PT99658B - Processo para a preparacao de 7-{3-(1,1-dialquil-metil-1-amino-1-pirrolidinil}-quinolonas e naftiridonas e de composicoes farmaceuticas anti-bacterianas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, morte-americana, industrial e comera ciai, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (invento ress Susan Elizabeth Hagen e Mark James Suto, residentes nos Estados Unidos da América), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 7-C3-(1,i-DIAL— ALQUIL-METIL-1-AMIN0-1-PIRR0LIDINIL3-QUINOLONAS E NAFTIRIDONAS E DE COMPOsiçOes FARMACÊUTICAS ANTI-BACTERIANAS QUE OS CONTÊM

Antecedentes da Invenção

A indentxficação e selecção de um agente quimioterapâutico anti-bacteriano para estudo e desenvolvimento depende de várias propriedades. Esse conjunto de propriedades engloba o seu poder in vitro contra bactérias, a sua eficácia in vivo em animais incluindo os seres humanos, parâmetros farmacocinéticos tais como os desníveis plásmicos e metabolismo favorável e ainda efeitos secundários e toxicidade reduzidos. □ agente ideal deverá possuir a melhor distribuição dessas propriedadss.

Dentro da classe dos anti-bacterianos derivados de quinolona/naftiridona, os esforços t'em sido orientados no sentido de aumento da sua eficácia in vitro e in vivo ao mesmo tempo que se procura reduzir alguns efeitos secundários tais como a fototoxicidade e a citotoxicidade reduzindo a toxicidade de uma forma geral.

Sabe-se também que no ambiente de quiralidade dos organismos vivos, as estereoisómeros/enantiómeros individuais dos fármacos podem exibir propriedades amidas ’ relativamente às misturas racêmicas. Sempre que isto ocorre, as *·*»*Λ«α5ΙΚ»3

propriedades óptimas do fârmaco apenas podem ser obtidas quando se utiliza o estereoisómero mais favorável na sua forma quiral pura»

A Patente Norte Americana nfi»

665 079 apresenta quinolonas estrutural,, possuindo cadeias al qui 1 -meti 1) -1-pi rrol i di ni1 o 3 » de fórmula A e naftiridinas pela sua fórmula laterais de 7-C3-(i-amino-iVsrificou-se que os compostos

em que os radicais R_x e R_z representam um grupo alquilo ou um átomo de hidrogénio possuem uma boa potência anti-bacteriana in vitro» A publicação da Patente Europeia n£L 207420 descreve derivados de quinolona/naftiridonas substituídos em C₇ com compostos de fórmula a que possuem 2 centros assimétricos e descreve também a preparação cie duas misturas diastereoméricas, contendo qualquer delas dois enantiómeros inseparáveis» Sabe-se agora que essas misturas podem ser caracterisadas como mistura B e mistura C possuindo as fórmulas seguintes»

Mistura B

Vefirifou-se que as misturas B e C (decomposição desconhecida) possuem actividade in vivo melhorada relativamente aos compostos insubstituídos (os compostos de fórmula A em que os radicais Rj e Rgrepresentam ambos o átomo de hidrogénio» Todos os

resultados disponíveis se referem às misturas não se conhecendo qualquer descrição de nenhum método para a separação dessas misturas. No congresso internacional sobre quimioterapia e agentes anti-microbianos (ICAAC) realizado em Houston, Texas, 1989, foram referenciados alguns enantiómeros individuais de í-etil- e í-ciclo-propi1-6,8-difluoro-quinolona-3-carboxílicos. Foi revelado que os enantiómeros 3-<R>—1' <S> possui a mais poderosa actividade in vitro. Demonstrou-se que o estereoisómero (3R,1'S) possuia uma eficácia in vivo melhorada relativamente a um composto insubstituído (composto de fórmula A em que os radicais Rj e Rjrepresentam ambos o átomo de hidrogénio). Com excepção dos resultados obtidos in vitro, não foram efectuadas quaisquer outras comparaçães entre estereoisómeros puros.

Descobriu-se agora que a dialquilação (adiante definida) no grupo 1'-amino-etilo de um suhstituinte 3-pirrolidina remove um centro assimétrico e origina um grupo que possui apenas um átomo de carbono assimétrico fazendo com que haja apenas dois isómeros ópticos possíveis em vez de quatro isómeros.

Descobriu-se agora que a remoção de um centro assimétrico simplifica bastante a síntese, a separação e a purificação relativamente à pirrolidina em B e C com dois centros assimétricos. Decobriu-se também que um composto R-(í,1-dialquilado-l-amino-metil)pirrolidina quando acoplado à posição 7 de uma quinolona ou de uma naftiridona proporciona agentes anti-bacterianos com melhor actividade e segurança, especialmente no que diz respeito à citotoxicidade.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a um isómero óptico de um composto de fórmula geral I.

I em que o símbolo * representa um átomo de carbono assimétrico; o símbolo X representa C-H, C-F, C-Cl, C-CF₃ , C-OR ou IM em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono;

radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo í a 2 átomos de carbono ou um catião;

radical R, representa um grupo ciclo-propi1 o ou 2,4-difluorofenilo;

radical R-, representa o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou amino;

O radical Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino;

radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre í e 3 átomos de carbono;

ou um seu sal por adição de ácida farmaceuticamente aceitável.

D isómero geralmente preferido possui a configuração R.

Ds isómeros R preferenciais são aqueles que possuem a fórmula geral II.

1'

em que o radical R₃ representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo.

Considera-se particularmente valiosos os compostos seguintes: ácido R-7-C3-(l-amino-l-metil-etil>-1-pirrolidinl3-1-ciclopropi 1 -6-f1uoro-l, 4-di -hi dro-4-oxo-l, 8-nafti ri di na-3-carboxí1 ico, ácido R-7-C3-Í1-amino-l-metil-etil)-1-pirrolidini1 3-8-cloro-iciclo-propi1-6—Fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico, ácido R-8-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-C3-C1— meti 1-1-(meti 1-amino)-eti13-1-pirrolidinil3-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, ácido R-7-C3-(l-amino-l-metil-etil)-l-pirrolidinil3-l-ciclopropi1-6-f1uoro-l,4-di-hi dro-4-oxo-3-qui noli na-carboxí1ico, ácido R-5-amino-7-C3~(1-amino-l-meti1-etil)-l-pirrolidinil]-lciclo-propi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxο-3-quinolinacarboxí 1 ico, ácido R-7-C3-(1-amino-1-meti1-eti1)-l~pirrolidinil3-1-ciclopropi1-1,4-di-hi dro-6-f1uoro-8-metoxi-4-oxo-3-qui noli na-carboxí1ico, ácido R-5-amino-7-C3-(1-amina-l-meti1-eti1)-1-pirrolidini13-1cicla-propil-6—Fluoro-l,4-di-hidro-8-mstoxi-4-oxo-3-quinolinacarbaxílico, ácido R-7-C3-(1-amino-1-meti1-eti1)-1-pirrolidini13-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-B-triFluoro-meti1-3-quinolina-carboxí1ico, ácido R-7-C3-(1-amino-1-meti1-eti1)-l-pirrolidinil3-l-(2,4dif luoro--f eni 1) -6-f 1 uor o-l, 4-di -hi dro-5-meti 1 -4—οχο-3-qui nol i -

na-carboxílico, ácido R-7E3-(1-amino-1-meti1-etil)-l~pirrolidinil3-l-(2,4di -F1 uoro—Feni 1) -6—Fluoro-l,4-di-hi dro-4-oxo-l,8-ba-Fti ridi na-3carboxílico, ácido R-5-amino-l-ciclo-propi 1-6, S-di-Fluor o-l,4-di-hidro-7-C3-C1-meti1-1-(meti1-amino)etil3-i-pirrolidinil3-4-oxο-3-quinolina-carboxí1ico, ácido R-l-ciclopropil-1,4-di-hidro-6—Fluorα-8-metoxi-7-C3-C1meti1-1-(meti 1-amino)-eti13-1-pirrolidinil3-4-oxο-3-quino1inacarboxí lico, ácido R-5-amino-i-ciclo-propi1-6—Fluoro-i,4-di-hidro-8-metoxi7-E3-Ei-meti1-(meti1-ami no)eti11 — 1-pirrolidinll3-4-oxo-3-quino1ina-carboxílico, ácido R-l-ci1co-propi1-6~fluoro-1,4-di-hi dro-7—E3-E1-meti1-1-(meti1-amino)etil3-1-pirrolidinil3-4-oxo-l, S-na-Ftiridina-3carboxílico, ácido R-l-ciclo-propi1-6—Fluoro-l,4-di-hidro-7-E3-E1-meti1-1(meti1-amino)eti13-1-pirrolidinil3-4-oxo-S-trifluoro-metil-3quinolina-carboxílico, ácido R-5-amino-7-C3-(1-amino-l-metil-etil)-l-pirrolidinil3-í-ciclo-propi1-6—Fluoro-l,4-di-hidro-4-oxο-3-quinolina-carboxílico, ácido R-l-(2,4-difluoro—Feni1)-6—Fluoro-l,4-di-hidro-5-meti1-7-E3-E1-meti1-1-(meti1-amino)eti13-1-pirrolidinll3-4-oxo-3quinolina-carboxí1ico, ácido R-l-(2,4-difluoro—Fenil>-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-E3-El-meti 1-1- (meti 1-ami no) -etil 3-1-pirrolidinil i-zt-axo-l ,8-na-Ftiridina-3-carboxí1ico, ácido R-5-amino-l-ciclopropi1-6—Fluoro-l,4-di-hidro-7-E3-C1-meti1-1-(meti 1-amino)-eti13-1-pi rrolidinil3-4-oxο-3-quinolina-carboxí1ico, ácido R-l-ciclo-propi1-6—Fluoro-í,4-di-hidro-7-E3-C1-meti1-1-(meti1-amino)etil3-1-pirrolidinil3-4-oxo~3~quinolina-carboxílico, ácido R-l-ciclo-propi1-8-etoxi-6—Fluoro-l,4-di-hidro-7-E3-E1-meti1-1-(meti1-amino)-eti13-1-pirrolidini13-4-oxο-3-quinolinacarboxí lico,

