KR820001180B1 - 9-아미노-디벤조피란의 제조방법 - Google Patents

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KR820001180B1
KR820001180B1 KR7900489A KR790000489A KR820001180B1 KR 820001180 B1 KR820001180 B1 KR 820001180B1 KR 7900489 A KR7900489 A KR 7900489A KR 790000489 A KR790000489 A KR 790000489A KR 820001180 B1 KR820001180 B1 KR 820001180B1
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KR7900489A
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알렌 데이 윌리암
랄프 라바그니노 에드워드
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아서 알ㆍ훼일
일라이 릴리 앤드 캄파니
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

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Abstract

내용 없음.

Description

9-아미노-디벤조피란의 제조방법
본 발명은 진통제, 항우울제, 항 불안제, 혈압강하제로 유용한, 9-위치에 아미노기 또는 아미노유도체를 가진 1-하이드록시-3-치환-테트 라하이드로 및 헥사하이드로-디벤조[b,d]피란 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 9-아미노유도체를 함유하는 약학적 제형 및 고혈압을 치료하는 방법도 함께 제공된다.
최근 몇몇의 디벤조피란 화합물이 우울증, 통증 및 불안긴장의 치료에 유효함이 발견되었다. 미합중국 특허 제3,928,598호, 제3,944,673호 및 제3,953,603호에 그런 효용성을 가진 여러 가지의 헥사하이드로디벤조 [b,d] 피란-9-온이 기술되어 있다. 나비론(nabilone)이라는 일반명으로 알려진 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온 이 특히 주목할만하다.
약리학적 유용성이 증진되거나 새로운 유용성을 갖는 신규 화합물을 개발하기 위해, 공지의 디벤조피란 화합물에 대해 몇가지의 변형이 시도되었다. 그런데, 그러한 변형중 극히 소수 경우만이 디벤조피란 분자내의 질소 도입을 포함한다. 미합중국 특허 제3,886,184호에는 1-아미노-3-알킬-9-알킬-디벤조[b,d]피란이 기술되어 있고 미합중국 특허 제3,676,462호에 여러가지의 1-아미노 알킬 및 3-아미노알킬디벤조 [b,d]피란이 기술되어 있다. 또한 질소가 어떤 디벤조[b,d] 피란-형 화합물의 C-환에 도입된 경우도 있다. 미합중국특허 제3,878,219호에서는 C-환의 9위치에 질소원자를 가진 디벤조[b,d]피란을 기술하고 있으며, 미합중국 특허 제3,888,946호에서는 C환이 6원환이기보다는 5원환인, 질소를 함유하는 유사한 헤테로시클릭화합물을 기술하고 있다.]
본 발명은 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 아민과 반응시켜 Z가 일반식(IV)인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 임의로는 Z가 일반식(IV)(여기에서 R4는 하이드록시이다)인 일반식(I)화합물을 약한 환원제와 함께 반응시켜 Z가 일반식(V)인 일반식(I)화합물을 수득하고, 임의로는 Z가 일반식(V)인 일반식(I) 화합물을 아실화제와 반응시켜 Z가 일반식(VI)인 일반식(I) 화합물을 수득하거나,
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서
R1은 수소, 또는 탄소수 1 내지 4인 알칸오일이고,
R2는 탄소수 5 내지 10인 알킬 또는 탄소수 5 내지 10인 알케닐이고,
R3는 수소 또는 메틸이고,
Z는 다음 기중에서 선택되며,
Figure kpo00002
여기에서
R4는 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 똔는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시이고;
R5단독으로느 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 탄소수 1 내지 4일 알킬,
CH2(탄소수 2 내지 4인 알케닐),
CH2(탄소수 2 내지 4인 알키닐), 탄소수 1 내지 7인 알칸오일, 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시,
페닐-탄소수 1 내지 2의 알킬,
페닐-탄소수 1 내지 2인 알칸오일, -(CH2)n-OH,-(CH)n-O-(탄소수 1 내지 2인 알칸오일) 또는
Figure kpo00003
(CH2)n COOH이며(여기서 n은 2,3 또는 4이다)
R6단독으로는, 수소, 탄소수 1 내지 4인 알킬, CH2(탄소수 2 내지 4인 알케닐), CH2(탄소수 2 내지 4인 알키닐), 탄소수 1 내지 7인 알칸오일, 페닐-(탄소수 1 내지 2인 알킬) 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2인 알칸오일)이며; R5와 R6는 이들의 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 2-옥소피롤리딘, 2,5-디옥소피롤리딘, 피페리딘, 2-옥소피페리딘, 2,6-디옥소피페리딘 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로 시클릭환을 이루며,
R7단독으로는, 수소, 탄소수 1 내지 7인 알칸오일, 페닐-(탄소수 1 내지 2인 알칸오일) 또는
Figure kpo00004
(CH2)n-COOH이며(여기서 n은 2,3 또는 4이다); R6단독으로는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2인 알칸오일)이고;
R7및 R8은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 2-옥소피롤리딘, 2,5-디옥소피페리딘, 2-옥시피페리딘 및 2,6-디옥소피페리딘 중에서 선택되는 헤테로시클릭환을 이룬다.)
상기 일반식(II) 내지 (VI)에서,
R1은 수소이며, R2, R3및 R4는 전술한 바와같고, R5는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시이며 R6는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일이다.]
Z가 일반식(IV)(여기서, R4는 하이드록시이다)인 일반식(I) 화합물을 아실화제와 반응시켜, Z가 다음 일반식(VII) 또는 일반식(VIII)인 일반식(I) 화합물(여기에서 R1은 탄소수 1 내지 4의 알코노일이다)을 제조하고, 임의로는 이를 가수분해하여 Z가 일반식(VII) 또는 (VIII)이고, (여기서, R7이 수소이며 R8은 탄소수 1 내지 4의 알칸오일이다) R1이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나;
Figure kpo00005
(상기식에서 R7및 R8은 각각 탄소수 1 내지 4의 알칸오일이다)
Z가 일반식(IV)이며, 이때 R4가 하이드록시인 일반식(I) 화합물을 수소화시켜, Z가 일반식(VI)이며, 이때 R5및 R6는 수소인 일반식(Z) 화합물을 수득하고, 이를 아실화제와 반응시켜 Z가 일반식(VI)이며, 이때 R5가 수소이고 R6는 탄소수 1 내지 7의 알칸오일, 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알칸오일) 또는
Figure kpo00006
(CH2)n COOH(여기에서 n은 2,3 또는 4이다)인 일반식(I) 화합물을 수득하고, 임의로는 R5가 수소이며 R6는 탄소수 1 내지 4의 알카노일 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알칸오일)인 수득 화합물을 환원제와 반응시켜, R5가 수소이며 R6가 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알킬)인 일반식(I) 화합물을 수득하고, 임의로는 이를 아실화제와 반응시켜, Z가 일반식(VI)이며, 이때 R5가 탄소수 1 내지 7인 알칸오일 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알칸오일)이며 R6는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알킬)인 일반식(I) 화합물을 수득하거나; 전술한 일반식(II) 화합물을 환원조건하에 아민화제와 반응시켜, Z가 일반식(VI)이며, 이때 R5단독으로는 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2(탄소수 2 내지 4의 알케닐), CH2(탄소수 2 내지 4의 알키닐), 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알킬), 또는 -(CH2)n-OH(여기에서 n은 2,3 또는 4이다)이고,
R6단독으로는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2(탄소수 2 내지 4의 알케닐), CH2(탄소수 2 내지 54의 알키닐) 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알킬)이며,
R5및 R6가 이들이 부착된 질소원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린 중에서 선택한 헤테로시클릭환을 완결하는 일반식(I)화합물을 수득하고 임의로는, Z가 일반식(VI)이고, 이때 R5는 -(CH2)n-애이며-(R6는 수소인 일반식(I) 화합물을 아실화제와 반응시켜, Z가 일반식(VI)이고, 이때 R5는 -(CH2)n-o-) 탄소수 1 내지 2의 알칸오일)이며, R6는 탄소수 1 내지 2의 알칸오일인 일반식(I) 화합물을 수득하고, 임의로는 이를 강염기와 반응시켜, Z가 일반식(VI)이고, 이때 R5는 -(CH2)n-OH이며 R6가 탄소수 1 내지 2의 알칸오일인 일반식(I) 화합물을 수득하고, 임의로는 일반식(I) 화합물의 광학이 성체 및 에피머를 분리하고, 일반식(I) 화합물의 유리염기 또는 그의 약학적으로 무독한 산부기염 또는 4급암모늄염으로 분리하는 것을 특징으로 하여 상기 일반식(I)로 나타내는 디벤조[b,d] 피란 및 그의 약학적으로 무독한 산부가염 및 4급암모늄염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 바람직한 화합물은 R1이 수소이며, R3가 메틸이고, Z가 다음 일반식(IV)인 상기의 일반식(I)을 가진 화합물들이다.
Figure kpo00007
여기서 R4는 전술한 바와 같고 바람직하게는 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4인 알콕시, 특히 메톡시이다.
더 바람직한 것은 R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 4인 알칸오일이고; R3가 메틸이며; Z가 다음 일반식(VI)인 상기의 일반식의 화합물이다.
Figure kpo00008
여기서 R5와 R6는 전술한 바와 같으나, 가장 바람직한 것은, 수소, 알킬, 알케닐 또는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일이다.
본 발명에 의한 화합물의 또다른 바람직한 것은 R1이 수소이고, 1Z가 다음 일반식(VI)(여기에서, R6는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일, 특히 탄소수 1 내지 2인 알칸오일이다)인 상기 일반식을 가진 화합물이다.
Figure kpo00009
바람직한 또다른 화합물은, Z가 다음 일반식(VII) 및 (VII)(여기에서, R7은 바람직하게는 수소 또는 탄소수 1 내지 7인(알칸오일임) 중에서 선택된 상기 일반식을 가진 화합물이다.
Figure kpo00010
본 발명의 다른 화합물의 제조에서의 중간물질로서 특히 적당한 화합물은, Z가
Figure kpo00011
이고, 이때 R5와 R6가 둘다 수소인 상기 일반식(I) 화합물이다.
본 발명의 또다른 면은 적당한 약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합한, 생물학적으로 활성을 나타내는 상기 일반식(I)화합물 한가지 이상으로 이루어지는 약학제형이다.
본 발명으로 제공되는 제형은, 특히 고혈압으로 고생하는 포유동물을 치료하는데 유용하다. 본 제형은 또 불안, 우울증 및 이와 관련된 중추신경 장애의 치료에 유용하다. 본 제형은 또한 녹내장의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명의 부가적인 태양은, 혈압강하 작용을 나타내는 상기 일반식(I)화합물을 고혈압으로 고생하는 동물에 혈압을 낮추기에 충분한 량을 투여하여, 고혈압을 치료하는 방법이다.
