Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-amanodwubenizo|fc^d]piranu, zwiazków o dzialaniu prizeciiwibólowyim, porzeciw- depresyjnym, przedwiekowym i hipotensyjnym.Zwiazki te stanowia równiez cenne substancje przejsciowe.Znane sa liczne pochodne dwuibenraopiranów, uzyteczne jako leki o dzialaniu prizeciwdepresyj- nym, przeciwbólowym i przeciwlekowym. Dziala¬ nia takie wykazuja rózne hekisahydrodlwubenzo[b, d]pironiany-9 ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nx nr 3 928 598, 3 944 673 i 3 953 603, Na szczególna uwage, zaslu¬ guje dl-traos-l^hydrctoy-3-/l,l^dWiumetylohepttylo/- -6y6^dwumetylo-6,6aJ,84'0^1QaHhekisahydro-9H-dwu- benzo[b»d]pi«ranon-9 o nazwie zwyczajowej nabi- lone.Znane pochodne dlwuibenzopiraniu poddawano róznym modyfikacjom starajac sie odkryc nowe zwiazki o zwiekszonej uzytecznosci farmakologicz¬ nej lub nowych zastosowaniach. Jedynie kilka z tych modyfikacji polegalo na wprowadzeniu ato¬ mu azotu do czasteczki dwubenzopiranu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 886189 opisano pewne 1-amino-3- alkiilo-9-a]kilodwwbenzo|Jb,d]pirany o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwdepresyjnym, a w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 676 462 ujawniono pewna grupe 1-aminoalki- lo- i 3-aniinjoalkilodwuibenizo[byd]piiranó(w. Atom 10 15 20 25 azotu wprowadzono równiez do pierscienia C pew¬ nych zwiazków typu dwubenza[b/i]piranu, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 878219 ujawnia dwubenzo[b,d]pirany zawierajace atom azotu w pierscieniu C. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 888 946 ujaw¬ niono podobne, zawierajace atom azotu zwiazki heterocykliczne, w których jeldnak pierscien C jest raczej pieciioczlonowy, a nie szescioczlonowy. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 649 650 znane sa Wammoalkoksy/dwulben- zo[b4]pirany o dzialaniu zblizonym do zwiazków wymienionych powyzej.Wszystkie powyzej opisane zwiazki sa zblizone budowa, jako ze maja one w pierscieniu A pod¬ stawnik zawierajacy atom azotu. Nigdzie w lite¬ raturze nie podano informacji o hipotensyjnym dzialaniu tych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne 9-aminodwubenzo{b,d]piranu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkanodlowa o 1—4 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5—10 ato¬ mach wegla, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wizorze 2 albo oznacza grupe o wizorze 3, a takze addycyjne sole tych zwiazków z nietoksycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami oraz czwartorzedowe sole amoniowe tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie budowa od 120 658120 658 wszystkich wyzej wymienionych znanych zwiaz¬ ków, a mianowicie w ich czasteczkach z atomem wegla w pozycji 9 pierscienia C zwiazany jest bezposrednio atom azotu. Taki sposób podstawie¬ nia nie byl dotad znany, bajdz sugerowany. W li¬ teraturze nie ma równiez wzmianek na temat mozliwosci wytworzenia takich zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym, po czym wyodrejbnia sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli z nietoksycznymi farmakologicz¬ nier^opuszcz^Tnjtóir kwasami lub czwartorzedowej sol} amoniowej. , Okreslenie „gru|pa jjdkanoilowa o 1—4 atomach weila,l--OHiac^al^gruspej acylowa pochodzaca z kwa- sujjfarlboksylowfeigo i zawierajaca 1—4 atomy weg- la, np. grupe formylowa, acetylowa, propionylowa, n^butyrylowa i izobutyrylowa.R2 oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach weg¬ la lub grupe