CS207769B2 - Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans - Google Patents
Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans Download PDFInfo
- Publication number
- CS207769B2 CS207769B2 CS791087A CS108779A CS207769B2 CS 207769 B2 CS207769 B2 CS 207769B2 CS 791087 A CS791087 A CS 791087A CS 108779 A CS108779 A CS 108779A CS 207769 B2 CS207769 B2 CS 207769B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyran
- hydroxy
- alkanoyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical class C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3COC2=C1 SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGZXBZMKUMYAOJ-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyimino-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-7,8,10,10a-tetrahydro-6aH-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound OC1=CC(=CC=2OC(C3C(C21)CC(CC3)=NO)(C)C)C(CCCCCC)(C)C LGZXBZMKUMYAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GECBBEABIDMGGL-UHFFFAOYSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3C21 GECBBEABIDMGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- -1 acyl radicals Chemical class 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran hydrobromide Chemical compound O1CC=CC=C1.Br KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 4ah-benzo[c]chromen-9-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C(N)C=C3)C3=COC21 FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical compound C1CCCC2C3=CC(N)=CC=C3COC21 YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromene Chemical class C1=CC=C2C3CCCCC3OCC2=C1 KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FWOUXEOZDQKUTR-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-9-ethoxyimino-6,6-dimethyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1C(=NOCC)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCCCCCCC)=CC(O)=C3C21 FWOUXEOZDQKUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZZSIPYQQFGLL-UHFFFAOYSA-N 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=C2C3CCCCC3COC2=C1 DWZZSIPYQQFGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSABJAOARYTQL-UHFFFAOYSA-N 9-(butylamino)-3-hex-2-enyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1OC2=CC(CC=CCCC)=CC(O)=C2C2C1CCC(NCCCC)C2 NFSABJAOARYTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000751 Chenopodium murale Nutrition 0.000 description 1
- 244000191502 Chenopodium murale Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004826 dibenzofurans Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N n-(6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromen-1-yl)acetamide Chemical compound O1CC2CCCCC2C2=C1C=CC=C2NC(=O)C RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGEMRFPMLYPMON-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-4ah-benzo[c]chromen-9-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=C(NOCC)C=C3)C3=COC21 AGEMRFPMLYPMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituovaných tetrahydro a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů s aminoskupinou nebo aminoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotensivní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertense.
Rada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jako použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo(b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedeným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibe.nzo [ b,d j pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.
Některé modifikace známých sloučenin dibenzofuranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik takových modifikací zahrnulo do dibenzofuranové molekuly atom dusíku. USA patent č. 3 886 184 popisuje určité l-amino-3-alkyl-9-alkyldibenzo [ b,d ] -pyrany. USA patent č. 676 462 nárokuje řadu
1-aminoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyranů. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d]pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,djpyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 888 946 nárokuje obdobné dusík obsahující heíerocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.
Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranň obecného vzorce I
kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo methyl a
Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující
kde
R4 je hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, -(CH2),-0H, — (CH2)n—O-alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoyl skupině nebo —C— (CH2]n—COOH,
II o
kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 je atom . vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2 (alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin nebo morfolin,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,
R8 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich · netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II
kde
R1 je atom vodíku a
R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
H2NR4 (ΠΙ), kde
R4 má význam uvedený výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce IV
A
X (IV) a popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce IV a
R4 je hydroxyl s mírně redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina vzorce V
HNOH
(V) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde
Z je skupina vzorce V s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce · VI
(Ví) kde
R5 je alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a
R6 je akanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina· obecného vzorce I ve formě· volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvarterní · amoniové soli.
Výhodnou skupinou sloučenin předloženého · vynálezu jsou sloučeniny výše · uvedeného vzorce, kde
Rl je atom vodíku,
R3 je methyl,
Z je skupina obecného vzorce
Rt
I
N
X kde
R4 má výše uvedený význam.
Další výhodnou skupinou sloučenin výše uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je methyl a
Z je skupina obecného vzorce1 fř Rf ''n'
kde
R5 a R6 má výše uvedený význam s výhodou atom vodíku, alkyl nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku.
Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou. Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle1 vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení savců s hypertensí. Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkosti, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertense tak, že -se savcům s hypertensí aplikuje množství dostatečné pro snížení krevního tlaku hypotensivně aktivní sloučeniny výše uvedeného· vzorce. Výhod · nou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R6 a R7 ' jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
Ve výše uvedeném vzorci representujícím 9-ammodlbenzo [b,d]pyrany připravené podle předloženého vynálezu je R1 atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.
R2 je definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku a alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku.
Tyto výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů. Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené, tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-hexyl,
1.1- dimethylheptyl,
1.2- dimethy Jhepty 1, 1-ethyloktyl,
1,1-dimethy lokty 1, .1.2,3-trimethylheptyl,
1-propylhexyl, isooktyl, .
n-decyl, apod.
