CS207769B2

CS207769B2 - Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans

Info

Publication number: CS207769B2
Application number: CS791087A
Authority: CS
Inventors: William A Day; Edward R Lavagnino
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1979-02-19
Publication date: 1981-08-31
Also published as: DE2963797D1; JPS54122278A; AR224359A1; EP0003883A1; LU80922A1; RO82370B; CH638800A5; GB2014571A; PL213479A1; IL56582A0; IE790304L; PH14622A; GB2014571B; GR71465B; FI790503A; IE47999B1; FR2417510A1; SU812177A3; AR225939A1; PL121009B1

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituovaných tetrahydro a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů s aminoskupinou nebo aminoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotensivní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertense.

Rada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jako použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo(b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedeným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibe.nzo [ b,d j pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.

Některé modifikace známých sloučenin dibenzofuranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik takových modifikací zahrnulo do dibenzofuranové molekuly atom dusíku. USA patent č. 3 886 184 popisuje určité l-amino-3-alkyl-9-alkyldibenzo [ b,d ] -pyrany. USA patent č. 676 462 nárokuje řadu

1-aminoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyranů. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d]pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,djpyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 888 946 nárokuje obdobné dusík obsahující heíerocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.

Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranň obecného vzorce I

kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a

Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující

kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, -(CH2),-0H, — (CH2)n—O-alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoyl skupině nebo —C— (CH2]n—COOH,

II o

kde n je 2, 3 nebo 4,

R⁶ je atom . vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2 (alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin nebo morfolin,

R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich · netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II

kde

R¹ je atom vodíku a

R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

H2NR4 (ΠΙ), kde

R⁴ má význam uvedený výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV

A

X (IV) a popřípadě se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV a

R⁴ je hydroxyl s mírně redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina vzorce V

HNOH

(V) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde

Z je skupina vzorce V s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce · VI

(Ví) kde

R5 je alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a

R6 je akanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina· obecného vzorce I ve formě· volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvarterní · amoniové soli.

Výhodnou skupinou sloučenin předloženého · vynálezu jsou sloučeniny výše · uvedeného vzorce, kde

Rl je atom vodíku,

R3 je methyl,

Z je skupina obecného vzorce

Rt

I

N

X kde

R4 má výše uvedený význam.

Další výhodnou skupinou sloučenin výše uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde

R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R3 je methyl a

Z je skupina obecného vzorce¹ fř R^f ''n'

kde

R⁵ a R⁶ má výše uvedený význam s výhodou atom vodíku, alkyl nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou. Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle¹ vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení savců s hypertensí. Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkosti, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.

Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertense tak, že -se savcům s hypertensí aplikuje množství dostatečné pro snížení krevního tlaku hypotensivně aktivní sloučeniny výše uvedeného· vzorce. Výhod · nou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R6 a R7 ' jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.

Ve výše uvedeném vzorci representujícím 9-ammodlbenzo [b,d]pyrany připravené podle předloženého vynálezu je R1 atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.

R2 je definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku a alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku.

Tyto výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů. Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené, tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-hexyl,

1.1- dimethylheptyl,

1.2- dimethy Jhepty 1, 1-ethyloktyl,

1,1-dimethy lokty 1, .1.2,3-trimethylheptyl,

1-propylhexyl, isooktyl, .

n-decyl, apod.

Výraz alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku se obdobně týká nerozvětvených a · rozvětvených alkenylových řetězců známých z literatury, jako jsou

2- pentenyl,

3- hexenyl,

5-heptenyl,

1.1- dimethyl-2-heptenyl,

1.2- dimethyl-l-heptenyl,

2.3- dimethyl-2-heptenyl,

1- ethyl-2-oktenyl,

2- ethyl-l-heptenyl,

2-decenyl,

1-nonenyl,

1-methyl-l-nonenyl a příbuzné alkenylovc skupiny.

