはＳ
の異性体を使用する方法であり、

【００２２】前記ＲまたはＳの異性体を、式

【化１９】〔式中、ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＦ₃、
Ｃ−ＯＲ″またはＮであり（ここで、Ｒ″は水素または
炭素原子１〜３個のアルキルである）；Ｒは水素、炭素
原子１〜３個のアルキルまたはカチオンであり；Ｒ₁は
シクロプロピルまたは２,４−ジフルオロフェニルであ
り；Ｒ₂は水素、メチルまたはアミノであり、そしてＬ
は離脱基である〕の化合物と反応させ、そして

【００２３】Ｂが、アミノ保護基である場合、該基を既
知方法、例えば、加水分解または水素化反応により除去
して、式

【化２０】（式中、＊はＲまたはＳの立体配置を有する不斉炭素原
子であり、そしてＲ₃は水素または炭素原子１〜３個の
アルキルである）の抗菌性化合物または薬学的に許容し
得るその塩を生成させることからなる。

【００２４】

【発明の詳述】式中Ｒ、Ｒ′、Ｒ₃、ａｌｋまたはＡと
して示される炭素原子１〜３個のアルキルを有する基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル
を包含しており；特に好ましいのは、メチルである。式
中Ｐｒｏとして示されるアミノ保護基は、加水分解また
は接触水素化のいずれかで容易に除去し得る既知のアミ
ノ保護基を包含する。容易に加水分解し得る基は例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシ、
および４−メトキシカルボベンジルオキシ等である。特
に好ましいのは、ｔ−ブトキシカルボニル基である。接
触水素化反応、例えば、パラジウム／炭素のような貴金
属触媒と水素を用いる反応によって容易に解裂し得る基
は、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、カルボベ
ンジルオキシ等である。

【００２５】本発明は、特に光学的に純粋である３−
（１,１−ジアルキル化−１−アミノメチル）ピロリジ
ンの合成に左右される。これらは、次のスキームと記述
によって説明されるように製造することができる。

【００２６】

【化２１】

【００２７】化合物１ａと１ｂは、本質的にはCulberts
onらによって記述された（J. Med.Chem. 1987；30：171
1）ようにして製造された。収率は、特に1bに対して僅
かに改善され、収率＞９０％で得られた。化合物３ａと
３ｂは、L. Nielsonらによって報告された（J. Med. Ch
em. 1990；33：71）。化合物３ａと３ｂは、メタンスル
ホネートを経由し、続いてＫＣＮ／ＤＭＳＯで行ない、
球状塔の球から球への（bulb to bulb）蒸留の後、８４
％と５７％の収率で得られた。エステルである、化合物
４ａと４ｂは、３ａと３ｂをエタノール／硫酸中で加熱
還流することよって得られた。

【００２８】目的とするジアルキル化されたエステルの
６ａと６ｂは、４ａと４ｂの段階的なアルキル化を経て
得られた。４をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）で約−７８°〜−５０℃の間で、好ましくは、約−
７８℃で処理し、続いてヨウ化メチルでクエンチして５
を得た。もう一度ＬＤＡを用いるが、約−２０℃〜＋２
０℃の間で、好ましくは約０℃で反応を行なって化合物
６を得た。ジフェニルホスホリルアジドとｔ−ブタノー
ルを使用するCurtius転位は８を与え、これを標準条件
下、例えば、約室温および圧力（５０−１００psi）に
おいて、水素とパラジウム／炭素触媒を用いて脱ベンジ
ル化し、９を得た。Ｎ−メチル類縁体、１１ａと１１ｂ
は、８ａと８ｂのリチウムアルミニウムヒドリド還元を
経て、続いて標準条件下、脱ベンジル化反応を行なって
製造された。

【００２９】立体化学の証明は、Culbertson等によって
記載された（上記）ように行なわれた。スキームの図式
は、好ましい態様としてピロリジン窒素のための保護基
としての(Ｒ)α−メチルベンジルの使用を説明してい
る。また、本発明は、ＲまたはＳのいずれかのα−メチ
ルベンジル類縁体の使用を包含し、ピロリジンの窒素の
ための他のキラルな保護基の使用を包含する。製造され
たピロリジン類を、発表された方法で適切なキノロンま
たはナフチリジン基質に結合させた；Domagala等, J. M
ed. Chem. 1988；31：503，Sanchez等，J. Med. Chem.
1988；31：983, Itawa等, 欧州特許出願8702813.8号,19
87および英国特許2,011,395A号の方法があげられる。

【００３０】本発明のキノロンとナフチリジンの鏡像異
性体は、グラム−陰性菌、特にグラム−陽性菌に対しイ
ンビトロならびにインビボで強力な抗菌活性を示す。ま
たこれら全体の治療上の利点は、欧州特許公開207,420
号の実施例13において記述された化合物と比較した光毒
性および細胞毒性データーを含めて示されている。イン
ビトロ抗菌活性は、Heifetz等のAntimicr. Agents & Ch
emother. 1974；6：124に記述されているようなミクロ
滴定希釈法により試験して得られる。この方法を参照と
してここに組み入れる。インビボ活性は、化合物をMill
er等の方法（Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944；57：2
61）によって試験して得られる。メジアンプロテクティ
ブドウス（防御投与量中央値）（ＰＤ₅₀）は、致命的な
全身感染のマウスで測定された。化合物の一回の用量
は、実施時に与えられた。

【００３１】光毒性データーは、除毛したマウスを用い
て得る。化合物を４日間継続して毎日経口投与し、引き
続いてＵＶＡ照射を毎日３時間行なった。マウスを対照
動物と比較していかなる陽性の微候（赤み、赤斑）があ
るかを調査した。そして光毒性作用を生じない投与量お
よび同作用が50％生じる投与量が測定された。細胞毒性
データーは、ハムスターＶ−79細胞を用いて得られた。
細胞を組織培地中に懸濁させ、一夜培養した。細胞を３
時間薬物処理し、薬物がなくなるまで洗浄し、次いでプ
レートを移し、５日後にコロニーを計算した。対照に比
較してコロニーを50％減少させた薬物濃度を記録した。