Výraz alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku se obdobně týká nerozvětvených a · rozvětvených alkenylových řetězců známých z literatury, jako jsou
2- pentenyl,
3- hexenyl,
5-heptenyl,
1.1- dimethyl-2-heptenyl,
1.2- dimethyl-l-heptenyl,
2.3- dimethyl-2-heptenyl,
1- ethyl-2-oktenyl,
2- ethyl-l-heptenyl,
2-decenyl,
1-nonenyl,
1-methyl-l-nonenyl a příbuzné alkenylovc skupiny.
Jak bylo uvedeno, ve výše uvedeném obecném vzorci sloučenin podle vynálezu může být Z imlnoskupina obecného vzorce
R* I N , A kde
R4 je hydroxyl, aikoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku. Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu - s touto definicí pro Z jsou oximy, O-alkyloximy a O-acyloximy. Typickými alkoxyskupinami, které mohou tvořit takovéto oximy jsou methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl a isobutoxyl. Příklady alkanoyloxyskupin jsou formyloxyskupina, acetoxyskuplna, p r o p i o ny 1 o x y s k u p i n a a isobutyroxyskupina.
Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce
kde
R5 je aikoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyl, ethoxyl a n-butoxyl. Jak R5 a R6 jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Příklady CH2[ alkenyl) skupin jsou 2-pentenyl, 2-propenyl a 3-butenyl. Obdobně CH2(al kinyl) skupiny jsou substituenty jako je 2-propinyl, 2-butinyl a l-methyl-2-propinyl.
Skupiny R5 a R6 jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-methylhexanoyl, 1,2-dimethylpentanoyl apod.
Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R5 a R6 také zahrnují fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R5 může být dále skupina vzorce
-(CH2)„-OH, kde o je 2, 3 nebo 4.
Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupioa v těchto substituentech může být acylovaná alkandylskupindu s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R5 je definováno jako skupina —CO(CH2)oCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl) propionyl, 4-(hydrdxykarbdnyl)butyryl a 5- (hydroxyk arbonyl) pentanoyl.
Mnohé z těchto sloučeoin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bázlcké a snadno tvoří soli s kyselinami a kvarteroí amoniové soli. Například 9-ammo-9-alkylamioo- nebo 9-dialkylam!nodibenzo [b,d] pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se může použít farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze. Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselioami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina adipová apod.
Obdobně bazické aminy podle vynálezu, jako jsou terciároí aminy, snadno tvoří kvarteroí amooiové soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciároí amioy se kvarteroizují reakcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, o-butyl chiorid, isopropyljodld, allylbromld, dimethylsulfát apod. Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou amidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazicky a kvartérní amoniové soli se vytvářejí pouze jestliže jak R5 tak R6 ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.
9-a,minodibbnzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzopyraou, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace. Výchozí materiály používané při synthese oximů jsou hydroxylaminy a alkoxylaminy, jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzd[b,d]pyranu. Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou representovány obecným vzorcem II
kde
R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše. Sloučeoioy vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R1 je atom vodíku. Tyto sloučeniny zahrnuje následující seznam representativních výchozích materiálů:
l-hydroxy-3-n-peotyl-6,6-dímethyl6,6a,7,8,l 0,10 a-hexahydro^H-dlbenzo [ b,d ] pyrao-9-on, l-hydroxy^-n-oktyl-e^-dimethyl6,6a,7,8,10,10a·hexahydrd-9H-dibeozo [ b,d j pyran-9-oo, l-hydro.xy-3- (1,2-dimethylheptyl) 6,0a,7,8,l 0,10 а-Ьеха]^™^^^beood[b,d]pyran-9-oo, l-hydroxy-3- [ 1,2-dimethyl-l-hiep teoyl j -6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibtood[b,d]pyl'an-9-oo, l-hydroxy-3- (1-ethylhexyl ] 6,6a,7,8,10,10a-hexahydrd-9H-dibeozo [ b,d j pyran-9-oiz, l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyrao-9-oo,
-hydroxy-3- (l,2,3-trimetliyl-2-pentenyl 1 -6.6-dimethyl6,6a,7,810,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.
Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,d]pyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existují stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji výchozí ketony a odpovídající 9-amino-dibenzo[b,d]pyrany vzorce I mohou existovat jako 6a,10a-cis-isomery a 6a,10a-trans-isomery. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a,10a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atomy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu.. Tyto dva isomery mohou tvořit cis-dl racemickou směs. Obdobně 6a,10a--rans isomer může být sloučeninou, ve které 6a-vodíkový atom může být nad rovinou, kruhu, zatímco lOa-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo alternativně 6a vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a lOa-vodíkový atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normálně příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyranonu to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6al0a-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahyd.rodibenzo[b,d]pyranonu. Rozumí se však, že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis-ketonů nebo d- nebo , 1-trans-ketonů a získá se ' odpovídající 9-aminodibenzo[b,dj-pyran se stejnou stereochemií jako má výchozí keton. Protože · všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a, vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často, výhodné používat jako ’ výchozí materiál směs dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyra^n-9'-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi protože jsou snadno dostupné synteticky. Příklady těchto výhodných materiálů jsou:
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dlmethylheptyl ] -6,6-dimethyl-6,6a,7ДlД10a-hexahydoo-9Hdibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) 6,6-dimethyl-6,6a,7,8f10,10a-he.xahydгo-·HIt dibenzo[b,d]pyran9bon, dl-cis-l-by droxy-3- (n-decyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9Hdibenzo[b,d]pyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy^- (1,2-d.imethylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H · dibenzo [ b, d ] pyran-9-on.