Jak bylo uvedeno, ve výše uvedeném obecném vzorci sloučenin podle vynálezu může být Z imlnoskupina obecného vzorce

R* I N , A kde

R4 je hydroxyl, aikoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku. Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu - s touto definicí pro Z jsou oximy, O-alkyloximy a O-acyloximy. Typickými alkoxyskupinami, které mohou tvořit takovéto oximy jsou methoxyl, ethoxyl, n-propoxyl a isobutoxyl. Příklady alkanoyloxyskupin jsou formyloxyskupina, acetoxyskuplna, p r o p i o ny 1 o x y s k u p i n a a isobutyroxyskupina.

Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce

kde

R5 je aikoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyl, ethoxyl a n-butoxyl. Jak R5 a R6 jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Příklady CH2[ alkenyl) skupin jsou 2-pentenyl, 2-propenyl a 3-butenyl. Obdobně CH2(al kinyl) skupiny jsou substituenty jako je 2-propinyl, 2-butinyl a l-methyl-2-propinyl.

Skupiny R⁵ a R⁶ jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-meth^ylhexano^yl, 1,2-dimethylpentanoyl apod.

Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R5 a R⁶ také zahrnují fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R5 může být dále skupina vzorce

-(CH2)„-OH, kde o je 2, 3 nebo 4.

Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupioa v těchto substituentech může být acylovaná alkandylskupindu s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R5 je definováno jako skupina —CO(CH2)oCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl) propionyl, 4-(hydrdxykarbdnyl)butyryl a 5- (hydroxyk arbonyl) pentanoyl.

Mnohé z těchto sloučeoin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bázlcké a snadno tvoří soli s kyselinami a kvarteroí amoniové soli. Například 9-ammo-9-alkylamioo- nebo 9-dialkylam!nodibenzo [b,d] pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se může použít farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze. Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselioami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina adipová apod.

Obdobně bazické aminy podle vynálezu, jako jsou terciároí aminy, snadno tvoří kvarteroí amooiové soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciároí amioy se kvarteroizují reakcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, o-butyl chiorid, isopropyljodld, allylbromld, dimethylsulfát apod. Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou amidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazicky a kvartérní amoniové soli se vytvářejí pouze jestliže jak R5 tak R6 ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.

9-a,minodibbnzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzopyraou, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace. Výchozí materiály používané při synthese oximů jsou hydroxylaminy a alkoxylaminy, jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzd[b,d]pyranu. Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou representovány obecným vzorcem II

kde

R1, R2 a R³ mají význam uvedený výše. Sloučeoioy vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R1 je atom vodíku. Tyto sloučeniny zahrnuje následující seznam representativních výchozích materiálů:

l-hydroxy-3-n-peotyl-6,6-dímethyl6,6a,7,8,l 0,10 a-hexahydro^H-dlbenzo [ b,d ] pyrao-9-on, l-hydroxy^-n-oktyl-e^-dimethyl6,6a,7,8,10,10a·hexahydrd-9H-dibeozo [ b,d j pyran-9-oo, l-hydro.xy-3- (1,2-dimethylheptyl) 6,0a,7,8,l 0,10 а-Ьеха]^™^^^beood[b,d]pyran-9-oo, l-hydroxy-3- [ 1,2-dimethyl-l-hiep ^teo^{yl j} -6,6-dimeth^yl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibtood[b,d]pyl'an-9-oo, l-hydroxy-3- (1-ethylhexyl ] 6,6a,7,8,10,10a-hexah^ydrd-9H-dibeozo [ b,d j pyran-9-oiz, l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyrao-9-oo,

-hydroxy-3- (l,2,3-trimetliyl-2-pentenyl 1 -6.6-dimethyl6,6a,7,810,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.

Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,d]pyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existují stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji výchozí ketony a odpovídající 9-amino-dibenzo[b,d]pyrany vzorce I mohou existovat jako 6a,10a-cis-isomery a 6a,10a-trans-isomery. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a,10a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atomy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu.. Tyto dva isomery mohou tvořit cis-dl racemickou směs. Obdobně 6a,10a--rans isomer může být sloučeninou, ve které 6a-vodíkový atom může být nad rovinou, kruhu, zatímco lOa-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo alternativně 6a vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a lOa-vodíkový atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normálně příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyranonu to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6al0a-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahyd.rodibenzo[b,d]pyranonu. Rozumí se však, že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis-ketonů nebo d- nebo , 1-trans-ketonů a získá se ' odpovídající 9-aminodibenzo[b,dj-pyran se stejnou stereochemií jako má výchozí keton. Protože · všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a, vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často, výhodné používat jako ’ výchozí materiál směs dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyra^n-9'-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi protože jsou snadno dostupné synteticky. Příklady těchto výhodných materiálů jsou:

dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dlmethylheptyl ] -6,6-dimethyl-6,6a,7ДlД10a-hexahydoo-9Hdibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) 6,6-dimethyl-6,6a,7,8_f10,10a-he.xahydгo-·HIt dibenzo[b,d]pyran9bon, dl-cis-l-by droxy-3- (n-decyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9Hdibenzo[b,d]pyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy^- (1,2-d.imethylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H · dibenzo [ b, d ] pyran-9-on.

Různé dibenzopyranové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo snadno připravitelné známými metodami. Například velký počet dl-cis- a dl-trans-hexahydrod.ibenzo[b,d]pyran-9-onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava , dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer a j. „Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“, J. Org. Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284, (1977).

Jak již bylo uvedeno, oximy a alkoxyoximy vzorce I (to je, kde R4 je hydroxyl nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku) se mohou připravit reakcí heKahydrodibenzo^^pyran-O-onu s hydroxylaminem nebo alkoxyaminem, jako· je mathoxyamin a ethoxyamin. Tyto aminy jsou obecně obchodně dostupné ve formě solí s kyselinami a mohou se použít · tak, že se k reakční směsi přidá báze tak, aby se uvolnil volný amin in šitu nebo aby se neutralizovala sůl před použitím volného aminu v reakci. Při přípravě oximů a 0-alkoximů podle vynálezu se dibenzo [b,djpyran-9-on a hydroxylamin nebo alkoxyamin nechá reagovat v přibližně ekvimolárních množstvích a reakce se nejlépe provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směs těchto rozpouštědel. Reakce je obecně u konce po asi 30 minutách až 4 hodinách, jestliže se reakce provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Produkt, oxim nebo O-alkyloxim se s výhodou izoluje jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo vodnou kyselinou a pak se provede extrakce oximu rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether, benzen, chloroform, dichlormethan, ethylacetát apod. Odpařením rozpouštědla z organických extraktů se normálně získá jako produkt oxim ve formě oleje nebo pevné látky, která se pak obecně může krystalovat z rozpouštědel, jako je n-hexan a petrolether. Příklady oximů takto připravených jsou:

l-hydroxy-^-n-pentyl-b^-dimethyl-O-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6Ht -dibenzo [ b, d ] pyran, l-hydroxy-3- (l,2-dimethyl-2-pentenyl-9-methoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran, dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylhepty 1) -9-ethoxyimino-6a,7,8,9,10,10athexat hydro-6H-dibenzo[b,d] pyran a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1 - dimethyloktyl) -6,6-d.imethyl-9-isobutoxyimrno-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.

Takto připravené oximy jsou použitelné jako farmakologicky účinné sloučeniny a na2 0'776 9 víc jsou též cenné jako meziprodukty. Například redukcí těchto sloučenin se získají deriváty hydroxylaminu a deriváty alkoxyaminu. Dále se hydroxyiminosloučeniny mohou O-alkylovat alkylačním činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je isobutylbromid a získají se odpovídající 9-alkoxyiminodibenzo[b,d]pyrany.

Dále normální acylací hydroxyiminosloučenin, například reakcí s acylačním činidlem odvozeným od karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku se připraví odpovídající 9-alkanoyloxyiminohexahydrodlbenzopyranové deriváty.

Redukcí iminoderivátů připravených tímto způsobem se připraví 9-amino- a 9-substituované aminoderiváty. Redukce se může provádět různými způsoby. Běžně používaná redukční činidla zahrnují diboran, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a lithiumaluminiumhydrid. Případně se také může používat - katalytická hydrogenace. Tyto redukce se běžně provádějí - v organických - rozpouštědlech, jako je alkohol, zejména methanol nebo ethanol . nebo v aromatických uhlovodících, jako je benzen a toluen.