본 발명에 의한 치료의 바람직한 방법은, R6와 R7이 탄소수 1 내지 7인 알칸오일, 특히 탄소수 1 내지 2인 알칸오일인 상기 일반식(I)을 가진 화합물의 혈압강하 유효용량을 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의해 제공되는 9-아미노-디벤조[b,d] 피란을 대표하는 상기 일반식(I)에서, R1은 수소 및 탄소수 1 내지 4인 알칸오일으로 정의된다. 여기서 사용되는 "탄소수 1 내지 4인 알칸오일"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 4인 카복실산의 아실잔기이다. 그런 탄소수 1 내지 4인 알칸오일기의 예에는, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴 및 이소부티릴이 포함된다.
R2탄소수 5 내지 10인 알킬기 및 탄소수 5 내지 10의 알케닐기로 정의된다. 상기 용어는 디벤조피란과 관련된 화학분야에서 전술한 의미로 통한다.
탄소수 5 내지 10인 알킬기에는 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 1,1-디메틸-헵틸, 1,2-디메틸헵틸, 1-에틸옥틴, 1,1-디메틸옥틸, 1,2,3-트리메틸헵틸, 1-프로필헥실, 이소옥틸, n-데실과 같은 직쇄 및 측쇄 알킬기가 포함된다.
"탄소수 5 내지 10인 알케닐"도 마찬가지로, 공지된 직쇄 및 측쇄 알케닐이며, 예로는 2-펜테닐, 3-헥세닐 5-헵테닐, 1,1-디메틸-2-헵테닐,1,2-디메틸-1-헵테닐, 2,3-디메틸-1-헵테닐, 2-에틸-옥테닐, 2-에틸-1-헵테닐, 2-데세닐, 1-노네닐, 1-메틸-1-노네닐, 이와 관련한 알케닐기가 있다.
본 발명의 화합물을 대표하는 상기 일반식(I)에 나타났듯이 Z는 다음 일반식(IV)에 의해 대표되는, 아미노를 함유하는 부위일 수 있다.
Figure kpo00012
(여기서, R4는 하이드록시, 탄소수 1 내지 4인 알콕시 또는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시이다).
물론 Z가 상기 정의한 바와 같은 본 발명 화합물은 옥심, 0-알킬옥심 및 0-아실옥실이다. 그런 옥심을 구성하는 대표적인 탄소수 1 내지 4인 알콕시는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소부톡시 등이며, 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시기의 예에는 포밀 옥시, 아세톡시, 프로피온옥시 및 이소부틸옥시가 포함된다.
Z는 다음 일반식(VI)을 가진 기로도 정의된다.
Figure kpo00013
(여기에서, R5는 메톡시, 에톡시 및 n-부톡시와 같은 탄소수 1 내지 4인 알콜시기를 포함한다). 언급된 R5와 R6는 모두 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4인 알킬기를 포함한다.
CH2(탄소수 2 내지 4인 알케닐)기는 2-펜테닐, 2-프로페닐 및 3-부테닐을 포함한다. 마찬가지로, CH2(탄소수 2 내지 4인 알킬기)은 2-프로피닐, 2-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐과 같은 기를 나타낸다. R5와 R6기를 또한 탄소수 1 내지 7인 알칸오일로 정의되는데, 이는 탄소수 1 내지 7인 카복실산의 아실잔기이다. 그런 기는 직쇄 또는 측쇄 아실기 일수 있다. 전형적인 탄소수 1 내지 7인 알칸오일기는, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 펜타노일, 이소헥사노일, 3-에틸펜타노일, 2-에틸헥사노일, 1,2-디메틸펜타노일과 이와 관련된 기를 포함한다. 바람직한 알칸오일기는 탄소수 1 내지 4인 알칸오일이고 가장 바람직한 것은 탄소수 1 내지 2인 알칸오일이다. R5와 R6은, 벤조일 및 페닐아세틸과 같은 페닐-(탄소수 1 내지 2인 알칸오일)뿐만 아니라, 벤질 및 2-페네틸과 같은 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알킬)기를 포함한다.
R5는 또는 n이 2,3 또는 4인 일반식 -(CH2)n-OH을 가진 기일수도 있다. 그런 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시-프로필 및 4-하이드록시부틸을 포함한다. 그런 잔기의 하이드록시기를 탄소수 1 내지 2인 알칸오일기로 아실화하여 아세톡시부틸 등과 같은 치환기를 생성시킨다. R5가-CO(CH2)n COOH기일 때, 그런 기에는 3-(하이드록시카보닐) 프로피오닐, 4-(하이드록시카보닐) 부티릴 및 5-(하이드록시카보닐) 펜타노일이 포함된다.
본 발명에 의한 많은 화합물은 쉽게 산부 가염이나 4급 암모늄염을 형성하는 염기성 아민이다. 예를들어 본 발명의 9-아미노, 9-알킬아미노 또는 9-디알킬 아미노-디벤조[b,d] 피란은,
유리염기 또는 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명에 의한 약학적으로 용인되는 무독성염은, 본래의 아민에 독성을 크게 추가하지 않으므로 유리아민염기와 같이 약학적으로 이용될 수 있다. 본 발명의 산부가 염은, 염기성 아민을 유기 또는 무기산과 반응시키는 표준 방법으로 생성한다. 보통 무독성이며 약학적으로 용인되는 산부가염을 형성하는데 사용되는 산에는, 설팜산, 질산 및 아질산과 같은 산을 위시하여 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등 광산이 포함된다. 전형적으로 유용한 유기산은 아세트산, 옥실산, 유산, 아스코르브산, 말레산, 푸말산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 벤조산, 메탄설폰산, 아디프산등을 포함한다.
마찬가지로, 3급 아민의 본 발명의 염기성 아민은 쉽게 약학적으로 용인되는 4급 암모늄염을 형성한다. 그런 3급 암모늄염은, 메틸, 요다이드, 에틸 브로마이드, n-부틸 클로라이드, 이소프로필요다이드, 알릴 브로마이드, 디메틸 설페이트 등과 같은 알킬화제와 반응시켜 4급화한다. 물론 아미드와 옥심과 같은 화합물의 염은 질소원자가 충분히 염기성을 나타내지 않기 때문에 통상 형성되지 않으며, 4급 암모늄염은 단지, 상기 일반식의 R5와 R6가 알킬알케닐, 페닐알킬등과 같은 기일때만 형성된다.
본 발명에 의한 9-아미노-디벤조[b,d] 피란은 몇가지 방법으로 제조될 수 있다. 통상적으로 우선 옥심유도체를 제조하고, 이를 환원시켜 N-비치환-9-아미노-디벤조피란 화합물을 얻고, 이를 알킬화 및 아실화와 같은 통상적인 방법으로, 원하는 유도체를 얻을 수 있다. 옥심의 합성에 사용되는 출발물질은 하이드록실 아민 및 메톡시아민과 같은 알콕시아민 및 9-케토디벤조[b,d]피란 유도체이다. 이들 디벤조[b,d]피란-9-은 출발물질은 다음 일반식으로 대표된다.
Figure kpo00014
(여기서, R1, R2및 R3는 상기와 같다.)
본 발명의 옥심에 제조에 바람직하게 사용되는 일반식(II)의 화합물은 R1이 수소인 화합물들이다.
대표적인 출발물질은 다음과 같다.
1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온;1-하이드록시-3-n-옥틸-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸) 6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헵테닐)6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]-피란-9-온; 1-하이드록시-3-(1-에틸헥실)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; 1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸) 6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; 1-하이드록시-3-(1,2,3-트리메틸-2-펜테닐)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; 와 이와 관련된 화합물.
구조식(II)의 케톤은 C-환이 모두 포화된 디벤조[b,d] 피란이기 때문에 6a 및 10a 위치의 탄소원자에 관해 입체화학적 이성체가 존재함을 알 수 있다. 더 자세히 하면, 출발물질의 케톤 및 일반식(I)의 9-아미노디벤조[b,d]피란은 6a,10a-시스-이성체와 6a,10a-트란스 이성체로서 존재할 수 있다. 이들 이성체의 각각은 라세미체 또는 dl쌍을 구성한다. 예를들면 6a,10a-시스 유도체의 경우에는 두개의 6a-수소 및 10a-수소원자가 모두 환의 평면상에 배향하거나 두 수소원자가 환의 평면 아래로 배향할 수 있다.
이 두 이성체는 시스-dl 라세믹 혼합물을 형성한다.
마찬가지로 6a,10a-트란스 이성체는 6a-수소원자가 환의 평면위에 배향하고 반면에 10a-수소원자가 아래로 배향하는 화합물일 수도 있고, 또는 6a-수소원자가 환의 평면의 아래로 배향하고 10a-수소원자가 위에 배향하는 화합물일 수도 있다. 이 두 이성체도 트란스-dl쌍을 형성한다. 통상적으로, 본 발명의 화합물의 제조에는 6a,10a-시스-헥사하이드로벤조[b,d]피라논, 즉 dl-시스 이성체 또는 9a,10a-트란스-이성체, 즉 dl-트란스-헥사하이드로디벤조[b,d]피라논의 라세믹 혼합물이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 광학적으로 활성인 d 또는 d-시스케톤, 또는 d-또는 트란스 케톤으로부터 유도되어, 출발케톤과 같은 입체화학적 특징을 가지는 상응하는 9-아미노-디벤조[b,d]피란을 생성할 수도 있다는 것을 주목해야 한다. 6a 및 10a 위치에 대한 개개의 입체화학적 이성체가 모두 약물학적 효능을 가지고 있기 때문에, dl-시스 및 dl-트란스 헥사하이드로-[b,d]피란-9-온의 혼합물을 출발물질로서 사용하는 것이 바람직한 때가 있다. 라세믹 혼합물은 쉽게 합성방법으로 얻을 수 있기 때문에, 특히 이를 사용하는 것이 편리하다. 그런 바람직한 출발물질로는 다음과 같은 것이 있다.
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조-[b,d]피란-9-온; dl-트란스-1-하이드록시-3(n-옥틸)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온; dl-시스-1-하이드록시-3-(n-데실)-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온; 및 dl-시스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헥실)-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조-[b,d]피란-9-온.
일반식(II)의 여러가지 디벤조피라논 출발물질은 공지이거나, 공지된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 예를들면 많은 dl-시스 및 dl-트란스-헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란-9-온은 미합중국 특허 제3,928,589호, 제3,944,673호 및 제3,953,603호에 기술되어 있다.
dl-시스 및 dl-트란스-헥사하이드로벤조[b,d]-피란-9-온은 또한 미합중국 특허 제3,507,885호 및 제3,636,058호에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 여러가지 출발물질의 합성방법은, Archer et al.에 의한 "Cannabinoids 3. Synthetic Approches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone, J. Org. Chem. 42, NO. 13, 2277-2284,(1977)에 자세히 기재되어 있다.