【００３２】上記の方法の使用によって、次の最小阻害
濃度値（ＭＩＣｓ, μｇ／ml)、ＰＤ₅₀用量（mg／k
g）、光毒性を生じない投与量（Photo NED)(mg／kg)お
よび細胞毒性に対するＩＣ₅₀量(μｇ／ml)が、表に示さ
れるように本発明の代表的な鏡像異性体および従来技術
の化合物について得られた。ＰＤ₅₀用量についてのイン
ビボデーターは、同一化合物に対するＭＩＣｓの行の下
方に報告されている。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】本発明の化合物は、薬学的に許容しうる酸
付加塩および／または塩基性塩の両方を形成することが
できる。塩基性塩は、金属または塩基、例えば、アルカ
リとアルカリ土類金属または有機アミンで形成される。
カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム等である。また、例
えば銀、亜鉛、コバルトおよびセリウムのような重金属
塩も包含される。このような重金属塩は、やけどの治療
に有効であり、特に直接または、例えば、水分散性の親
水性の担体のような生理学的に許容しうる担体と組み合
わせるかのいずれかでやけど患者の患部面に施用される
場合に効果的である。好適なアミンの例は、N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンおよびプロカインである。薬学的に許容し
うる酸付加塩は、有機酸と無機酸で形成される。

【００３６】塩形成に好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等であ
る。常法により遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と
接触させてモノまたはジ等の塩を生成することにより塩
を製造する。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基で処理
して再生することができる。例えば、水溶性塩基の希釈
液を使用することができる。この目的のために、希釈し
た水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび
炭酸水素ナトリウム水溶液が好適である。遊離塩基の形
態は、それぞれの塩の形態とは、極性溶剤中の溶解度の
ようなある種の物性がいく分異なるが、他の点では塩は
本発明の目的のためにそれぞれの遊離塩基の形態と同等
である。R′が水素である場合の過剰の塩基の使用は、
対応する塩基性塩を生成する。

【００３７】本発明の化合物は、加水された形態を含め
て溶媒和しないのみならず溶媒和した形態で存在するこ
とができる。一般に、溶媒和された形態は、加水された
形態等を含めて本発明の目的のための溶媒和しない形態
と同等である。

【００３８】本発明の化合物は、経口、非経口、および
局所的の種種の投薬形態に製造され、投与される。次の
投薬形態が、活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの
化合物の対応する薬学的に許容し得る塩のいずれかを含
むことができることは当該技術の熟練者に明らかであろ
う。

【００３９】本発明によって記載された化合物から医薬
組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容し得る
担体は固体または液体のいずれかであることができる。
固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセ
ル、カシェ剤、坐剤および軟膏を包含する。固体の担体
は、１種またはそれ以上の物質であることができ、それ
はまた、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸
濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することがで
き、またカプセル化材料であることもできる。粉末の場
合、担体は微粉砕固体であり、微粉砕活性化合物と混合
される。錠剤の場合活性化合物は、適当な割合での必要
な結合特性を有する担体と混合して所望の形状と大きさ
に圧縮される。粉末と錠剤は、活性成分の５または10〜
約70％を含有するのが好ましい。好適な固体の担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、
ココアバター等である。“製剤”という用語は、カプセ
ルを生ずる担体としてのカプセル化剤と活性化合物の配
合物を含むことを意味しており、カプセル中では活性化
合物（他の担体と共にまたはなしに）は担体で取囲ま
れ、従ってそれと共にあるのである。同様に、カシェも
包含される。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルを
経口投与に適した固体の投薬形態として使用することが
できる。

【００４０】液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、および
乳濁液を包含する。非経口用の注射のための例として水
または水−プロピレングリコール溶液を挙げることがで
きる。このような溶液は、生物学的系（等張性、pH）に
受け入れられるように製造される。また、液体製剤は、
水性ポリエチレングリコール溶液中における溶液として
配合することができる。経口使用のために好適な水溶液
は、活性成分を水に溶解させ、適当な着色剤、フレーバ
ー、安定化剤、および所望の濃厚剤を加えて製造するこ
とができる。経口使用に適した水性懸濁液は、水中に微
粉砕活性成分を粘稠物質、すなわち、天然または合成ガ
ム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシ
メチル、セルロースおよび他のよく知られた沈殿防止剤
と共に分散させることによって製造することができる。

【００４１】軟膏製剤は、式Ｉの化合物の重金属塩を生
理的に許容し得る担体と共に含有する。担体は、望まし
くは従来の水−分散性で親水性または水中油型（oil-in
-water）の担体、特に従来のセミ−ソフトまたはクリー
ム状の水−分散性または水溶性の、水中油型（oil-in-w
ater）の乳濁液であり、これは最小の不快さでやけどの
患部面または感染表面に施用することができる。好適な
組成物は、微粉砕化合物を親水性の担体または塩基また
は軟膏と単に配合するかまたは均一に混合することによ
って製造することができる。

【００４２】好ましくは、薬学的製剤は単位投薬形態で
存在する。このような形態において、製剤は活性成分の
適量を含有する単位用量に小分けされる。単位の投薬形
態は、包装された製剤であり、その包装には製剤の分離
した量、例えば、包装錠剤、カプセル、バイアルまたは
アンプル中の粉末、管またはジャー中の軟膏が入ってい
る。また、単位投薬形態は、カプセル、カシェ剤、錠
剤、ゲルまたはクリームそのものであるか、または適当
の数のこれらの包装形態の何れかであることができる。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定な施用とか
活性成分の効能によって１mg〜１００mgに変更したりま
たは調節したりすることができる。