Redukce oximu, to je 9-hydroxyiminoderivátu je běžně ukončena během šesti až dvaceti hodin, jestliže se provádí při teplotě kolem .25 °C. Rozumí se, že redukcí 9-alkoxyiminoderivátu se připraví 9-alkoxyaminoderivát. Například redukcí sloučeniny jako 1-hydroxy-3-n-decyl-6,6-dimethyl-9-ethoxyi.mmo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu reakcí s borohydridem sodným v -ethanolu - se získá odpovídající 9-ethoxyaminodibenzo [ b,d ] pyran.

Tyto sloučeniny se snadno . izolují jednoduše odpařením rozpouštědla. Produkt se pak může dále čistit běžnými metodami jako je chromatografie a krystalizace.

Stejně jako . hydroxyiminosloučeniny uvedené výše se hydroxyaminoderiváty mohou snadno acylovat acylačním činidlem odvozeným od alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku a získají se odpovídající 9-alkanoyloxyaminodibenzopyrany podle předloženého vynálezu, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku v alkanoyloxyskupině.

Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na 1-hydroxyskupině dlbenzopyranu, a získá různé množství l-acyloxy-9-acylaminod-ibenzo[b,d]pyranu v závislosti na přebytku použitého acylačního činidla, reakční teplotě, délce reakce apod. ' Případně se tento 1,9-diacylovaný derivát může oddělit z 9-acylaminoderivátu metodami jako je chromatografie nebo alternativně 1,9-diacylovaný derivát se může nechat reagovat s mírnou bází, jako je hydrogenuhllčitan sodný a provede se - tak úplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[b,d] pyran. Jak již bylo uvedeno, chránění 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím v tomto místě.

Jak již bylo uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydr odibenzo [ b,d ] pyrany připravené podle vynálezu se mohou alkylovat normálními alkylačními reakcemi a připraví se 9-alkylamino-a 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo [ b, d ] pyrany.

Alkylaminoderiváty se mohou dále alkylovat za vzniku odpovídajících 9-dialkylamlnoderivátů, Alternativní metodou přípravy 9-alkylamino- a 9-dialkylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyranů je redukce 9-acylaminonebo 9-(^ii^(^^^^;^lannin^lh^:^é^lh^t^dod^b(^in^o[b,d]pyranu.

Například reakcí acylamino sloučeniny jako je l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylami.no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran s redukčním činidlem jako je diboran nebo lithiumaluminiumhydrid se z amidu připraví odpovídající N-alkylamin, například 9-benzylaminoderivát. Tato redukce se normálně provádí v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 až 80 °C.

Izolace a čištění produktu se provádí standardními postupy. Takto vzniklé 9-alkylaminodibenzopyrany se mohou acylovat nebo dále alkylovat normálním způsobem. Například reakcí sloučeniny jako je l-hydroxy-3- (2-hexenyl)-9-butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s -fenylacetylbromidem v přítomnosti triethylaminu se provede acylace aminoskupiny a získá -se l-hydroxy-3- (2-hexenyl ] -9- (N-f eny lac e ty 1) butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6-H-dibenzo [ b,d ] pyran.

Jak je odborníkům známo, sloučeniny - podle předloženého vynálezu, které jsou plně nasycené v kruhu C a které nemají exocyklické dvojné vazby, to je - sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde Z je skupina vzorce & R

Λ mohou existovat ve - formě epimerů. Například jestliže se oxim podle vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyran, je tato sloučenina směsí 9a-amino- a 9j^-a^r^ii^c^c^6^i^iv<atu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizaci, chromatografií na koloně, plynovou chromatografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a podobnými metodami.

Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako je d- nebo 1-rans-l-hydroxy-3- (1,l--^iim^tl^yl]heptyl J-6,6-dimethyl-9«nebo 9/^acctamido-6a,7,8,9,1(010a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího opticky aktivního d- ne207769 bo l-tras-l-hydroxy-3- (1,1 - dimc thylhe pty 1) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6Hdibenzo [ b,d ] pyran-9-onu.