Různé dibenzopyranové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo snadno připravitelné známými metodami. Například velký počet dl-cis- a dl-trans-hexahydrod.ibenzo[b,d]pyran-9-onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava , dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer a j. „Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“, J. Org. Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284, (1977).
Jak již bylo uvedeno, oximy a alkoxyoximy vzorce I (to je, kde R4 je hydroxyl nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku) se mohou připravit reakcí heKahydrodibenzo^^pyran-O-onu s hydroxylaminem nebo alkoxyaminem, jako· je mathoxyamin a ethoxyamin. Tyto aminy jsou obecně obchodně dostupné ve formě solí s kyselinami a mohou se použít · tak, že se k reakční směsi přidá báze tak, aby se uvolnil volný amin in šitu nebo aby se neutralizovala sůl před použitím volného aminu v reakci. Při přípravě oximů a 0-alkoximů podle vynálezu se dibenzo [b,djpyran-9-on a hydroxylamin nebo alkoxyamin nechá reagovat v přibližně ekvimolárních množstvích a reakce se nejlépe provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směs těchto rozpouštědel. Reakce je obecně u konce po asi 30 minutách až 4 hodinách, jestliže se reakce provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Produkt, oxim nebo O-alkyloxim se s výhodou izoluje jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo vodnou kyselinou a pak se provede extrakce oximu rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether, benzen, chloroform, dichlormethan, ethylacetát apod. Odpařením rozpouštědla z organických extraktů se normálně získá jako produkt oxim ve formě oleje nebo pevné látky, která se pak obecně může krystalovat z rozpouštědel, jako je n-hexan a petrolether. Příklady oximů takto připravených jsou:
l-hydroxy-^-n-pentyl-b^-dimethyl-O-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6Ht -dibenzo [ b, d ] pyran, l-hydroxy-3- (l,2-dimethyl-2-pentenyl-9-methoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran, dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylhepty 1) -9-ethoxyimino-6a,7,8,9,10,10athexat hydro-6H-dibenzo[b,d] pyran a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1 - dimethyloktyl) -6,6-d.imethyl-9-isobutoxyimrno-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.
Takto připravené oximy jsou použitelné jako farmakologicky účinné sloučeniny a na2 0'776 9 víc jsou též cenné jako meziprodukty. Například redukcí těchto sloučenin se získají deriváty hydroxylaminu a deriváty alkoxyaminu. Dále se hydroxyiminosloučeniny mohou O-alkylovat alkylačním činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je isobutylbromid a získají se odpovídající 9-alkoxyiminodibenzo[b,d]pyrany.
Dále normální acylací hydroxyiminosloučenin, například reakcí s acylačním činidlem odvozeným od karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku se připraví odpovídající 9-alkanoyloxyiminohexahydrodlbenzopyranové deriváty.
Redukcí iminoderivátů připravených tímto způsobem se připraví 9-amino- a 9-substituované aminoderiváty. Redukce se může provádět různými způsoby. Běžně používaná redukční činidla zahrnují diboran, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a lithiumaluminiumhydrid. Případně se také může používat - katalytická hydrogenace. Tyto redukce se běžně provádějí - v organických - rozpouštědlech, jako je alkohol, zejména methanol nebo ethanol . nebo v aromatických uhlovodících, jako je benzen a toluen.
Redukce oximu, to je 9-hydroxyiminoderivátu je běžně ukončena během šesti až dvaceti hodin, jestliže se provádí při teplotě kolem .25 °C. Rozumí se, že redukcí 9-alkoxyiminoderivátu se připraví 9-alkoxyaminoderivát. Například redukcí sloučeniny jako 1-hydroxy-3-n-decyl-6,6-dimethyl-9-ethoxyi.mmo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu reakcí s borohydridem sodným v -ethanolu - se získá odpovídající 9-ethoxyaminodibenzo [ b,d ] pyran.
Tyto sloučeniny se snadno . izolují jednoduše odpařením rozpouštědla. Produkt se pak může dále čistit běžnými metodami jako je chromatografie a krystalizace.
Stejně jako . hydroxyiminosloučeniny uvedené výše se hydroxyaminoderiváty mohou snadno acylovat acylačním činidlem odvozeným od alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku a získají se odpovídající 9-alkanoyloxyaminodibenzopyrany podle předloženého vynálezu, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku v alkanoyloxyskupině.
Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na 1-hydroxyskupině dlbenzopyranu, a získá různé množství l-acyloxy-9-acylaminod-ibenzo[b,d]pyranu v závislosti na přebytku použitého acylačního činidla, reakční teplotě, délce reakce apod. ' Případně se tento 1,9-diacylovaný derivát může oddělit z 9-acylaminoderivátu metodami jako je chromatografie nebo alternativně 1,9-diacylovaný derivát se může nechat reagovat s mírnou bází, jako je hydrogenuhllčitan sodný a provede se - tak úplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[b,d] pyran. Jak již bylo uvedeno, chránění 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím v tomto místě.