【００４３】細菌感染症を治療する薬剤として治療的使
用において、本発明の製薬的方法で用いる化合物は、最
初毎日kg当り約３mg〜約４０mgの用量で投与される。kg
当り約６mg〜１４mgの一日の用量範囲が好ましい。然し
ながら、投薬用量は、患者の必要、治療をうける状態の
重度および使用される化合物によって変えることができ
る。特別の状況に対する適当な投薬量の決定は、当該分
野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最
適用量よりも少ない比較的少量の投薬量で始められる。
その後は、投薬量はその状況下に最高の効果が得られる
迄少量の増分で増加させる。便宜上、一日の全投薬量を
分けて、必要に応じて、一日の間に少量ずつ投与するこ
とができる。次の実施例は本発明を説明するものであ
る。

【００４４】

【実施例】

実施例Ａ (３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−３−(シ
アノメチル）ピロリジン (３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−３−（ヒ
ドロキシメチル)ピロリジン(２５.２ｇ，０.１２mol）
をＣＨ₂Ｃｌ₂(２５０ml）に溶解した溶液にＥｔ₃Ｎ(１
８.８ml，０.１３mol)を加えた。混合物は、０℃に冷却
し、ＣＨ₃Ｃｌ₂(１２５ml）に溶解したメタンスルホニ
ルクロリド(１０.６３ml，０.１３mol）を滴下して処理
した。混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで２５℃で
４時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、ＮａＨＣ
Ｏ₃(２×）で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、そして濃縮
し、(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−３−
（メタンスルホニルメチル）−ピロリジン(２ａ，３３.
２ｇ）を得た；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ 1.39(m,3H), 1.54
(m.1H), 2.0(m,1H)，2.3-2.8(m,5H), 2.98(d,3H),3.29
(q,1H), 4.14(t,2H)，7.31(m,5H)。物質は次の工程で直
接使用された。ＤＭＳＯ(５００ml）中の２ａ(３３.２
ｇ，０.１２mol）の混合物をＫＣＮ(１６ｇ，０.２４mo
l）で処理し、１３５〜１４０℃で１８時間加熱した。
反応物を冷却し、水(１６００ml）中に注ぎ、ＣＨＣｌ₃
で抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。
残留物を蒸留し（球状塔の球から球へ）、目的化合物３
ａ（２２.０ｇ，８４％）を得た；沸点４０〜５０°，
０.２mm；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.35(d,3H), 1.40(m,1
H), 2.0-2.8(m,9H), 3.1(q,1H), 7.2(m,5H)；分析（C₁₄
H₁₈N₂) 計算値：Ｃ, 78.46; Ｈ, 8.47; Ｎ, 13.07 実測値：Ｃ, 78.56; Ｈ, 8.41; Ｎ, 12.56

【００４５】実施例Ｂエチル(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロ
リジン−３−アセテート（４ａ）２５℃におけるＥｔＯＨ(３０ml）とＨ₂ＳＯ₄(１５ml）
の混合物にエタノール(５ml）中の(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)
−１−フェニルエチル〕−３−（シアノメチル）ピロリ
ジン３ａ(７.５ｇ，３５mmol）を加えた。溶液を７時
間、還流下加熱し、冷却し、減圧下に容積をほぼ半分に
減少させた。残留物をＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物を蒸留
（球状塔の球から球へ）し、４ａを得た(６.７ｇ，７３
％）；沸点１２０〜１３０℃(０.１〜０.２mm）。

【００４６】実施例Ｃ (３Ｓ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−３−（シ
アノメチル）ピロリジン(３ｂ) このものは３ａ（実施例Ａ）に類似した方法で５７％の
収率で製造された；沸点１１０〜１２０℃（０.３〜０.
４mm，球状塔の球から球へ）実施例Ｄエチル(３Ｓ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロ
リジン−３−アセテート(４ｂ) このものは、４ａ（実施例Ｂ）に類似した方法で７８％
の収率において製造された；沸点１２０〜１３０℃(０.
０２５mm）。

【００４７】実施例Ｅエチル(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−ピ
ロリジン−３−（２−プロピオネート）(５ａ) −７８℃において、ＴＨＦ(３０ml）に溶解したＬＤＡ
(１１.３mmol）の溶液にＴＨＦ(１５ml）に溶解した(３
Ｒ)−エチル−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロ
リジン−３−アセテート(４ａ)の溶液を加えた。反応物
を−７８℃で４５分間撹拌し、ヨウ化メチル(１.０ml，
１６.１mol）を加えた。反応物を２５℃に加温し、撹拌
を１時間続けた。それを飽和ＮＨ₄Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮し
た。残留物をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ)によって濾過し、
濾液を濃縮し、５ａ(２.２９ｇ，９１％）を得た；ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.10-1.29(m,6H), 1.38(d,3H), 1.48
(m,1H), 1.96(m,1H), 2.15(m,1H), 2.35-2.50(m,4H),
2.87(m,1H), 3.24(m,1H), 4.10(q,2H), 7.30(m,5H)；MS
(M＋1)＝276。

【００４８】実施例Ｆエチル(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−フェニルエチル〕ピロリジ
ン−３−〔２−（２−メチル−プロピオネート）〕(６
ａ) −７８℃に冷却したＴＨＦ(５０ml)に溶解したＬＤＡ
(２.５２mmol）の溶液に、ＴＨＦ(５０ml）中に溶解し
たエチル(３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−フェニルエチル〕ピロリ
ジン−３−(２−プロピオネート）の溶液を滴下して加
えた。添加終了後、反応物を０℃に加温し、９０分間撹
拌した。次いでヨウ化メチル(２.６ml，４１.８mmol）
を加え、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得ら
れた懸濁液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮して油状物
を得た。シリカゲル（９／１，ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡ
ｃ）上でクロマトグラフィーを行なって６ａ(２.０ｇ，
８３％）を得た；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.12(d,6H),
1.27(t,3H), 1.37(d,3H), 1.60(m,1H), 1.80(m,1H), 2.
20(m,1H), 2.40-2.60(m,3H), 2.75(m,1H), 3.10(m,1H),
4.08(q,2H), 7.30(m,5H)；MS(M＋1)＝290。