Oxim se pak plně redukuje a získá se epimerní směs d- nebo l-trans-lchydroxy-C-P·,!-с11тсП1у1ЬерРу1) -6,6-dimethyl-9-ammo-6a,7,8,9,10,lGa-hexxhydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, například reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo 1--rans-l-hydroxy-3- (1,1-dime thylheptyl ] -6,6-dimethyl-9a(a g^J-acetamido-eayjOJOJOa-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyr any.

Tyto opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie jak bylo navrženo v práci Fletscher aj. v Nomenclature of Organic Componds, Advances In Chemistry Series, 126, Američan Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury se typická opticky aktivní sloučenina podle předloženého vynálezu nazývá 6aR,9R,10aR-6a,10a-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhep^tyl )-6^,6-^dimet^hy^l-⁹-ace^tami^do-⁶a,^7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b, d ] pyr an.

Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že předložený vynález zahrnuje tyto opticky aktivní isomery a racemické směsi.

Deriváty 9-aminodibenzo[b,d] pyranu podle předloženého vynálezu, definované výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin.

Dalším rysem vynálezu jsou proto farmakologické přípravky obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad. Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou popoužitelné pro léčení hypertenze. Zejména výhodné . jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-amidoderívát podle vynálezu.

Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pro příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu. smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, Iaktóza, manitol, kakaové máslo, etyllaktát, methylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady.

Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách jako je 10% vodný roztok glukózy, isotonický roztok chloridu. sodného, sterilní voda apod. a mohou se aplikovat intravenózně nebo ín jekčně. Tyto roztoky se mohou případně liofilizovat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.

Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertenze u lidí zahrnuje sloučeninu jako je dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6‘^-^ime^thyl-9-acet^a^m^Í^do-^6^ei7r 8,⁹,1O,1Oa-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem, jako je sacharóza nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od . 1 do 4 tablet za den.

Jak již bylo . uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Reprezentativní sloučeniny podle . vynálezu vykazují aktivitu v . jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti glaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotenzivní účinek.

Nejúčinnějšími sloučeninami jsou 9-amidoderiváty (například R⁸ a R⁷ ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dlctranSclchydroxyc3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-⁹-hydroxyimmo-6.a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje ED50 2mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně.

Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dime thylheptyl)c.6,6-dimethylc9-hydroxyammo-6a,7,8Дl1,l1o-heeahydгo-6I-Hdibenπo[b,djpyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED) pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-l-hydroxy-3- (kl-diimehynieptyi) -6,6-dimethyl-9(N-ethyl]acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydc dro-6H-dibenzo o^djpyran vykazuje MED

10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-⁹-acetamido-6a,7,8,9,10,10a--lexcaly1iгo-6IHcШ.ienпo o^cí Jpyran vykazuje při aplikaci intravenózně MED 0,5 ^g^/kg.

Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi.

Vynález se také týká metody léčení hypertenze u savců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje- účinná dávka hypotenzívně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertenzí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertenze. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertenze podle vynálezu je aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má amidoskupinu v poloze 9 (to je R⁵ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku).

Hypotenzívně .účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního . a . intravenózního.

Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí od 0,001 do asi 20 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertenze se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertenze zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-l-hyrroxy-3- (1,2 - di methylheptyl j -9- (2,6-dioxOpiperidmo)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6-H-dibxnzo [ b,d ] pyranu.

Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi 2 miligramy za den · ddtrans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-63,7,89,10,113--ιβχχ1^Γθ-6Η--^βηζο [b,dj-pyranu.

Příprava 9-amino-dibenzopyranů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí se, . že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.