이전에 지적했듯이, 일반식(I)(여기서 R4는 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 4인 알콕시이다)의 옥심 및 알콕시옥심은, 헥사하이드로-디벤조[b,d]피란-9-온을 하이드록실아민 또는 알콕시아민(메톡시아노 또는 에톡시아민등)과 반응시켜 제조할 수 있다. 그런 아민은 일반적으로 산부가염의 형태로 시판되며, 염기를 반응 혼합물에 가해, 그 자체내에서 유리 아민을 분리하거나, 유리아민이 사용되는 반응단계 이전에 염을 중화하여 이용할 수 있다. 본 발명의 옥심 및 0-알킬옥심을 제조할 때, 디벤조[b,d] 피란-9-온 및 하이드록실아민 또는 알콕시아민을 흔히는 거의 동몰량 사용하며, 반응은 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 상호용매내에서 가장 잘 수행된다. 반응은 일반적으로 약 25 내지 100℃에서 약 1/2 내지 4시간에 거의 완결된다.
생성물 옥심과 0-알킬옥심은, 반응 혼합물을 단순히 물 또는 수성산으로 희석하고, 옥심을 수불혼화성용매 즉 디에틸 에테르, 벤젠, 클로로포름, 디클로로 메탄, 에틸아세테이트 등으로 추출하여 편리하게 분리한다. 유기추출물로부터 용매를 증발시켜, 오일 또는 고체로서 생성물 옥심을 얻고 이것을 필요하면, n-헥산 및 석유 에테르와 같은 용매로부터 결정화시킬 수 있다. 이와같이 제조된 옥심유도체의 예는 다음과 같다.
1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-9-하이드록시-이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-2-펜테닐)-9-메톡시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란; dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9-에톡시이미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란; 및 dℓ-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸옥틸)6,6-디메틸-9-이소부톡시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란.
이렇게 형성된 옥심 유도체는 중간물질로서 유용할 뿐 아니라 약물학적 제제로서도 유용하다. 예를들면 그런 화합물을 환원하여 하이드록시아만 유도체 및 알콕시아민 유도체를 만든다. 또한, 하이드록시이미노화합물 이소부틸-브로마이드와 같은 탄소수 1 내지 4인 알킬화제로 0-알킬화하여, 상응하는 9-알콕시이미노-디벤조[b,d] 피란을 얻을 수 있다. 또한, 하이드록시이미노 화합물을 통상적인 방법으로 아실화시켜, 예를들면 탄소수 1 내지 7인 카복실산인 아실화제와 반응시켜 상응하는 9-알카노일옥시이미노 헥사하이드로-디벤조피란 유도체를 얻는다.
이와같이 생성한 이미노 유도체를 여러가지 방법으로 환원시켜 9-아미노 및 9-치환아미노유도체를 생성할 수 있다.
통상 사용되는 환원제에는, 디보란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아보로 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드가 있다. 필요하면 촉매적 수소화 역시 사용할 수 있다. 이와같은 환원반응은 흔히 알콜(특히 메탄올 또는 에탄올) 또는 벤젠 및 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 같은 유기 용매중에서 이루어진다. 옥심, 즉, 9하이드록시 이미노 유도체리 환원시켜 상응하는 9-하이드록시 아미노 화합물을 생성하는 반응은 약 25℃에서 진행될 때는 통상적으로 약 6 내지 20시간이내에 완결된다. 물론 9-알콕시이미노유도체를 환원시키면 상응하는 9-알콕시아미노 화합물이 생성된다. 예를들어 1-하이드록시-3-n-데실-6,6-디메틸-9-에톡시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 같은 화합물을 에탄올중 나트륨 보로하이드라이드와 반응시켜 상응하는 9-에톡시아미노-디벤조[b,d] 피란을 생성한다. 그런 화합물은 예를들어 증발시켜 간단하게 반응 용매를 제거 하므로서 쉽게 분리된다. 원하면 생성물을 크로마토그라피 및 결정화와 같은 통상의 방법으로 더 정제할 수 있다.
이전에 언급한 하이드록시이미노 화합물과 같이 하이드록시 아미노 유도체는 탄소수 1 내지 7인 알카노산 아실화제와의 반응으로 쉽게 아실화되어, 상응하는 본 발명의 9-(탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시) 아미노-디벤조피란을 생성한다.
본 발명에 의한 9-비치환 아미노-디벤조 [b,d] 피란, 즉 9-위치에 NH2기를 가진 헥사하이드로디벤조-피란은, 전기한 9-하이드록시 이미노 유도체를 완전히 환원시키거나, 9-하이드록시-아미노 화합물을 더 환원시켜 제조될 수 있다. 예를들면 9-하이드록시 아미노 유도체를 아연 및 아세트산 또는 액체 암모니아내의 나트륨과 함께 반응시키거나, 촉매적 수소화에 의해 더 환원시킬 수 있다. 그러나 바람직한 정은 9-하이드록시 아미노 유도체를 가능한 여러 방법중 하나로 환원시키는 것이다. 예를들면, 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9-하이드록시 이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란과 같은 화합물을 라니니켈과 같은 촉매 존재하에 수소화 반응시켜 완전히 환원시켜, 1급 아민 예를들면, 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 생성할 수 있다. 그런 수소첨가반응은 전형적으로, 메탄올 및 액체 암모니아와 같은 용매내에서 시행되고 약 80℃ 내지 120℃이 상승된 온도에서 약 4 내지 8시간 내에 완결된다. 일반적으로 수소기체는 약 500 내지 1500 psi의 압력을 유지한다. 생성물인 1급 아민은 반응혼합물을 여과하여 용매를 증발시켜 간단히 회수될 수 있다. 필요하면 결정화, 산부가염형성, 크로마토그라피 등의 일반적 방법으로 아민을 정제할 수 있다.
형성된 1급의 9-아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란은 동물에서 중추신경계에 작용할 뿐 아니라 특히 본 발명의 다른 화합물의 중요한 중간체이다. 예로, 1급 9-아미노기를 알킬화하여 상응하는 N-알킬 및 N, N-디알킬아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란을 수득하며, 아살화시켜 상응하는 본 발명의 N-아실 및 N, N-디아실아미노-헥사하이드로-디벤조 [b,d] 피란을 얻는다.
9-아미노-헥사하이드로-디벤조피란의 알킬화는, 그의 아미노유도체를 표준의 방법으로 알킬화제와 반응시켜 수행할 수 있다. 여기에 사용되었듯이, "알킬화제"란 용어에는 -(CH2)n-OH 알킬화제뿐만 아니라 CH2(탄소수 2 내지 4의 알케닐), CH2(탄소수 2 내지 4의 알키닐)기, 페닐(탄소수 1 내지 2의 알킬)기를 가진 시약들이 포함된다. 그런 알킬화제의 전형적인 예에는, 메틸요다이드, 에틸브로마이드, 프로필브로마이드, 이소부틸요다이드, 3-부테닐브로마이드, 2-프로페닐브로마이드, 2-하이드록시 에틸 요다이드와 같은 알킬할라이드; 디메틸 설페이트, 디이소프로필설페이트, 디알릴설페이트 및 디-(3-부티닐) 설페이트와 같은 알킬 설페이트가 포함된다. 통상의 다른 알킬화제는 벤질토실레이트, 2-페닐에틸토실레이트, 3급-부틸토실레이트, 3-부테닐토실레이트, 2-부티닐토실레이트; 등이 포함된다.
1급 9-아미노-헥사하이드로-디벤조 [b,d] 피란을 모노알킬화시키기 위해, 반응물을 흔히 거의 동몰로 혼합한다. 상기 일반식에서, R5와 R6가 동일한 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시 알킬 또는 페닐알킬기인 것이 바람직할 때는 과잉의 알킬화제를 사용하여 디알킬화시킨다. 이 반응은 산 제거로 작용하는 적당한 염기 존재하에 수행하는 것이 가장 원할하다. 보통 사용되는 염기에는, 트리에틸아민, 벤질아민, 수산화나트륨, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 탄산나트륨 및 이와 관련 염기가 포함된다. 이 반응은 에테르 예를들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸에틸에테르 및 디옥산과 같은 비반응성 유기용매내에서 잘 수행된다. 보통 사용되는 다른 용매에는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 하이드로카본, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 용매가 포함된다. 이 반응은 일반적으로는 약 30 내지 150℃에서 2 내지 12시간내에 완결된다. 알킬화반응의 생성물, 즉 9-알킬아미노 또는 디알킬아미노디벤조[b,d] 피란 유도체는 반응혼합물로부터 단순히 용매를 제거하고 생성물을 물 또는 희염산으로 세척하므로서 쉽게 분리된다. 이렇게 생성된 생성물은 필요하면, 크로마토 그라피 또는 결정화에 의해 더 정제할 수 있다. 또는 아미노 유도체를 염으로서 분리할 수 있는데, 이의 특징은 높은 결정성이며 여과로 분리할 수 있다. 특별히, 알킬화 되거나 디알킬화된 아민을 포함하는 반응 혼합물에 염산 또는 석신산과 같은 산을 첨가하여 산성화 시키면, 아민은 산부가염으로 전환된다.
상술한 방법으로 제조된 N,N-디알킬아민, 즉 R5와 R6둘다 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐알킬 등에서 선택되는 그런 화합물들은, 원하면 메틸브로마이드, 알릴 요다이드 또는 프로파길 브로마이드와 같은 알킬화제와 더 반응시켜 4급 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 그런 4급 암모늄염은 고도의 결정성을 나타내는 고체이며, 재결정하기 쉽다.
물론 9-아미노-디벤조피란은 상기 방법에 의해 모노-알킬화하면, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시 알킬 또는 페날알킬이고 R6가 수소인 본 발명의 화합물을 얻게되는데, 상기에 언급된 것과 유사한 방법으로 알킬화제와 반응시켜 추가로 알킬화시킬 수도 있다. 그런 알킬화반응으로 알킬기가 다른, 즉 R5와 R가 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 페닐알킬 등인 본 발명의 디알킬화된 9-아미노-디벤조[b,d]-피란을 얻을 수 있다.
