PL88953B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL88953B1
PL88953B1 PL1972154331A PL15433172A PL88953B1 PL 88953 B1 PL88953 B1 PL 88953B1 PL 1972154331 A PL1972154331 A PL 1972154331A PL 15433172 A PL15433172 A PL 15433172A PL 88953 B1 PL88953 B1 PL 88953B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
residue
formula
general formula
alkyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
PL1972154331A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL88953B1 publication Critical patent/PL88953B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30Phthalazines
    • C07D237/32Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications

Description

Przedmiotem wynalazku fiest sposób wytwarzania nowych cennych farmakologicznie, zasadowo pod¬ stawionych pochodnych l/2H/-rfitalazynonu, o wzo¬ rze ogólnymi 1, w którym R' 'oznacza reszte o wzo¬ rze -N przy czym R" oznacza reszte alkilo- .H" wa, ewentualnie podstawiona przez nizsza reszte alkotosyllowa, -reszte alkiloaminowa z nizszym al- kilem, -grape hydroksylowa lufo acyloksylowa, reszte 10 cykloalkilowa zawierajaca 3 lufo 6 atomów wegla, reszte alkenylowa lufo reszte benzylowa albo fene- tylowa, a R"' oznacza reszte alkilowa, przy czym raszity R" i R'" lacznie posiadaja .2—ilO atomów wegla; lufo zwiazana poprzez atom azotu reszte pirolidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy, mor- foliny, tiomorfdliny lufo pierscienia piperazynowe- go, Jprzy czym Kirugi atom azoJtu pierscienia pipe- razynowego «moize byc podstawiony przez nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa z nizszym alki- lem lub acylcksyalkilowa z nizszym alkilem, Rt oznacza wodór,, gruipe metoksy, która korzyst¬ nie moze wystepowac w pozycji 6,7-, 7,8-, lufo 5,6,7-, R2 oznacza wodór, grupe alkilowa lub aralkilowa, R3 oznacza grupy alkoksylowe o 1—4 atomach 25 wegla, m oznacza liczby 1,2 luib 3 a n oznacza liczby 2 lub 3.Pochodne l/2H/-[Etalazynonu o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna- 30 czenie wedlug wynalazku uzyskuje sie w (ten spo¬ sób, ze l/2H/-fitalazynon o Wzorze ogólnym 2, w którym R1? R2 i n rmaja podane powyzej zna¬ czenie, R jest takie samo jak R' lub — w przy¬ padku, gdy R' zawiera grupe acyloksylowa o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R3 i m imaja wytzej po¬ dane znaczenie, R imoze takize oznaczac reszte hydroksylowa stojajca przy weglu |3, acyluje sie za pomoca kwasu alkoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym R3 i ¦¦m maja wyzej podane znaczenie, lub jego pochodnej funkcyjnej, ewentu¬ alnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Jezeli stosuje sie produkty wyjsciowe, w któ¬ rych reszta aminy R, zwiazana poprzez atom azo*- tu, zawiera grupe hydroiksyalkilowa, to przy uzy¬ ciu 2 moli kwasu alkoksylbenzioaisowego lub jego pochodnych funkcyjnych powstaja odpowiednie diwuestry.Acylowanie przeprowadza sie na ogól w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempera¬ turach miedzy 0°C, korzystnie 40°C i temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Jako ofoojejtne rozpuszczalniki organiczne wcho¬ dza np. w rachube: benzyna o przedziale tempe¬ ratur wrzenia 60—fl00°C, chloroweglowodory jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorometan, trójchloroetylen, eter, jak nip. eter etylowy, eter dwuizopropylowy, czterowodorofuran, dioksan, ke¬ tony jak ace)ton, dwuetaloketon, benzen i pochod¬ ne benzenu jak toluen, ksylen, monochlorofoenzen, 88 953[ 88 953 3 zasady heterocykliczne (jak pirydyna, lub chinoli¬ na, JH-rzejd. aminy aromatyczne jak np. dwu- metylo- lub dwuetaloanilina.Jezeli jako odczynnik acylujacy stosuje sie sam kwas alkoksybenBoesowy wówczas powstajaca w czasie reakcji wode celowo jest oddestylowywac azeotropowo.Acylowanie korzystnie prowadzi sie za pomoca funkcyjnej pochodnej 'kwasu alkoksybenzoesowego jak np. halogenku kwasowego, zwlaszcza chlorku kwasowego. W przypadku itym, w celu wychwy- tania chlorowcowodoru, powstajacego w czasie re¬ akcji, wprowadza sie do wsadu reakcyjnego srodek wiazacy kwasy ijak np. weglan metalu alkalicz¬ nego lulb ziem alkalicznych, (tlenek magnezu, ko¬ rzystnie jednak organiczna zasade, zwlaszcza amine trzeciorzedowa jak np. trójmetyio-, trójetylo- lub frrójtoufylo-amine lulb równiez pirydyne.Na ogól reakcje prowadzi sie tak, ze do roz¬ tworu lulb zawiesiny materialu wyjsciowego i srodka wiazacego kwasy w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, wkrapla sie podczas mieszania, w nis¬ kiej temperaturze, korzystnie w temperaturze po¬ kojowej, srodek acylujacy, korzystnie chlorek kwa¬ sowy i miesza nastepnie dodatkowo przez 1!—5 godzin, a w celu doprowadzenia reakcji do konca gotuje sie podczas mieszania, pod chlodnica zwrot¬ na, przez 5-H20 godzin.Przerób reakcji nastepuje nastepnie w znany sposób. Reszta R' wywodzi sie od II-rzed. amin, które w iswojej budowie zawieraja element R"-N- -R"'. W szeregu alifatycznym sa to mono i dwu- aminy jak dwualdloamony, alkiloalkenyloaminy, alkilenodwuamdny, hydroksyalkiloaminy i alkoksy- adkiloaminy.Takimi aminaimi sa np.: dwuimetyloamina, dwu- etaloamina, allilonietyioamina, N,N-dwuetyloHN'- -metyloefcylenodwuamina, (NJN-dwuetylo-iN'-metylo- Hpropylenodwuamina, N-metyloetanodoaniiny, N- -mdtylo-propanoloamina, N-izoprqpyle-etanoloaimi- na, N-butyloetanoloamina, N^benzyloetanoloami¬ na, N-metyiometoksy-propyioamina, N-metyloetok- sypropyloamina. Aminami cyikloaiifatycznymrt, .z których imoze wywodzic sie R' sa np.: N-metylo-cyklopro^yloamina, N-metylo-cyklohek- "syloamina.Aminaimi szeregu aralifatycznego, z których mo¬ ze wywodzic sie R' sa np. fenyioalkilo-alkiloamdna jak benzylometyloamina, fenetylometyloamina.Heterocyklicznymi zasadami azotowymi, z których moze wywodzic sie R' sa np.: 5-, 6- i 7^czlonowe heterocykliczne zasady azotowe, jak pirolidyna, morfolina, tiomorfolina, piperydyna, N-imetyio- -piperazyna, N-fenylopiperazyna, N-/p-hydiroksy- etylo/-piperazyna, N-/Y-hydroksypropylo/-piperazy- na, szesoiom^tylenoknina.. Potrzebne