Příklad 1

Γl-tτanS“hyΓroxy-3-(l,l-Γimχthylheptylj -6,6-dimethyl-9-hyΓroximino-6a,7,8,9,10,10a-hxxahyrro-6H-dibenno[b,d] pyran

Roztok 4,0· g ri-transil-hyrroxy-3-( 1,1^-dimχthylheptyl^6,6-dimethy^6a,7,8,9,00,00a-hχxahydгo-6H-dibenzo [ d,b ] pyr an-9-onu a 1,155 g hyΓroxylaminhy(ΓrochloriΓu se rozpustí v 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Za míchání se najednou přidá 4,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se pak za míchání zahřívá k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 100 mg ledu a okyselí se na pH 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Vodná kyselá reakční směs se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Ethxrické extrakty se spojí, promyjí 5% vodným roztokem hyCrogenuhličitanu sodného, vodou a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,0 g produktu ve formě oleje. Olej se překrystaluje z 50 ml n-hexanu a získá se 3,8 g dl-trans-l-hyclroxy-3- (1,1-dime tliy Шер ty 1) -6,6-dimethyl-9-laydroxyieiino-6a,7,8,9,10,10a-hxxahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu ve formě bílého prášku. Teplota tání 143 až 145 °C.

Pro C24IH37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:

74,61 % C, 9,37 % H, 3,78 % N.

m/χ: vypočteno 387, nalezeno 387.

Postup se opakuje za použití 7,5 g opticky aktivního (— j -trans-l-hydroxy-3- ( 1,1-dimx methyllieptyl) -6,6-diexthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onu, jakožto výchozího ketonu. Izolace produktu sx provede postupem popsaným výše a získá sx 5 g oleje.

ш/x: vypočteno 387, nalezeno 387.

[«JCHCb = + _4j0) [a]™“¹¹ = +34,6.

Chromatografickýe vyčištěním vzorku tohoto produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií sx oddělí syn- a anti-isoexry opticky aktivního oxieu.

syn-trans-l-hydroxy-3- (1,1^^6111111^tyl) -6,6-dimxthyl-9ihyrroxyimino-6a,7,8,9,i 10,:^(^í^-^lh^:^<^hydr o-6H-dibxnzo [ b,d ] pyr an, снсь = + 34,8 0 [aj*^c15 · + 137,3°.

antl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dCmethylhxptyl ] -6,6-dieethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,-.0,10a-hexahyΓro-6H-Γibχnzo [ b,d ] pyran, [«jcHcu = —26,8° [ j = —п.э⁰.

Příklad 2 cil-trans-l-hy droxy-3- ( ) -6,6-diшethyl-9-hydгoxyamino-6a,7,8,9,10,00a-hxxahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

K míchanému roztoku 3,87 g dl-trans-1-hydroxy-3- [ 0,1-dimethy lheppyl) -6,6-riexthyl-9ihydroxyieiino-6a,7,8,9,10,00a-hxxai hyrro-6H-dibxnzo [ b,d ] pyranu (připravenému postupem podle příkladu 1) v 50 ml mxthanolu obsahujícího stopy broekrxsolové zeleně sx najednou přidá 1,0 g kyanoborohydridu sodného.

Reakční směs sx míchá při 24 °C a přidává sx koncentrovaný methanolický chlorovodík po částech tak dlouho, až sx barva roztoku změní na žlutou. Kyselá reakční směs se pak míchá dvě hodiny při 24 °C, načež sx rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá sx tak olej, který sx suspenduje v 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sx do Ciethylxtheru. Ethxrické extrakty sx spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla sx získá 3,72 g bílé pěny, dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhxptyl ) -6,6-diieethyli9-hydroxyammo-'6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Pro 02··ιΗ39Ν03 vypočteno:

73,99 % C, 10,09 % · H, 3,60 % N; nalezeno:

73,69 % c, 9,85 % H, 3,39 % N. ш/x: vypočteno 389, nalezeno 389.

Bílá pěna se nechá reagovat s 1,16 g kyseliny maleinové v diethyletheru a získá se krystalický maleinát dl-trans-l-hydroxy^- (1,1 -d imethyl he pty 1) -6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu. Teplota tání 145 až 147 stupňů Celsia.

Pro C28H13NO7 vypočteno:

66,51 % C, 8,57 % H, 2,77 % N; nalezeno:

66,34 % C, 8,36 % H, 3,04 '% N.