【００４９】実施例Ｇエチル(３Ｓ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロ
リジン−３−（２−プロピオネート）(５ｂ) このものは５ａ（実施例Ｅ）に類似した方法で８７％の
収率において製造された。この物質をシリカゲル上のク
ロマトグラフィー（９／１；ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＨ）で
精製した；ＭＳ(M＋1)＝276。実施例Ｈ (３Ｓ)−エチル−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピ
ロリジン−３−〔２−（２−メチルプロピオネート）〕
(６ｂ) このものは６ａ（実施例Ｆ）に類似した方法で９２％の
収率において製造された；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.11
(s,6H), 1.20(5,3H), 1.34(d,3H), 1.84(m,1H),2.30(m,
2H), 2.48(m,2H), 2.74(m,1H), 3.15(q,1H), 4.08(q,2
H), 7.30(m,5H)；MS(M＋1)＝290。

【００５０】実施例Ｉ (３Ｒ)−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロリジン
−３−〔２−（２−メチル−プロピオン酸〕モノヒドロ
クロリド(７ａ) ＴＨＦ(３ml）と６ＭＨＣｌ(４０ml）に溶解した(３
Ｒ)−エチル−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕−ピ
ロリジン−３−〔２−（メチルプロピネート）〕(６ａ)
の溶液を４時間還流し、次いで１８時間室温で撹拌し
た。水溶液をエーテルで洗浄し、次いで泡状物に濃縮し
て７ａを得た。これを次の工程に直接使用した；ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃）δ 1.05(m,6H), 1.12(s,3H), 1.62(m,3H),
2.67-3.20(m,3H), 1.7-2.1(m,2H), 3.75(m,1H), 4.44
(m,1H), 7.43(m,3H), 7.65(m,2H)。

【００５１】実施例Ｊ (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕
ピロリジン(８ａ) ｔ−ブタノール(１８０ml）に溶解した(３Ｒ)−１−
〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロリジン−３−〔２−
（２−メチルプロピオン酸）〕モノヒドロクロリド(７
ａ)(３.５０ｇ，１１.８mmol)の溶液にＥｔ₃Ｎ(２.３８
ｇ，２３.６mmol)を加えた。混合物を１時間室温で撹拌
し、次いでジフェニルホスホリルアジド(２.５ml，１
１.６mmol）を滴下して加えた。混合物を１８時間還流
し、冷却し、そして濃縮した。残留物をＣＨＣｌ₃とＨ₂
Ｏの間に分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄
し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、そして濃縮して油状物とし
た。シリカゲル(ＣＨＣｌ₃／ＥｔＯＡｃ８／２）上の
クロマトグラフィーで目的の８ａ（０.４３ｇ，４７
％）を得た；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.18(m,3H), 1.27
(m,3H), 1.35(d,3H), 1.48(s,9H), 1.88(m,2H), 2.15
(m,3H), 2.56(m,1H), 3.12(m,2H), 7.33(m,5H)；MS(M＋
1)＝333。

【００５２】実施例Ｋ (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−ピロリジン(９ａ) (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピ
ロリジン(８ａ)(０.４３ｇ，１.２９mmol），２０％Ｐ
ｄ／Ｃ(０.２５ｇ）およびメタノールの溶液を21時間、
水素雰囲気中で振盪した。触媒をセライトによって濾過
し、濾液を濃縮し、９ａ(０.２５ｇ，８６％）を油状物
として得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ1.21(d,6H), 1.42(s,
9H), 1.60-2.01(m,3H), 2.71-3.30(m,4H) 実施例Ｌ (３Ｓ)−１−〔(Ｒ)−フェニルエチル〕ピロリジン−３
−〔２−（２−メチル−プロピオン酸〕モノヒドロクロ
リド(７ｂ) このものは７ａ（実施例Ｉ）に類似した方法で〜９８％
の収率において製造された；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ 1.
03(d,6H), 1.62(d,3H), 1.90(m,2H), 2.81(m,2H), 3.73
(m,1H), 4.40(m,1H), 7.43(m,3H), 7.62(m,2H)。

【００５３】実施例Ｍ (３Ｓ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕
ピロリジン(８ｂ) このものは８ａ（実施例Ｊ）に類似した方法で５３％の
収率において製造された；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ 1.29
(d,6H), 1.27(s,9H), 2.20-2.70(m,5H), 3.27-5.80(m,2
H), 4.01(m,1H), 7.32(m,5H)。実施例Ｎ (３Ｓ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−ピロリジン(９ｂ) このものは実施例Ｋにおける９ａに類似した方法で製造
された。９６％の収率；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.14(d,
3H), 1.30(d,3H), 1.42(s,9H), 1.75(m,1H), 1.94(m,1
H), 2.82-3.35(m,4H), 3.60(m,1H), 4.0(bs,2H)。