do tego celu jako produkty wyjsciowe 2-Y-amino-P-hydroksyp«ropylo-ilyl2H/-{ftalazynony mozna wytwarzac róznymi, znanymi sposobami.Uzyskuje sie je wiec przez kondensacje podstawio¬ nej grupa Y-^hlorowco-P-hydroksypropylowa, po¬ chodnej l/2H/-fitalazynonu o wzorze ogólnym 5 lub jej odpowiedniego zwiazku epoksydowego z amina io drugorzedowa o wzorze ogólnym RH albo przez reakcje l/BH/-ftalazynonu o wzorze ogólnym 6 z Y-chlorowco-P^hydroksypropyloamina^o wzorze o- gólnym Hal-OH2-CH/OH/HCH2-R aHfbo przez cykli- zacje kwasu o-acylofoenzoesowego o wzorze ogól- nym 7 z Y-amino-P-hydrolklsypropylohydrazyna o wzorze ogólnym R-CH2JCH/OH/^H2-.Nn-NiH2.Pochodne l/2H/-!ftalazynonu wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa wartosciowymi srodka¬ mi leczniczymi, maja one specyficzne dzialanie roz- szerzajace naczynia wiencowe i sa pod tym wzgle¬ dem lepsze od znanych substancji tego rodzaju.Badania farmakologiczne dzialania rozszerzaja¬ cego naczynia wiencowe przeprowadzono na psach na podstawie zmian cisnienia tlenu we krwi na¬ czyn wiencowych metoda opisana przez W.K.A.Schapera i wspólpracowników ([patrz W.K.A. Scha- per, R. Honneux i J. M. Bogaard: „"Olber die kon- tinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venosen Coronarblut", Naunyn — Scnmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 245, 382—389 (1963)).Znajdujacym sie pod narkoza i oddychajacym samo¬ dzielnie zwierzetom podawano badane preparaty dozylnie. Przy takim sposobie przeprowadzania doswiadczen wywolane przez substancje badana rozszerzenie arterii wiencowych i zwiazane z tym zwiekszenie przeplywu wiencowego prowadzi do wzrostu cisnienia tlenu w krwi naczyn wienco¬ wych. Pomiar cisnienia tlenu wykonywano metoda polarograficzna przy uzyciu elektrody platynowej wedlug Gleichananna-LuJbbersa (patrz. U. Gieich- mann i D.W. Luibbers: „Die Messung des Sauerstof fdruckes in Sasen und Fliissigkeiten mit der Platin- -Elektrode unter besonderer Benicksichtigung der Messung im BluJt", Pfiigers Anch. 271, 431—455 (1960). Czestotliwosc .uderzen serca okreslono w spos6b ciagly metoda elektroniczna na podstawie maksimów systolitycznych cisnienia krwi w arte¬ riach. Cisnienie krwi w arteriach mierzono w zna¬ ny sposób za pomoca elektromanometru z opaska Statihema w arterii udowej.W tablicy I zestawione sa wyniki przeprowadzo¬ nych badan farmakologicznych. Zwiazki badano w kazdym przypadku w postaci chlorowodorków. 40 45 5088 953 6 Tablica I Preparat zwiazek 1__ 2-[Y-pirolildy(no-|3-/3,4,5-trój- metoksyfeenzoksy/propylo]- -5,6,7-trójmetoksy-l/2H/-fta- lazynon 2-[Y-KiwuetylOaTiiino-|3-/3,4,5- -tr6jmetoiksylbenzoksy/-propy- lo]-5,6,7-tr6jmetóksy-a/2H/- -ftalazynon 2-'[Y-/N-(metylo-'N-imetoksy- prapyloamino/-|3-/S,4,5-tró^me- toksybenzoksy/^propydoJ-5,6,7- -trójmetoksy-l/2H/-fltalazyinon 2-[Y-morfolino-p-/3,4,5-tród- metoksylbeinzokisy/^propylo]- 1 "-5,6,7^trójim€itokisy-l-/2H/Hfta- lazynon 2-[Y-mortfoii)ii'0-j5-/3,4,5-tr6j- etoksytoenzokBy/Hpropylo]- -5,6,7-tr6jmefofcsy-l/aH/-ffta- lazynon ^-[Y-mortfolino-P-/3,5^dwu- etoksy-4-n-lbutokisybenziolksy/- -propylol-S^-ltrójmetoksy- -l/2H/-iftalazynon 2-[Y-/4'-P-3,4,5-trójnietoksy- ibenzoiksy/-propylo]-5,6,7-trój- mettoksy-l/2H/-iftaliazynon 2-i[Y-/N-metylo-(N-cyklohek- syloaimino/-p-/3,4,5-trójime(to- tasybenzoksy/-propylo]-5,6,7- -tTÓjmetoksy-l/2H/-ftalazynon 2-{Y-/4'-metylopiperazyno-{l']T -P-ZSAS-ltrójmetoksy^beozo- fcsy/-^ropylo]-<5,6,7-trójmeto- Jksy-l/2H/-ftalazynom 2- [Y-/N-metylo^N-benzylo- aminó/-P-/3,4,5-'tr6jme)tokisy- benBoksy/-propylo]-5,6,7-trój- me»toksy-l/2H/-ftai]iazynon 2-(Y-/perhydroazepinylo-[r]- -P-/3,4,5-tróflm€ftokl5ylbenzo- ksy/-propylo]-S,6,7-trójmeto- ikisy-l/2H/-ftalazynon 2-[YHPiperydyno-P-/3,4,54;rój- me-toksybenzoksy/-propylo]- -5,6,7-tr6j'metoksy-l/2H/-fta- lazynon Substancja porównawcza: 3-/Y-dwue»tyloaimdno-P-hydro- ksypropylo/-4-"metylo-7-etok- sy-karbonylo^metoksykuma- ryna wedlug francuskiego.BSM 5019 i « LD do¬ zylnie g/kg ma¬ sy myszy 2 0,0675 0,06 0,04 0,14 0,14 0,115 - 0,1 0,12 0,13 0,1 Dawka mg/kg dozylnie 3 0,1 0,05 l 0,05 0,1 0,1 0,1 0,05 0,05 0.1 V, M. 0,05 0,1 0,1 2,0 Maksymalny przyrost cisnienia tlenu we krwi na¬ czyn wiencowych w % 4 +40 +66 +41 +105 +106 +134 +108 i +43 +41 +83 • +37 +100 +118 w minu¬ tach 90 50 S 55 70 35 55 ~ 65 Maksymalna zmiana czestotli¬ wosci uderzen serca w % __6 • +39 — +28 —4 —21 +4 +15 +39 +7 — — +22 w minu¬ tach 7 90 — 45 §5 -30 5 — — 55 r Maksymalna zmia¬ na cisnienia krwi (systolityczne/dia- stolistyczne) w* 8 -10/-10 -3/+0 — -24/-15 — -12/-26 +S/-6 -10/-31 — -10/-5 ' — -9/-23 w minu¬ tach 9 ' 90 3 — 55 __ 557 Przyklad I. 37,9 g (0,1 mola) 2-/Y-moTt6oldno- -|5-hydroksy|proipylo/^5,6,7-trójlmetoksy-l/2H/-ftala- zynonu rozpuszcza sie w 400 ml chloroformu i do¬ daje sie 11,1 g (0,11 mola) trójetyffoaminy. Nastep¬ nie wkrap/la sie mieszajac w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 30 min roztwór 25,3 g (0,11 mola) chlorffen 3,4,!M;rójmetolksybenzoi{lu w 80 ml chlo¬ roformu i miesza sie w ciajgu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Ogrzewa sie do wrzenia i miesza przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod (próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie mieszajajc w rozcienczonym kwasie solnym. Uzys¬ kany w ten sposób roztwór przesacza sie, tak aby byl klarowny. Wodny roztwór w kwasie solnym alkalizuje sie nastepnie przez dodanie stalego weg¬ lanu potasowego i rozpuszcza wydzielajacy sie pro¬ dukt reakcji w octanie etylu. Po wysuszeniu nad weglanem (potasowym uzyskuje sie wprowadzajac suchy gazowy eMorowodór do roztworu w octanie etylu — chlorowodorek 2-(Y-morfoilino-iP-/3,4,5- -trójmetoksy(benzoksy/-propylo]-5,6,7-trójmetoksy- -l/2H/-tfltaIazynonu (wzór 8) w poefcaci bezbarwnych krysztalów 0 temperaturze topnienia 194—196°C.Wydajnosc: 48 g ,(78,6% teorii).Uzyty jako produkt wyjsciowy 