ácido R-7-E3-(l-amino-l-metil-etil)-l-pirrolidinil3-l-ciclo-propil-8-etοχi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

Alguns dos isómeros de configuração S possuem as suas próprias vantagens em termos de citotoxicidade reduzida para as células dos mamíferos. Os isómeros S preferenciais que são particularmente valiosos são os seguintes: ácido S-7-E3-(l-amino-l-metil-etil)-l-pirrolidinil3-8-cloro-l-ci cl opropi 1 -6-f1uoro-1,4-di-hidro-4-ox σ-3-quinol i na-carbosí í lico, ácido S-5-amino-7-E3-(i-amino-l-meti1-etil)-i-pirralidinil3~l-ciclo-propi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxí lico, ácida S-7-E3-(1-amina-i-metil-eti1)-1-pirrolidini13-1-ciclo-propi1-1,4-di-hidro-6—fluoro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, ácido S-5-amino-7-E3-(i-amino-l-meti1-etil>-l-pirrolidinil3-i-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4~di-hidro-B-metoxi-4-oxo-3-quinoli na-carboxí1ico, ácido S-7-E3-(i-amino-l-meti1-eti1)-1-pirrolidi ni13-1-(2,4difluoro-feni1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico, ácido S-5-amino-i-ciclo-propi1-6,8-difluoro-l,4-di-hidr0-7-E3E1-met i1-1-C met i1-ami η o)et i13-1-p i r r o1i d i n i13-4-ox ο-3-qui nolina-carboxí1ico, ácido S-5-ami no-l-ci clo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hi dro-8-metoxi-7-E3-E1-meti1-1-(meti 1o-amino)etil3-1-pirrolidini13-4-oxo-3quinolina-carboxí1ico.

A presente invenção engloba também uma composição farmacêutica constituída por uma quantidade eficaz anti-bacteriana de um composto de acordo com a fórmula geral I misturado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável .

A presente invenção engloba também um método para o tratamento de infecç&es bacterianas o qual consiste em administrar a um hospedeiro que dele necessite, uma . composição contendo um composto de fórmula geral I.

presente invençSo engloba novos intermediários utilizados para a preparação de cadeias secundárias isoméricas ópticas e individuais: os compostas C3-<1,i-dialqui1ado)-i-amino-meti 1pirrolidinal e as próprias cadeias secundárias ópticamente puras. Como exemplos refere-se os compostos de -Fórmula geral.

em que os símbolos * e *' representam átomos de carbono assimétricos que possuem a configuração R ou S, e o radical R' e o símbolo alq representam grupos alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono.

□ segunda aspecto engloba também um composto de fórmula geral.

em que os símbolos * e *' representam átomos de carbono assimétricas, possuindo as configurações R ou S;

radical R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o símbolo A

S

4'

representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquila possuindo entre i e 3 átomos de carbono.

segunda aspecto engloba também um composto de fórmula geral.

νήξ)) em que os símbolos * e *'representam átomos de carbono assimétricos, possuindo as configuraç&es R ou S; o radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o símbolo Pro representa um grupo-de protecção amino» □ segundo aspecto engloba especial mente o isómero R ou S de fórmula geral.

em que o radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; o radical R_s representa o átomo de hidrogénio e o grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; e o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino (Pro).

Um terceiro aspecto da presente invenção consiste num processo para a preparação do isómero R ou S de um composto de fórmula geral.

em que o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino; o radical R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre i e 3 átomos de carbono e o radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre i e 3 átomos de carbono, caracterizado por;

(a) se efectuar a dialquilação progressiva de um composto de fórmula geral.

na qual o símbolo alq representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e os símbolos * ou *' são alter— nativamente de configuração R ou S e em que a primeira reacção de alquilação se efectua a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -7S2C e -502C e a segunda efectua-se a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -202C e +202C;

(b) se efectuar a remoção do éster resultante (alq) de fórmula geral,

na qual o radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, por hidrólise com um ácido ou com uma base;

(c) se submeter ao rearranjo de Curtius o ácido resultante de •fórmula geral,

R’

π

CCLH

X

R’ para proporcionar um composto de fórmula geral,

o qual, se desejado, deve ser alquilado no átomo de azoto na posição 1' por meios conhecidos;

(d) ss efectuar a remoção do grupo -meti 1-benzilo a partir do composto da -fórmula anterior para proporcionar o composto desejado de -fórmula geral,

H por hidrogenação catalítica.

Finalmente, o quarto aspecto da presente invenção consiste num método para a utilização do isómero R ou S de -fórmula geral,

em que o radical R'representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; o radical R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre í e 3 átomos de carbono e o símbolo B representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino caracterizado por se -fazer reagir o referido isómero R ou S com um composto de fórmula geral.

na qual o símbolo X representa C-H, C-F, C-Cl , C-CF₃ , C-OR ou IM, em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono; o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre i e 3 átomos de carbono ou um catião; o radical Rj representa um grupo ciclo-propi1 o ou 2,4~dif1uoro-feni1 o; o radical R_z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou amino, e o símbolo L representa um grupo removível e em que o símbolo B representa um grupo de protecção amino, removendo-se esse grupo por meios conhecidos, por exemplo, por hidrólise ou por hidrogenação, para proporcionar um composto anti-bacteriano de -fórmula geral,

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo * representa um átomo de carbono assimétrico, possuindo a configuração R ou S, e o radical 1% representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono.

Descrição Pormenorizada

Como exemplos de grupo alquilo pos-suindo entre 1 e 3 átomos de carbono representados nas diver— sas fórmulas pelos símbolos R, R', R, , alq ou A refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo; é especialmente preferido o grupo metilo»

Como grupo de protecção amino repre13

sentado pelo símbolo Pro nas diversas -fórmulas refere-se os grupos protecção amino conhecidos, suseeptíveis de serem fácilmente removidos por hidrogenólise ou por hidrogenação catalítica. Como exemplos de grupos fácilmente hidrolizáveis refere-se os grupos t-butoxi-carboni1 o, carbo-benzil-oxi, e 4metoxi-carbo-benzil-oxi e semelhantes. Considera-se especialmente preferencial o grupo t-butoxi-carbonilo.

Os grupos fácilmente cliváveis por hidrogenação catalítica, utilizando por exemplo um catalizador e um metal nobre tal como o, paládio sobre o carvão em atmosfera de hidrogénio são, por exemplo, os grupos benzilo,

-metil-benzilo, carbo-benzil-oxi e semelhantes. A presente invenção é especialmente dependente da síntese de 3-(Í,í-dialquilado-l-amino-metilípirrolidinas ópticamente puras. É possível efectuar a sua preparação em conformidade com o esquema e descrição seguintes.

Esquema I te-OH cP

NI

Ά

I_C Ph 5 la (3R) b (3S) te

Λ

Ξ C Ph 3

2a (3R) b (53) te

OSO_CH, 2 3

H_ZC *

cP

N te

Ph

CN te

Λ

CO^Et

COgEt (3R) b (33) çC

C0₂Et

ÍLC 3	Ph	HZC Ph 5	H,C 5	r Ph
4a	(5R)	& (3R)	6a	(3S)
b	(5S)	b (3S)	b	(3S)

Esquema I (Cont.)

la (3R) b (3S)

8a (3R) b (3S)

9a (3R) b (3S) ^L^Xnhboc sXnhch, o ⁵ *X hhch₅

H_G <kph	H,C <Aph	-b> H
8a (3E)	10a (3E)	11a (3E)
£ (3S)	à (5s)	k (5S)

Os compostos de -fórmulas la e lb foram preparados essencialmente conforme descrito por Culbertson, et al (J. Med. Chem. 1987; 30:1711). Os rendimentos foram ligeiramente melhorados particularmente no caso do composto de fórmula ib o qual foi obtido com um rendimento superior a 90%. Os compostos de fórmulas 5a e b foram descritos por L. Nielsen, et al (J. Med. Chem. 1990; 55:71). Os compostos de fórmula 5a e b_ foram obtidos com rendimentos de 48% e 57% respectivamente após destilação de proveta para proveta, efectuando o processamento através do metano—sulfonato seguindo-se o processamento com KCN/DMSO»

Os ésteres constituídos pelos compos15

tos de -fórmulas 4a e b -foram obtidos aquecendo os compostos de •fórmulas 3a e b numa mistura de etanol /H_z S0₄ ao refluxo.

Os ésteres de fórmula 6a e b dialquilados desejados foram obtidos por alquilação progressiva dos compostos de fórmulas 4a e b. 0 tratamento do composto de fórmula 4 a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -782C e -502C e de preferência a uma temperatura próxima de -7B2C, com amida de di-isopropil-lítio (LDA) temperando-se depois com iodeto de metilo proporcionou o composto de fórmula 5. Obteve-se o composto de fórmula 6 utilizando novamente LDA, mas efectuando a reacção a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -2O9.C e +20°C, de preferência a uma temperatura próxima de 02C.

O rearranjo de Curtis utilizando difenil-fosforil-azida proporcionou o composta de fórmula B, o qual foi desbenzilado sob condiç&es normalizadas, por exemplo, em atmosfera de hidrogénio e utilizando paládio sobre carvão como cataiizador, à temperatura ambiente e a uma pressão compreendida entre 50 e 100 psi para proporcionar o composto de fórmula 9. Ds análogos de fórmula 1 la e b do grupo IM-metilo foram preparados através da redução dos compostos de fórmulas Ba e b_ com hidreto de aluminio-líti o seguindo-se a reacção de desbenzi1 ação sob condiçães normalizadas»

A demonstração da esteroquími ca foi efectuada conforme descrito por Culbertson et al (ver antes). 0 diagrama esquemático ilustra a utilização do grupo (R) ^cY-fnetil-benzilo como o grupo de protecção para o átomo de azoto da pirrolidina, como caracteristica preferencial. A presente invenção refere-se também à utilização de um análogo do grupo

-meti 1-benzilo de configuração R ou S e abrange a utilização de outros grupos de protecção quirálicos para o átomo de azoto da pirrolidina.