본 발명의 9-알킬아미노 및 디알킬아미노-헥사하이드로디벤조[b,d] 피란을 제조하는 또다른 방법은, 케톤의 환원적 알킬화, 즉 헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란-9-온을 환원제 존재하에 1급 또는 2급 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 보통 사용되는 아민에는, 메틸아민, 디에틸아민, 2-프로페닐아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 3-부티닐아민, N-메틸-3-부테닐아민, 3-하이드록시프로필아민, 벤질아민, N-메틸-2-페닐에틸아민, N-이소프로핀이소부틸아민, 디메틸아민 등이 포함된다. 반응은 일반적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매내에서, 디벤조피란-9-온 유도체 및 아민을 거의 동몰씩 혼합하므로서 수행된다. 수소와 같은 환원제와 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 적당한 촉매를 사용하여, 형성되는 중간체 이민을 완전히 환원시켜, 본 발명의 상응하는 알킬 또는 디알킬아미 디벤조피란을 얻는다. 그런 환원적 알킬화는 전형적으로 약 10 내지 50℃에서 수행되고 통상적으로는 약 2 내지 72시간내에 완결된다.
생성물 아민은 유리염기로서 또는 산부가염으로서 분리될 수 있다. 또한 보통크로마토그라피 또는 결정화에 의해 정제한다.
앞서 언급한 것과 같이, 1급 9-아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란을 어떤 아실화제로도 아실화하여, R5가 탄소수 1 내지 7인 알칸오일인 상기 일반식이 화합물을 포함하는 본 발명의 여러 9-아미도 유도체를 얻을 수 있다.
9-(NH2)-디벤조피란을 비교적 완화한 조건에서 아실화제와 반응시켜 모노아실화하여, 9-아미도-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란(R5가 알칸오일이고 R6가 수소이다)을 얻는다.
그런 "비교적 완화한 조건"이란 아실화제와 9-아미미-디벤조 피란을 거의 동몰 사용하고 약 0 내지 50℃의 온도에서 반응을 수행하는 것을 말한다. 전형적으로는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기가 산 제거제로서 반응에 이용된다. 보통 사용되는 아실화제에는 탄소수 1 내지 7의 알카노산, 할라이드 페닐-탄소수 1 내지 2인 알카노산의 할라이드, 아지드, 무수물(혼합무수물 뿐아니라, 석신산 무수물, 글르타르산무수물, 아디-프산무수물과 같은 환상무수물이 포함된다)이 있다. 그런 환상무수물을 사용하여 아실기가 일반식-CO(CH2)nCOOH인 본 발명이 아미드를 얻는다. 바람직한 아실화제에는 산 할라이드와 산무수물이 포함된다. 그런 시약의 예로는 아세틸 클로라이드, 프로피온산무수물, 포밀 아세트산무수물, 벤조일 클로라이드, 페닐아세틸브로마이드, 헵타노일 요다이드, 석신산 무수물 및 이소부티르산무수물이 있다. 필요하면, 아실화를 다음의 어떤 유기 용매내에서도 수행할 수 있다. 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜, 디클로로 메탄 및 1,2-디브로모-메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디이소프로, 필에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 또한 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 용매.
"비교적 완화한 조건"아래서, 보통 약 4 내지 72시간내에 모노-아실화를 완결지어 9-아실아미노-헥사하이드로-디벤조피란을 얻는다. 예를들면, dl-시스-1-하이드록시-3-n-옥틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란올, 피리딘과 같은 염기 약 1당량의 존재하에, 벤젠중 약 1당량의 이소부틸클로라이드와 약 25℃에서 4시간동안 반응시켜 모노-아실화하여, dl-시스-1하이드록시-3-n-옥틸-9-이소부틸아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조(b,d]-피란을 얻는다. 생성물인 9-아실아미노-디벤조[b,d]-피란은, 반응 혼합물로 물로 간단하게 물로 희석하고, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄등과 같은 수불혼화성 용매로 추출하므로서 쉽게 분리된다. 용매를 감압하에 증발시켜 추출물로부터 제거하여 상응하는 9-아실아미노-디벤조[b,d]피란을 얻으며 필요하면 크로마토그라피 및 결정화와 같은 표준 방법으로 더 정제할 수 있다.
아실기가 구조식-CO(CH2)nCOOH인 9-아실아미노-디벤조피란은 중간물질 및 약물학적 치료제로서 유용하다. 그런 화합물을 산할라이드로 전환시키고 이를 나트륨하이드라이드와 같은 강염기와의 반응에 의해 폐환하며, R5와 R6가 2,5-디옥소피롤리딘 또는 2,6-디옥소-피페리딘과 같은 헤테로시클릭환을 완결하는 상기 일반식의 화합물을 얻는다.
9-아미노 및 9-아실아미노-디벤조[b,d]피란을 완전히 아실화시키면, 과아실화되어 1-아실옥시-9-디아실아미노 헥사하이드로-디벤조[b,d]피란이 수득된다. 과아실화는, 9-아미노 또는 9-아실아미노-헥사하이드로-디벤조[b,b]-피란을 약 60 내지 150℃의 상승된 온도에서 과량(예를들면, 약 2 내지 10몰 과량)의 아실화제와 반응시켜 수행한다. 과아실화는 나트륨하이드레이트와 같은 강염기의 존재하에 수행한다. 과아실화의 예를들면, dl-시스-1-하이드록시-3-(2-헥세닐)-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란과 같은 화합물을 약 5몰 과량의 프로피오닐 브로마이드와 약 100℃에서 약 72시간동안 나트륨하이드라이드 존재하에 반응시켜, dl-시스-1-프로피온옥시-3-(2-헥세닐)-9-(N-프로피오닐)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 얻는다.
본 발명의 트리-아실화 헥사하이드로-디벤조피란은 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 수성염기와의 반응으로 쉽게 가수분해되어, 모노아실화된 유도체 즉 9-아실아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 생성한다.
본 발명의 디아실화된 화합물, 즉 1-하이드록시-9-N,N-디아실아미노-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란은, 9-아실아미노유도체의 페놀성 1-하이드록시기를 선택적으로 보호하고, 9-아미도질소원자를 더 아실화하여 제조할 수 있다. 필요하면, 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 나트륨-티오에틸레이트와 반응시켜 보호기를 쉽게 제거할 수 있다. 예를들면 dl-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-9-아세트아미도-6a,6,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 1당량의 벤질클로라이드와 반응시켜, 1-하이드록시기를 벤질화할 수 있다. 생성된 벤질에테르를 강한 조건 예를들면 프로피오닐브로마이드 및 나트륨하이드라이드와 같은 강염기와 반응시켜 9-아미도기를 아실화시킬 수 있다. 생성된 디아실화 유도체는, 수소첨가 또는 나트륨티오에틸레이트와의 반응으로틸-벤질화하여 dl-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-9-(N-프로피오닐)아세트아미도 6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 얻는다.
본 발명의 아미드를 다른 제조방법은 옥심, 즉 9-하이드록시이미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 Boar등의 J.Chem.Soc., Perkin 1237 (1975)방법에 따라 아실화시키는 것인데, 이에 의하면 1-하이드록시-3-이소헥실-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란과 같은 옥심을 보통 사용하는 아실화제 즉, 탄소수 1 내지 7의 알칸오일 할라이드 또는 페닐-(탄소수 1 내지 2의 알칸오일)할라이드와 반응시켜 아실화된 옥심, 특히 1-하이드록시-3-이소헥실-9-아실오시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란을 수득하고 이런 9-아실옥시이미노 유도체를 더 아실화하여, 트리아실화된 테트라하이드로-디벤조 피란을 수득하는데, 이는 주로 Δ8이성체, 즉 1-아실옥시-3-치환-9-디아실아미노-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란인듯하며, 그런 트리아실화된 유도체를 완화한 조건으로 가수분해하면, 1-아실기 및 9-아미노기위치의 아실기중 하나가 제거되어, 본 발명의 9-아실아미노-테트라하이드로-디벤조피란이 수득된다.
본 발명의 9-알킬아미노-디벤조피란은, 1급 9-아아미유도체의 아실화와 유사하게 아실화되어, 해당하는 9-알킬아실아미노-헥사하이드로디벤조피란을 생성한다. 예를들면 dl-시스-1-하이드록시 3-n-펜틴-9-아릴아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란은 아세틸브로마이드와 같은 아실화제와 반응하여, 상응하는 9-알킬-아실아미노 유도체, 즉 dl-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-9-N-알릴아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a 헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 생성한다.
같은 방법으로, 본 발명의 9-디알킬아미노디벤조피란을 본 발명의 더 바람직한 9-아실아미노유도체 제조의 중간체로서 이용할 수 있다. 예를들면, 시스-1-하이드록시-3-(2-헵테닐)-9-N-메틸이소프로필아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란과 같은 디알킬화된 유도체를 예를들면 알킬할로포르메이트와 반응시켜 카보네이트를 생성하고 알카리성 가수분해시켜, 탈메틸화할 수 있으며 통상적인 아실화조건으로 아실화하여 상응하는 본 발명의 9-이소프로필-아실아미노-헥사하이드로-디펜조피란을 얻을 수 있다. 본 발명의 1급 및 2급 아민은 N,N-디사이클로헥실-카보디이미드(DCC), 카보닐디이미다졸, N-에톡시-카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)등과 같은 적당한 중합체의 존재하에 카복실산과 반응하여 직접적으로 아미드유도체로 전환될수도 있다. d-시스-1-하이드록시-3-이소헥실-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란같은 1급 아민올, DCC존재하에 페닐아세트산과 같은 카복실산과 반응에 의해 축합시켜 상응하는 9-페닐아세트아미드 유도체를 얻는다. 반응 생성물을 간단히 여과하여 여액으로부터 용매를 제거하여 생성물을 쉽게 분리시킬 수 있다.
앞서 언급된 어떤 아실화반응에서도, 디벤조피란의 1-하이드록시기가 부가적으로 아실화되어 사용된 아실화제의 과잉도, 반응온도, 반응시간등에 따라 여러가지 양의 1-아실옥시-9-아실아미노-디벤조[b,d]피란이 생성된다는 것을 기억해야 한다. 필요하면, 1,9-디아실화된 어떤 유도체라도 크로마토그라피와 같은 방법으로 9-아실아미노유도체로부터 분리시킬수 있으며, 또는 1,9-디아실화된 유도체를 중탄산나트륨과 같은 약염기로 처리하여 1-아실옥시기를 완전한 가수분해시켜 9-아실아미노-디벤조[b,d]피란만을 생성시킬수도 있다. 앞서 지적했듯이, 화학적 변형에 앞서 1-하이드록시기를 보호시켜야 그 부위에 대한 부 반응을 막을수 있다.
앞서 밝혔듯이, 본 발명에 의한 9-아미노 및 9-아실아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 통상적 알킬화 반응으로 알킬화하여, 9-알킬아미노 및 9-N-알킬아실아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 각기 얻는다. 알킬아미노유도체를 더 알킬화하면, 9-디알킬아미노 유도체를 수득할 수 있다. 9-알킬아미노 및 9-디알킬아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란의 또다른 제조방법은 9-아실아미노 또는 9-디아실아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 환원시키는 것이다.