Příklad 3 dl-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d j pyran

Roztok 1,177 g dl-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,9,10,l1)cl--etrahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 100 ml 10% vodného ethanolu obsahujícího 0,5 g 5% paládia na uhlí se míchá 12 hodin v atmosféře vodíku při 50 °C a 3,5 MPa. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje. Filtrát se zahustí k suchu a odpařením za sníženého tlaku se získá 1,06 'g dl-trans-l-hydroxy-3- ( 1,1 -dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,8,9,1010a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Spektrum nukleární magnetické rezonance prokazuje, že takto vzniklý produkt je identický s produktem připraveným v příkladu 2.

Příklad 4 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

K míchanému roztoku 650 mg dl-trans-1-hydroxy-3--l,l-dimtthylhtptyl--6,6-dimtthyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape během 5 minut 5 ml 1 M roztoku diboranu v tetrafuranu. Reakční směs se zahřívá k varu a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti.

Reakční směs se pak ochladí na 0 °C a vmíchá se 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, aby se rozložil přebytek diboranu. Vodná kyselá reakční směs se zahřívá na 100 °C 30 minut a pak se znovu ochladí na 0 °C. Roztok se zalkalizuje 10 % vodného hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do diethyletheru. Etherické extrakty se spojí a zahuštěním ve vakuu k suchu se získá 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhtptyl)-6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,11a-hexahydro-6H-dibenzo [b,djpyranu.

Příklad 5 dl-trans-l-eydroxy-3-(l,l-dimtteyletptyl)-6,6-dimethyl-9-( N-ethyl)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[e,d] pyran

Roztok 600 mg dl-trans-l-eydroxy-3-(1,1-dlmethylhepty!) -6,6-dimethyl-9-ethylamino-6a,7,8,9,10,l-)a-hexahydro-6H-dibezzo [ b, d ] pyranu v 25 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti, přičemž se najednou přidá směs 1,5 ml trieteylamizu a 1,5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá 36 hodin při 25 °C. Rozpouštědlo se- pak z reakční směsi odpaří za sníženého tlaku a vzniklý odparek se rozpustí v diethyletheru a promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší.

Rozi^oustědlo se pak odpaří za sníženého tlaku a získá se tak 550 mg bílé pěny. Takto vzniklý produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu [Woelm aktivita - I] elucí ethylacetátem. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují hlavní produkt, se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá . 410 miligramů dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (N-ethyl) acetamido-6a,7,8,9,l Ο,1θ0--ιβ xahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, m/e 443. .

Pro C28H45NO3 vypočteno:

75,80 % C, 10,22 % H, 3,16 % N, 10,82 ' % O; nalezeno:

75,56 % C, 9,93 % H, 2,98 % N, 10,89. %O.

Minoritní složku tvoří dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimeehy brepty 1.) -6,6-dimeteyl-9- (N-ethyl]-ace-amido-6a,7,8,9,1a,1aa-eexahydro-GH-dibenzo^d] pyran. m/e 485.

Příklad 6 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimeteyl-9-eydroxyimino-6a,7,8,9,10,1aa'hexahydro-6H-dieezzo [ b,d ] pyran

K míchanému roztoku 2,0 g dl-trans-l-hydroxy-3- (V-dimeehy lheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibezzo [ b,d ] pyran-9-o.nu v 40 ml ethanolu obsahujícího 10 mililitrů vody se najednou přidá 560- mg hydroxyl·aminhydroceloridu a pak 2 ml 5 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá 90 minut k varu. Reakční sm^s, se ochladí a ethanol se odpaří. Vodná fáze se extrahuje dieteyletetгem, etherické extrakty se .-spojí, promyjí vodou a vysuší.

Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 g produktu ve formě oleje.

Tento olej se čistí chromatografií na 100 g sШkagtlu a eluuje se diethyletherem. Jímají se příslušné frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,46 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,2s

-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.

Pro C24H37NO3 vypočteno:

74,38 0/0 C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:

74,13 % C, 9,50 % H, 3,39 % N.

m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.