As pirrolidinas preparadas foram acopladas ao adequado substrato de quinolona ou de naftiridina recorrendo a procedimentos conhecidos: Domagala et al, J, Med. Chem. 19S8; 31.:503, Banchez, et al , J» Med» Chem, 1988; 31:983. Itawa, et al, Pedido de Patente Europeia 8702313.3, 19B7, e a ^®^^^^BSEaaffiEasBe

Patente Inglesa n£L 2 011 395A.

As quinolonas e as naftiridinas enantiaméricas da presente invenção exibem poderosa actividade anti-bacteriana contra organismos de gram negativo e especialmente de gram positivo tanto em experiência in vitro como em experiência in vivo., As suas vantagens terapêuticas globais também são demonstradas através de resultados de fototoxicidade e de citotaxicidade quando comparados com os resultados obtidos com um composto descrito no exemplo 13 da publicação da Patente Europeia n9. 207420.

A actividade anti-bacteriana in vitro obtém-se ao fazer ensaios pelos métodos das diluiçães sucessivas para microtitulação conforme descrito por Heifetz, et al., Anti mi cr. Aqents & Chemother. 1974; 6; 124, cujo conteúdo se incorpora aqui por referência.

A actividade in vivo obtém-se quando os compostas são testadas em conformidade com α procedimento descrito por Miller, et al „ , (Proc. Soc. Exp. Biol. Mad. 1944; 57:241). Determinou-se a dose protectora mádia (DP^) em murganhos sujeitos a infecç&es sistémicas locais. No momento do estímulo foram administradas doses únicas desses compostos.

Os resultados sobre fototoxicidade obtêm-se utilizando murganhos depilados. 0 composto de ensaio foi administrado por via oral diáriamente durante 4 dias consecutivos, aplicando-se em cada dia radiaçães de UV durante 3 horas. Procedeu-se ao exame dos existência de sinais positivos murganhos para pesquisar (vermelhidão, eritema) a

em relação aos animais de controlo. Procedeu-se à determinação da dose que não provoca qualquer efeito e da dose que proporciona um efeito a 50%,

Os resultados de citotaxicidade foram obtidos utilizando células V-79 do rato branco. Com essas células preparou-se uma suspensão em meio de cultura teci dual permitindo-se o desenvolvimento durante a noite. As células foram tratadas com fármaco durante 3 horas e depois procedeu-se à sua lavagem com uma solução isenta de fármaco e a seguir foram novamente colocadas nas placas procedendo-se à contagem

das colónias decorridas 5 dias. Registou-se o valor da concentração do fârmaco que proporciona 50% de redução das colónias por comparação com as amostras de controlo.

Utilizando os métodos anteriores obteve-se os seguintes valores mínimos de concentração inibidora (CMI em microgramas/ml>, os valores DF'_S0 em mg/kg, a dose que não produz qualquer efeito fototóxico em mg/kg e o valor de citotoxicidade CI _BO em microgramas/ml para os enantiómeros representativos da presente invenção e para alguns compostos da técnica anterior conforme representado no quadra seguinte.

Os valores DP_S0 obtidos in vivo estão indicados sob a linha dos valores CMI para o composto correspondente.

to e=>

e=>

<υ i

Ssef tO

C£7

CO <

O

CM <=>

:t

OJ

Ό <O f=L

CD

Q* o

e ,1 o

o <N *s·

O>

OJ o

B•U)

ExempZo 7 3

Exemplo No. cloacae coli pneumonias refctgeri aeruginosa aureus aureus faecalis pneumoniae pyogenes

0.05 0.013 0.05 0.025 0.025 <30

Os compostos da presente invenção podem formar sais por adição de ácidos e/ou bases farmaceuticamente aceitáveis» Os sais de base são formados com metais ou aminas, por exemplo, metais alcalinas ou alcalinos-terrosos ou aminas orgânicas. Como exemplo de sais utilizados como catibes refere-se o sódio, o potássio, o magnésio, o cálcio e semelhantes. Utiliza-se também os sais de metais pesados tais como, por exempla, a prata, o zinco, o cobalto e o cério. Esses sais de metais pesados são eficazes para o tratamento de queimaduras especialmente quando aplicados à superfície afectada de uma vitima queimada, quer directamente quer em combinação com um veículo fisialógicamente aceitável tal como um veículo hidrofílico dispersível em água. Como exemplos de aminas adequadas refere-se a ΙΜ,Ν'-dibenzil-etilsno-diamina, cloro-procaína, colina, a dietanol-amina, a etileno-diamina, a N-meti1-glucamina e a procaina.

Os sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são formados com ácidos orgânicos e inorgânicos.

Como exemplos de ácidos adequados para a formação de sais refere-se os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucónico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metano-sulfónico e semelhantes. Esses sais são preparados fazendo compactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar um mano- ou disal, etc., por um processo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando a forma de sal com uma base. Por exemplo, é possível soluçbes diluídas de uma base aquosa» As soluçbes diluidas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio são adequadas para estes fins. As formas de base livre diferem das correspondentes formas salinas por algumas das suas propriedades físicas tais como a solubilidade em solventes polares, mas os sais são mesmo assim equivalentes às correspondentes formas de base livre para efeitos da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem existir como formas não solvatadas e também como formas

solvatadas, incluindo as formas solvatadas» De um modo, as formas solvatadas incluindo as formas hidratadas e semelhantes são equivalentes às formas não solvatadas para os objectivos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administradas segundo uma ampla variedade de formas de dosagem para utilização oral, parenteral e tópica» É evidente para os especialistas na matéria que as formas de dosagem a seguir indicadas podem incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou um correspondente sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula geral I.

Para a preparação de composiçães farmac&uticas a partir dos compostas descritos na presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis e inertes podem ser sólidos ou líquidos» As preparaçães no estado sólido englobam os pós, os comprimidos, os grânulos dispersíveis, as cápsulas, as drageias, os supositórios e os unguentas» D veículo sólido pode ser constituído par uma ou várias substâncias que desempenham também a função de diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes desagregadores dos comprimidos; também pode ser um material para encapsular. No caso dos pós o veículo ê um sólido finamente dividido que se mistura com o composto activo finamente dividido» No caso dos comprimidos mistura-se o composto activo com o veículo que possui as necessárias propriedades ligantes em proporçífes adequadas e depois procede-se à compactação para lhes proporcionar a forma e dimensães desejadas. Os pós e os comprimidos cont@m preferencialmente entre 5 a 10% e 70% de ingrediente activo» Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a psctina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma alcantira, a meti1-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes» 0 termo preparação engloba a formulação do composto activo com o material para encapsular que constitui o veiculo proporeionando uma cápsula

na qual o componente activo (em presença ou ausência de outros veículos) está rodeado pelo veículo o qual assim fica com ele associado. De modo idêntico engloba-se também as pi lulas. Os comprimidos, os pós, as pilulas e as cápsulas podem ser utilizados como formas e dosagem no estado sólido adequadas para administração oral.

As preparações no estado líquido englobam as soluções, as suspensões e as emulsões. Como exemplo é possível referir as soluções em água ou em água/propilenogl icol para injecção parenteral. Essas soluções são preparadas de modo a serem aceitáveis pelos sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc.). As preparações no estado líquido também podem ser formuladas em solução num meio constituído por polietileno-glicol aquoso. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, agentes estabilizadores e agentes espessantes adequados, conforme desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividida em água com um material viscoso, isto é, goma de origem natural ou sintética, resinas, meti1-celulose, carboximeti1-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

As preparações sob a forma de unguentos contêm sais de metais pesados de um composto de fórmula geral I con juntamente com um veículo fisiológicamente aceitável. Desejavelmente o veículo é de tipo hidrofílico dispersivel em água ou do tipo emulsão óleo-em-água, particularmente uma emulsão convencional semi-macia ou semelhante a um creme dispersivel em água ou solúvel em água do tipo óleo-em-água, a qual possa ser aplicada a uma superfície queimada afectada ou a uma superfície infectada com um desconserto mínimo. As composições adequadas podem ser preparadas por simples incorporação ou misturando homogéneamente os compostos activos finamente divididos conjuntamente com uma base ou veículo hidrofílico ou com um unguente.

Preferencialmente a preparação farma24

cêutica apresenta-se sob uma forma de dosagem unitária. Estando nessa forma a preparação è sub-dividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo essa embalagem quantidades discretas de preparação, por exemplo, comprimidos e cápsulas embalados, pós em frascos ou ampolas e unguentos em tubos ou frascos. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, uma drageia, um comprimido, o próprio gel ou creme ou pode ser o número adequado de quaisquer dessas formas embaladas.

A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode variar, podendo o seu valor ser ajustado para quantidades compreendidas entre 1 mg e 100 mg consoante a aplicação particular e em conformidade com a potência do ingrediente activo.

Ao serem utilizados terapeuticamente como agentes para tratamento de infecções bacterianas os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são administrados segundo um regime inicial de dosagem compreendido entre 3 mg e 40 mg por quilograma de massa corporal diáriamente. É preferível recorrer a uma dose diária compreendida aproximadamente entre 6 mg e 14 mg por quilograma de massa corporal. Contudo essas doses podem variar consoante as necessidades do paciente, com a gravidade do estado que se pretende tratar com o composto que se vai utilizar. A determinação da dose adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas da matéria. 0 tratamento iniciase geralmente com doses menores inferiores á dose óptima do composto. Depois vai-se aumentando a dosagem por pequenos acréscimos até se alcançar o efeito óptimo face ás circunstâncias. Por razões de conveniência a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em diversas porções ao longo do dia, se desejado. Os exemplos seguintes ilustram a presente i nvenção.