예를들면, 1하이드록시-3n-펜틸-6,6-디메틸-9-벤조일아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란과 같은 아실아미노 화합물을 디보란 또는 리튬 알루미뉴 하이드라이드와 같은 환원제와 함께 반응시켜 아미드를 상응하는 N-알킬아민 예를들면 9-벤질아미노 유도체로 환원시킨다. 그런 환원은 통상적으로 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 약 0 내지 80℃에서 수행된다. 생성물의 분리 및 정제는 표준 방법으로 수행된다. 이렇게 생성된 9-알킬아미노-디벤조피란은 통상의 방법으로 아실화되거나 더 알킬화될 수 있다. 예를들면 트리에틸아민의 존재하에 1-하이드록시-3-(2-헥세닐)-9-부틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 페닐아세틸브로마이드와 반응시켜, 아미노기를 아실화하여 1-하이드록시-3(2-헥세닐)-9-(N-페닐아세틸)부틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 얻는다.
이 분야 전문가라면 쉽게 이해하듯이, C-환이 완전히 포화되고 엑소사이클릭 2중결합이 없는 본 발명의 화합물, 즉 Z가
Figure kpo00015
인 상기 일반식의 화합물은 에피머로서 존재할 수 있다. 예를들어 본 발명의 옥실이 완전히 환원되어 9-아미노-헥사하이드로-디벤조[b,d]피란을 생성할때, 그런 화합물은 흔히 α-아미노 및 9β-아미노 유도체이 혼합물이다. 에피머 혼합물은 필요하면 분별결정, 컬럼크로마토그라피, 개스액체크로마토그라피, 고압액체 크로마토그라피 및 이와 관련된 방법으로 분리시킬 수 있다. 일반적으로, 최종생성물이 얻어질때까지는 이성체를 분리하지 않는다. 예를들면, d 또는 ℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9α 또는 9β-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란과 같은 광학적으로 활성인 아미드를 제조하려면, 상응하는 광학적으로 활성인 d 또는 ℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피린-9-온의 옥심을 먼저 제조하는 것이 바람직하다. 다음에 옥심을 완전히 환원시켜, d 또는 ℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란의 에피머 혼합물을 생성한다. 이어서 에피머성아민을 아실화하여 즉 아세트산 무수물과 반응시켜 상응하는 아세트아미드의 에피머 혼합물을 얻는다. 이렇게 형성된 아세트아미드를 분리하여 광학적으로 활성인 d 또는 ℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9α(및 9β)-아세트 아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조 피란을 얻는다. 그런 광학적으로 활성인 화합물의 명명은 입체화학적 절대배위에 관한 명명법중 통상 사용되는 규칙 및 Fletcher등의 Nomenclature of Orgnmic Conpoinds, Advances in Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974에서 제시된 R 및 S 용어(Terminology)에 따른다. 따라서 본 발명이 대표적인 광학적 활성 화합물은 6a R,9R,10aR-6a,10a-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란으로 명명될수 있다. 편의를 위해 유기되는 화합물에는 그런 명명법을 이용하지 않지만 본 발명은 그런 광학적으로 활성인 이성체 및 라세믹 혼합물 또한 포함되는 것을 이해해야 한다.
다음은 본 발명의 범위를 설명하는 여러 혼합물이다.
1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-9-하이드록시-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-포르밀옥시-3-n-헵틸-9-메톡시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 1-이소부티릴옥시-3-(1-메틸-1-헥세닐)6,6-디메틸-9-부톡시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-(2-데세닐)-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸옥틸)-9-메톡시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-(1,2,3-트리메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-시스-1-하이드록시-3-n-헥실-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; d-시스-1-아세톡시-3-(1-에틸펜틸)6,6-디메틸-9-(N,N-디프로피오닐아미노)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9-N-에틸아미노-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-n-펜틸-6,6-디메틸-9-헥사노일옥시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[c,d]피란; 1-하이드록시-3-n-옥틸-9-아세톡시에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-아세톡시-3-n-헵틸-9-(N-이소부틸)-헥산아미도-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헥세닐)-6,6-디메틸-9-N,N-디이소프로필아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸펜틸)-6,6-디메틸-9-(2-프로필페닐)아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헵테닐)-6,6-디메틸 9α-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로 6H-디벤조[b,d]피란; d-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1-헵테닐)-6,6-디메틸9β-아세트아미도6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로 6H-디벤조[b,b]피란; 1-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸-2-헵테닐)-6,6-디메틸-9α-부티르아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-n-옥틸-9-이소헵탄아미도-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-시스-1-프로피오녹시-3-n-헥실-6,6-디메틸-9-(N-이소부틸_프로피온아미도-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-n-헥실-6,6-디메틸-9-N-벤질아미노-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 하이드로브로마이드; dℓ-시스-1-하이드록시-3-91,2-디메틸헵틸-6,6-디메틸-9-메틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-시스-1-아세톡시-3-n-펜틸-9-(N-이소부틸 N-페닐에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; d-트란스-1-하이드록시-3-(3-옥테닐-9-(N-벤질-N페닐에틸)아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 석신산 염; 1-하이드록시-3-이소데실-6,6-디메틸-9-(N-3-부테닐)에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; 1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헥실)-9-(N,N-디메틸-N-알릴)암모늄-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 브로마이드; 1-하이드록시-3-n-옥틸-9-(n-벤조일)헥사노일아미노-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; bℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1-에틸부틸)-6,6-디메틸-9-(N-에틸)헵타노일아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란; dℓ-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N-3-부티닐)아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란 하이드로클로라이드.
상기의 일반식으로 정의된 본 발명의 9-아미노-디벤조[b,d]피란 유도체는 유용한 약물학적 성질을 가진 새로운 화학적 물질이며 또한 약물학적으로 유효한 화합물의 합성에 있어서 중간물질로 사용된다. 그러므로 본 발명의 또다른 면은 1가지 또는 그 이상의 적당한 희석제, 담체, 첨가제 및 적어도 1가지 생물학적으로 유효한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제형이다. 또한 다른 약물학적으로 유효한 약물을 본 발명의 유효성분을 포함하는 제형에 혼합할 수 있다. 본 발명에 의한 특히 바람직한 약학적 제형은 고혈압치료에 유용한 제형이다. 특히 바람직한 제형은, 본 발명의 9-아미도유체를 활성성분으로써 포함하는 것이다.
본 발명에 의한 제형은 각각의 경우에 바람직한 투여경로에 적합한 형태를 취할 수 있다. 경구투여를 위해, 텍스트로스, 유당, 만니톨, 코코아지, 에틸락테이트, 메틸 셀루로즈, 칼슘 실리케이트, 감자전분, 미세결정성 셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 칼륨 벤조에이트 같은 담체 및 부형제 및 이와 관련한 첨가제와 본 발명 화합물을 혼합하여 정제로 타정하거나, 제라틴캅셀중에 충진시킬 수 있다. 또는 이 혼합물을 10% 수성 포도당 용액, 등장성 생리식염수, 무균수 등의 액체에 녹여 정맥투여 또는 주사할수 있다. 그런 용액은, 필요하면, 동결건조시켜 무균 앰플중에 충진시켜 저장하는데 사용시에는 무균수를 가해 재주성한다.
인체의 고혈압치료에 이용되는 특히 바람직한 제형은, 약 500mg의 슈크로스 또는 전분과 같은 담체와 혼합된 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸-헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피린과 같은 화합물 0.01mg 내지 1.0mg으로 이루어진다. 그런 처방은 정제로써 고혈압으로 고생하는 환자에 1일 1내지 4정 정도 투여할수 있다.
이미 지적했듯이, 본 발명의 화합물은 여러가지 효용성을 가진다. 본 발명의 대표적인 화합물은 혈압강하 작용뿐아니라 진통작용, 녹내장 치료작용, 항우울작용, 항불안작용을 나타내는데, 이는 한가지 이상의 표준 시험에 의해서 입증된다. 본 발명에 의한 화합물중 가장 강력한 화합물은 9-아미노유도체(예 R6와 R7이 알칸오일이다)이다. 예를들면,
dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란의 진통작용을 마우스 비틀림 시험으로(피하주사)시험할때 2mg/kg의 ED50을 나타낸다.
마찬가지로 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]피란을 사용하여 마우스 운동성 시험을 수행하면, 최소유효량(MED)인 5.0mg/kg 용량에서 반응을 유발시킨다. 또한 격벽장해를 나타내는 쥐에 대한 시험에서, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N-에틸) 아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란의 MED는 10.0mg/kg이었다.
개에 대한 혈압강하효과시험에서, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 정맥주사한 경우의 MED는 1/2㎍/kg로 나타났다.
생물학적 작용에 대한 상기 설명으로부터 쉽게 할 수 있듯이 본 발명의 많은 화합물은 고혈압, 긴장, 우울, 통증, 녹내장 및 이와 관련된 질환의 치료에 유효하다. 본 화물합은 그런류의 질환을 앓고 있는 동물이나 인체에서 다 유용하다. 그러므로 본 발명이 또 다른 목적은, 혈압 강하에 효과가 있는 본 발명 화합물의 고혈압치료 유효용량을 고혈압으로 고생하고 있어 치료를 필요로 하거나, 고혈압이 발생할 위험이 있어 그 예방적 처치가 필요한 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물에서의 고혈압치료방법이다.
특히 본 발명에 의한 보다 바람직한 고혈압치료방법은, 9 위치에 아미도기를 갖는(즉 R5는 탄소수 1 내지 7의 알칸오일) 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 혈압강하 효과가 있는 화합물은 몇가지 경로 즉 경구, 피하, 근육, 정맥내로 투여될 수 있다. 물론 인체의 치료를 위해 유용한 용량은, 환자의 치료조건, 체중, 나이에 따라 변화될 수 있으나, 1일총량으로 약 0.001 내지 약 20mg이 보통이다. 예를 들어 고혈압 치료시 보통 사용되는 바람직한 1일용량은 환자 1인당 약 0.1 내지 10mg의 범위이다. 고혈압의 전형적인 치료는 dl-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9-(2,6-디옥소피페리디노)-6a,7,8,9,10,10a-하이드록시-6H-디벤조[b,d] 피란올 1일 약 5mg 투여하는 것을 포함한다. 보다 바람직한 치료법은, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란올 1일 약 2mg 투여하는 것이다.
본 발명에 의한 9-아미노-디벤조피란 화합물의 제조는 다음 실시예에서 더 자세히 설명된다. 물론 그 실시예는 본 발명의 화합물 및 그들의 제조에 통상 사용되는 방법을 설명할 뿐이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
에탄올 60ml 및 물 10ml에 용해한 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.155g의 용액을 교반하면서, 4.4ml의 5N 수산화나트륨을 단번에 가한다. 반응혼합물을 환류 가열하고, 그 온도에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 100g의 얼음을 가하고, 농염산을 가하여 pH 2.5로 산성화한다. 수성 산성반응 혼합물을 디에틸에테르로 수회 추출한다.