2-/Y-morfolino-P- -hydroksylpropylo/-5,6,7-tirójimetoksy-il/2H/-ftaaazy- non mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: Do roztworu 7 g (0,1 mola) metylami potasowego w 120 ml metanolu wprowadza sie w temperaturze pokofBWej mieszajat 23,6 g (0,1 mola) 5,6,7-trój- metote6y-'l/2H/-ftalazynonu. INaistepriie odparowuje sie pod próznia do sucha i z uzyskanej soli po¬ tasowej sporzadza sie zawiesine w 300 ml nego toluenu.Do zawiesiny wkrapfla sie roztwór 19,8 g (0,11 mola) N-/Y^hloro-|3-hydroksypropylo-morfoliny w 40\ml [bezwodnego dwumetylosulfotlenku i miesza przez, noc w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu miesza sie mieszanine reakcyjna z woda i oddziela warstwe toluenowa,- Faze toluenowa ekstrahuje sie wielokrotnie rozcienczonymi kwasem solnym.Polaczone roztwory w kwasie solnym przesacza sie, tak aby klarowne, a nastepnie alkalizuje sie weg¬ lanem potasowym. Wytracona zasade rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Pozostalosc po odparowa¬ niu chlorku metyilenu krystalizuje sie z octanu etylu. Uzytekuje sie w ten sposób 2-/v-morfolino- -P^hydrok$ypropyilo/-5,6,7-tirójmet'oiklsy-l/2H/-!ftala- zynon w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 1108—109°C Wydajnosc: 30 g (79% teorii).Tensam pólprodukt mozna 'takze uzyskac wedlug nas tepujacego przepisu: Sporzadza sie zawiesine 24 g (0,1 mola) aldehy- dokwasu 3,4,5-trójmetdksyftalowego w 300 ml wo¬ dy i dodaje 17,5 g (tyl mola) Y-morfoliino-P-ihydro- ksyprofrylohydrazyny. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia i miecza przez 2 godziny w temperaturze 100o,C. Po ochilodzeniu produkt reakcji odsacza sie, przemywa woda i suszy pod próznia. Wydajnosc produktu o temperaturze 108°C; 28 g (73,8% teorii).Przyklad II. 42,2 g <(0,1 mola) 2-[Y-/4'-(3-hydro- ksyetylopiperazyno[r]/-p-hydroksyproipylo]^5,6,7- l«S3 S -trójmetoksy-'l-/i2(H/-ftalazynonu rozpuszcza sie w 300 -ml bezwodnego chloroformu i dodaje sie 30,3 g (0,3 mola)' trójetyloaminy. Nastepnie 'Wfcrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej roztwór 69 g (0,3 mola) chlorku 3,4,5-trÓjmetoksy ml bezwodnego chloroformu i miesza przez 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie do wrzenia i miesza .przez 10 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po ochlodzeniu odparowuje (sie mie- 19 szanine reakcyjna pod próznia i rozpuszcza pozo¬ stalosc w rozcienczonym -kwasie solnym. Uzyskany w ten sposób roztwór przesacza sie, tak aby byl klarowny. Wodny roztwór w kwasie solnym alka¬ lizuje sie nastepnie przez dodanie stalego wegla- nu potasowego i rozpuszcza wydzielajacy sie pro¬ dukt reakcji w octanie etylu. Po wysuszeniu nad weglanem potasowym uzyskuje sie — wprowa¬ dzajac su'chy gazowy chlorowodór.do roztworu w octanie etylu — dwuchiorowddorek 2-[Y-/4'-0-3r4,5- -trójmetoksylbenzoksyibenzoksyetyto-po^ -P-/3,4,5-trójimetotesyfoienzo^ metoksy-l/2H/-ftalazynonu (wzór 9) w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 