Preparação dos Materiais de Partida

Exemplo A (5R)-1-C(R)-1-fenil-eti13-5-(ciano-meti1)pirrolidina

A uma solução de (3R)-1-C(R)-1-feni1-eti13-3-(hidroxi-meti1)pirrolidina (25,2 g, 0,12 mol) em CH₂C1_Z(25O ml) adicionou-se Et₃N (18,8 ml, 0,13 mol)· Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de OfiC e tratou-se gota a gota com cloreto de metano-sulfoni1 o (10,63 ml, 0,13 mol) dissolvido em CH₂C1₂ (135 ml)» Agitou-se a mistura à temperatura de OSC durante 1.5 horas e depois á temperatura de 255.C durante 4 horas» Adicionou-se água e separou-se a camada orgânica, lavou-se com NaHCD, (2x), secou-se (MgSQ) e concentrou-se para proporcionar (3R)-l-C(R)-l-fenil-etil3-3-(metano-sulfoni1-meti1)-pirrolidina (2a, 33.2 g); RMN (CDC1₃) § 1.39 (m, 3H) , 1.54 (m, 1H) , 2.0 (m. 1H) , 2.3-2.8 (m, 5H) , 2.98 (d,

3H), 3.29 (q, 1H), 4.14 (t, 2H), 7.31 (m, 5H). A substância obtida -foi utilizada directamente no passo seguinte. Preparouse uma mistura do composto 2a (33.2 g, 0,12 mol) em DMSO (550 ml) e tratou-se com KCN (16 g, 0,24 mol) e depois aqueceu-se a uma temperatura entre 135 e 140SC durante 18 horas. Arrefeceuse a mistura de reaeção, verteu-se em água (1600 ml) e extraiuse com CHC1₃. Procedeu-se à secagem (MgSQ) da camada orgânica e concentrou-se. Destilou-se o resíduo (de proveta para proveta) para proporcionar o desejado composto 5a. (22.0 g, 84%);

p.e. 4 0-502	, 0,2 mm? RMN	(CDC1,) g	1.35 (d, 3H> , 1.	40	(m, 1H),
2.0-2.8 (m,	9H), 3.1 (q,	1H), 7.2	(m, 5H); Analise	(C	18N2);
Calcd.s	C, 7S.46; H,	S.47; N,	13.07.
Encontrado:	C, 78.56, H,	8.41; N,	12.56.

Exemplo B (5R)-l-i: (R)-1-feni 1-eti 1 )pirrolidina-5-acetato de etilo; 4a

A uma mistura de EtOH (30 ml) e de Hz S0₄ (15 ml) à temperatura de 25SC adicionou-se (3R)-i-C(R)l-fenil-etil-3-(ciano-metil)pirrolidina 5a (7.5 g, 35 mmol) em EtOH (5ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 7 horas, • arrefeceu-se e reduziu-se o volume para cerca de metade sob

pressão reduzida. Alealinizou-se o resíduo com NaOH e extraiuse com EtOAC. Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e destilou-se o resíduo (de proveta para proveta) para proporcionar o composto 4a (6.7 g, 73%)5 p.e. 120-13020 (0.1-0.2 mm).

Ex emp1 o C (3S)-1~E(R)-l-fenil-etil3-5-(ciano-meti1)pirrolidina (3b)

Preparou-se 0 composto em epígrafe por um processo idêntico ao do composto 5a (Exemplo A) com um rendimento de 57%; p.e. 110-12020 (0.3-0.4 mm de proveta para proveta) .

Exemplo D (5S)-1-C(R)-í-fenil-etilIpirrolidina-5-acetato de etilo (4b)

Preparou-se o composto em epígrafe por um processa idtntico ao do composta 4a (exemplo B) com um rendimento de 78%; p.e. 120-1302C (0.025 mm).

Exemplo E (5R)-1-C(R)-l-fenil-etil3pirrolidina-5-(2-propionato) de etilo (5a)

A uma solução de LDA (li.3 mmole) em THF (30 ml) à temperatura de --7B2C adicionou-se uma solução de (3R)-1-E(R>-i-feni1-eti1)pirrolidina-3-acetato de etilo (4a) em THF (15ml). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de -7820 durante 45 minutos e depois adicionou-se-lhe iodeto de metilo (1.0 ml, 16.1 mmol). Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura de 2520 e manteve-se sob agitação durante 1 hora. Verteu-se numa solução saturada de NH₄ 01 e extraiu-se com EtOAc. Submeteu-se a camada orgânica a secagem (MgSO₄) e concentrou-se. Filtrou-se o resíduo através de gel de

sílica (EtOAc) e efectuou-se a concentração do filtrado para

proporcionar o composto 5a	(2,29	g, 91%);	RMN	(CDC13 ) s 1.10-
1.29 ím, 6H), 1.3Θ (d, 3H),	1.4S	ím, 1H),	1.96	(m, 1H), 2.15
(m, 1H), 2.35-2.50 (m, 4H),	2» 87	(m, 1H),	3.24	(m, 1H), 4,10

(q, 2H>, 7.30 Μ, 5H)5 MB (M+i) = 276»

Exemplo F (5R)-1-C(R)-feni1-eti13pirrolidina-3-C2-(2-meti1-propionato)] de etilo (6a)

A uma solução de LDA (25.2 mmol) em THF (50 ml) arrefecida para a temperatura de -7B2C adicionou-se gota a gota uma solução de (3R)-1-C<R)-feni1-eti13pirrolidina3-(2-propionato) de etilo em THF (50 ml). Depois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura de reacção com a temperatura de 02C e agitou-se durante 90 minutos. Adicionou-se-lhe iodeto de metilo (2,6 ml, 41,8 mmol) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a suspensão resultante numa solução saturada de NH₄ Cl e extraiu-se com EtOAc. Submeteu-se a camada orgânica a secagem (MgS0₄ ) e concentrou-se para proporcionar um óleo. A cromatografia sobre a sílica (9/1, CHC1₃/EtOAc) proporcionou 0

composto 6a (2.	0 g,	83%) 5	RMN	(CDC1	3>	8	1,12 (d,	6H) , 1	1 β 'liai	(t,
3H), 1.37 (d,	3H) ,	1,60	(m,	1H) ,	1.	80	(m, 1H) ,	2,20	(m,	1H) ,
2.40—2.60 (m,	3H) ,	0 ~re=: •Sm B i W	(m,	1H) ,	T n	10	(m, 1H) ,	4.08	(q,	2H) ,

7.30 (m, 5H) 5 MB (M-i-1) = 290.

Exemplo G (5S)-1-C(R)-l-fenil-etil3pirrolidina-3- (2-propionato) de etilo (5b)

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 87% por um processo idêntico ao do Exemplo 5a (Exemplo E). Purificou-se o produto obtido por cromatografia sobre gel de sílica (9/1; CHC1₃/EtOAc); EM (M+l) = 276.

Exemplo H

(5S)-eti1-1 E (R)-l—fenil-etil Jpirrolidina-3-C2-(2-meti1-propionato)] de eti1 o (6b).

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 92% por um proceso análogo ao do Exemplo 6a (Exemplo F); RMN <CDC1_S)£1.11 (s, 6H>, 1.20 (5, 3H), 1.34 (d,

3H) , Í.84 (m, 1Η), 2.30 (m, 2H), 2.48 (m, 2H) , 2.74 (m, 1H) ,

3.15 (q, 1H), 4.08 (q, 2H) , 7.30 (m, 5H); MS (M+l) = 290.

Exemplo I monocloridrato de ácido (3R)-l-C(R)-l-fenil-etil3pirrolidina-5C2-(2-metil-propiónico] (7a)

Preparou-se uma solução de (3R)-1C(R)-l-fenil-etil]-pirrolidina-3-C2-(2-metil-propionato)1 de etilo (6a) em THF (3ml) e HC1 6M (40ml) e manteve-se ao refluxo durante 4 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a solução aquosa com éter e depois concentrou-se tendo-se obtido uma espuma que era constituída pelo composto 6a o qual foi utilizado directamente no passo seguinte: RMN <CDC1_S) $ 1.05 (m, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.62 (m,

3H) , 2.67-3.20 (m, 3H), 1.7-2.1 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.65 (m, 2H).

Exemplo 3 (3R)-(i'-metil-1'-t-butoxi-carboni1-amino-eti1)-l-C(R)-l-fenil-etilIpirrolidina (8a)

A uma solução de monocloridrato do ácido (3R)-1-C(R)-1-feni1-eti1]-pirrolidina-3-C2-(2-metilpropiónico)] (7a) (3.50 g, il.8 mmol) em t-butanol (180ml) adicionou-se ET_S N (2.38 g, 23,6 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se-lhe

gota a gota azida de di f eni 1-f osf ori 1 o (2.5 ml), íi,6 mmol). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se e concentrou-se. Repartiu-se o resíduo entre CHC1_S e H£). Submeteu-se a camada orgânica a lavagem com uma solução de NaNCQj a 5%, secou-se CMgSQ) e concentrou-se para proporcionar um óleo. A cromatografia sobre gel de sílica CCHC1_S/EtOAc, Q/2) proporeionou-se o desejado composto 8a 1.8 g, 47%); RMN CCDC1_S )£ 1.18 Cm, 3H) , 1.27 Cm, 3H) , 1.35 Cd, 3H), 1.48 Cs, 9H>, 1.86 Cm, 2H), 2.15 Cm, 3H), 2.56 Cm, 1H), 3.12 Cm, 2H), 7.33 (m, 5H); MS CM+1) = 333.

Exemplo K

C3R)-C1'-meti 1-1'-t-butoxi-carboni1-ami no-eti1)-pirrolidina (9a)

Preparou-se uma solução de C3R)-C1'meti 1-1'-t-butoxi-carboni1-ami no-etiI> —1 — ECR)-1-fenil-etil3pi rrolidina C8a) (0.43 g, 1.29 mmol), de 20% de Pd/C (0.25 g) e de metanol e agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 21 horas. Filtrou-se o catalisador através de celite e concentrou-se o filtrado para proporcionar o composto 9a (0.25 g, 86%) com o aspecto de um óleo; RMN (CDCl_a ) β 1.21 Cd, 6H), 1.42 Cs, 9H) , 1.60-2.01 Cm, 3H), 2.71-3.30 (m, 4H).

Exemplo L monocloridrato do Acido ¢35)-1-1: (íR)-fenil-etil ]pirrolidinaC-2(2-meti1-propiónico)3 C7b)

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao do composto 7a (Exemplo I) com um rendimento de aproximadamente 98%; RMN CCDCl_a) £ Í.03 Cd, 6H),

1.62 Cd, 3H), 1.90 Cm, 2H), 2.81 Cm, 2H), 3.73 Cm, 1H), 4.40

Cm, 1H), 7.43 Cm, 3H), 7.62 Cm, 2H).