Jak již bylo uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydr odibenzo [ b,d ] pyrany připravené podle vynálezu se mohou alkylovat normálními alkylačními reakcemi a připraví se 9-alkylamino-a 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo [ b, d ] pyrany.
Alkylaminoderiváty se mohou dále alkylovat za vzniku odpovídajících 9-dialkylamlnoderivátů, Alternativní metodou přípravy 9-alkylamino- a 9-dialkylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyranů je redukce 9-acylaminonebo 9-(^ii^(^^^^;^lannin^lh^:^é^lh^t^dod^b(^in^o[b,d]pyranu.
Například reakcí acylamino sloučeniny jako je l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylami.no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran s redukčním činidlem jako je diboran nebo lithiumaluminiumhydrid se z amidu připraví odpovídající N-alkylamin, například 9-benzylaminoderivát. Tato redukce se normálně provádí v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 až 80 °C.
Izolace a čištění produktu se provádí standardními postupy. Takto vzniklé 9-alkylaminodibenzopyrany se mohou acylovat nebo dále alkylovat normálním způsobem. Například reakcí sloučeniny jako je l-hydroxy-3- (2-hexenyl)-9-butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s -fenylacetylbromidem v přítomnosti triethylaminu se provede acylace aminoskupiny a získá -se l-hydroxy-3- (2-hexenyl ] -9- (N-f eny lac e ty 1) butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6-H-dibenzo [ b,d ] pyran.
Jak je odborníkům známo, sloučeniny - podle předloženého vynálezu, které jsou plně nasycené v kruhu C a které nemají exocyklické dvojné vazby, to je - sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde Z je skupina vzorce & R
Λ mohou existovat ve - formě epimerů. Například jestliže se oxim podle vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyran, je tato sloučenina směsí 9a-amino- a 9j^-a^r^ii^c^c^6^i^iv<atu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizaci, chromatografií na koloně, plynovou chromatografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a podobnými metodami.
Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako je d- nebo 1-rans-l-hydroxy-3- (1,l--^iim^tl^yl]heptyl J-6,6-dimethyl-9«nebo 9/^acctamido-6a,7,8,9,1(010a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího opticky aktivního d- ne207769 bo l-tras-l-hydroxy-3- (1,1 - dimc thylhe pty 1) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6Hdibenzo [ b,d ] pyran-9-onu.
Oxim se pak plně redukuje a získá se epimerní směs d- nebo l-trans-lchydroxy-C-P·,!-с11тсП1у1ЬерРу1) -6,6-dimethyl-9-ammo-6a,7,8,9,10,lGa-hexxhydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, například reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo 1--rans-l-hydroxy-3- (1,1-dime thylheptyl ] -6,6-dimethyl-9a(a g^J-acetamido-eayjOJOJOa-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyr any.
Tyto opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie jak bylo navrženo v práci Fletscher aj. v Nomenclature of Organic Componds, Advances In Chemistry Series, 126, Američan Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury se typická opticky aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu nazývá 6aR,9R,10aR-6a,10a-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b, d ] pyr an.
Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že předložený vynález zahrnuje tyto opticky aktivní isomery a racemické směsi.
Deriváty 9-aminodibenzo[b,d] pyranu podle předloženého vynálezu, definované výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin.
Dalším rysem vynálezu jsou proto farmakologické přípravky obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad. Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou popoužitelné pro léčení hypertenze. Zejména výhodné . jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-amidoderívát podle vynálezu.
Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pro příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu. smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, Iaktóza, manitol, kakaové máslo, etyllaktát, methylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady.
Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách jako je 10% vodný roztok glukózy, isotonický roztok chloridu. sodného, sterilní voda apod. a mohou se aplikovat intravenózně nebo ín jekčně. Tyto roztoky se mohou případně liofilizovat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.
Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertenze u lidí zahrnuje sloučeninu jako je dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6‘^-^ime^thyl-9-acet^a^m^Í^do-^6^ei7r 8,9,1O,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem, jako je sacharóza nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od . 1 do 4 tablet za den.
Jak již bylo . uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Reprezentativní sloučeniny podle . vynálezu vykazují aktivitu v . jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti glaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotenzivní účinek.
Nejúčinnějšími sloučeninami jsou 9-amidoderiváty (například R8 a R7 ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dlctranSclchydroxyc3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimmo-6.a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje ED50 2mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně.
Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dime thylheptyl)c.6,6-dimethylc9-hydroxyammo-6a,7,8Дl1,l1o-heeahydгo-6I-Hdibenπo[b,djpyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED) pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-l-hydroxy-3- (kl-diimehynieptyi) -6,6-dimethyl-9(N-ethyl]acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydc dro-6H-dibenzo o^djpyran vykazuje MED
10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a--lexcaly1iгo-6IHcШ.ienпo o^cí Jpyran vykazuje při aplikaci intravenózně MED 0,5 ^g/kg.
Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi.
Vynález se také týká metody léčení hypertenze u savců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje- účinná dávka hypotenzívně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertenzí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertenze. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertenze podle vynálezu je aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má amidoskupinu v poloze 9 (to je R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku).