【００５４】実施例Ｏ (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−メチルアミノエチル）
−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロリジン(１０
ａ) 乾燥ＴＨＦ５０mlに溶解した(３Ｒ)−（１′−メチル
−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−１−
〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロリジン(８ａ)１.０
ｇ(３.０mmol）の溶液にリチウムアルミニウムヒドリド
の１.１４ｇ(３０.０mmol）を少量ずつ加えた。反応混
合物を９０分間還流し、次いで室温に冷却した。混合物
を水０.９ml、４０％のＮａＯＨ１.２mlおよび水４.２
mlで処理した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、合
した濾液と洗液を濃縮した。生成物を蒸留（球状塔の球
部から球部）し、標題化合物(０.６２ｇ，８４％)を得
た；沸点１００〜１１０℃，０.２mm；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
₃）δ 0.95(d,J=5.0 Hz,6H), 1.35(d,J=6.7Hz,3H), 1.5
-1.8(m,4H), 2.2(m,2H), 2.3(s,3H), 2.5(t,1H), 2.8
(m,1H), 3.2(q,1H), 7.3(m,5H)。

【００５５】実施例Ｐ (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−メチルアミノエチル）
ピロリジン(１１ａ) (３Ｒ)−（１′−メチル−１′−メチルアミノエチル）
−１−〔(Ｒ)−１−フェニルエチル〕ピロリジン(１０
ａ)０.５１ｇ(２.１mmol）、２０％Ｐｄ／Ｃ０.５ｇお
よびメタノール１００mlの溶液を１９時間水素雰囲気中
で振盪した。触媒をセライトによって濾過し、濾液を濃
縮し、標題化合物０.２８ｇ(９６％）を透明な黄色の油
状物として得た；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 1.05(d,J=2Hz,
6H), 1.7(m,2H), 1.85(m,1H), 2.3(s,3H), 2.8(t,1H),
3.0(m,3H), 3.65(bs,2H)。

【００５６】実施例１ (Ｓ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−８−クロロ−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、モノヒドロクロリド (３Ｓ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−ピロリジン(９ｂ)０.７０ｇ(３.０
７mmol）、８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸０.６６ｇ(２.２０mmol）、トリエチル
アミン０.７２ｇ(７.２mmol）およびアセトニトリル３
０mlの溶液を６時間、還流下加熱した。溶剤を真空で除
去し、残留物をE. Merck社のシリカゲル(２３０〜４０
０メッシュ)上でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣ
ｌ₃／ＭｅＯＨ(９０：１０）で溶出し、(Ｓ)−７−〔３
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエ
チル）−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸０.９５ｇを黄色の粉末と
して得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.80(s,1H), 7.
83(d,1H), 6.6(bs,1H), 4.35(m,1H), 3.65-3.90(m,2H),
3.50(m,1H), 3.35(m,1H), 2.95(m,1H), 2.0(m,1H), 1.
8(m,1H), 1.38(s,9H)，1.25(d,6H), 1.02-1.28(m,4H)。
氷酢酸５mlと６.０Ｍ塩酸５mlに溶解した上記化合物０.
９６ｇ(１.８７mmol）の溶液を室温で２時間撹拌し、真
空で濃縮した。残留物を２−プロパノール／エーテル
（１：５）２０mlで磨砕し、得られた固形物を濾過によ
って除去し、エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し、
明るい黄色な固体として標題化合物０.７３ｇ(融点，２
２０〜２２３℃）を得た。

【００５７】実施例２ (Ｒ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸，モノヒドロクロリド８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０.７１ｇ(２.３７mmol)、(３Ｒ)−(１′−メチル
−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリ
ジン(９ａ)０.７０ｇ(３.０７mmol）、トリエチルアミ
ン０.７２ｇ(７.２mmol）およびアセトニトリル２０ml
の溶液を７時間、還流下加熱した。溶剤を真空で除去
し、残留物はMerck社のシリカゲル(２３０〜４００メッ
シュ）上でクロマトグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ₃／
ＥｔＯＨ(９０：１０)で溶出し、(Ｒ)−７−〔３−（１
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）
−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸１.１ｇを黄色の粉末として得
た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.79(s,1H), 7.82(d,1
H), 4.36(m,1H), 3.84(m,1H), 3.72(m,1H), 3.51(m,1
H), 3.38(m,1H), 2.88(m,1H), 1.91(m,1H), 1.75(m,1
H), 1.37(s,9H), 1.25(d,6H), 0.88-1.22(m,4H)。テト
ラヒドロフラン５ml中の上記化合物１.０４ｇ(２.０５m
mol）のスラリーを１.５時間にわたって１２.０Ｍ塩酸
の３mlの少量ずつ(１５分毎に1/2ml）を用いて処理し
た。得られた溶液をさらに１.５時間室温で撹拌し、溶
剤を真空で除去した。油状の残留物を２−プロパノール
／エーテル(１：５)２０mlで磨砕し、得られた固形物を
濾過で除去し、水に溶解し、ファイバーガラスパッドで
濾過して透明にし、凍結乾燥した。綿毛状の固体をアセ
トニトリル１０mlを用いて濾過し、エーテルで洗浄し、
そして真空で乾燥して標題化合物０.５６ｇ(融点, ２２
５〜２２７℃）を得た。

【００５８】実施例３ (Ｓ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸，モノヒドロクロリド７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸０.３９ｇ(１.３９mmol）、(３Ｓ)−
（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
エチル）−ピロリジン(９ｂ)０.３５ｇ(１.５３mmo
l）、トリエチルアミン０.４６ｇ(４.６mmol）およびア
セトニトリル２０mlの溶液を18時間還流下加熱した。反
応混合物を０℃に冷却し、固形物を濾過によって除去
し、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空で乾燥
し、白色固体１.１３ｇを得た。濾液を濃縮し、追加の
白色固体０.９５ｇを得た。合わせた固体はE. Merck社
のシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)上でクロマトグ
ラフィーを行ない、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ(９０：１０)
で溶出し、(Ｓ)−７−〔３−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸１.
７６ｇを得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.55(s,1
H), 7.95(d,1H), 6.7(bs,1H), 3.51-4.20(m,3H), 2.95-
3.11(m,3H), 2.0(m,1H), 1.9(m,1H),1.17-1.37(m,19
H)。氷酢酸１０mlと６.０Ｍ塩酸１５ml中に溶解した上
記化合物０.７８ｇ(１.６４mmol）の溶液を１８時間室
温で撹拌した。溶剤を真空除去し、そして黄金色のオイ
ル状の残留物を２−プロパノール／エーテル（１：４）
２０mlで磨砕した。展開した固形物を濾過によって除
き、アセトニトリル、エーテルで洗浄し、真空で乾燥
し、標題化合物０.５１ｇ、融点２８０〜２８２℃を得
た。