¢55)-1 '-metil-1 '-t-butoxi-carboni1-amino-eti1 )-l-E (R)-l-feniletil Ipirrolidina (3b)

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao do composto 8a (Exemplo J) com um rendimento de 53%; RMN £CDC1_S ) £ 1.29 (d, 6H) , 1.27 (s, 9H), 2.20-2.70 (m, 5H), 3.27-5.30 (m, 2H) , 4.01 (m, 1H), 7.32 £m, 5H).

Exemplo N (55)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)-pirrolidina (9b)

Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao do composto 9a no Exemplo K com um rendimento de 96%; RMN (CDCL, ) £ 1.14 (d, 3H>, 1.30 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.75 ím, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.52-3.35 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 4.0 (bs, 2H).

Ex emp1 o 0 (5R)-1'-metil-1'-meti1-amino-eti1)-!-[(R)-1-feni1-eti1Ipirrolidi na (10a)

A uma solução de 1.0 g (3.0 mmol) de (3R)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carboni1-amino-eti1)-1-C(R)-1-feniletil Ipirrol i di na (8a) em 50 ml de THF seco adicionou-se progressivamente 1.4 g (30=0 mmol) de hidreto de alumínio-lítio. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 90 minutas e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com 0.9 ml de ãgua, com 1.2 ml de uma solução de NaOH a 40% e novamente com 4,2 ml de água. Procedeu-se á filtração dos produtos sólidos e à sua lavagem com éter, e depois concentrou-se o produto de lavagem e o filtrado combina31

dos. Destilou-se o produto (de proveta para proveta) para proporcionar o composto em epígrafe (0.62 g, 84%); p.e. 1001102C, 0.2 mm; RMN (CDC1_S) £ 0. 95 (d, 3=5.OHz, 6H), 1.35 (d,

J=6.7Hz, 3H), 1.5-1.8 (m, 4H) , 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (t, IH), 2.8 (m, IH), 3.2 (q, IH) , 7.3 (m, 5H).

Exemplo P (3R)-(1'-meti 1-1'-meti1-ami no-etil)pírrolidina (lia)

Preparou-se uma solução de 0,51 g (2.1 mmol) de (3R)-(1'-meti 1-1'-meti1-amino-eti1)-1-C(R)-1-feni1eti1Ipirrolidina (1Oa). de 0,5 g de 20% de Pd/c e de 100 ml de metanol e agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 19 horas. Filtrou-se o catalisador através de celite e concentrou-se o filtrado para proporcionar 0,28 g (96%) do composto em epígrafe com aspecto de um óleo amarelo claro; RMN (CDC1_S )$ 1.05 (d, 3=2Hz, 6H), 1.7 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 2.3 (s, 3H), 2.8 (t, IH), 3.0 (m, 3H), 3.65 (bs, 2H).

Exemplo 1 monocloridrato do ácido (S)-7-C3-<l~amino-l-metil-etil)-l-pirrolidini13-3-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-S-quinolina-carboxí1ico

Preparou-se uma solução de 0.70 g (3.07 mmol) de (3S)-(1'-meti 1-1'-t-butoxi-carboni1-amino-eti1)pirrolidina (9a), de 0.66 g (2.20 mmol) de ácido 8-claro-lciclo-propi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxσ-3-quinolins~ carboxílico de 0.72 g (7.2 mmol) de trietil-amina e de 30 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas» Removeu-se o solvente no vácuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia sob gel de sílica E. Merck (malha 230-400) utilizando como eluente uma mistura de CHC1₃ (MeOH (90:10) para proporcionar 0.95 g de ácido (S)-7-C3-(l-t-butoxi-carbonil-amino-l-metileti1)-1-pirrolidini13-8-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di32

f,_—- -^fcícaxcx-u::;^ hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico com o aspecto de um pó amarelo. RMN (DMSO-d^); 38.80 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 6.6 (sb. , 1H>, 4.35 Cm, 1H), 3.65-3.90 Cm, 2H>, 3.50 Cm, 1H) , 3.35 Cm, 1H), 2.95 Cm, 1H) , 2.0 Cm, 1H) , l.B Cm, 1H> , 1.38 Cs, 9H) , 1.25 Cd, 6H), 1.02-1.28 Cm, 4H) .

Preparou-se uma solução de 0.96 g (1.87 mmol) do composto anterior em 5 ml de ácido acético glacial e 5 ml de ácido clorídrico 6»DM e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com 20 ml de uma mistura de 2-propanol/éter Cls5) e removeu-se por filtração o sólido resultante, lavou-se com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0,73 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amarelo brilhante, p.f. 220-2232C.

Exemplo 2 monocloridrato do ácido (R)-7-C3-(1-amino-l-meti1-eti1)-1pirrolidinil3-S-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4oxo-3-quinolina-carboxí1ico.

Preparou-se uma solução de 0,71 g (2,37 mmol) do ácido 8-cloro-l-ciclo-prapil-6,7-difluoro-1,4di-hidro-4—oxo-3-quinolina-carboxí1ico, de 0.70 g (3.07 mmol) de C3R)-(1'-metil-l'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (9a) de 0.72 g (7.2 mmol) de trietil-arnina e de 20 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 7 horas. Removeuse o solvente no vácuo e submeteu-se o resídua a cromatografia sob gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura de CHCl₃/EtOH (90;10) para proporcionar 1.1 g de ácido CR)-7-C3-Cl-t-butoxi-carboni1-amino-1-meti1-eti1)-1pirrolidinil3-B-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di“hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico com o aspecto de um pó amarelo.

RMN (DMSO-d_ó); £ 8.79 Cs, 1H), (m, 1H), 3.72 Cm, 1H), 3.51 1H), 1.91 Cm, 1H), 1.75 (m, 0.88-1.22 Cm, 4H).

7.82 Cd, 1H), Cm, 1H) , 3. 38

1H), 1.37 Cs, 9H),

4.36 Cm, 1H), 3.84 Cm, 1H), 2.88 Cm,

1.25 Cd, 6H),

Preparou-se uma massa de 1.04 g (2.05 mmol) do composto anterior em 5 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se progressivamente com 3 ml de ácido clorídrico 12.OM (l/2ml em cada 15 minutos) durante 1.5 horas. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante mais 1.5 horas e depois removeu-se o solvente no vácuo. Triturou-se o resíduo oleoso com 20 ml de uma mistura de 2-propanol/éter (1;5) e removeu-se o sólido resultante por filtração, dissolveu-se em água, filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro para purificação e depois 1iofi1izou-se. Filtrou-se o sólido macio obtido com o auxílio de 10 ml de acetonitrilo, lavou-se com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0.56 g do composto em epígrafe, p.f» 225-2272C»

Exemplo 5 monocloridrato do ácido (S)-7-C5-(1-amino-l-meti1-eti1)-1pirrolidinil1-1-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-l,8nafti ridi na-5-carboxí1ico.

Preparou-se uma solução de 0.39g (0.39 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4oxo-1,8-naftiridina-3-carboxí1ico, de 0,35 g Cl.53 mmol) de <3S>-(1'-meti 1-1'-t-butoxi-carboni1-ami no-eti1)-pi rroli di na (9b). de 0,46 g (4.6 mmol) de trietil-amina e de 20 ml de acetonitrilo e agitou-se ao refluxo durante 18 horas» Arrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura de 02C e removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetonitrilo e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 1.13 g de um sólido branco. Concentrou-se o filtrado para proporcionar mais 0.95 g de sólido branco» Procedeu-se á combinação dos sólidas e efectuou-se a cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura de CHCl_a/MeOH (90;10) para proporcionar 1.76 g de ácido (S)-7-C3-(t-butoxicarboni1-amino-1-meti1-eti1)-1-pirrolidinil1-1-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,S-naftiridi na-3-carboxí1i co; RMN . (DMSO-d₆); 8 8.55 (s, IH) , 7.95 (d, IH) , 6.7 (sb, IH) , 3.51-4.20 (m, 3H>, 2.951.37 (m, 19H).

1.17

Preparou-se uma solução de 0,78 g (1.64 mmol) do composta anterior em 10 ml de ácido acético glacial conjuntamente com 15 ml de ácido clorídrico 6.0M e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e triturou-se o resíduo oleoso e dourada com 20 ml de uma mistura de 2-propano/éter (ls4)„ Removeu-se por filtração o sólido obtido, lavou-se com acetonitrilo e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0,51 g do composto em epígrafe, p.f. 280-28258.

Ex emp1 o 4 monocloridrato do ácido (R)-7-E3-(l-amino-2-metil-etil)-lpirrolidinill-l-ciclo-propi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8naftiridina-5-carboxí1ico

Preparou-se uma solução de 1.24 g (4.39 mmol) de ácido 7-cloro-l-ciclo-propil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxí1ico, de 1.2 g (5.25 mmol) de (3R)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carboxi-etil)-pirrolidina (9a) , de 1.33 g (13.2 mmol) de trietil-amina e de 35 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Removeuse o solvente no vácuo e submeteu-se o resídua a cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura de CHC1₃/MeOH (90s10) para proporcionar 1.61 g de ácido (R)-7-C3-(l-t-butoxi-carbonil-amino-i-metil-etil)-lp i r r o d i n i13-1-c i c1 o-pr op i1-6-f1u or o-1,4-d i-h i d r o-4-o x o ~1,Bnaftiridina-3-carboxílico? RMN (DMSO-d_â); $ 8.55 (s, IH), 7.93 (d. IH), 3.6-4.05 (m, 5H), 2.9 Cm, IH), 2.05 <m, IH), 1.85 Cm, IH), 1.39 (s, 9H), 1.10-1.31 (m, 10H).

Preparou-se uma suspensão de 1.50 g (3.16 mmol) do composto anterior em 20 ml de ácido clorídrico 6.0M conjuntamente com 20 ml de ácido acético glacial e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a solução resultante através de uma almofada de fibra de vidro >

para purificação e depois concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um óleo dourado. Triturou-se o residia com 30 ml de uma mistura de 2—propanol/éter (1:5> e removeu—se o sólido resultante por filtração, lavou-se com éter e secou-se no vácuo para proporcionar 0.95 g do composto em epígrafe. RMN (DMSO-d_ô); g 8.58 (s, 1H) , 8.15 (sb, 2H), 8.0 (d, 1H) , 3.6-4.1 (m, 5H) , 2.55 (m, 1H) , 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H) , 1.32 (s, 6H) ,

1.05-1.2 (m, 4H>.