에테르 추출물을 합해 5% 수성 중탄산나트륨용액 및 물로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 생성물 2.0g을 오일로서 얻는다.
오일을 n-헥산 50ml로부터 결정화하여 3.8g의 트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 백색분말로서 얻는다. 융점 : 143 내지 145℃.
원소분석(C24H37NO3)
이론치 : C 74.38 H 9.62 N 3.61
실험치 : C 74.61 H 9.37 N 3.78
m/e : 계산치 387; 실험치 387
광학적으로활성인 (-)-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온을 출발물질로 이용하여, 상기 방법을 되풀이한다. 상기와 같이 생성물을 분리하여 오일 5g을 얻는다.
m/e : 이론치 387; 실험치 387
Figure kpo00016
이 생성물의 시료를 고압 액체 크로마토그라피로 정제하여, 광학적으로 활성인 옥심의 신(syn) 및 안티(Anti) 이성체를 분리한다.
신-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-피벤조[b,d] 피란;
Figure kpo00017
안티-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란;
Figure kpo00018
[실시예 2]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
미량의 브롬크레졸그린을 포함하는 메탄올 50ml에 녹인 3.87g의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란(실시예 1에서와 같이 제조한) 용액을 교반하고, 여기에 나트륨 시아노보로하이드리드 1.0g을 한꺼번에 가한다. 반응화합물을 24℃에서 교반하면서 용액의 색이 황색이 될때까지 농메탄올성 염화수소를 소량씩 가하다.
산성반응 화합물을 24℃에서 2시간 교반하고, 그후 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 오일을 얻는다.
오일을 5% 수성 중탄산나트륨 50ml에 현탁시키고 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고 수세 건조한다. 용매를 제거하여, 백색포말상의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 3.72g 수득한다.
원소분석(C24H39NO2)
이론치 : C 73.99 H 10.09 N 3.60
실측치 : C 73.69 H 9.85 N 3.39
m/e : 계산치 389; 실험치 389
백색포말을 말레산 1.16g과 반응시켜 결정성 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 말레이트염을 얻는다. 융점 : 145 내지 147℃.
원소분석(C28H43NO7)
이론치 : C 66.51 H 8.57 N 2.11
실험치 : C 66.34 H 8.36 N 3.04
[실시예 3]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란.
100ml의 메탄올과, 라니니켈 1.0g을 포함하는 액체무수암모니아 25ml 중에 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란(실시예 2에서) 1.93g을 용해시킨 용액을 교반하고, 1000psi의 수소 압력하에 6시간동안 100℃에서 가열한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 여과한다. 여액을 감압하에 증발 농축하여 용매를 제거하고 고체를 생성한다. 이 고체를 디에틸에테르 300ml에 녹이고, 1N 염산 50ml, 5% 수성 중탄산나트륨 50ml로 세척하고 물로 세척한다. 에테르용액을 건조하고 감압하에 농축건조하여 백색 고체 500mg을 얻는다. 이렇게 얻은 고체를 디에틸에테르 및 헥산으로부터 재결정하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란 1.85g을 얻는다.
원소분석(C24H39NO2)
이론치 : C 77.16 H 10.52 N 3.75
실험치 : C 77.77 H 10.08 N 3.27
m/e : 계산치 374 : 실험치 389
[실시예 4]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란 하이드로젠 말레이트.
164mg의 말레신을 포함하는 디에틸에테르 50ml중의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]-피란 340mg의 용액을 교반하고 10분간 환류 가열한다. 생성물이 용액으로부터 석출되는데, 이를 여과하여 모아 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로젠말레이트를 백색고체로 얻는다. 융점 : 157 내지 159℃.
원소분석(C28H43NO6)
이론치 : C 68.68 H 8.85 N 2.86
실험치 : C 68.51 H 8.57 N 2.66
[실시예 5]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
메탄올 10ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6H,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 750mg의 용액을 교반하고, 여기에 트리에틸아민 1.5ml을 무수초산 1.0ml를 한번에 가한다. 반응혼합물을 24℃에서 12시간 동안 교반하고 물 50ml에 가한다.
수성반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고 물로 세척하고 5% 수용성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고 고체포말 840mg을 얻는다. 포말을 30g의 Woelm Activity I 실리카겔로 채운 컬럼상에 적용하고, 에틸아세테이트로 용출한다. 박층크로마토그라피에 의할때, 원하는 생성물이 포함된 분획을 모으고 농축하여, dl-트라스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 735mg을 얻는다.
원소분석(C26H41NO3)
이론치 : C, 75.14 H, 9.94 N, 3.37
실험치 : C, 75.51 H, 9.15 N, 3,43
m/e : 계산치 415; 실험치 415
[실시예 6]
실시예 5의 방법에 따라 dl-트란스-1하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 5.98g을, 무수초산 8.0ml와 트리에틸아민 12ml를 함유한 메탄올 100ml와 반응시킨다. 통상의 방법으로 완결지어, 생성물 3.97g을 백색고체로서 얻는다. 생성물을 240g의 Woelm Activity I 실리카겔로 채운 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획물을 주의하여 모으고 이로부터 용매를 제거하여, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9α-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.06g을 얻는다. 이 축방향 이성체의 시료를 n-헥산 20ml로부터 결정화한다. 융점 : 195 내지 197℃.
원소분석(C26H41NO3)
이론치 : C, 75.14 H, 9.94 N, 3.37
실험치 : C, 75.37 H, 10.05 N, 3.12
크로마토그라피하여 분획물을 모으고 용매를 증발시켜 2.16g의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9β-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 추가로 얻는다. 융점 : 200 내지 202℃.
원소분석(C20H41NO3)
이론치 : C, 75.14 H, 9.94 N, 3.37
실험치 : C, 74.95 H, 9.58 N, 3.31
[실시예 7]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-프로피온아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
프로피온산무수물 1.3g과 트리에틸아민 2.5ml를 함유하는 메탄을 20ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 373mg의 용액을 48시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 물 25ml로 희석하고 수성 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 과잉의 메탄올을 감압하에 증발시켜 제것하고, 생성물을 수용성 혼합물로 부터 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고, 물로 세척하고 2N 염산, 10% 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조한다. 감압하에 용매를 증발시켜 제것하여 포말을 생성하고 20g의 실리카겔상에서 디에틸에테르를 용출제로 하여 크로마토그라피하여 더 정제한다. 10ml식의 분획물을 얻고, 5 내지 30의 분획을 합하고, 그로부터 용매를 증발시켜 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-프로피온아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 434mg을 얻는다.
원소분석(C27H43NO3)
이론치 : C, 75.48 H, 10.09 N, 3.26
실험치 : C, 75.23 H, 9.84 N, 3.26
m/e : 계산치 429; 실험치 429
[실시예 8]
dl-트란스-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 373mg, 아세트산 무수물 10ml와 피리딘 10ml을 함유하는 용액을 48시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 냉각하고 메탄올을 증발시켜 제것한다. 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고 물, 1N 염산 및 염수로 세척한다. 에테르성 용액을 건조하고 용매를 증발 제것하여 백색포말로서 생성물을 얻는다. 이렇게 생성된 포말을 Woelm Activity I 실리카겔 20g을 충진한 컬럼상에서 디에틸에테르를 용출제로 하여 크로마토그라피하여 정제한다. 적절한 분획물로부터 용매를 제것하여 dl-트란스-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 420mg을 얻는다.
원소분석(C28H43NO4)
이론치 : C, 73.49 H, 9.47 N, 3.06
실험치 : C, 73.26 H, 9.36 N, 3.28
m/e : 실험치 457; 계산치 457
[실시예 9]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-포름아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
아세트산무수물 15ml과 98% 포름산 7.5ml 용용을 교반하고 15분동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 나트륨 아세테이트 2.5g과 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 373mg을 가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고 탄산나트륨과 물을 포함하는 메탄올용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 그후 용매를 감압하 증발시켜 제것한다. 수성층을 디에틸에테르로 추출하고 에테르 추출물을 모으고 물로 세척 건조한다. 용매를 증발제것하여 백색고체로서 생성물 410mg을 얻는다. 이렇게 얻은 고체를 20g의 실리카겔상에서 크로마토그라피로 정제하여 dl-트란스-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-포름아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 276mg을 얻는다.
원소분석(C25H39NO3)
이론치 : C, 74.77 H, 9.79 N, 3.49
실험치 : C, 74.61 H, 9.53 N, 3.64
m/e : 계산치 401; 실험치 401
[실시예 10]
dl-트란스-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N,N-디아세틸아미노)-6a,7,8,9,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
아세트산무수물 25ml와 피리딘 75ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 질소 기체하에 교반하고 24시간 동안 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한후 용매를 감압하에 증발시켜 제것하고 오일성 잔류물을 얻는다. 잔류물을 디에틸에테르 50ml 및 물 50ml에 녹이고 1시간동안 교반한다.
혼합물을 여과하고 유기층을 분리한다. 에테르성 용액을 1N 염산, 물, 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 건조한다. 용매를 제것하여 암색오일을 3.57g 얻고 Woelm Activity I 실리카겔 100g상에서 크로마토그라피하여, 50% 헥신-디에틸에테르로 용출한다. 주생성물을 포함하는 분획물을 모으고 농축건조하여 주산물로 dl-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N,N-디아세틸아미노)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 3.12g을 얻고, Δ9화합물을 소량 얻는다.
m/e : 계산치 497; 실험치 497
[실시예 11]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(아세트아미도)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
20% 수성 탄산칼륨 50ml를 포함하는 메탄올 150ml에 dl-트란스-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N,N-디아세틸아미노)-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 5.4g을 용해시킨다. 반응화합물을 2시간동안 24℃에서 교반한다. 그후 감압하에 농축 건조한다. 이렇게 형성된 오일을 물 100mlso에 현탁시키고 수성혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고 에틸아세테이트 20ml로 희석하고 2N 염산, 10% 수성 탄산나트륨으로 세척하고 건조한다. 용매를 제것하여 고체 1.54g을 얻고 헥산으로부터 결정화하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵탈)-6,6-디메틸-9-(아세트아미도)-6a,7,10,10a-테트라하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.33g을 얻는다.
융점 : 186 내지 188℃.
원소분석(C28H41NO4)
이론치 : C, 73.81 H, 9.07 N, 3.07 O, 14.05
실험치 : C, 73.74 H, 8.79 N, 3.16 O, 13.90
m/e : 계산치 413; 실험치 413
[실시예 12]
dl-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(아세트아미도)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
탄소에 현탁된 5% 팔라듐 0.5g을 포함하는 10% 수성 에탄올 100ml 내지 dl-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(아세트아미도)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.177g의 용액을 50psi의 수소압하에 50℃서에 12시간 교반한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 여액을 감압하에 증발건조시켜 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸-6,6-디메틸-9-(아세트아미도)-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.06g을 생성한다.