alkenylowa o 5-^10 atomach wegla.Okreslenia te maja znaczenie ogólnie pnzyjete w chemii dwilbenzopiranów. Pirizykladami „grup al¬ kilowych o 5—10 atomach wegla" sa gnupy o pro¬ stych lub rozgalezionych lancuchach alkilowych, takie jak grupa n-pentyiowa, n-heksylowa, n^hep- tyflowa, 1,1-dwiimetyloheptylowa, 1,2-dwumetylo- hepltyilowa, 1-etylooktylowa, l,yl-diwiumetylooktylo- wa, 1^2,3Jtrójmetyloheptylowa, l-propyiloheksylowa, izooktylowa, n^decyHowa itp. Okreslenia „grupa al¬ keny!owa o 5—10 atomach wegla" oznacza grupy o prostych lub rozgalezionych lancuchach alkeny- lowych, np. grupe 2^pentenylowa, 3-hekisenylowa, 5-heptenylowa, l,l-dwumetylo-2-heptenylowa, 1,2- -dwumetydoHl-heptenylowa, 2,3Jdwume!tylo-2-hep- tenylowa, l-etylo-2-okitenyilowa, 2-etylo-l-heplteiny- lowa, 2Hdecenyllowa, 1-nonenylowa, lnmetylo^l-no- nenylowa, itp.Zwiazki o wzorzie 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa aminami o takim stopniu zasa¬ dowosci, ze tworza one latwo sole addycyjne z kwasami i czwartorzedowe sole amoniowe. Nie¬ toksycznymi, fanmakologiczniie dopuszczalnymi so¬ lami takich zwiazków sa sole nie nadajace ami¬ nie znacznej toksycznosci, a zatem dajace sie sto¬ sowac w farmakologii w sposób analogiczny do sposobu stosowania amin. Addycyjne sole z kwa¬ sami wytwarza sie znanymi metodami, np. droga reakcji zasadowej aminy z kwasem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednimi i zazwyczaj stosowanymi kwasami sa kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siar¬ kowy i kwas fosforowy, a takze takie kwasy, jak kwas amidosulfonowy, kwas azotowy i kwas azo¬ tawy.Typowymi kwasami organicznymi sa kwas oc¬ towy, kwas szczawiowy, kwas mlekowy, kwas as¬ korbinowy, kwas maleinowy* kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas p-tolaienosiulfonowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas adypi¬ nowy, itp.Zwiazki o wzorze 1 bedace aminami trzeciorze¬ dowymi twonza latwo farmakologicznie dopusz¬ czalne czwartorzedowe sole amoniowe, np. droga reakcji ze srodkiem alkilujacym, takim, jak jodek metylu, bromek etyHu, chlorek n-butylu, jodek izopropylu, bromek allilu, dwumetylosiarczan, itp.Nalezy oczywiscie wziac pod uwage, ze nie jest ' 5 zazwyczaj mozliwe otrzymanie sold zwiazków o wzorze 1 w postaci oksymów lub amidów, gdyz atom azotu w takich zwiazkach nie ma dostatecz¬ nie zasadowego charakteru.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie acylujac ok- 10 symy, to jest 9-hydrotosyimino-heksahydroHdwu- benzo[b,d]pirany metoda podana przez Boar'a i wspólpracowników w J. Ghem. Soc., Berkin I, 1237 (1975). zgodnie z ta metoda poddaje sie ok¬ sym, np. l-hydroksy-3-izoheksylo-9-hydroksyimi- 15 no-ea^e^^OjlOa-heksahylo^-eHKlwubenJzotb^dlpi- ran reakcji z jednym ze znanych srodków acylu- jacych, np. z halogenkiem kwasu alkanokarboksy- lawego o 1—7 atomach weg)la lub kwasu fenylo- alkanokarboksylowego o 1—2 atomach wegla w 20 czesci alkanokarbonylowej, otrzymujac zacylowa- ny oksym, np. l-hydroksy-3-izoheksylo-9-acylokisy- imino-6ia,7^y9yli0gl0a-heksahydro-6H-dwubenzo[ib4] piran. Dalsze acylowanie takiego produktu prowa¬ dzi do powstania trójacylowego tetrahydro-dwu- 29 benzopiranu, majacego glównie postac izomeru A8, to jest l-acyloksy-9-dwuacyloaimiino-6a,7,1040a-te- trahydro-6H-'dwulbenzo[b,d]pirianu podstawianego w pozycji 3.Substancjami wyjsciowymi w reakcji wytwarza- 30 nia oksymów o wzorze 4 sa hydroksyloamina oraz pochodne 9-ketodwiubenzo[ib,d]pi^anu o wzorze 5, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazkami wyjisciowymi, których stosowa¬ nie w reakcji wytwarzania oksymów jest korzystne 35 sa zwiazki o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, np. l-ihydroksy-3-n-pentylo-6^6^dwu- metyllo-6,6a,7,8jlQ,iaa-heksahydro-9H-dwubenzoH[b, d]piranon-9, (lHhydxoksy-3Hn-oktylo-6,6-dwumetylo- 6^a,7Al|0Ata-heksahydro-9HHdwubenizo[b,d]pira- 40 nom-9, l-hydiroksy-3-yil^-dwumetyloheptylo/-6,6a,7j8^1(0,10a- -heksaihydro-9H-dwiubenzo[b,id]piranon-9, 1-hydroksy-3-/il ,2-dwumetylo^l-iheptenylo/-6,6-dwu- metylo-6,6a,7,8^0,10a-heksahydiro-9H-dwubenzo[b,d] *5 piranon-9, l-hydiroksy-3-^l-etyloheksylo/-6,6Hdwumetylo^6,6a,7, 8,10^10a-heksahydjro-9H- l-hydraksy-3-/14^dwumetyloheptylo/-6,&a,7,8,1040a- -;heksahydiro-9H-dwiubenzol0b^d]piranon^9, M i-hydroksy-3-/lJ2^-1xójmetylo^2-penltenylo/-6,6- -dwajmetylo-6,6a,7,8^1iO^Oa-helksahydro-9H- zo[b,d]jpiranon-9, itp.Nalezy zwrócic uwage na fakt, ze poniewaz zwiazki o wzorze 5 sa pochodnymi dwulbenza[b,d] w o calkowicie nasyconym pierscieniu C, posiadaja one izomery w zwiazku centrami asymetrii na atomach wegla w pozycjach 6a i lOa. Tak wiec zwiazki o wzorze 5 oraz otrzymane z nich zwiazki o wzorze 4, a zatem i zwiazki o wzorze 1, moga •o istniec w postaci izomerów 6a, lOa-cis i ©a, lOa- -trans, przy czym kazdy z tych izomerów jest ra- cematem, czyli para dl.Przykladowo, w zwiazku 6a, lOa-cis atom wo¬ doru w pozycji 6a i atom wodoru w pozycji lOa w moga znajdowac sie nad plaszczyzna pierscieniaV 5 120 658 6 lub pad plaszczyzna pierscienia. Takie dwa zwiaz¬ ki tworza mieszanine racemiczna cis-dl. Podobnie, w zwiazku 6a,10a-trans, atom wodoru w pozycji 6a moze znajdowac sie powyzej plaszczyzny piers¬ cienia, a altoni wodoru w pozycji lOa ponizej tej plaszczyzny lub odwrotnie. Takie dwa izomery tworza pare trans-dl. Zazwyczaj do wytwarzania zwiazków o wzorze 4 stosuje sie racemiczna mie¬ szanine 6a4(0a-cdis-hekisaihydro[b,d]piiranonu, to jest izomer dl-cis, albo racemiczna mieszanine 6ay10a- -traJiis-heksahydxcM±wuibea^a[lb,d]piranonu, to jest izomer dl-trans. Mozliwe jest jednak takze stoso¬ wanie optycznie czynnych zwiazków o wzorze 5, to jest d- lub 1-cis albo d- lub 1-trans, w wy¬ niku czego otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 o identycznej orientacji, jak zwiazek wyjsciowy.Poniewaz wszystkie mozliwe izomery istniejace w zwiazku z centrami asymetrii w pozycjach 6a i liOa posiadaja korzystne dzialanie fairanakologicz- ne, czesto korzystne jest stosowanie jako substan¬ cji wyjsciowej po prostu mieszaniny izomerów dl- Hcds i dl-trans. Stosowanie takich mieszanin race- micznych jest szczeg61nie wygodne ze wzgledu na fakt latwosci ich wytwarzania. Przykladami ko¬ rzystnych substancji wyjsciowych sa: dl-trans-1T-h^^ojtesy-3-VIl^^dwujmetyloheptyloy-e^- -dwumetylo-e^T.SjlOjlOa-heksahydro-SH-idwuben- zo[fo,d]ptijranon-$, dl-trans^l-hydroJcsy^3-/n-oktylo/-6^-dwumetyllo-6, Sa^^jlOAOa-heksahyo^o-gHHdjwiubenzopbjdlpiranon-a, dl-cisJlHhyidroksy-3-/nHdecylo/-&^a,7^,104iaa-heksa- hydro-^H-dwubenzoIibjdlpiranon-S i dl-cis-1-hydrcksy-3-yil ^ndwume(ty dwuimetylo-e^ajT^jilOylOa-heksahydro-^H-dwuben- zo[ityd]piraoon-9.Rózne zwiazki o wzorze 5, stanowiace substan¬ cje wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 4, sa albo znane, alibo latwe do wytwarzania znanymi metodami. Przykladowo, w opisach pa¬ tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 5918, 3 99)4 673 i 3 953 603 ujawniono duza licz¬ be dl-cis i dl-trans-heksahyidirodwiulbenzo[ib/i]piira- nonów-9. Wytwarzanie tych zwiazków opisano tak¬ ze