Exemplo 5 monocloridrato do ácido (R)-7-C5-(l-amino-l-metil-etil)-lpirrolidinil3-ci clo-propi1-6-fluoro-1.·, 4-di-hidro-4-oxo-3quinolina-carboxí1ico

Preparou-se uma solução de 0.62 g (2.34 mmol) de ácido l-ciclo-propil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro4-oxo-3-quinolina-carboxílico, de 0.75 g (3.28 mmol) de (3R)(1'-metil-1'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (9a) e de 0,72 g (7.2 mmol) de trietil-amina em 30 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas» Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 02C e removeu-se o sólido obtido por filtração, lavou-se com água, com acetonitrilo e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0,62 g de ácido (R>7-C3-(1-t-butoxi-carboni1-amino-1-meti1-etil)-i~pirrolidinil3-1-c i c1 o-pr o p i1-6-f1uo r o-1,4-d i-hidro-4-o x o-3-quiη o1i π a-carta oxílico o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se uma solução de 0.61 g (1.29 mmol) do composto anterior em 5 ml de ácido clorídrico 6.0M contendo 5 ml de ácido acético glacial e agitou-se à temperatura ambiente durante 3.5 horas» Concentrou-se a solução para proporcionar um óleo amarela esverdeado o qual foi triturado com 20 ml de uma mistura de 2-propanol/éter (1;3) para proporcionar 0.42 g do composto em epígrafe no estado sólido e de cor amarelo claro. RMN (DMSO-d^); $ 8.44 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.40-3.62 (m, 5H), 2.83 ím, 1H), 1.96 ím, 2H), 1.30-1.35 (d, 6H), 1.05-1.12 (m, 4H).

Ex emp 1 ο 6

monocloridrato do ácido (R)-8-cloro-l-ciclo-propi1-6-f1uoro1., 4-di-hi dr q-7-Í5-C 1-metil-l-(metil-amino) etil 3-1-pirrolidini13—4—oxo—3—guinolina—carboxilico.

Preparou-se uma solução de 0,42 g (1.40 mmol) de ácido 8-cloro-l-ciclo-propil-6,7-difluoro-1,4di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico de 0.27 g (1.90 mmol) de (3R) - (1 '-meti 1 -1 '-meti 1 -ami no-eti 1) pi rrol i di na (lia) de 0,43 g (4.3 mmol) de trietil-amina em 50 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante horas. Concentrou-se a mistura de reacção no vácuo e com o resíduo preparou-se uma suspensão em água. Ajustou-se o valor de pH para 12.0 e depois filtrou-se a solução através de uma almofada de fibra de vidro para a tornar mais clara. Acidificou-se o filtrado para o valor de pH 2. utilizando ácido clorídrico 6.0M, filtrou-se e 1iofi1izou-se o filtrado. Com o resíduo preparou-se uma suspensão em 10 ml de ácido clorídrico 12.OM e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo e removeu-se o resíduo por filtração, lavouse sequencial mente com 2-propanol e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.22 g do composto em epígrafe, p.f, 270-2739C.

Exemplo 7 ácido (R)-7-C3-(l-amino-l-metil-etil)-1-pirrolidini13-1-ciclopr op i1-6-f1uor o-1,4-d i-h i dr o-8-met ox i-4-ox o-3-qui π o1i na-car b οχ í 1 i c o.

Preparou-se uma solução de 0.60 g (1.75 mmol) do éster borato do ácido i-ciclo-prapil-6,7-difluaro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinol ina-carboxí1ico (Publicação da Patente Europeia nS. 0241206), de 0.52 g (2.28 mmol) de (3R)-(1'-meti 1-1'-meti1-t-butoxi-carbonil-amino-eti1)pirrolidina (9a) e de 0.68 g (5.26 mmol) de di-isopropi1-eti1-amina em 50 ml de acetonitrilo e agitou-se á temperatura ambiente

durante 3 dias» Concentrou-se a solução até se obter um sólido cor de laranja o qual foi dissolvido em 50 ml de etanol e depois tratou-se com 5 ml de trietil-amina e aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas» Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se» Submeteu-se o resíduo a crornatografia sobre gel de sílica E» Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura 90:10 VHCl₌/MeOH para proporcionar 0.84 g do ácido (R)-7-C3-(i-t-butoxi-carboni1-amino-l-meti1-eti1>-ip i rr o1id i n i13-1-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hi d ro-B-meto xi-4oxo-3-quinolina-carboxí1ico, p.f» 70-722C; RMN (CDC1₃), 2) S.77 (s, ÍH), 7.73 (d, J=13.8Hz, ÍH) , 4.7 (db, 1H) , 4.00 (m, 1H), 3.S5 (m, ÍH) , 3.60 (m, 6H), 3.00 Cm, ÍH), 2.05 (m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH), 1.42 (m, 17H) , 1.12 (m, ÍH) , 0.86 (m, ÍH)»

Preparou-se uma solução de 0,84 g (1.67 mmol) do composto anterior em 5 ml de THF contendo 10 ml de ácido clorídrico 6.0M e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Evaporou-se o solvente no vácuo e triturou-se o resídua com 30 ml de uma mistura de 2-propanol:éter (1:10). Procedeu-se à filtração dos sólidos obtidos, lavou-se com água e secou-se no vácuo para proporcionar 0.36 g do composto em epígrafe sob a forma de sal cloridrato; p.f» 225-2272C-»

Ex emp1 o 8 ácido (5)-7-C3-(l-amino-l-metil-etil)-l-pirrolidinil]-l-ciclopr op i1-6-f1uor o-1,4-d i-h i dr o-8-met ox i-4-ox o-5-gui η o1i n a-car b οχ í 1 i c o»

Preparou-se uma solução de 0.60 g (1.75 mmol) do éster barato do ácido l-ciclo-propil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-S-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico, de 0.52 g (2.28 mmol) de (38)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (9b) e de 0,68 g de di-isopropil-etil-amina em 30 ml de aeetonitrilo e agitou-se è temperatura ambiente durante 3 dias» Concentrou-se a solução até se obter um sólido amarelo o qual foi dissolvido em 50 ml de etanol, tratou-se com 5 ml de trietil-amina e aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas.

Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura 90:10 CHC1₃/MeOH para proporcionar 0.57 g de ácido (S)-7-C3-(1-t-butoxi-carbonil-amino-l-meti1-eti1)-l-pirrolidinil]~ 1-ci clo-propi1-6-fluoro-l,4-di-hi dro-S-metoxi-4-oxo-3-qui ni1ina-carboxi1ico; RMN (CDCl _s) 8 15.0 (sb, 1H), 8.80 (s, ÍH) , 7.S0 (d, J=14Hz, 1H), 4.55 (sb, ÍH), 4.00 (m, ÍH), 3.82 (m, ÍH), 3.68 (m, ÍH), 3.45 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), Í.7S (m, ÍH), i.40 (m, 17H) , 1.10 (m, 1H), 0.86 (m, 1H).

Preparou-se uma solução de 0,56 g (i.ii mmol) do composto anterior em 5 ml de THF contendo 30 ml de ácido clorídrico 6.0M e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora e depois agitou-se à temperatura ambiente durante IS horas. Evaporou-se o solvente no vácuo e triturou-se o resíduo com 30 ml de uma mistura de 2-propano-éter (is 10). Procedeu-se à filtração dos sólidos assim formados e à sua lavagem com éter e depois secou-se para proporcionar 0,48 g de composto em epígrafe sob a forma de sal cloridrato; p.f. 228-2302C.

Exemplo 9 ácido (R) -7--Γ3- ( i-amino-i-meti 1-eti 1) -i-pirrol idini1 3-5-amino1-ciclo-propi1-6-fluoro-1.4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí1 i co.

Preparou-se uma suspensão de 0.56 g (2.0 mmol) de ácido 5-amiηα-1-ciclo-propi1-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico de 0.60 g (2.6 mmol) de (3R)-(1'-meti 1-1'-t-butoxi-carboni1-amino-etil)pirrolidina (9a) . de 0.81 g (8.0 mmol) de trietil-amina em 30 ml de piridina e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se até se obter uma espuma castanha. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura 90:10 CHCl_s:MeOH para proporcionar 1.0 g do ácido (R)-7-E3-(i-t-butoxi-carboni1-amino-l-meti1-eti1)-139

pirrolidinil3-5-amino-l-ciclo-propil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico. RMN (CDC1_S ) 5 3.55 (s, 1H) , 6.45(sb, 2H), 6.21 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.7-3.4 Cm, 4H) , 3.35 Cm, 1H), 3.00 Cm, 1H) , 2.04 <m, 1H>, 1.75 Cm, 1H), 1.44 Cm, 17H), 1.09 Cm, 2H). Continha vestígios de piridina.

Preparou-se uma solução de 1.00 g (2.0 mmol) do composto anterior em 10 ml de THF conjuntamente com 15 ml de ácido clorídrico 6.0M e aqueceu-se ao refluxo durante 20 minutos. Arrefeceu-se a solução e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com 30 ml de uma mistura de 2-propanol:éter (1:10) e depois filtrou-se os sólidos formados e procedeu-ss à sua lavagem com éter e com clorofórmio e a seguir secou-se para proporcionar 0.51 g do composto em epígrafe com o aspecto de um pó amarelo; p.f. .> 3002C»

Exemplo 10 ácido_(R)-7-C3-(1-amino-meti1-etil)-l-pirrolidinil3-l-(2,4di fluoro-feni1)-6-fluoro-1,4-di-hidro-5-metil~4-oxa-3-quinolina-carboxí1ico.