199°C.Wydajnosc: 57 g {fl4,6Vo teorii). — Uzyty jako produkt wyjsciowy 2-[Y-/4'-p-*hydro- ksyeltylopi(perazyno/I,]/-P-,hydroksypropylo]-56f7- -trój nastepujacy sjposób: 29,2 g (0;l mola) 2-/2',3'-epokBypropylo/-5,67- -trójmetoksy-l/2H/-ftalazynonu i 39 g (0,3 imola) N-P-hydroksyetylopiperazyny rozpuszcza sie w 250 ml alkohclu i nastepnie miesza przez 12 godzin pod chlodnica zwrotna; Z klarownego roztworu u- suwa sie pod próznia rozpuszczalnik i nadmiar N-p-hydroksyetylopiperazymy. Pozostalosc przetoy- sitalizowuje sie z octanu etylu. Uzyskuje sie w ten sposób 2-[Y-/4'-P-hydrofesyetylop'iperazyno{I']/-P-fhy- droksypropylo]j5,6,7-'trójmetokisy-iyi2H/-ifftalazynon w pofiitaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze 40 topnienia 11!1-412°C. Wydajnosc: 32 % (76% teorii).Taki sam produkt uzyskuje sie przez przerea- gowanie w znany sposób 2-/3'-chloro-2'-hydrolksy- propyIo/-5^,7-trójmetoksy^lA2H/-ftalazynonu, wy¬ tworzonego przez przylaczenie chlorowodoru do 45 2-/2,,3'-epofesypropylo/-5,6,7-trójmetoklsy-l/2H/-!fftaIa- zynonu, N-P-hydroksyetyHopiiperazyna.Potrzebny Jako pólprodukt 2-[2',3'-epoksypro- pylo/-5,6,7-tró3lmetoksy-l/2H/-!ftalazynon uzyskuje sie przez reakcje 5,'6l7-trÓjimetoksy-l/2H/-tftaIazy- 5a nonu z epichlorohydryna wedlug nastepujacego przepisu: 23,6 g (0,1 mola) 5,6,7^trójmetoksy-l/2H/^ftalazy- nonu rozpuszcza sie w 100.ml dwumeitylosulifotlien- ku i dodaje sie 11,2 g i(0,l mola) trzec, (butótósypo- 55 tasu. Miesza sie przez 2 godziny w temperaturze —3S°C i dodaje 30 g (0,824 mola) epichlorohydry- ny. Po 12 godzinach mieszania w temperaturze po¬ kojowej wylewa sie mieszanine reakcyjna do 800 ml wody. Nastepnie ekstrahuje sie mieszanine re- 60 akcyjna kilkakrotnie octanem etylu. Polaczone eks¬ trakty przemywa sie najpierw .rozcienczonym lu¬ giem sodowym, a nastepnie woda. Po wysuszeniu odparowuje sie faze organiczna pod próznia. Po¬ zostalosc przekrystalizowiuje sie z benzyny. Uzys- 65 kuje sie w ten 'sposób 2-/2',3'-epokisypropylo/-5,6,7-Sg§53 Tablica II 1* /Hi/n / H H H 6,7-/OCH3/2 6,7-/OCH3/2 7,8-/OCH3/2 ,0,7-/QCHj/s j R* H -CH8 -CH2C6H5 1 H H H ' H H H H H H 1 ^ H H H It wzór 11 • » » -W/C2H5/2 „ » -N/dHa/CHjjCHa CH^OCH3 ^N/CH3/CH2^CH=CH2 -ar/CH,ycH2CA wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 15 Temperatura f topnienia * 120° [ 172* E 142° *° oleisty [ 75° 54* f 1 60* oleisty f 68° 120° 123° 93° 121° | Tablica III /Rl/n 1 n 1 H H H 6,7-/OOH3/2 " 7,8-/OOH3/2 ,6,7-/OCH3/3 » 11 " » u 1* 11 ,6,7-/OCH3/3 1 a 11 11 R2 2 H -CH3 -CH2C6H5 H H H H H H H H H H H H H H H /Rs/m 3 3,4,5-/OCH3/3 i 11 a a a a a n a a » a 3,4,5-/OCH8/3 3,4,5-/OC2H5/3„ 3fi-JOCHJ^- 3,4,5-/OC2H5/3 R' 4 wz6r 11 a a a -N/C2H5/2 a a N/CH3/CH2CH^CH2OCH3 N/CH3/-CH2-CH=OH2 N/CH3/CH2C6H6 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór li wzór 11 wzór 17 Temperatura topnienlia (chlorowo¬ dorki) 140° 1/34° 132° 160° 139° 92° (z rozkladem) 191° 156° 73° (z rozkladem) 92° (z rozkladem) ° (z rozkladem; 139° 185° 