w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki rur nr 3 507 885 i 3 636 058. Sposób syn¬ tezy róznych zwiazków, stanowiacych substancje wyjsciowe, opisali równiez szczególowo Archer i wspólpracownicy w artykule „Cannabiinoids 3.Synlthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. To- tal Synthesis of Nabilone" J. Org. Chem. 42, No. 13, str. 2277—2284 (1977).Jak stwierdzono powyzej, oksymy o wzorze 4 mozna wytwairzac poddajac reakcji zwiazek o wzo¬ rze 5 z hydroksyloamina. Amina ta jest na ogól dostepna w hanidlu w postaci addycyjnych soli z kwasem i moze byc stosowana przez dodanie za¬ sady do mieszaniny reakcyjnej w celu otrzymania wolnej aminy in situ lub po zobojetnieniu soli przed uzyciem wolnej aminy w reakcji. Gdy otrzymanie sie oksymy, zwiazek o wzorze 5 i hyd- roksyloamine poddaje sie reakcji w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, przy czym najko¬ rzystniej reakcje te prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku rozpuszczajacym oba zwiazki, takim jak me¬ tanol, etanol, woda lub ich mieszaniny. Reakcja przebiega do konca na ogól w ciagu okolo 0,5— 4, godzin, gdy prowadzi sie ja w temperaturze okolo 25—il00°C. Powstaly oksym wyodrebnia sie rozcienczajac po prostu mieszanine reakcyjna woda 5 lub wodnym roztworem kwasu i ekstrahujac ok¬ sym niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, np. eterem etylowym, benzenem, cMoroforanem, dwuchlorornetanem, octanem etylu, itp.Po odparowaniu rozpuszczalnika z ekstraktów io otrzymuje sie oksym zazwyczaj w postaci oleju lub stalej substancji, które, jesli jest to pozadane, mozna na ogól krystalizowac z takich rozpusz¬ czalników jak n-heksan i eter naftowy.Przykladami zwiazków o wzorze 1 wytwarza- !5 nych sposobem wedlug wynalazku sa: 1-acetoksy- -3-n-heptylo-9-N-izobutylo-heksanamido-6a,7,8,10a- Htetrahyofro-6H-dwubenzo[b^]piran oraz dl-cis-il- -propionoksy-3-n-heksylo-6,6-dwumetylo-9-N-izo- butylo-9-/propionamido-6a,7,8,10a^tetrahydro-6H- 20 -dwubenzo[b,d]piran.Zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, uzytecz¬ nymi ze wzgledu na ich dzialanie farmakologicz¬ ne, a takze jako substancje przejsciowe w pro- 25 cesie syntezy innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna sporzadzac pre¬ paraty farmaceutyczne, zawierajace co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 jako substancje czynna 30 i jeden lub wieksza liczbe rozcienczalników, nos¬ ników i zarobek oraz ewentualnie dodatkowo inne zwiazki farmakologicznie czyrme. Szczególnie ko¬ rzystnymi preparatami zawierajacymi zwiazki o wzorze 1 sa srodki hipotensyjne.» Preparatom zawierajacym zwiazki o wzorze 1 mozna nadawac postac odpowiednia dla wybra¬ nego sposobu podawania srodka. W przypadku podawania doustnego, zwiazek o wzorze 1 miesza sie z nosnikami, i rozcienczalnikami, takimi jak* 40 dekstroza, laktoza, mannitol, maslo kakaowe, mle¬ czan etylu, metyloceluloza, krzemian wapnia, skro bia ziemniaczana, celuloza mikrokrystaliczna, po- liwinylopirolidon, benzoesan potasu itp. Mieszani¬ ne taka mozna wykorzystac do formowania tab- 45 letek lub umieszczac ja w zelatynowych kapsul¬ kach. Alternatywnie, mieszanine mozna rozpusz¬ czac w cieczach, np. w lr0i°/o wodnym roztworze glikozy, izotonicznym roztworze solanki, wyjalo¬ wionej wodzie, itp. i podawac uzyskany preparat 50 dozylnie czyli stosujac wstrzykniecia. Roztwór taki mozna ewentualnie liofilizowac i przechowy¬ wac w wyjalowionych ampulkach, przywracajac mu poprzednia postac bezposrednio przed uzyciem przez dodanie wyjalowionej wody.M Jak stwierdzono powyzej, zwiazki o wzorze 1 maja róznorodne zastosowanie. Zwiazki te w jed¬ nej lub kilku standardowych próbach wykazaly dzialanie przeciwbólowe, przecdwjaskirowe, przeciw- depresyjne i przeciwlekowe, a takze dzialanie hi- •° potensyjne.Zwiazki o wzorze 1, stanowiace srodki uzytecz¬ ne w leczeniu nadcisnienia, leku, depresji, bólu, jaskry i zblizonych chorób, moga byc stosowane w leczeniu zwierzat i ludzi. Metoda leczenia nad- 65 cisnienia u ssaków z uzyciem zwiazków o wzorze9 mienie tetnicze knwi otrzymane w wyniku tlocze¬ nia elektrycznego oraz szybkosc tetna rejestro¬ wano na powielaczu (Grass) i z niego wprowadza- no do komputera. Królika umieszczono na stano¬ wisku i po uplywie 3'0 minut rozpoczeto kontrol¬ ny okres rejestracji, trwajacy 30 mioult. Nastep¬ nie clo zyly usznej podano zwiazek z przykladu i rejestracje kontynuowano w ciagu 120 minut.Wartosci sredniego cisnienia tetniczego oraz szyb¬ kosci tetna usredniano w przedzialach 10-minuto- wych w ciagu 120 minutowego okresu po podaniu lekarstwa.Poziom dawki badanego zwiazku ustalano w sto¬ sunku do poziomu minimalnego tak, aby otrzymac statystycznie istotne obnizenie cisnienia krwi (i< <0,O5). Badany zwiazek jest aktywny przy dawce 0,032 mgl/kg.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. dl-trans-il-acetoksy-3-/l^l-dwume- tyilofoepftyiW-6,6Hdwumetylo^ no/-6a,74l040a-teltrahydro-6H-dw^ •Roztwór 2,59 g dl4rans-l-hydrdksy-3-/l,l-clwu- mieJtylOhepltyllo/-(,6-dwumetylo^-hydiioksyiimino-6a, 7,B,li0A0a-heksahydiro-6H^dwulbenzo[ib/i]piiranu w 25 ml bezwodnika octowego i 75 ml pirydyny miesza sie w atmosferze azotu i temperaturze wrzenia pod chlodnica zwmotna w ciagu TA. godzin, chlodzi do temperatury pokojowej ii odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego i 50 ml wody, miesza w ciagu godziny, przesacza i oddziela warstwe • wodna. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie In kwasem solnym, woda i 10 658 10 nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,75 g oleju ciemnej barwy, który chaxwnatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego Woelm Activity • I 5 stosujac jako eluent mieszanine heksanu i ete¬ ru etyllowego (1: 1). Frakcje zawierajace zadany produkt laczy sie i odjparowuje do sucha otrzymu¬ jac 342 g glównie dl-l-acetoksy-3Vil,l-dwumetylo- heptylio^-ejO-tdwumietylo-S-i/N^^dwuacetyloamiino/- 10 -6a,7,10jl0a-tetraihydiro^6HHdwubenzo[b^d]piranu z niewielka domieszka zwiazku A9.Widmo masowe: m/e obliczono 497, stwierdzono 497. 15 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aimi- nodwiulbenzoDbjd]piranu o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla 20 lub gonupe alkenyilowa o 5—10 atomach wegla, R* oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 albo oznacza grupe o wzorze 3, w których R7 i R8 oznaczaja grupy al- kanoilowe o 1—7 atomach wegla, a takze addy- 25 cyjnych soli tych zwiazków z nietoksycznymi, far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami oraz czwar¬ torzedowych soli amoniowych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, 30 poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym, po czym wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 1 w po¬ staci wolnej zasady lub addycyjnej soli z nietok¬ sycznymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasa¬ mi lub czwartorzedowej soli amoniowej.120 658 Wrr- K..S7 N N X Wzór 2 Wzór 3 NOH Wzór 4 Wzór 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 8, 296/83 Cena 100 zl PL PL PL