Příklad 7

Postupem podle příkladu 6 se 7,44 g dl-cis-l-hydio^x^y-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 gramu hydroxylaminhydrochloridu a 8 ml 5 N hydroxidu sodného v 100 ml ethanolu obsahujícího 25 ml vody. Normálním zpracováním pěny, která krystaluje z 75 ml hexanu se získá 7,43 g dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyranu, teplota tání 162 až 164 '°C.

Pro C24H77NO7 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:

74,56 % C, 9,41 % H, 3,78 % N.

Příklad 8 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,l-dimethylheptyl) -6,6dimethyl-9-N-( acetoxyjacetamďdo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyran

Roztok 2,5 ml acetanhydridu v 25 ml methanolu obsahující 500 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu (připraveného postupem podle příkladu 2) se 24 hodin míchá při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbylý olej se rozpustí v diethyletheru a promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Etherické fáze se ' vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se 550 mg produktu ve formě pěny. Krystalizaci pěny z 20 ml hexanu se získá 230' mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-N- (acetoxy j -acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, teplota tání 153 až 155 stupňů Celsia. Druhý krystalický podíl poskytl 167 mg látky o teplotě tání 133 až 135 stupňů Celsia. Oba podíly se spojily a analyzovaly.

Pro C28H43NO5 vypočteno:

71,00 %C, 9,15 % H, 2,96 %N;

nalezeno:

71,21 % C, 8,95 % H, 3,06 % ' N.

m/e: vypočteno: 473, nalezeno: 473.

Příklad 9 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1 -сИте^у lllepty 1) -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-ptΌpargyl) amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromid

Roztok 600 mg dl-trans-'l-hydroxy-3-(1,1-dimethy lhept у 1) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml.

Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl- (N,N-dimethyl-N-propargyl jamonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd-r o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromidu, teplota tání 104 až 107 °C.

Pro C'29H47BrNO2 vypočteno:

66,39 % C, 8,76 % H, 2,77 % N, 15,77 % Br; nalezeno:

65,45 % C, 8,42 % H, 2,66 % N, 14,94 %Br.

Příklad 10

6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhtptyl)-6.,6-dimethyl-9R (a 9S)-acetamidopyran

Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,1^<^]^--Гс^-^5^--.--1у<^1' oxy--3- 1,1-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim.

Takto vzniklý oxim se redukuje vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-lthydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (a 9S)-amino-6a,7,8,9,l-),l1a6hexahydro-6H-díbenzo [b,djpyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou , sloučeninu v 35 ml methanolu, obsahující 10 ml triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu.

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodně etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se ' oddělí, promyje vodným' roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny.

Takto vzniklý produkt se dvakrát chromá207769 tografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu a nakonec 1 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dímethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyranu.

Pro C26H41NO3 vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 O/o N; nalezeno:

75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 %N.

m/e: vypočteno 415, nalezeno 415 + ²⁹>⁹°·

Další chromatograficky oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.

Pro C26H41NO3 vypočteno:

75,14 0/oC, 9,94 % H, 3,37 % N; nalezeno:

74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N.

m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.

[a]g^HCl3 -64,9°, —236,5 °.

Příklad 11

Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg db -trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 250 mililitrech 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.

P ř í к 1 a d 1 2

Vodná suspenze vhodná pro orální aplikaci se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akacia, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 mililitru vanilkové tinktury.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů obecného vzorce I kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a

Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CHž( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CHzJn— —OH, —[CHajj—O—(alkanoyl) s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH₂)_n—COOH,

II o

kde n je 2, 3 nebo 4,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH'2(alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R⁵ a R⁶ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující píperidin nebo morfolin,

R⁷ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde

R¹ je atom vodíku a

R² a R⁵ mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

II ;NR⁴ (III), kde

R⁴ má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV,

R^b

I

N (IV) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV, a

R¹ je hydroxyl s mírně redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina vzorce V

HNOH

Λ (V) a případně se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce VI (VI) kde

R⁵ je alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku a

R⁶ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, případně se isolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné base nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.

2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on s hydroxylaminem.