Preparou-se uma solução de 0.92 g (2.62 mmol) de ácido l-(2,4-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-l,4di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, de 0.90 g (3.9 mmol) de (3R)-(1’-metil-l'-t-butoxi-carboni1-amino-eti1)pirrolidina (9a), de 0.80 g (7.9 mmol) de trietil-amina em 50 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo até se obter um sólido c8r de laranja. 5ubmeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazenda a eluição com uma mistura 90:10 CHC1_S :MeOH para proporcionar 1.47 g do ácido (R)-7~C3-(í~t-butoxi-carbonil-amino-1-metil-etil)-l-pirrolidinil3-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-f1uor o-1,4-d i-h i dr o-5-met i1-4-o x o-3-qui η o1i n a-c arb o x í1i c o; RMN CDC1_S ) § 8.47 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15 (m, 2H>, 5.64 (d,

J-7Hz, 1H), 4.47 (sb, 1H), 33.50-3.20 (m, 4H), 2.85 (d, J=3.5. Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (d,

J=lHz, 6H)„

Preparou-se uma solução de 1.47 g (2.62 mmol) do composto anterior em 30 ml de ácido clorídrico 6M e aqueceu-se ao refluxo durante í hora e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Concentrou-se a solução para proporcionar um óleo cSr de laranja o qual foi dissolvida em água e depois filtrou-se através de uma almofada de fibra de vidro e neutralizou-se para o valor de pH 7.2. Procedeu-se à filtração dos sólidos formadas e à sua lavagem sequencial com água e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.34 g do composto em epígrafe; p.f. 156-1582C.

Exemplo 11 ácido (S)-7-C5-(1-amino-l-meti1-eti1)-l-pirrolidinil]-l-(2,4dif luar o-f eni 1)-6-fluoro-l ,4~di-hidra-5-metil-4--oxo-3-quinolina-carboxílico.

Preparou-se uma solução de 0.51 g (1.45 mmol) de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-6,7-difluoro-1,4di-hidro-5—metil-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico, de 0.46 g (2.00 mmoles) de (35)-(1'-meti 1-1'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (9b) e de 0.44 g (4.36 mmol) de trietil-amina em 20 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 12 horas. Arrefeceu-se a solução e concentrou-se para proporcionar um sólido cSr de bronze. Submeteu-se o resíduo e cromatografia sobre gel de sílica E. Merck (malha 230-400) fazendo a eluição com uma mistura 90;10 CHCl_s/MeDH, para proprocionar 0.69 g de ácido (S)-7-C 3-(1-N~t-b ut o x i-c ar b o n i1-ami η o-1-met i1-et i1)-1pi rroli di ni13~i-(2,4-dif1uoro-feni1)-6-fluoro-l,4-di-hidro-5metil-4-oxo-3-quinolina-carboxí lico; RMN (CDC1 _s) £8.47 (s, 1H) , 7.44 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.64 (d, J=7.2Hz, 1H) 4.47 (sb. ,

1H), 3.5-3.2 (m, 4H), 2.S5 (d, J=3.5Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 Cd, J=llHz, 6H).

Preparou-se uma solução de 0.60 g (1.07 mmol) do composto anterior em 10 ml de THF conjuntamente com 20 ml de ácido clorídrico 6.0M e aqueceu-se ao refluxo

durante 2 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a solução no vácuo e triturou-se o resíduo com 30 ml de uma mistura de 2-propanolséter (is 10) - Procedeu-se à -filtração dos sólidos -formados e à sua lavagem com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.4Í g do composto em epígrafe sob a forma de sal cloridrato; p.f. 244-2462C.

Ex emplo 12 ácido (S) -7-1:5- (l-amino-l-meti1 -eti l)-l-pirrolidinil 3-1-ci cl op r op i1-6„3-d i f1uo r o-1.4-d i-h i dr o-4-ox o-5-qui η o1i n a-c ar b οχ ί1i c o

Preparou-se uma solução de 0,41 g (1.45 mmol) de ácido l-ciclo-propil-6,7,B-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico, de 0,46 g (2.00 mmol) de ¢33)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carbonil-amino-etil)pirrolidina (9a) e ds 0.44 g (4.36 mmol) de trietilamina em 25 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 13 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 5°C, procedeu-se á filtração dos sólidos obtido, lavou-se sequencialmente com água e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.47 g de ácido (S)-7-C3-(1-t—butoxi-carboni1-ami no-1-meti 1-etil)-i-pirrolidinil3-1-ciclo-propi1-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxí 1 ico; RMN DMSD-d₆) β 8.63 (s, ÍH) , 7.73 (d, J=13.5 Hz,

1H) ,	6.64 (sb.	, 1H)	, 4.10 (m,	1H), 3.8b (m,	ÍH), 3.70 (m, ÍH),
3.54	(m, 1H) ,	T TC W 55	£ m g XI-1)	2.S0 (m, ÍH),	1.90 (m, ÍH), 1.74
(ffl,	ÍH), 1.40	(sb. ,	9H)5 i„26	(d, SH) , 1.17	(m, 2H).

Preparou-se uma solução de 0,40 g (0,0 mmol) do composto antertior em 5 ml de THF contendo 25 ml de ácido clorídrico 6.0M e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Evaporou-se o solvente no vácuo e triturou-se o resíduo oleoso com 30 ml de 2-propanol. Procedeu-se à filtração dos sólidos formados, lavou-se com 2-propanol e com éter e depois secou-se no vácuo para proporcionar 0.29 g do composto em epígrafe sob a forma de sal cloridrato; p.f. 261-264®C.

Exemplo 15

monocloridrato do ácido (R)-7-C3-(1-amino-l-meti1-eti1)-1pirrolidinil3-1-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro-1,4-di-hidro-4oxo-1,8-nafti ri di na-5-carboxílico

Preparou-se uma solução de 0,55 g (1.56 mmol) de ácido 7-cloro-l-(2,4-difluoro-fenil)-6-fluoro1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxí1ico, de 0=45 g (1.70 mmol) de (3R)-(1’-msti1-1'-t-butoxi-carboni1-amino-eti1)1-pirrolidina (9a) e de 0,95 g (9.4 mmol) de trietil-amina em 40 ml de acetonitri1 o e aqueceu-se ao refluxo durante 90 minutos. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar 4,3 g de ácido (R)-7-C3-(1-t-butoxi-carboni1-amino-1-meti1-eti1)-1-pi rrolidini13-1-(2,4-dif1uoro-feni1)-6-fluoro-1,4-di-hi dro-4 -oxo-1,8-naftiridina-3-carboxí1ico, o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se composto anterior em 30ml de cloreto com HC1(g) durante 3 minutos. Agitou-se uma solução de 1.3 g do de meti leno e tratou-se a mistura durante 18 horas s concentrou-se» Deixou-se o resíduo resultante cristalizar a partir de uma mistura 0,38 g do produto desejado;

1.20 (s, 6H)

-4.11 (ffl (d, 1H), 8.26 ísb.,

1.80 (m, ÍH), 1.93 (m. 1H) de etanol/água para proporcionar p.f» >2502C (dec); RMN (DMSO-d₆>S (m, 1H)

3.90, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.13

3H), 8.72 (s, ÍH).

Exemplo 14 monocloridrato do ácido (R)-7-C5-(1-amino-l-meti1-eti1)-1pirrolidinil3-i-ciclo-propi1-8-etoxi-6-f1uoro-1,4-di~hidro~4~ oxo-5-auinolina-carboxí1ico.

Preparou-se uma solução de 0.51 g (1.40 mmol) do éster borato do ácido 1-ciclo-propi1-6,7-difluor o-S-etox i-1,4_d i-h i dr o-4-ο χ o-3-q ui η o lina-carboxílico, de 0.45 g (1.7 mmol) de (3R)-(1'-metil-1'-t-butoxi-carbonil-amino43

eti1)pirrolidina (9a) e de 0.71 g (5.6 mmol) de di-isopropil-amina em 30 ml de acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura para proporcionar um óleo que -foi dissolvido em 50 ml de etanol conjuntamente com 5 ml de trietil-amina. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas, arrefeceu-se e concentrou-se para proporcionar 0.76 de ácido (R)-7-C3-<1-t-butoxi-carboni1-amino-í-meti1-eti1)-1-pirrolidini13-1-ciclopropil-S-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolina-carboxílico o qual foi utilizado sem purificação adicional.

Preparou-se uma solução de 0,76 g do composto anterior em 30 ml de CH-jOj, e tratou-se com HC1 (g) durante 3 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante IS horas, concentrou-se e deixou-se o resíduo resultante cristalizar a partir de uma mistura de metanol/H₂O para proporcionar 0.38 g do produto desejado; p.f. 2102C (dec); RMN (DMSO-d_ô> 0.89 ím, 1H), 1.06 ím, 2H) , 1.21 Cm, 1H), 1.27 (t,

3H), 1.33 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.55 (m, 1H),

3.54 Cm, 2H), 3.65 íq, 2H), 3.80 ím, 2H), 4.14 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), S.25 (sb., 3H), 8.68 ís, 1H).

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1®. Processo para a preparação dos isómeros R ou S de um composto de fórmula geral em que o símbolo B representa o átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino; o radical R₃ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, e o radical R' representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, caracterizado pelo facto des (a) se efectuar a dialqui1 ação progressiva de um composto de fórmula geral

   00₂alq na qual o símbolo alq representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e os símbolos * e *' são alternativamente de configuração R ou S, e em que a primeira alquilação se efectua a uma temperatura aproximadamente compreendida entre -782C e -502C e a segunda alquilação se efectua a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -202C e +202C;

   (b) se fazer a remoção do éster resultante de fórmula geral na qual o radical R¹representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, por hidrogenolise ácida ou alcalina;

   (c) se proceder a um rearranjo ds Curtius no ácido resultante de fórmula geral para proporeionar um composto de -Fórmula geral o qual, se desejado, pode ser submetido a uma reacção de alquilação no átomo de -azoto na posição i' recorrendo a meios conhecidos e (d) se -fazer a remoção do grupo cC-metil-benzi lo do composto de Fórmula anterior para proporei onar, por hidrogenação catalítica, o composto desejado.

   - .xa.

   Processo de acorda com a rei vindicação

   Processo ds acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo -facto de a reacção progressiva de dialquilação descrita em (a) se efectuar com di-isopropil-amida de lítio temperando-se seguidamente com um iodeto de alquilo.