NMR에 의해 본 실시예의 생성물이 실시예 5에서 제조한 생성물과 동일함을 확인한다.
[실시예 13]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
무수 테트라하이드로푸란 5ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d]
피란 650mg의 용액을 교반하고, 여기에 테트라 하이드로푸란내의 1M 디보란 5ml를 5분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 혼류온도로 가열하고 5시간동안 그 온도에서 교반한다. 반응혼합물을 0℃까지 냉각하고 교반하면서 2N 염산 5ml을 가하여 과잉의 디보란을 분해시킨다. 수성 산성반응혼합물을 30분동안 100℃까지 가열하고 0℃까지 다시 냉각한다. 용액을 10% 수성 중탄산나트륨으로 염기성화하고 생성물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고 감합하에 증발 농축건조하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 600mg을 얻는다.
[실시예 14]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N-에틸) 아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
메탄올 25ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-에틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 60mg의 용액을 실온에서 교반하고, 여기에 트리에틸아민 1.5ml과 아세트산무수물 1.5ml의 혼합물을 한번에 가한다.
반응혼합물을 36시간동안 25℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 얻은 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고 물 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조한다. 용매를 감압하에 농축제거하여 백색거품 550mg을 얻는다.
이렇게 얻은 생성물을 Woelm Activity I 실리카겔 50g 상에서 크로마토그라피하여 에틸아세테이트로 용출한다. 주생물이 포함된 박층크로마토그라피에 의한 분획물을 모으고 농축건조하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N-에틸)-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 410mg을 얻는다. m/e 443
원소분석(C28H45NO3)
이론치 : C 75.80; H 10.22; N 3.16; O 10.82
실험치 : C 75.56; H 9.93; N 2.98; O 10.89
부생성물은 dl-트란스-1-아세톡시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N-에틸)-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란이다.
m/e 485
[실시예 15]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-디메틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란
디메틸아민 하이드로클로라이드 3.24g과 트리에틸아민 3.03g 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 378mg을 포함하는 메탄올 50ml 내외 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 1.48g 용액을 실온에서 60시간동안 교반한다. 용매를 증발시켜 반응혼합물을 농축하고 잔류물을 디에틸에테르 50ml에 녹인다. 에테르성 용액을 0.5N 염산, 물, 10% 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척한다.
용액을 건조하고 용매를 감압하 증발시켜 제거하여 오일로서 생성물을 얻는다. 오일을 헥산 50ml에 녹이고 6.5N 메탄올성 염산 용액 1.0ml로 희석한다.
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-디메틸아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로클로라이드 1.67g을 고체침전으로써 얻는다.
원소분석(C26H44NO2Cl)
이론치 : C 71.28; H 10.12; N 3.20; Cl 8.09
실험치 : C 70.60; H 9.78; N 2.98; Cl 7.62
m/e : 계산치 401; 실험치 401
[실시예 16 내지 19]
실시예 15의 일반 방법에 따라 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온을 적당한 아민과 반응시켜 다음의 화합물을 얻는다.
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-이소프로필아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로클로라이드.
원소분석(C27H46NO2Cl)
이론치 : C 71.73; H 10.26; N 3.10; Cl 7.84
실험치 : C 71.44; H 10.00; N 3.28; Cl 7.54
m/e : 계산치 415; 실험치 415
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(2-프로피닐)-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란
원소분석(C27H41NO2)
이론치 : C 78.79; H 10.04; N 3.40
실험치 : C 78.55; H 9.83; N 3.39
m/e : 계산치 411; 실험치 411
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-메틸-N-(2-프로피닐)아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로 클로라이드.
원소분석(C28H44NO2Cl)
이론치 : C 72.78; H 9.60; N 3.03; Cl 7.67
실험치 : C 71.01; H 9.54; N 2.52; Cl 7.13
m/e : 계산치 425; 실험치 425
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-벤질아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
원소분석(C31H45NO2)
이론치 : C 80.30; H 9.78; N 3.02
실험치 : C 80.31; H 9.86; N 3.01
m/e : 계산치 463; 실험치 463
[실시예 20]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(2-하이드록시에틸) 아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
메탄올 50ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온을 1.48g의 용액에 에탄올아민 2.44g을 한꺼번에 가한다.
반응혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 메탄올 10ml 내의 6.5N 염산용액 1.5ml로 희석한다. 산성혼합물을 15분동안 교반하고 나트륨 시아노보로하이드라이드 378mg을 가한다. 반응 혼합물을 72시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 검(gum)으로서 생성물을 얻는다. 조생성물을 디에틸에테르 100ml에 녹이고 0.5N 염산, 포화염화나트륨 및 10% 중탄산나트륨용액으로 세척한다. 에테르성층을 건조하고 용매를 증발시켜 백색포말을 얻는다. 포말을 헥산 50ml에 녹이고, 여기에 6.5N 메탄올성 염산 1.0ml을 가한다.
형성된 결정성 고체를 여과로 모으고, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(2-하이드록시에틸) 아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로클로라이드 1.82g 임을 확인한다.
원소분석(C26H44NO3Cl)
이론치 : C 68.77; H 9.77; N 3.08; Cl 7.81
실험치 : C 68.48; H 9.58; N 3.25; Cl 7.51
m/e : 계산치 417; 실험치 417
[실시예 21]
dl-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-피페리디노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
실시예 20의 방법에 따라서, dl-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 744mg을 피페리딘 1.7g과 반응시켜 상응하는 이민을 얻고, 이것을 나트륨 시아노보로하이드라이드 190mg 및 6.5N 염산 0.75ml과 반응시켜 환원시킨다.
반응혼합물을 통상의 방법으로 완결지어 생성물을 오일로써 얻고, 이를 메탄올성 염산으로 처리하여 dl-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-피페리디노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로 클로라이드 689mg을 얻는다.
원소분석(C29H48NO2Cl)
이론치 : C 72.85; H 10.12; N 2.93; Cl 7.41
실험치 : C 72.70; H 10.12; N 3.14; Cl 7.16
[실시예 22]
아민대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 20의 과정을 되풀이한다. 통상의 방법으로 완결지어 생성물을 오일로서 얻는다. 오일을 메탄올중의 염산과 반응시켜 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-몰포리노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로클로라이드 615mg을 얻는다.
원소분석(C28H45NO3Cl)
이론치 : C 70.04; H 9.66; N 2.92; Cl 7.38
실험치 : C 69.79; H 9.40; N 3.04; Cl 7.15
m/e : 계산치 443; 실험치 443
[실시예 23]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(3-하이드록시카보닐) 프로피온아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
석신산무수물 1.0g과 트리에틸아민 2.5ml을 포함하는 메탄올 20ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 372mg의 용액을 실온에서 72시간 교반한다.
반응혼합물을 50ml 물로 희석하고 유기용매를 증발시켜 제게한다. 수성층을 디에틸에테르로 추출하고, 에테르추출물을 모으고 물로 세척하고 2N 염산, 물로 다시 세척하고 10% 중탄산나트륨으로 세척한다.
용액을 건조한 후, 용매를 감압하 증발시켜 제거하여 포말로서 생성물을 얻는다. 포말을 Woelm Activity 2 실리카겔 20g을 충진시킨 칼럼을 사용하여 컬럼 크로마토그라피라고 에틸아세테이트로 용출한다. 박층 크로마토그라피에 의할때 주성분을 포함하는 분획물을 모으고 용매를 증발제거하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(3-하이드록시카보닐) 프로피온아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 507mg을 얻는다.
원소분석(C28H43NO5)
이론치 : C 71.00; H 9.15; N 2.96
실험치 : C 70.98; H 9.35; N 2.97
m/e : 계산치 473; 실험치 473
[실시예 24]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-벤조아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
메탄올 20ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 373mg의 용액에, 트리에틸아민 2.5ml 내의 벤조산 무수물 2.26g의 용액을 한번에 가한다.
반응혼합물을 60시간동안 실온에서 교반하고 물 20ml로 희석하고 2시간 더 교반한다. 유기용매를 증발시켜 제거하고 수성층을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고, 물 2N 염산으로 세척하고 물로 다시 세척하고 마지막으로 10% 수용성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기층을 건조하고 용매를 증발시켜 제거하여 포말로서 생성물을 얻는다. 포말을 Woelm Activity 1 실리카겔 20g 상에서 크로마토르갈피하여 헥산내의 50% 디메틸에테르로 용출시킨다. 분획물을 모으고 용매를 제거하여, dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-벤조아미도,-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 525mg을 얻는다.
원소분석(C30H43NO3)
이론치 : C 77.95; H 9.07; N 2.93
실험치 : C 77.75; H 9.30; N 2.91
m/e : 계산치 477; 실험치 477
[실시예 25]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
물 10ml를 포함하는 에탄올 40ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온 2.0g의 용액을 교반하고, 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 560mg을 한번에 가하고 5N 수산화나트륨 2ml을 가한다. 반응혼합물을 환류온도로 가열하고 90분동안 교반한다. 반응혼합물을 냉각하고 에탄올을 증발제거한다. 수성층을 디에틸 에테를로 추출하고 에테르추출물을 모으고 물로 세척하고 건조한다.
용매를 감압하 증발시켜 제거하여 생성물을 오일로서 2.3g을 얻는다. 오일을 실리카겔 100g 상에서 디에틸에테르로 용출시켜 크로마토그라프하여 정제한다. 분획물을 모으고 용매를 증발시켜 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.46g을 얻는다.
원소분석(C24H27NO3)
이론치 : C 74.38; H 9.62; N 3.61
실험치 : C 74.13; H 9.50; N 3.39
m/e : 계산치 387; 실험치 387
[실시예 26]
실시예 25에서와 같이, dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온을, 물 25ml를 포함하는 에탄올 100ml 내의 5N 수산호나트륨 8ml과 하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.1g과 반응시킨다. 통상적 방법으로 완결지어 포말을 얻고, 이를 헥산 75ml로 부터 결정하여 dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 7.43g을 얻는다.
융점 162 내지 164℃
원소분석(C24H37NO3)
이론치 : C 74.38; H 9.62; N 3.61
실험치 : C 74.56; H 9.41; N 3.78
[실시예 27]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
액체 암모니아 25ml와 라니니켈 1.0g을 포함하는 메탄올 100ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 1.12g 용액을 100℃에서 8시간동안 100psi의 수소압하에 교반한다.
반응혼합물을 여과하고, 약 50ml로 농축시키고 25ml의 10% 중탄산나트륨으로 희석한다. 수용성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 모으고 물로 세척하고 건조한다. 용매를 증발시키고 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 861mg을 얻는다.