【００５９】実施例４ (Ｒ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸，モノヒドロクロリド７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１,２４ｇ(４.３９mmol）、(３Ｒ)−(１′
−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）−ピロリジン(９ａ)１.２ｇ(５.２５mmol)、トリエ
チルアミン１.３３ｇ(１３.２mmol）およびアセトニト
リル３５mlの溶液を18時間、還流下加熱した。溶剤を真
空で除去し、残留物はE. Merck社のシリカゲル(２３０
〜４００メッシュ）上でクロマトグラフィーを行ない、
ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ(９０：１０)で溶出し、(Ｒ)−７
−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メ
チルエチル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸１.６１ｇを得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.55(s,1H), 7.93(d,1H),
3.6-4.05(m,5H), 2.9(m,1H), 2.05(m,1H), 1.85(m,1H),
1.39(m,9H), 1.10-1.31(m,10H)。６.０Ｍ塩酸２０mlと
氷酢酸２０ml中の上記の化合物１.５０ｇ(３.１６mmo
l）の懸濁液を１８時間室温で撹拌した。得られた溶液
をファイバーガラスパッドで濾過して透明にし、そして
真空で濾液を濃縮し、黄金色の油状物を得た。残留物を
２−プロパノール／エーテル(１：５)３０mlで磨砕し、
得られた固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄
し、そして真空で乾燥し、標題化合物０.９５ｇを得
た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.58(s,1H), 8.15(bs,
2H), 8.0(d,1H),3.6-4.1(m,5H), 2.55(m,1H), 2.1(m,1
H), 1.9(m,1H), 1.32(s,6H), 1.05-1.2(m,4H)。

【００６０】実施例５ (Ｒ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸，モノヒドロクロリド１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.６２ｇ
(２.３４mmol）、(３Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン(９ａ)
０.７５ｇ(３.２８mmol)、トリエチルアミン０.７２ｇ
(７.２mmol）およびアセトニトリル３０mlの溶液を18時
間、還流下加熱した。懸濁液を０℃に冷却し、固形物を
濾過によって除き、水、アセトニトリル、エーテルで洗
浄し、真空で乾燥し、(Ｒ)−７−〔３−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロ
リジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０.６２ｇを得た。このものはさらに精製することなく
用いた。６Ｍ塩酸５mlと氷酢酸５ml中に溶解した上記化
合物０.６１ｇ(１.２９mmol)の溶液を３.５時間室温で
撹拌した。溶液を濃縮して緑黄色の油状物とし、それを
２−プロパノール／エーテル(１：３)３０mlで磨砕し、
標題化合物０.４２ｇを明るい黄色の固体として得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)；δ 8.44(s,1H), 7.53(s,1H),
6.91(d,1H), 3.40-3.62(m,5H), 2.83(m,1H), 1.96(m,2
H), 1.30-1.35(d,6H), 1.05-1.12(m,4H)。

【００６１】実施例６ (Ｒ)−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−{３−〔１−メチル−１−（メ
チルアミノ）エチル〕−１−ピロリジニル｝−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸，モノヒドロクロリド８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０.４２ｇ(１.４０mmol）、(３Ｒ)−(１′−メチル
−１′−メチルアミノエチル）ピロリジン(１１ａ)０.
２７ｇ(１.９０mmol）、トリエチルアミン０.４３(４.
３mmol）およびアセトニトリル５０mlの溶液を３２時間
還流下加熱した。反応物を真空で濃縮し、残留物を水中
に懸濁させた。pHを１２.０に調節し、溶液をファイバ
ーガラスパッドによって濾過し透明にした。濾液を６.
０Ｍ塩酸でpH２.０に酸性化し、濾過し、そして濾液を
凍結乾燥した。残留物を１２.０Ｍ塩酸１０ml中に懸濁
させ濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を濾過によ
って除去し、２−プロパノール、エーテルで洗浄し、真
空で乾燥して標題化合物(融点，２７０〜２７３℃）０.
２２ｇを得た。

【００６２】実施例７ (Ｒ)−７−〔３−(１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸のホウ酸エステル(欧州特許公開No. 0241206号)０.６
０ｇ(１.７５mmol）、(３Ｒ)−(１′−メチル−１′−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン(９
ａ)０.５２ｇ(２.２８mmol)、ジイソプロピルエチルア
ミン０.６８ｇ(５.２６mmol）およびアセトニトリル５
０mlの溶液を３日間室温で撹拌した。溶液を濃縮してオ
レンジ色の固体とし、それをエタノール50mlに溶解し、
トリエチルアミン５mlで処理し、５時間還流下加熱し
た。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留物はE. Merck
社のシリカゲル(２３０〜４００メッシュ）上のクロマ
トグラフィーを行ない、ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ９０：１
０で溶出し、(Ｒ)−７−〔３−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点７０〜７２℃ ０.８４ｇを得た。ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃）δ 8.77(s,1H), 7.78(d,J=13.8Hz,1H), 4.
7(bd,1H), 4.00(m,1H), 3.85(m,1H), 3.60(m,1H), 3.00
(m,1H), 2.05(m,1H), 1.78(m,1H), 1.42(m,17H), 1.12
(m,1H), 0.86(m,1H)。ＴＨＦ５mlと６.０Ｍの塩酸１０
ml中の上記化合物０.８４ｇ(１.６７mmol)の溶液を１８
時間還流下加熱した。溶剤を真空で蒸発させ、残留物を
２−プロパノール：エーテル（１：１０）３０mlで磨砕
した。展開した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そし
て真空乾燥し、塩酸塩として標題化合物０.３６ｇを得
た；融点２２５〜２２７℃。