Hypotenzívně .účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního . a . intravenózního.
Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí od 0,001 do asi 20 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertenze se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertenze zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-l-hyrroxy-3- (1,2 - di methylheptyl j -9- (2,6-dioxOpiperidmo)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6-H-dibxnzo [ b,d ] pyranu.
Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi 2 miligramy za den · ddtrans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-63,7,89,10,113--ιβχχ1^Γθ-6Η--^βηζο [b,dj-pyranu.
Příprava 9-amino-dibenzopyranů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí se, . že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.
Příklad 1
Γl-tτanS“hyΓroxy-3-(l,l-Γimχthylheptylj -6,6-dimethyl-9-hyΓroximino-6a,7,8,9,10,10a-hxxahyrro-6H-dibenno[b,d] pyran
Roztok 4,0· g ri-transil-hyrroxy-3-( 1,1^-dimχthylheptyl^6,6-dimethy^6a,7,8,9,00,00a-hχxahydгo-6H-dibenzo [ d,b ] pyr an-9-onu a 1,155 g hyΓroxylaminhy(ΓrochloriΓu se rozpustí v 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Za míchání se najednou přidá 4,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se pak za míchání zahřívá k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 100 mg ledu a okyselí se na pH 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Vodná kyselá reakční směs se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Ethxrické extrakty se spojí, promyjí 5% vodným roztokem hyCrogenuhličitanu sodného, vodou a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,0 g produktu ve formě oleje. Olej se překrystaluje z 50 ml n-hexanu a získá se 3,8 g dl-trans-l-hyclroxy-3- (1,1-dime tliy Шер ty 1) -6,6-dimethyl-9-laydroxyieiino-6a,7,8,9,10,10a-hxxahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu ve formě bílého prášku. Teplota tání 143 až 145 °C.
Pro C24IH37NO3 vypočteno:
74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:
74,61 % C, 9,37 % H, 3,78 % N.
m/χ: vypočteno 387, nalezeno 387.
Postup se opakuje za použití 7,5 g opticky aktivního (— j -trans-l-hydroxy-3- ( 1,1-dimx methyllieptyl) -6,6-diexthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onu, jakožto výchozího ketonu. Izolace produktu sx provede postupem popsaným výše a získá sx 5 g oleje.
ш/x: vypočteno 387, nalezeno 387.
[«JCHCb = + 4j0) [a]™“11 = +34,6.
Chromatografickýe vyčištěním vzorku tohoto produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií sx oddělí syn- a anti-isoexry opticky aktivního oxieu.
syn-trans-l-hydroxy-3- (1,1^^6111111^tyl) -6,6-dimxthyl-9ihyrroxyimino-6a,7,8,9,i 10,:^(^í^-^lh^:^<^hydr o-6H-dibxnzo [ b,d ] pyr an, снсь = + 34,8 0 [aj*c15 · + 137,3°.
antl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dCmethylhxptyl ] -6,6-dieethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,-.0,10a-hexahyΓro-6H-Γibχnzo [ b,d ] pyran, [«jcHcu = —26,8° [ j = —п.э0.
Příklad 2 cil-trans-l-hy droxy-3- ( ) -6,6-diшethyl-9-hydгoxyamino-6a,7,8,9,10,00a-hxxahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran
K míchanému roztoku 3,87 g dl-trans-1-hydroxy-3- [ 0,1-dimethy lheppyl) -6,6-riexthyl-9ihydroxyieiino-6a,7,8,9,10,00a-hxxai hyrro-6H-dibxnzo [ b,d ] pyranu (připravenému postupem podle příkladu 1) v 50 ml mxthanolu obsahujícího stopy broekrxsolové zeleně sx najednou přidá 1,0 g kyanoborohydridu sodného.
Reakční směs sx míchá při 24 °C a přidává sx koncentrovaný methanolický chlorovodík po částech tak dlouho, až sx barva roztoku změní na žlutou. Kyselá reakční směs se pak míchá dvě hodiny při 24 °C, načež sx rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá sx tak olej, který sx suspenduje v 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sx do Ciethylxtheru. Ethxrické extrakty sx spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla sx získá 3,72 g bílé pěny, dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhxptyl ) -6,6-diieethyli9-hydroxyammo-'6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Pro 02··ιΗ39Ν03 vypočteno:
73,99 % C, 10,09 % · H, 3,60 % N; nalezeno:
73,69 % c, 9,85 % H, 3,39 % N. ш/x: vypočteno 389, nalezeno 389.
Bílá pěna se nechá reagovat s 1,16 g kyseliny maleinové v diethyletheru a získá se krystalický maleinát dl-trans-l-hydroxy^- (1,1 -d imethyl he pty 1) -6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu. Teplota tání 145 až 147 stupňů Celsia.
Pro C28H13NO7 vypočteno:
66,51 % C, 8,57 % H, 2,77 % N; nalezeno:
66,34 % C, 8,36 % H, 3,04 '% N.