87° 138° 179° 150° 143° -trójmetoksy-l/2H/-tftalazynon w postaci (bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 107— 108°O. Wydajnosc: 21 Analogicznie do sposobów podanych w czesci dru¬ giej i trzeciej przykladu I i II mozna wytwarzac nastepujace produkty wyjsciowe o ogólnym wzorze , których znaczenie symboli /Ri/n, R2 i R', a takze temperatury topnienia podano w tablicy II.W analogiczny sposób, jak w czesci pierwszej przykladu I i II mozna z powyzszych produktów wyjsciowych przedstawionych w "tablicy 2 wytwa- 55 rzac nastepujace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, o Oigólnyim wzorze 1, których znaczenie symboli /Ri/n, R2, /Rs/m5 R' i tempera¬ tury 'topnienia podano w tablicy III.K-c_o_ WZ0R388 953 (R^, COOH WZÓR 4 (R.)n-+ /N— CH2 CH(0H)CH2 Hal 0 WZÓR 5 WZÓR 6 ch3o- OCH, WZÓR 888 953 CH30 CH30 OCH3 H /N—CH—CH—CH—N V-CH—CH—O—CO-(' ^—OCH, I O I CO CH3O' J ^OCH3 OCH3 WZÓR 9 OCH, (R.)n- WZÓR 10 N^N^N —1CH2—CH CH2 R' II L —N O -N(CH3)—( H wzór n WZÓR 12 r —N V r N WZÓR 13 WZÓR f4 WZÓR 15 —N k—CH, WZÓR 16 Bltk 633/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl -< WZÓR 17 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zasadowo podsta¬ wionych pochodnych /l/!2H/-if)talazynonu o wzorze /R" 1, w którym R' oznacza reszte o wzorze -N \R'"88 953 li przy czyim R" oznacza reszite alkilowa ewentualnie podstawiona przez nizsza reszte alkoksylowa,. resz¬ te alkiloaminowa z nizszym alkilem, grupe hy¬ droksylowa lulb acyloksylowa, reszte cykloalkilowa zawierajaca 3 lulb 6 atomów wegla, reszte alkeny- lowa lufo benzylowa lub fenetylowa, a R'" ozna¬ cza resizte alkilowa, przy czym reszty R" i R'" lacznie posiadaja 21—ilO aitomów wejgla, lufo zwia¬ zana poprzez atom azotu reszte pirolddyny, pipery- dyny, szesciometylonoiminy, morfoliny, tiomorfoli- ny lufo pierscienia piperazynowego, przy czym drugi aftom azotu pierscienia piperazynowego, moze byc podstawiony przez nizsza grupe alkilowa, hydro- ksyalkilowa z nizszym alkilem lub acyloksylowa z nizszym alkilem, Ri oznacza wodór, grupe me- 10 12 toklsy, która korzystnie moze wystepowac w po¬ zycji 6,7-, 7,8- lulb 5,6,7, R2 oiznacza wodór, grupe alkilowa lub aralkilowa, R3 oznacza grupy alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla, m — liczby 1,2 lub 3, n — liczby 2 lub 3, znamienny tym, ze 1/2H/- -ftalazynony o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 i n maja wyzej podane znaczenie, R=R', lub w przypadku gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o ogólnym wzorze 3, w którym Rs i m maja wy¬ zej podane znaczenie, R imoze takze oznaczac resz¬ te hydroksylowa stojaca przy weglu (3, acyluje sie kwasem alkbksyfoenzoesowym o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i m maja wyzej podane znaczenia, lub jego halogenkiem, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwaisy. CH2 CH CH2 R' WZÓR1 ^^\r/N—CH,—CH—iCH,R OH WZÓR 2 ,R* PL PL PL
PL1972154331A 1971-03-27 1972-03-25 PL88953B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712114884 DE2114884A1 (de) 1971-03-27 1971-03-27 Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL88953B1 true PL88953B1 (pl) 1976-10-30

Family

ID=5802944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972154331A PL88953B1 (pl) 1971-03-27 1972-03-25

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3845052A (pl)
AT (1) AT313290B (pl)
BE (1) BE781299A (pl)
CH (1) CH574938A5 (pl)
DD (1) DD98676A5 (pl)
DE (1) DE2114884A1 (pl)
FR (1) FR2132079B1 (pl)
GB (1) GB1365770A (pl)
HU (2) HU164008B (pl)
NL (1) NL7204029A (pl)
PL (1) PL88953B1 (pl)
SU (1) SU428602A3 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665181A (en) * 1984-05-17 1987-05-12 Pennwalt Corporation Anti-inflammatory phthalazinones
ATE49205T1 (de) * 1984-09-14 1990-01-15 Asta Pharma Ag Substituierte benzylphthalazinon-derivate.
ES2031813T3 (es) * 1985-11-11 1993-01-01 Asta Pharma Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-bencil-1-(2h)-ftalazinona.
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
PT2377557T (pt) 2004-11-24 2017-02-07 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DD98676A5 (pl) 1973-07-05
SU428602A3 (ru) 1974-05-15
NL7204029A (pl) 1972-09-29
HU164008B (pl) 1973-12-28
BE781299A (fr) 1972-09-27
US3845052A (en) 1974-10-29
FR2132079A1 (pl) 1972-11-17
FR2132079B1 (pl) 1975-04-25
GB1365770A (en) 1974-09-04
CH574938A5 (pl) 1976-04-30
HU164874B (pl) 1974-05-28
AT313290B (de) 1974-02-11
DE2114884A1 (de) 1972-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3850941A (en) 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines
US3282938A (en) 3-tertiary aminoloweralkyl-4-lower alkyl or phenyl-7-lower carbalkoxy lower alkyl or carboxy lower alkyl coumarins
US3635982A (en) Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
EP0594702B1 (en) Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
PL110654B1 (en) Method of producing new ethers of hydroxy-benzodiheterocyclic compounds
IE67808B1 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines compositions and use thereof
PL88953B1 (pl)
PL91729B1 (pl)
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
DK159969B (da) Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem
JP3226920B2 (ja) 1,2−ジチオール−3−チオン誘導体に基づく治療組成物
PL135871B1 (en) Method of obtaining quinoline derivatives
JPH02172973A (ja) テトラリン誘導体
CN102724975A (zh) IRE-1α抑制剂
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
CS202083B2 (en) Method of producing novel derivatives of benzopyran
JPS5562064A (en) Isatin derivative
PL144821B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of iminotriazolidine
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
AU5160999A (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
PL132131B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one
JPS604173B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製法
CA1159828A (en) Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
JPS584020B2 (ja) シンキナイソキノリンルイ