【００６３】実施例８ (Ｓ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸のホウ酸エステル０.６０ｇ(１.７５mmol）、(３
Ｓ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノエチル）ピロリジン(９ｂ)０.５２ｇ(２.２８mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン０.６８ｇおよびアセ
トニトリル３０mlの溶液を３日間室温で撹拌した。溶液
を黄色の固体にまで濃縮し、それをエタノール５０mlに
溶解し、トリエチルアミン５mlで処理し、そして６時間
還流下加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残留
物はE. Merck社のシリカゲル(２３０〜４００メッシ
ュ）上のクロマトグラフィーを行ない、９０：１０のク
ロロホルム：メタノールで溶出し、(Ｓ)−７−〔３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチ
ル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸０.５７ｇを得た。ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃）δ 15.0(bs,1H), 8.80(s,1H), 7.80(d,J=1
4Hz,1H), 4.55(bs,1H), 4.00(m,1H), 3.82(m,1H), 3.68
(m,1H), 3.45(m,2H), 3.56(s,3H), 3.0(m,1H), 2.03(m,
1H), 1.78(m,1H), 1.40(m,17H), 1.10(m,1H), 0.86(m,1
H)。ＴＨＦ５mlと６.０Ｍ塩酸３０ml中の上記化合物
０.５６ｇ(１.１１mmol)の溶液を１時間還流下加熱し、
１８時間室温で撹拌した。溶剤を真空で蒸発させ、残留
物を２−プロパノール：エーテル（１：１０）３０mlで
磨砕した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、
そして乾燥し、塩酸塩として標題化合物０.４８ｇを得
た；融点２２８〜２３０℃。

【００６４】実施例９ (Ｒ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−５−アミノ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸０.５６ｇ(２.０mmol)、(３Ｒ)−(１′−メチル−
１′−t−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジ
ン(９ａ)０.６０ｇ(２.６mmol）、トリエチルアミン０.
８１ｇ(８.０mmol）およびピリジン３０mlの懸濁液を１
８時間還流下加熱した。溶液を室温に冷却し、褐色の泡
状物に濃縮した。残留物はE. Merck社のシリカゲル(２
３０〜４００メッシュ）上でクロマトグラフィーを行な
い、９０：１０のＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨで溶出し、(Ｒ)
−７−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−５−アミノ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１.０ｇを得
た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 8.55(s,1H), 6.45(bs,2H),
6.21(d,J=7.0Hz,1H), 3.7-3.4(m,1H), 3.35(m,1H), 3.0
0(m,1H), 2.04(m,1H), 1.95(m,1H), 1.44(m,17H), 1.09
(m,2H)。微量のピリジンを含有していた。上記化合物
１.００ｇ(２.０mmol）の溶液をＴＨＦ１０mlと６.０
Ｍの塩酸１５ml中に溶解し、２０分間、還流下加熱し
た。溶液を冷却し、真空で濃縮した。残留物を２−プロ
パノール：エーテル(１：１０)３０mlで磨砕し、生成し
た固体を濾過し、エーテルとクロロホルムで洗浄し、乾
燥し、黄色の粉末として標題化合物０.５１ｇを得た；
融点＞３００℃。

【００６５】実施例１０ (Ｒ)−７−〔３−(１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１−(２,４−ジフルオロフェニル）−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸０.９２ｇ(２.６２mmol）、(３Ｒ)
−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニル−ア
ミノエチル）ピロリジン(９ａ)０.９０ｇ(３.９mmo
l）、トリエチルアミン０.８０ｇ(７.９mmol）およびア
セトニトリル５０mlを１８時間還流下加熱した。溶液を
室温に冷却し、真空でオレンジ色の固体に濃縮した。残
留物はE. Merck社のシリカゲル(２３０〜４００メッシ
ュ）上でクロマトグラフィーを行ない、９０：１０のＣ
ＨＣｌ₃：ＭｅＯＨで溶出し、(Ｒ)−７−〔３−（１−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１.４７ｇを得
た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 8.47(s,1H), 7.44(m,1H),
7.15(m,2H), 5.64(d,J=7Hz,1H), 4.47(bs,1H), 3.50-3.
20(m,4H), 2.85(d,J=3.5Hz,3H), 1.91(m,1H), 1.74(m,2
H), 1.42(s,9H), 1.29(d,J=11Hz,6H)。６Ｍ塩酸３０ml
中の上記化合物１.４７ｇ(２.６２mmol）の溶液を１時
間還流下加熱し、次いで室温に冷却した。溶液をオレン
ジ色の油状物に濃縮し、それを水中に溶解し、ファイバ
ーガラスパッドによって濾過し、pH７.２に中和した。
生成した固体を濾過し、水とエーテルで洗浄し、真空で
乾燥し、標題化合物０.３４ｇを得た；融点１５６〜１
５８℃。