원소분석(C24H39NO2)
이론치 : C 77.16; H 10.52; N 3.75
실험치 : C 77.54; H 10.52; N 3.94
m/e : 계산치 373; 실험치 373
[실시예 28]
실시예 27과 같이, dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 3.87g을 라니니켈 2.0g의 존재하에, 액체암모니아 25ml를 포함하는 메탄올 100ml 내에서 수소(1000psi)와 함께 반응시켜 수소첨가하여, dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 3.38g을 얻는다.
원소분석(C24H39NO2)
이론치 : C 77.16; H 10.52; N 3.75
실험치 : C 76.87; H 10.44; N 3.70
m/e : 계산치 373; 실험치 373
[실시예 29]
dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
트리에틸아민 5ml와 아세트산 무수물 5ml를 포함하는 메탄올 40ml 내의 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 960mg의 용액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 메탄올을 증발제거시키고 용액을 10% 중탄산나트륨 50ml로 희석하고 2시간 더 교반한다. 수용성혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르추출물을 모으고 건조하고 용매를 제거하여 포말로서 생성물을 얻는다.
포말을 실리카겔 50g 상에서, 처음에는 클로로포름 600ml로, 클로로포름내의 1/2% 메탄올 1000ml로, 다음 클로로포름의 1% 메탄올 2000ml로, 최종적으로 클로로포리내의 2% 메탄올 500ml로 용출, 크로마토그라피한다. 각 20ml씩의 분획물을 모은다. 분획물 61 내지 95를 모으고 증발건조하여 dl-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9β-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 354mg을 얻는다. 융점 : 140 내지 145℃
원소분석(C26H41NO3)
이론치 : C 75.14; H 9.94; N 3.37
실험치 : C 74.91; H 9.93; N 3.53
분획물 101 내지 150을 모으고 용매를 증발시켜 dl-트란스-(1,2-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9α-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 591mg을 얻는다.
원소분석(C28H41NO2)
이론치 : C 75.14; H 9.94; N 3.37
실험치 : C 74.89; H 9.65; N 3.61
m/e : 계산치 415; 실험치 415
[실시예 30]
실시예 29에 따라, dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-헥사하이드로-6H-디벤조[b.d] 피란 1.18g을, 메탄올중 아세트산 무수물 및 트리에틸아민과 반응시켜 아실화하고 크로마토그라피하여 융점이 107 내지 120℃인 dl-시스-1-하이드록시3-3(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9β-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 545mg과 융점이 164 내지 168℃인 dl-시스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9α-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 494mg을 얻는다.
[실시예 31]
트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-아세톡시에틸) 아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
트리에틸아민 1.5ml와 아세트산무수물 1.5ml를 포함하는 메탄올 25ml에 실시예 20과 같이 제조한 트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(2-하이드록시에틸)-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 하이드로클로라이드 500mg을 용해시킨 용액을 25℃에서 48시간 교반한다.
반응혼합물을 50ml의 클로로포름으로 희석하고 희석용액을 24시간동안 환류하에 가열한다. 반응혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발제거하여 트란스-1-하이-드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-아세톡시에틸)-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 얻는다.
원소분석(C30H47NO5)
이론치 : C, 71.82; H, 9.44; N, 2.79
실험치 : C, 69.46; H, 8.72; N, 2.56
m/e : 계산치 501; 실험치 501
[실시예 32]
트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-하이드록시에틸) 아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
실시예 31에 의한 트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-아세톡시에틸) 아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란을 500mg을, 탄산칼륨 138mg을, 포함하는 메탄올 40ml와 물 10ml의 용액에 녹인다.
반응혼합물을 25℃에서 90분동안 교반하고 포화수성 염화나트륨용액 150ml로 희석한다. 수용성 혼합물을 디에틸에테르로 수획에 걸쳐 추출한다. 에테르성 추출물을 모으고 물로 세척하고 건조하여 용매를 감압하 증발시켜 제거하여 백색고체로서 생성물 500mg을 얻는다. 이렇게 형성도니 고체를 사이클로헥산, 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 부터 결정화하여 트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 395mg을 얻는다. 융점 148 내지 158℃, m/e : 459
원소분석(C28H45NO6)
이론치 : C, 73.16; H, 9.87; N, 3.05
실험치 : C, 75.05; H, 9.84; N, 3.15
[실시예 33]
dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(아세톡시)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-하이드록시아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란(실시예 2에따라 제조한) 500mg을 포함한 메탄올 25ml 내의 아세트산무수물 2.5ml의 용액을 24시간동안 25℃에서 교반한다. 용매를 증발제거하고 잔류오일을 디에틸에테르에 녹이고 묽은 수성탄산나트륨용액으로 희석한다. 에테르층을 건조하고 용매를 증발시켜, 포말로서 생성물 550mg을 얻는다. 포말을 헥산 20ml로 부터 결정화하여, 융점이 153 내지 155℃인 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(아세톡시)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 230mg을 얻는다. 융점이 133 내지 135℃인 결정성 생성물 167mg을 이차로 수득한다. 두가지의 결정성 생성물을 모으고 분석한다.
원소분석(C26H43NO5)
이론치 : C, 71.00; H, 9.15; N, 2.96
실험치 : C, 71.21; H, 8.96; N, 3.06
m/e : 계산치 473; 실험치 473
[실시예 34]
dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-프로핀-1-일)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
트리에틸아민 1.5ml를 포함하는 메탄올 25ml 내의 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(-프로핀-1-일) 아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 500mg의 요액을 교반하고, 여기에 아세트산무수물 1.5ml을 5분에 걸쳐 적가한다. 적가가 끝난후, 반응 혼합물을 25℃에서 2일동안 교반한다. 반응용매를 증발제거하고, 형성된 오일을 디에틸에테르에 녹이고 수성 중탄산나트륨으로 세척한다, 에테르성 용액을 건조하고 용매를 제거하여 생성물을 오일로서 500mg 얻는다. 오일을 Woelm Activity I 실리카겔 25g 상에서, 디에틸에테르로 용출하여 크로마토그라피정제한다.
분획물을 모으고 농축건조하여, dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-N-(2-프로핀-1-일)-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 430mg을 얻는다.
원소분석(C29H44NO3)
이론치 : C, 76.50; H, 9.40; N, 3.19
실험치 : C, 75.60; H, 9.18; N, 3.28
m/e : 계산치 453; 실험치 453
[실시예 35]
dℓ-트란스-1-하이드록시-3(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N,N-디메틸-N-프로파길)암모늄-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 브로마이드.
브로파길 브로마이드 1.5ml를 포함하는 에탄올 25ml 내의 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-디메틸-아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 600ml의 용액을 환류온도로 가열하고 48시간동안 교반한다.
반응혼합물을 실온까지 냉각하고, 약 5ml로 농축한다. 혼합물을 디에틸에테르로 헥산으로 희석하면 생성물이 침전한다. 침전물로 여과로 모으고 융점이 104 내지 107℃인 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9-(N,N-디메틸-N-프로파길)-암모늄-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 브로마이드 625mg을 얻는다.
원소분석(C29H47VrNO2)
이론치 : C, 66.39; H, 8.76; N, 2.77; Br, 15.77
실험치 : C, 65.45; H, 8.42; N, 2.66; Br, 14.94
[실시예 36]
6aR, 10aR-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9R (및 9S)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란.
실시예 1에서와 같이, 6aR,10aR-1-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란-9-온 7.5g을 하이드록실아민 2.1g과 반응시켜 상응하는 광학적 활성옥심을 얻는다. 이렇게 형성된 옥심을 라니니켈 존재하에 수소와의 반응으로 환원시켜 6aR,10aR-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9R (및 9S) 아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란의 혼합물 1.49g을 얻는다. 트리에틸아민 10ml을 포함하는 메탄올 35ml 내의 후자의 화합물의 용액을 25℃에서 교반하고, 아세트산무수물 5ml을 10분에 걸쳐 적가한다.
반응혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하고 용매를 감압하증발제거한다. 물 10ml을 포함하는 디에틸에테르 501ml이 잔류오일을 녹인다. 수성 에테르용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 유기층을 분리하고 수용성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조한다. 용매를 증발시켜 백색포말 1.52g을 얻는다. 이렇게 형성된 생성물을 Woelm Activity I 실리카겔 100g을 채운 컬럼상에서 2회 크로마토그라피하고, 클로로포름 600ml, 클로로 포름내의 1/2% 메탄올 1000ml, 최종적으로 클로로포름 내의 1% 메탄올로 용출시킨다. 각 20ml를 포함하는 분획물을 모은다. 박층크로마토그라피로 확인할 때 1가지 성분으로 구성된 분획물을 모으고, 용매를 감압하에 증발제거하여 6aR,10aR-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵텔)-6,6-디메틸-9R-아세트아미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 287mg을 얻는다.
원소분석(C26H41NO3)
이론치 : C, 75.14; H, 9.94; N, 3.37
실험치 : C, 75.32; H, 9.77; N, 3.12
m/e : 계산치 415; 실험치 415
Figure kpo00019
크로마토그라피로 추가 분리하여, 6aR, 10aR-트란스-1-하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6-디메틸-9S-아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 591mg을 포함하는 분획물을 얻는다.
원소분석(C26H41NO3)
이론치 : C, 75.14; H, 9.94; N, 3.37
실험치 : C, 74.91; H, 9.99; N, 3.18
m/e : 계산치 415; 실험치 415
Figure kpo00020
[실시예 37]
0.9% 수성 염화 나트륨용액 250ml에 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1,2-디메틸헵틸)-9,6-디메틸-9-(N-에틸)아세트아미도-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 25mg을 녹이고 pH를 6 내지 7로 조절하여 주사로 투여되기 적당한 비경구 조성물을 제조한다.
[실시예 38]
미세하기 분쇄한 dℓ-트란스-1-하이드록시-3-(1-에틸-2-헥세닐)-9-하이드록시이미노-6a,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-6H-디벤조[b,d] 피란 10mg을, 아카시아 500mg, 나트륨벤조에이트 5m, 솔비톨 U.S.P용액 500mg, 나트륨사카린 5mg 및 바닐라 텅크 0.025ml과 혼합하여 경구투여를 위한 수용성 현탁액을 제조한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 다음 일반식(III)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하여, 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 식에서
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4인 알칸오일이고; R2는 탄소수 5 내지 10인 알킬 또는 탄소수 5 내지 10인 알케닐이고; R3는 수소 또는 메틸이고; Z는
    Figure kpo00022
    이며; (여기서, R4는 후술하는 바와 같다)
    R4는 하이드록시, 탄소수 1 내지 4인 알콕시 또는 탄소수 1 내지 7인 알칸오일옥시이다.
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