   1, caracterizado pelo -facto de o rearranjo de Curtius descrito em (c) se efectuar com azida de difenil-fosforilo em t-butanol para proporcionar um composto de -fórmula geral

   - 4ÊL Processa de corda com a reivindicação 1, caracterizado pelo -facto de a hidrogenação catalítica se efectuar em atmosfera de hidrogénio utilizando como catalisador paládi o-sobre-carvão« =;a.

   Processo para a preparação isómero óptico de um composto de fórmula geral de um go₂r em que o símbolo * representa um átomo de carbono assimétrico:

   •βΒΜΧ ο símbolo X representa um grupo C-H, C-F, C-Cl, C~CF₃, C-OR ou N, em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, ou dos seus sais por adição de ácidas farmaceuticamente aceitáveis; o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre í e 3 átomos de carbono ou um catião; o radical R, representa um grupo ciclopropilo ou 2,4-difluorofenilo;

   o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou amino;

   o radical Rj representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um grupo de protecção amino;

   o radical R' representa um grupa alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, caracterizado pelo -facto de se -fazer reagir um isómero de acordo com a reivindicação 1 com um composta de -fórmula geral em que os símbolos X, R, R, R, e possuem as significações definidas antes e o símbolo L representa um grupo removível e, no caso de o símbolo B representar um grupo de protecção amino, se efectuar a remoção do referido grupo por um processo conhecido»

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o grupo * estar na configuração R.

   7ã.

   Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se obter o isómero R de fórmula geral em que o met i1 o.

   radical

   Rj representa o átomo de hidrogénio ou o grupo

   - ga„ _

   Processo ds acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de X representar um grupo C-H, C-F C-Cl, C-CF_S, C=OCHj, C-OCH^H, ou IM.

   - 9ã. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7~C3-(1amino-1-meti1-etil)-l-pirrolidinil3-l-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridina-2-carboxí1ico.

   - lOã. Processo de acorda com a rei vindicação 8, caracterizado pela facto de se obter o ácido R-7-C3-(lami no-1-meti1-etil)-í-pirrolidinil1-8-cloro-i-ciclopropi1-6f1uor o-1,4-d i-h i dr ο-4-οκ o-3-qui η o1i na-c arb οκ í1i c o.

   - ilã

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de se obter o ácido R-B-cloro-iciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hi. dro-7~C3~ í 1-meti 1-1-metil-amino) -eti13-1-pirrolidinil3—4—oxo—3-qui noli na-carbox í1i co „

   - 122» Processa de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7-C3-(i-amino-l-metil-etil)-1-pirrolidinil3-1-ciclopropil-ó-fluoro-1,4-di-hidro-4~oxo-3-quinolina-carboxílico»

   - 132« Processo de acordo com a reivindicação S, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R—5—amino-7—L3-(i-amino-1-meti1-eti 1)-1-pirrolidini13-1-ciclopropil-6,8d i f1uor o-1,4-d i-h i dr o-4-ox o-3-qui η o1i na-c arb ox í1i c o»

   - 14â. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7~E3-(1-ami no-l-meti 1-etil)-l-pirrolidinil3-l-ciclopropil-l,4-dihidro-6-fluoro-S-metoxi-4-oxo~3-quinolina-carboxílico»

   - 152» Processa de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-5~amino-7-C3-(1-ami nc-1-meti1-eti1)—1-pi rrolidinil3-i-ciclapropil-6-f1uoro— 1,4-d i -h i dr o -8~met o x i -4-o x o-3-q ui π o 1 i n a--c ar b o x í 1 i c o»

   - 16â» Processo de acordo com a reivindicação S, caracterizado pelo facto ds ss obter o ácido R-7-E3-(1-amino- 1-meti l-etil)-l-pirrolidinil3~l-ciclcpropi1-6-fluorg-1,4-di-hi dro—4—oxo-8—trif1uoro-meti1—3-qui nolina-carboxí1ico.

   - 17ã. Processo de acordo com a reivindicação □, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7-E3-(l-amiη o-i-met i1-st i1)-1-p i r r o1i d i n i13-1-(2,4-di f1uo r o-f en i1)-6-fluoro-1,4-di-hidrα-5-meti1-4-oxo-S-quinolina-carboxí1ico»

   - 18ã„ Processo de acorda com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7-C3-(lamino-1-meti1-eti1)-1-pirrolidini13-1-(2,4-dif1uoro-feni1)-6fluoro-1,4-di-hi dro-4-oxo-l,S-nafti ri di na-3-carboxilico.

   - l?â„ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-5-amino-lciclopropil-6,B-difluoro-1,4-di-hidro-7-E3-C1-meti1-amino)etil3-i-pirrolidinil3-4~oxo~3-quinolina-carboxí1ico.

   - 20â» Processo de acordo com a reivindicação

   8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-cicloprop i1-1,4-di-hidro-6-f1uor α-8-met ox i-7-E 3-E1-met i1-1-(met i1amino)eti13-I-pi rroli di ni13-4-oxo-3-quinoli na-carboxí1ico.

   Processo de acordo com a reivindicação B, caracteri zado pelo -Facto de se obter o ácido R-5-ami no-1ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro~S-metoxi-7~C3-C1-meti1-1(meti1-amino)-eti13-1-pirrolidinil3-4-oxo-3-quinolina-carboxílico»

   22a,

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-ciclopropi 1-6-f luoro-1 ,4-di-hidr0-7-C3-C1-meti 1-1-(meti1-amino)eti1-1—pi rrolidinil3—4—αχο—1,8—nafti ri di na—3—carbox ílico»

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-ciclopropi 1 -6-fluoro-1,4-di-h idr o-7-C3-meti1-C1~(met i1-amino)etil]-ípi rrolidinil3-4-oxo-S-tri fluoro-meti1-3-quinoli na-carboxí1ico.

   - 74a„ 4a. asa D

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-(2,4difluoro—f eni1)-6-fluoro-1,4-di-hidro~5“meti1-7-C3-C1-meti1-11(meti 1-amino)etil3-i-pirrolidinil3-4-oxo-3-qui noli na-carboxílico»

   25ã. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-(2,4di-Fluoro-f eni 1) -6-f 1 uor o-l, 4-di -hi dro-7-C3-C 1-meti 1-1- (metilamino) eti 1 3-1-pirrolidini13-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxí1i~

   - 26â

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-5-amina-7-C3(1-amino-1-meti1-eti 1)-1-pirroli dini13-1-ciclopropi1-6-fluoro1,4-d i-h i dr o-4-ο χ o-3-q ui η o1i n a-c arb ο χ í1i c o»

   - 27ã» Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o ácido R-5-amiηα-1-ciclop r op i 1 -6-f 1uo r o-1,4-d i-h i d r o-7-C 3-C1 -met i1-1-(met i1 -ami no)etil-1-pirrolidinil3-4-oxο-3-quinolina-carboxí1ico.

   - 28ã„ Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-l-ciclopropi 1 -6-f luoro-i ,4-di-hidro-7-C3~E1-meti1-1-(meti 1-amino)eti13 — 1 — -pirrolidini13-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

   - 29ã. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-í-ciclopropi1-8-etoxi-6-fluoro-1,4-di-hidr0-7-C3-C1-meti1-1-(metilamino) eti 13-i-pirrolidini1]-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

   - 30®. Processo de acordo com a reivindicação

   8, caracterizado pelo facto de se obter o ácido R-7-C3-(lami no- 1-meti 1 -eti 3.) -1-pi rrol i di ni 1 3-1-cicl opropi I. -8-etoxi-6fluoro-1,4-di-hi dro-4-ox ο-3-qui nolina-carboxí1i co

   - 31ã. Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação do isómero S caraeterizado pelo -facto de X representar o grupo C-H, C-F, C-Cl, O~OCH_S ou N.

   - 321. Processo de acordo com a reivindicação 31, caraeterizado pelo facto de se obter o ácido S-7-C3-(l-amino-1-meti1-eti1)-1-pirroli dini13-S-cloro-l-ciclopropil-6f1uor o-1,4-d i-h i d r o-4-ox ο-3-qui η o1i na-carb o x í1i c o.

   - 331. Processo de acordo com a reivindicação 31, caraeterizado pelo facto de se obter o ácido S-5-afnino-7C3-(1-amino-l-metil-eti1>-1-pirrolidini13-í-ciclopropil-6,Sdifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoIina-carboxílico.

   - 341. Processo de acordo com a reivindicação 31, caraeterizado pelo facto de se obter o ácido S-7-C(1-aminc-1-meti1-etil)-l-pirrolidinil-l-ciclopropi1-1,4-di-hi dro-ófluoro-S-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxí1ico.

   Processo de acordo com a rei vindicação 31, caraeterizado pelo facto de se obter o ácido S-5-amino-7C3-(1-amino-l-metil-eti1)-1-pirrolidinil3-1-ciclopropil~6~ fluoro-1,4-di-hidro-B-metoxi-4-axo-3-quinolina-carboxílico.

   Processo de acordo com a reivindicação

   - 361. □4

   31, caracterizado pelo facto de se obter o ácido 5-7-C3-Í1-ami η o-1-meti1-et il)-l-pirrolidinil3-i-(2,4-di f1uo r o-f en i1)-6fluoro-1,4-di-hidro-5-metil-4-oxo-3-quinolina-carboxílico.

   - 37ã. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de se obter o ácido S-5-amino-icicl opropil-6,S-di fluoro-1,4--di“hidro-7-C3--C 1-meti1-1-(meti 1ami no)eti13-1-pirroli di ni13-4-ox ο-3-qui ncli na-carboxílico.

   - 38ã. Processo de acordo com a rei vindicação 31, caracterizado pelo facto ds se obter o ácido S-5-amino-lciclopropil-6-fluoro-1,4-d i-h i dr ο-8-met oxi-7-C 3- C1-met i1-1(meti1-amino)eti13-1-pirrolidinil3-4-ox α-3-quinoli na-carboxíliC> 0 n “· —

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 5 em mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

   A requerenmte reivindica as prioridades dos pedidos de patente norte-americanos, apresentados em 30 de Novembro de 1990 e em 15 de Julho de 1991, sob os números de