【００６６】実施例１１ (Ｓ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１−（２,４−ジフルオロフェニル）−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸０.５１ｇ(１.４５mmol）、(３Ｓ)
−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノエチル）ピロリジン(９ｂ)０.４６ｇ(２.００mmo
l）、トリエチルアミン０.４４ｇ(４.３６mmol）および
アセトニトリル２０mlの溶液を１２時間還流下加熱し
た。溶液を冷却し、黄褐色の固体に濃縮した。残留物は
E. Merck社のシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)上で
クロマトグラフィーを行ない、９０：１０のＣＨＣ
ｌ₃：ＭｅＯＨで溶出し、(Ｓ)−７−〔３−（１−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.６９ｇを得
た；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 8.47(s,1H), 7.44(m,1H),
7.15(m,2H), 5.64(d,J=7.2Hz,1H), 4.47(bs,1H), 3.5-
3.2(m,4H), 2.85(d,J=3.5Hz,3H), 1.91(m,1H), 1.74(m,
2H), 1.42(s,9H), 1.29(d,J=11Hz,6H)。ＴＨＦ１０ml
と６０Ｍ塩酸２０ml中に溶解した上記化合物０.６０ｇ
(１.０７mmol）の溶液を２時間還流下加熱し、次いで１
８時間室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を
２−プロパノール：エーテル(１：１０)３０mlで磨砕し
た。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で
乾燥し、塩酸塩として標題化合物０.４１ｇを得た；融
点２４４〜２４６℃。

【００６７】実施例１２ (Ｓ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.
４１ｇ(１.４５mmol）、(３Ｓ)−（１′−メチル−１′
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピロリジン
(９ｂ)０.４６ｇ(２.００mmol）、トリエチルアミン０.
４４ｇ(４.３６mmol）およびアセトニトリル２５mlの溶
液を１８時間還流下加熱した。混合物を５℃に冷却し、
固形物を濾過し、水とエーテルで洗浄し、そして真空で
乾燥し、(Ｓ)−７−〔３−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−メチルエチル）−１−ピロリジニル〕−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.４７ｇ
を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）δ 8.63(s,1H), 7.73(d,J=
13.5Hz,1H), 6.64(bs,1H), 4.10(m,1H), 3.85(m,1H),
3.70(m,1H), 3.54(m,1H), 3.35(m,1H), 2.80(m,1H), 1.
90(m,1H), 1.74(m,1H), 1.40(bs,9H), 1.26(d,8H), 1.1
7(m,2H)。ＴＨＦ５mlと６.０Ｍ塩酸２５ml中に溶解し
た上記化合物０.４０ｇ(０.８mmol）の溶液を３日間室
温で撹拌した。溶剤を真空で蒸発させ、油状の残留物を
２−プロパノール３０mlで磨砕した。生成した固形物を
濾過し、２−プロパノールとエーテルで洗浄し、そして
真空で乾燥し、塩酸塩として標題化合物０.２９ｇを得
た；融点２６１〜２６４℃。

【００６８】実施例１３ (Ｒ)−７−〔３−(１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸，モノヒドロク
ロリド７−クロロ−１−(２,４−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸０.５５ｇ(１.５６mmol）、
(３Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノエチル）−ピロリジン(９ａ)０.４５ｇ(１.７
０mmol）、トリエチルアミン０.９５ｇ（９.４mmol）お
よびアセトニトリル４０mlの溶液を９０分間還流下加熱
した。溶剤を真空で除去し、(Ｒ)−７−〔３−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１
−ピロリジニル〕−１−(２,４−ジフルオロフェニル)
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８
−ナフチリジン−３−カルボン酸の１.３ｇを得た。こ
れはさらに精製すること無しに使用した。メチレンクロ
リド３０ml中に溶解した上記化合物1.3ｇの溶液を３分
間ＨＣｌ(ガス）で処理した。混合物を１８時間撹拌
し、濃縮した。得られた残留物をエタノール−水から結
晶し、目的化合物０.３８ｇを得た；融点＞２５０°(分
解）。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ 1.20(s,6H), 1.80(m,
1H), 1.93(m,1H), 2.45(m,1H),3.90-4.11(m,4H), 7.41
(m,1H), 7.60(m,1H), 7.86(m,1H), 8.13(d,1H), 8.26(b
s,3H), 8.72(s,1H)。

【００６９】実施例１４ (Ｒ)−７−〔３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−８−エトキ
シ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸，モノヒドロクロリド１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−８−エトキ
シ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸のホウ酸エステル０.５１ｇ(１.４０mmol）、(３
Ｒ)−（１′−メチル−１′−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノエチル）ピロリジン(９ａ)０.４５ｇ(１.７mmo
l）、ジイソプロピルアミン０.７１ｇ(５.６mmol）およ
びアセトニトリル３０mlの溶液を１６時間室温で撹拌し
た。混合物を油状物に濃縮し、それをエタノール５０ml
とトリエチルアミン５ml中に溶解した。混合物を２時間
還流下加熱し、冷却し、そして濃縮して(Ｒ)−７−〔３
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエ
チル）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−８
−エトキシ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸０.７６ｇを得た。これ
はさらに精製することなく使用した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０m
l中に上記化合物０.７６ｇの溶液を３分間、ＨＣｌ（ガ
ス）で処理した。混合物を１８時間室温で撹拌し、濃縮
し、そして得られた残留物をメタノール−水から結晶
し、目的生成物０.３８ｇを得た；融点２１０℃（分
解）。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ 0.89(m,1H), 1.06(m,
2H), 1.21(m,1H), 1.27(t,3H), 1.33(s,6H), 1.82(m,1
H), 2.09(m,1H), 2.55(m,1H), 3.54(m,2H), 3.65(q,2
H), 3.80(m,2H), 4.14(m,1H), 7.67(d,1H), 8.25(bs,3
H), 8.68(s,1H)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スートウ，マーク・ジエイムズアメリカ合衆国ミシガン州48189．ホイツトモアレイク．ハーパーズフエリーコート 10272

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、＊と＊′はＲまたはＳのいずれかの立体配置を
有する不斉炭素原子であり、そしてＲ′とａｌｋは炭素
原子１〜３個のアルキルである）の化合物。
【請求項２】式【化２】（式中、＊と＊′はＲまたはＳの立体配置を有する不斉
炭素原子であり；Ｒ′は炭素原子１〜３個のアルキルで
あり、そしてＡは水素または炭素原子１〜３個のアルキ
ルである）の化合物。