Příklad 3 dl-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d j pyran
Roztok 1,177 g dl-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,9,10,l1)cl--etrahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 100 ml 10% vodného ethanolu obsahujícího 0,5 g 5% paládia na uhlí se míchá 12 hodin v atmosféře vodíku při 50 °C a 3,5 MPa. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Filtrát se zahustí k suchu a odpařením za sníženého tlaku se získá 1,06 'g dl-trans-l-hydroxy-3- ( 1,1 -dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,8,9,1010a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance prokazuje, že takto vzniklý produkt je identický s produktem připraveným v příkladu 2.
Příklad 4 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran
K míchanému roztoku 650 mg dl-trans-1-hydroxy-3--l,l-dimtthylhtptyl--6,6-dimtthyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape během 5 minut 5 ml 1 M roztoku diboranu v tetrafuranu. Reakční směs se zahřívá k varu a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs se pak ochladí na 0 °C a vmíchá se 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, aby se rozložil přebytek diboranu. Vodná kyselá reakční směs se zahřívá na 100 °C 30 minut a pak se znovu ochladí na 0 °C. Roztok se zalkalizuje 10 % vodného hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do diethyletheru. Etherické extrakty se spojí a zahuštěním ve vakuu k suchu se získá 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhtptyl)-6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,11a-hexahydro-6H-dibenzo [b,djpyranu.
Příklad 5 dl-trans-l-eydroxy-3-(l,l-dimtteyletptyl)-6,6-dimethyl-9-( N-ethyl)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[e,d] pyran
Roztok 600 mg dl-trans-l-eydroxy-3-(1,1-dlmethylhepty!) -6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,l-)a-hexahydro-6H-dibezzo [ b, d ] pyranu v 25 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti, přičemž se najednou přidá směs 1,5 ml trieteylamizu a 1,5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá 36 hodin při 25 °C. Rozpouštědlo se- pak z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku a vzniklý odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší.
Rozi^oustědlo se pak odpaří za sníženého tlaku a získá se tak 550 mg bílé pěny. Takto vzniklý produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu [Woelm aktivita - I] elucí ethylacetátem. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují hlavní produkt, se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá . 410 miligramů dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (N-ethyl) acetamido-6a,7,8,9,l Ο,1θ0--ιβ xahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, m/e 443. .
Pro C28H45NO3 vypočteno:
75,80 % C, 10,22 % H, 3,16 % N, 10,82 ' % O; nalezeno:
75,56 % C, 9,93 % H, 2,98 % N, 10,89. %O.
Minoritní složku tvoří dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimeehy brepty 1.) -6,6-dimeteyl-9- (N-ethyl]-ace-amido-6a,7,8,9,1a,1aa-eexahydro-GH-dibenzo^d] pyran. m/e 485.
Příklad 6 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimeteyl-9-eydroxyimino-6a,7,8,9,10,1aa'hexahydro-6H-dieezzo [ b,d ] pyran
K míchanému roztoku 2,0 g dl-trans-l-hydroxy-3- (V-dimeehy lheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibezzo [ b,d ] pyran-9-o.nu v 40 ml ethanolu obsahujícího 10 mililitrů vody se najednou přidá 560- mg hydroxyl·aminhydroceloridu a pak 2 ml 5 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá 90 minut k varu. Reakční sm^s, se ochladí a ethanol se odpaří. Vodná fáze se extrahuje dieteyletetгem, etherické extrakty se .-spojí, promyjí vodou a vysuší.
Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 g produktu ve formě oleje.
Tento olej se čistí chromatografií na 100 g sШkagtlu a eluuje se diethyletherem. Jímají se příslušné frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,46 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,2s
-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.
Pro C24H37NO3 vypočteno:
74,38 0/0 C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:
74,13 % C, 9,50 % H, 3,39 % N.
m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.
Příklad 7
Postupem podle příkladu 6 se 7,44 g dl-cis-l-hydio^x^y-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 gramu hydroxylaminhydrochloridu a 8 ml 5 N hydroxidu sodného v 100 ml ethanolu obsahujícího 25 ml vody. Normálním zpracováním pěny, která krystaluje z 75 ml hexanu se získá 7,43 g dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyranu, teplota tání 162 až 164 '°C.
Pro C24H77NO7 vypočteno:
74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:
74,56 % C, 9,41 % H, 3,78 % N.
Příklad 8 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,l-dimethylheptyl) -6,6dimethyl-9-N-( acetoxyjacetamďdo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyran
Roztok 2,5 ml acetanhydridu v 25 ml methanolu obsahující 500 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu (připraveného postupem podle příkladu 2) se 24 hodin míchá při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbylý olej se rozpustí v diethyletheru a promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Etherické fáze se ' vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se 550 mg produktu ve formě pěny. Krystalizaci pěny z 20 ml hexanu se získá 230' mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-N- (acetoxy j -acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, teplota tání 153 až 155 stupňů Celsia. Druhý krystalický podíl poskytl 167 mg látky o teplotě tání 133 až 135 stupňů Celsia. Oba podíly se spojily a analyzovaly.
Pro C28H43NO5 vypočteno:
71,00 %C, 9,15 % H, 2,96 %N;
nalezeno:
71,21 % C, 8,95 % H, 3,06 % ' N.
m/e: vypočteno: 473, nalezeno: 473.
Příklad 9 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1 -сИте^у lllepty 1) -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-ptΌpargyl) amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromid
Roztok 600 mg dl-trans-'l-hydroxy-3-(1,1-dimethy lhept у 1) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml.
Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl- (N,N-dimethyl-N-propargyl jamonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd-r o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromidu, teplota tání 104 až 107 °C.
Pro C'29H47BrNO2 vypočteno:
66,39 % C, 8,76 % H, 2,77 % N, 15,77 % Br; nalezeno:
65,45 % C, 8,42 % H, 2,66 % N, 14,94 %Br.
Příklad 10
6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhtptyl)-6.,6-dimethyl-9R (a 9S)-acetamidopyran
Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,1^<^]^--Гс^-^5^--.--1у<^1' oxy--3- 1,1-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim.
Takto vzniklý oxim se redukuje vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-lthydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (a 9S)-amino-6a,7,8,9,l-),l1a6hexahydro-6H-díbenzo [b,djpyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou , sloučeninu v 35 ml methanolu, obsahující 10 ml triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu.
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodně etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se ' oddělí, promyje vodným' roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny.
Takto vzniklý produkt se dvakrát chromá207769 tografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu a nakonec 1 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dímethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyranu.
Pro C26H41NO3 vypočteno:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 O/o N; nalezeno:
75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 %N.
m/e: vypočteno 415, nalezeno 415 + 29>9°·
Další chromatograficky oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.
Pro C26H41NO3 vypočteno:
75,14 0/oC, 9,94 % H, 3,37 % N; nalezeno:
74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N.
m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.
[a]gHCl3 -64,9°, —236,5 °.
Příklad 11
Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg db -trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 250 mililitrech 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.
P ř í к 1 a d 1 2
Vodná suspenze vhodná pro orální aplikaci se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akacia, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 mililitru vanilkové tinktury.
Claims (2)
1. Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů obecného vzorce I kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo methyl a
Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující kde
R4 je hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CHž( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CHzJn— —OH, —[CHajj—O—(alkanoyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH2)n—COOH,
II o
kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH'2(alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující píperidin nebo morfolin,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,
R8 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde
R1 je atom vodíku a
R2 a R5 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
II ;NR4 (III), kde
R4 má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce IV,
Rb
I
N (IV) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce IV, a
R1 je hydroxyl s mírně redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina vzorce V
HNOH
Λ (V) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde
Z je skupina vzorce V s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce VI (VI) kde
R5 je alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a
R6 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, případně se isolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.
2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on s hydroxylaminem.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80408A CS207770B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů |
| CS80410A CS207772B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů |
| CS80409A CS207771B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/878,844 US4152450A (en) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | 9-Amino-dibenzopyrans |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207769B2 true CS207769B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25372961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791087A CS207769B2 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-19 | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4152450A (cs) |
| EP (1) | EP0003883B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54122278A (cs) |
| AR (2) | AR224359A1 (cs) |
| AT (1) | AT366039B (cs) |
| AU (1) | AU518718B2 (cs) |
| BE (1) | BE873981A (cs) |
| CA (1) | CA1111425A (cs) |
| CH (1) | CH638800A5 (cs) |
| CS (1) | CS207769B2 (cs) |
| DD (1) | DD142190A5 (cs) |
| DE (1) | DE2963797D1 (cs) |
| DK (1) | DK68179A (cs) |
| ES (4) | ES477832A1 (cs) |
| FI (1) | FI790503A7 (cs) |
| FR (1) | FR2417510A1 (cs) |
| GB (1) | GB2014571B (cs) |
| GR (1) | GR71465B (cs) |
| HU (1) | HU180729B (cs) |
| IE (1) | IE47999B1 (cs) |
| IL (1) | IL56582A0 (cs) |
| LU (1) | LU80922A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ189591A (cs) |
| PH (1) | PH14622A (cs) |
| PL (5) | PL120661B1 (cs) |
| PT (1) | PT69202A (cs) |
| RO (5) | RO82370A (cs) |
| SU (1) | SU812177A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA79726B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4351833A (en) * | 1980-07-28 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics |
| US4309545A (en) * | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
| US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
| US4642373A (en) * | 1982-03-16 | 1987-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotripheylenes, and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
| US4870084A (en) * | 1982-03-16 | 1989-09-26 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention |
| US4841078A (en) * | 1982-03-16 | 1989-06-20 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
| US4863934A (en) * | 1982-03-16 | 1989-09-05 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia |
| US4473704A (en) * | 1982-03-16 | 1984-09-25 | Pfizer Inc. | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4680404A (en) * | 1983-01-13 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
| US5180736A (en) * | 1989-03-23 | 1993-01-19 | Warner-Lambert Company | Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents |
| CA2340445A1 (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-11 | The University Of Connecticut | Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| EP1223808B1 (en) | 1999-10-18 | 2007-03-07 | The University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| JP2004532185A (ja) * | 2001-01-26 | 2004-10-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規なカンナビミメティックリガンド |
| ATE478670T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-09-15 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
| JP4312594B2 (ja) * | 2001-07-13 | 2009-08-12 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な二環式及び三環式カンナビノイド |
| CA2464333C (en) * | 2001-10-26 | 2011-07-26 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
| JP2006511460A (ja) | 2002-08-23 | 2006-04-06 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 治療適応を持つケトカンナビノイド |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3676462A (en) * | 1970-01-08 | 1972-07-11 | Little Inc A | 7,8,9,10-TETRAHYDRO (AND 7,8,9,10,11,12-HEXAHYDRO) 6H-DIBENZO {8 b,d{9 {0 PYRANS |
| US3649650A (en) * | 1970-02-13 | 1972-03-14 | Little Inc A | Novel derivatives of tetrahydro-cannabinol |
| AU7612874A (en) * | 1973-12-27 | 1976-06-10 | Erba Carlo Spa | Benzopyran derivatives |
-
1978
- 1978-02-17 US US05/878,844 patent/US4152450A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-04 IL IL56582A patent/IL56582A0/xx unknown
- 1979-02-05 PH PH22162A patent/PH14622A/en unknown
- 1979-02-06 CA CA320,950A patent/CA1111425A/en not_active Expired
- 1979-02-06 AU AU43983/79A patent/AU518718B2/en not_active Ceased
- 1979-02-07 BE BE1/9263A patent/BE873981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 NZ NZ189591A patent/NZ189591A/xx unknown
- 1979-02-07 FR FR7903132A patent/FR2417510A1/fr active Granted
- 1979-02-08 PT PT7969202A patent/PT69202A/pt unknown
- 1979-02-12 EP EP79300211A patent/EP0003883B1/en not_active Expired
- 1979-02-12 DE DE7979300211T patent/DE2963797D1/de not_active Expired
- 1979-02-12 GB GB7904934A patent/GB2014571B/en not_active Expired
- 1979-02-13 RO RO79104555A patent/RO82370A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104556A patent/RO82375A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104554A patent/RO82369A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO7996601A patent/RO76886A/ro unknown
- 1979-02-13 RO RO79104557A patent/RO82376A/ro unknown
- 1979-02-13 AR AR275486A patent/AR224359A1/es active
- 1979-02-14 GR GR58370A patent/GR71465B/el unknown
- 1979-02-15 LU LU80922A patent/LU80922A1/xx unknown
- 1979-02-15 JP JP1716279A patent/JPS54122278A/ja active Pending
- 1979-02-15 FI FI790503A patent/FI790503A7/fi unknown
- 1979-02-15 HU HU79EI840A patent/HU180729B/hu unknown
- 1979-02-16 CH CH158279A patent/CH638800A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 AT AT0123979A patent/AT366039B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 DD DD79211056A patent/DD142190A5/de unknown
- 1979-02-16 SU SU792728600A patent/SU812177A3/ru active
- 1979-02-16 ZA ZA79726A patent/ZA79726B/xx unknown
- 1979-02-16 PL PL1979227605A patent/PL120661B1/pl unknown
- 1979-02-16 DK DK68179A patent/DK68179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-02-16 IE IE304/79A patent/IE47999B1/en unknown
- 1979-02-16 PL PL1979227606A patent/PL120645B1/pl unknown
- 1979-02-16 PL PL1979213479A patent/PL118576B1/pl unknown
- 1979-02-16 PL PL1979227604A patent/PL121009B1/pl unknown
- 1979-02-16 PL PL1979227607A patent/PL120658B1/pl unknown
- 1979-02-16 ES ES477832A patent/ES477832A1/es not_active Expired
- 1979-02-19 CS CS791087A patent/CS207769B2/cs unknown
- 1979-11-01 ES ES485620A patent/ES8502106A1/es not_active Expired
- 1979-11-01 ES ES485619A patent/ES485619A0/es active Granted
- 1979-11-01 ES ES485621A patent/ES485621A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-07 AR AR283881A patent/AR225939A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS207769B2 (en) | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans | |
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| US3886184A (en) | Aminodibenzo(b,d)pyrans | |
| WO1992019238A1 (en) | Huperzine a analogs | |
| DE69524186T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US5179109A (en) | Pharmaceutical compositions for neuroprotection containing arylcyclohexylamines | |
| US3138603A (en) | New benzomorphans (methanobenzazocines) and preparation thereof | |
| CA2248826A1 (en) | Naphthoquinone antitumor compound and method | |
| FI64138C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat | |
| US4195025A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| KR820001180B1 (ko) | 9-아미노-디벤조피란의 제조방법 | |
| CS207772B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů | |
| EP0004172B1 (en) | Benzocycloheptapyrans, their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4141894A (en) | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines | |
| US4371534A (en) | N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| KR830000796B1 (ko) | 벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법 | |
| US3687937A (en) | 1,5-methano-3-benzazocine derivatives | |
| US5248686A (en) | Substituted cyclic amines and pharmaceutical composition containing them | |
| US5650406A (en) | Adamantane derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| GB1575593A (en) | Cycloalkylamines | |
| IE912539A1 (en) | Novel derivatives of 6-methyl 19-NOR progesterone¹substituted in postion 3 and a process for their production | |
| CS200184B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenových derivátů | |
| CS211381B2 (cs) | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů |