FI64376B - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol Download PDF

Info

Publication number
FI64376B
FI64376B FI781954A FI781954A FI64376B FI 64376 B FI64376 B FI 64376B FI 781954 A FI781954 A FI 781954A FI 781954 A FI781954 A FI 781954A FI 64376 B FI64376 B FI 64376B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
acid
formula
gaba
tetrahydroisoxazolo
Prior art date
Application number
FI781954A
Other languages
English (en)
Other versions
FI781954A7 (fi
FI64376C (fi
Inventor
Povl Krogsgaard-Larsen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI781954A7 publication Critical patent/FI781954A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64376B publication Critical patent/FI64376B/fi
Publication of FI64376C publication Critical patent/FI64376C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

- — 2'll r_, .... KUULUTUSJULKAISU
^8Γα ® UTLÄGGNINGSSKRIFT 643 7 6 3¾¾ C Patentti myönnetty 10 11 1933 ^ ' Patent oeddelot ^ (51) Kv.ik.3int.ci.3 C 07 D 498/04 SUOMI — FINLAND (21) P«Mn«lh*ktmgi — PttentaniBknlng 70195^+ (22) Hikemliptivt — An*eknlngtd»g 19-06.78 (FI) (23) Alkupllvt — Glltl|hettd*g 19-Ob . 78 (41) Tullut Julklsektl — Bllvlt ofFuntllf 21.12.78
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhtlvlkslpanon |t kuuLjulkalaun pvm. — 29.07.8 3
Patent· och registerstyralsen AntSkui utlagd och utl.*krKt*n publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird pdorltet 20.06.77
Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 257^0/77 (71) H. Lundbeck & Co. A/S, Ottiliavej 7~9, DK-2500 Valby, Tanska-Danmark (DK) (72) Povi Krogsgaard-Larsen, Altered, Tanska-Danmark(DK) (7I+) Berggren Oy Ab (5I+) Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisen U,5,6,7~tetrahydroisoks-atsolo/5 ,U-c_7pyridin-3~olin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av en farmakologiskt användbar *+,5,6,7-tetrahydroisoxazolo-/5»^~,c7pyridin-3~ol Tämä keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttisesti käyttökelpoisen tetrahydroisoksatsolo/5’,4-c7pyridin-3-olin, jonka kaava I on Γ a0> tai sen happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi. Kaavan I mukaisella yhdisteellä on GABA:n kaltainen vaikutus.
GABA:n (gamma-aminovoihappo) tiedetään olevan nisäkkäiden keskushermoston (CNS) hermoärsykkeiden välittäjä. GABA:ta on löydetty pääasiallisesti aivoista, jossa se on hallitsevana inhibitorisena välittäjänä (Curtis, D.R. ja Johnston, G.A.R., Ergebn. Physiol., 1974, £9, 97-188).
On esitetty (Arzneimittelforschung, 1968 18, 311-315), että muscimol’ilia, jonka kaava on 2 64376
OH
H N-CH0_/ ^ 2 2 \o^ /aine, jota on löydetty Amanita-kärpäsestä (Amanita muscaria)7 on erilaisia mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti sillä on liikunnallisia toimintoja ehkäisevä vaikutus. Myöhemmin on ilmoitettu, että muscimol on hyvin tehokas GABA-agonisti bicuculline-herkkien postsynaptisten reseptorien osalta (Johnston ym., Biochem. Pharmacol., 1968, 17, 2488, ja Curtis ym. , Brain Res., 1971, 3_2, 69-96), mutta se on aktiivinen myös inhibiittorina ehkäisten rotan aivo-lohkojen suurta GABA:n vastaanottotaipumusta (Johnston, Psychopharmacologia, 1971 , 22_, 230-233). GABA-systeemin vähentyneen toiminnan uskotaan olevan syyopillisessa yhteydessä täristyshalvauksen, kaatumataudin, Huntington'in tanssitaudin (Thomas N. Chase ja Judith R. Walters, GABA in Nervous System Funktion, julkaisseet E. Roberts, T.N. Chase ja D.B. Tower, Raven Press, New York, 1976, 497-513), ja jakomielitaudin kanssa, ja GABA-systeemiin vaikuttavien aineiden antaminen on sen vuoksi harkinnan ja tutkimuksen kohteena pyrittäessä tällaisten GABA-systeemin toimintahäiriöihin liittyvien tautien terapeuttiseen hoitamiseen. Harkinnan alaisena ovat myös GABA-systeemiin vaikuttavien aineiden antaminen tauteja vastaan, joihin liittyvät aivolisäkesyntyisten hormonien toimintahäiriöt, esim. taudit, joihin liittyy vähentynyt prolaktiinin erittyminen, ja lisäksi pidetään mahdollisena, että tällaiset aineet voivat olla käyttökelpoisia aivojen pikku-valtimoiden kovettumistauteja vastaan verisuonien avartamisen ollessa toivottavaa. Valitettavasti muscimol * ilia on kuitenkin myrkyllisiä vaikutuksia, kuten huumausainevaikutuksia (todel-lisuustajun ja minuustunnon heikentyminen), ja muscimol'in tehoavan annoksen ja myrkyllisen annoksen välinen ero on hyvin pieni (Arzneimittelforschung, 1968, L8, 311-315), joka voi rajoittaa tai estää muscimol'in terapeuttisen käytön. Lisäksi olisi erittäin toivottavaa saada aine, jonka GABA-aktiivisuus olisi spesifisempi kuin muscimol'in, jolla, kuten edellä 3 64376 on mainittu, GABA-agonistiaktiivisuutensa lisäksi on huomattava GABA:n vastaanottoa ehkäisevä vaikutus. Pyrittäessä toteamaan rakenteen ja aktiivisuuden riippuvuussuhdetta on syntetisoitu ja koestettu erilaisia muscimol-vastineita tai muscimol'in kaltaisia aineita (P-Krogsgaard-Larsen ym.,
Journal of Neurochemistry, 1975, 25^ 797-802 ja 803-809). Millään koestetuista yhdisteistä ei kuitenkaan esiintynyt yhtä tehokasta GABA-agonisti aktiivisuutta kuin muscimol'illa.
Tämän keksinnön mukaisesti on keksitty, että uusi yhdiste, 4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyridin-3-oli , jonka kaava I tai Ia on OH 0 Θ co ‘ *·θ6 I Ia hyvin siedettävissä ja on hyvin tehokas GABA-agonisti, jolla on hyvin spesifinen vaikutus, ollen inaktiivinen GABA:n vastaanoton inhibiittorina. Tämän yhdisteen aktiivisuutta koskevat yksityiskohdat on esitetty alla olevassa osassa "Koetulokset".
Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen suoloilla on siis GABA:n kaltainen vaikutus ja niitä voidaan käyttää neurologisten ja psykiatristen sairauksien, kuten kaatumataudin, täristyshalvaustaudin, jakomielitaudin ja Huntigton’in tans-sitaudin, tai tautien hoitamiseksi, jotka ovat yhteydessä aivolisäkehormonien toimintahäiriöihin, tai aivojen pikku-valtimoiden kovettumistautien hoitamiseksi, jolloin verisuonien laajentaminen on toivottavaa.
yhdisteen I tehokas, spesifinen GABA-agonisti-vaikutus on erityisen merkille pantavaa sitä taustaa vasten, että tunnetuilla hyvin läheisillä yhdisteillä, se on, yhdisteillä 4 64376 OH 5^6,7, £5-tetrahydro-4H-isoksatsolo- /4,5-c/-atsepin-3-oli (P- Krogsgaard-\n Larsen, Acta Chem. Scand. B 3J_, 19 77, I 1, M 584-588, ja P. Krogsgaard-Larsen ja j! / G.A.R. Johnston, J. Neurochem., 1978, .A\0 ' u 30, 1377-1382) .
DfJ
5^6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo- _ ! _/5,4-c/-atsepin-3-oli (P. Krogsgaard- / Larsen, Acta Chem. Scand. B, 3^, 1977, j I 584-588, ja P. Krogsgaard-Larsen ja . Λ/ G.A.R. Johnston, J. Neurochem., 1978, HN 0 30, 1377-1382).
OH 5j_6,7,8-tetrahydro-4H-isoksatsolo- ! /4,5-d/-atsepin-3-oli (P. Krogsgaard- y—\Larsen ym., J. Neurochem., 19 75, 25,
Yj N 803, ja P. Krogsgaard-Larsen ja G.A.R.
|l / Johnston, J. Neurochem., 19 78, 30, 1377-1382).
qH 4^5,6,7-tetrahydroisoksatsolo- /4,5-c7-pyridin-3-oli (P. Krogsgaard- J-v Larsen ym., J. Neurochem., 1975, 2_5, HN j, ^ N 803, ja P. Krogsgaard-Larsen ja G.A.R.
[ jl , Johnston, J. Neurochem., 19 78, 30, \.Αθ' 1377-1382).
ei ole tällaista tehoa ja spesifistä GABA-agonisti-aktiivisuutta.
Vaikkakaan tämän keksinnön ei katsota rajoittuvan minkään teorian puitteisiin, uskotaan, että kaavan I mukaisen yhdisteen huomattava selektiivinen vaikutus johtuu 6-jäsenisen renkaan typpiatomin määrätystä paikasta 5-jäsenisen renkaan happamen hydroksiryhmän suhteen.
Kaavan I mukainen yhdiste voi esiintyä tautomeerisessa muodossa, kuten kaava 1’ osoittaa
O
II
| j NH I1 H-N^,/" -.0 5 64376
Kaavan I katsotaan kattavan myös tämän tautomeerisen muodon ja kahden tautomeerisen muodon seokset.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdisteestä, jonka yleiskaava V on
OH
5 I. I II N v R-O-C-N l! /
jossa R~* on _g-alkyyli, poistetaan alkoksikarbonyyliryhmä O
5 11 R -O-C-hydrolysoimalla ja, häluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, mikäli se on saatu suolanaan, muutetaan kahtaisioni-muodokseen, jolla on kaava Ia O 0 n ia h?L® li· / Δ \o käsittelemällä emäksen kanssa, tai muuksi suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
64376
Esimerkkejä kaavan I mukaisen yhdisten suoloista ovat sen happoadditiosuolat, kuten farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten happojen esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihappojen ja näiden kaltaisten happojen kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyylihappojen, esim. etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, malonihapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, gluku-ronihapon, bentsoehapon, pamoiinihapon ja näiden kaltaisten happojen, tai orgaanisten sulfonihappojen, esim. metaanisul-fonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, tolu-eenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, joita suoloja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, esim. lisäämällä kyseistä happoa emäksen joukkoon, lähinnä liuottimessa.
Koetulokset
Affiniteetti-sitoutumiskokeet
Yhdisteen Ia ja keskus-GABA-reseptorien välisten vuorovaikutusten tutkimiseksi in vitro yhdistettä Ia koestettiin affi-niteettisitoutumiskokein. GABA:n affiniteetti-sitoutumista (natriumista riippumaton sitoutuminen) rotan aivoista eristettyihin kalvoihin tutkittiin tavalla, jota ovat selostaneet Ennä, S.J. ja Snyder, S. H., Brain Res., 19 75, 100, 81-97. Määritettiin IC^^-arvot, inhibiittorikonsentraatiot, jotka ehkäisivät 50-prosenttisesti GABA:n sitoutumisen.
Inhibiittori IC^-arvo
Ia 0,13+0,005 /UM x)
Muscimol 0,024 +_ 0,003 ^uM
x) Aikaisemmissa tutkimuksissa arvoksi saatiin 2,6 +_ 0,6 ^uM. Mainittu arvo (0,13 +_ 0,005 ^uM) perustuu tutkimuksiin, joissa käytettiin viittä erilaista yhdisteen Ia konsentraatiota, määrityksen tapahtuessa kunkin osalta kolme kertaa, ja mainittu IC^-arvo on laskettu log-probitanalyysin avulla. Ia:n osalta määritettyjen kahden IC5Q- arvon välinen eroavuus johtuu kehitetystä paremmasta tekniikasta, jolla rotan aivokalvopreparaatit on valmistettu.
7 64376
Mikroelektroforeettiset kokeet
Yhdisteen Ia ja keskus-GABA-reseptorien välisten vuorovaikutusten tutkimiseksi in vivo, yhdistettä Ia koestettiin mikroelektroforeet-tisin kokein. Kokeet suoritettiin tutkimalla natriumpentabarbito-nilla nukutettujen kissojen lantion selkäpuolen sarven sisäneuroneja ja Renshaw-soluja. Yhdisteen depressiivisten vaikutusten likimääräinen teho GABArn tehon suhteen arvioitiin elektroforeettisten virtausten perusteella, jotka tarvittiin aiheuttamaan yhtä suuret ja lähes maksimaaliset keskusneuronien laukeamisen ehkäisyt. Yhdisteen Ia inhibiittorivaikutusta keskusneuroneihin torjuttiin spesifisellä GABA-antagonistiliä bicucullin-metokloridi11a (BMC).
Yhdiste Teho suhteessa BMCrllä aiheutettu GABA:n tehoon reversiibeli antagonismi_ GABA + + + kyllä
Ia + + + + kyllä
Yhdisteellä Ia ei ollut vuorovaikutusta GABArn vastaanottosysteemin -4 kanssa konsentraatioiden ollessa 5 x 10 M, eikä sillä ollut vuorovaikutusta GABA-aineenvaihduntaentsyymien GABA:2-okso-glutaraatti~ aminotransferaasi ja L-glutamaatti-l-karboksylaasi kanssa konsentraatioiden ollessa 10 ^ M.
Edellä mainittujen kokeiden perusteella yhdiste Ia on spesifinen ja hyvin tehokas GABA-agonisti.
Yhdistettä I on verrattu muscimol’iin, tähän asti tehokkaimpaan tunnettuun GABA-agonistiin, farmakologisessa koesarjassa:
Myrkyllisyys
Yhdisteen I on osoitettu olevan hyvin siedettävissä oleva aine:
Akuuttinen toksisuus (hiirillä) LD5q, mg/kg
Aine i.v. 1.p. p.o.
Muscimol 7 12 22
Yhdiste Ia, HBr 80 145 >320 8 64276 Täten yhdiste I on huomattavasti vähemmän myrkyllinen kuin muscimol. Ruiskeet rottien mustatumakkeeseen a) Kaksipuoliset ruiskeet. Yhdistettä I, HBr ruiskutettiin 0,1, 0,5 ja 1,0 ^ug. Rotilla esiintyi toistuvaa pakkoliikkeistä käyttäytymistä.
I:n osoitettiin olevan heikompi kuin muscimol.
b) Toispuoliset ruiskeet. Yhdistettä I, HBr ruiskutettiin 0,1 ja 0,5 ^,ug. Rotilla esiintyi voimakasta ja pitkään jatkuvaa vastapuolista kääntyilyä.
I todettiin heikommaksi kuin muscimol.
Hiirillä saadut farmakologiset tulokset a) Metyylifenidaatilla indusoidun jyrsimisen tehostuminen (Scheel-Kriiger ym. , Muscimol differentially facilitates stereotypy but antagonizes motility induced by dopaminergic drugs. A complex GABA-DOPAMINE interaction. Life Sciences, 1978, Vol. 22_, 75-84).
EDj-q, mg/kg (annos, aiheuttaa tehostumisen 50 %:lla eläimistä)
Muscimol, Hbr 0,7
Yhdiste Ia, HBr 3,0 b) Morfiinilla indusoidun liikkuvuuden vastainen vaikutus (Christensen ym., Muscimol antagonizes morphine hypermotility without potentiation of analgesia. European J. Pharmacol., 1978, 48, 459-462).
MED, mg/kg (pienin tehoava annos)
Muscimol, HBr 0,6
Yhdiste Ia, HBr 1,0 c) Isoniatsidilla indusoitujen kouristusten vastainen vaikutus (modifikaatio, hiirillä kaksi kertaa pienempi isoniatsidikonsentraa-tio) Mao ym.; Evidence for an involvement of GABA in the mediation of cerebellar c-GMP decrease and the anticonvulsant action of diazepam. Naunyn-Smiedeberg's Arch. Pharmacol. 1975, 289, 369-378).
9 64376 MED, mg/kg (pienin tehoava annos)
Muscimol, HBr 0,6
Yhdiste Ia, HBr 1,3
Olosuhteet ja menetelmä, joita käytetty isoniatsidi-antagonismi-kokeessa: hiiret, uroksia, 20-25 g; isoniatsidia 300 mg/kg ihonalaisesti; makroloni-häkit, tyyppiä II.
Koeyhdistettä injektioitiin vatsaontelon sisäisesti annosten ollessa 0, 1/2, 1/8 ja 1/32 määritetystä "i.v. LD,-Q-annoksesta" .
Kun kyseessä olivat liukenemattomat aineet, käytettiin annoksia 0, 1/4, 1/16 ja 1/64 määritetystä "i.p. LD^ -annoksesta". Kunkin annosmäärän osalta kokeessa käytettiin viittä hiirtä. Heti koeyhdisteen antamisen jälkeen injektoitiin ihonalaisesti 300 mg/kg isoniatsidia. Tämä isoniatsidi-annos aiheuttaa ajoittain yhtäjaksoisia kouristuskohtauksia 60 minuutin kuluessa.
Laskelmat on suoritettu "on line-menetelmällä" EDP-terminaalilla. Tulokset on ilmoitettu kouristuksen ilmaantumiseen kuluneen ajan prosentuaalisena lisääntymisenä ja lisäksi on ilmoitettu pienin annos (MED), jolla on merkittävä vaikutus (pienin tehoava annos, laskettu van der Waerden-kokeen avulla).
Johtopäätös: Näiden kokeiden perusteella yhdisteen Ia on osoitettu olevan tehokas GABA-agonisti. Yhdiste Ia on heikompi kuin muscimol, mutta huomattavasti vähemmän myrkyllinen.
Kaavan V mukainen väliyhdiste voidaan valmistaa siten, etua hydrolysoidaan ja syklisoidaan yhdiste, jonka yleiskaava IX" on
NHOH
5 H I I IX" 5 jossa R on edellä määritelty ja T on ryhmä, joka on muutettavissa hydrolysoimalla oksiryhmäksi.
Yhdisteen Ia kokonaissynteesi tunnetusta lähtöaineesta lähtien ilmenee esimerkeistä ja alla olevasta reaktiokaaviosta I.
10 64376
Reaktiokaavio I ^2Π5 Λ/S P-^_> ->
I ! H
HC1 cl_c
/ ^ xOCH
CU- 3 6 OC H °C2H5 I 1
C CH?-OH C
/V cii2~oh , I -—-^ N ^—o\ m Ts-Oll, bentseenx \
0=rC tV
o = c I
I (IV.) OCH, ,VIIIa) OCHj
f°H OH
ΝΗ,ΟΗ r ^ HC1 »*· s r- I y --> / M^) «i HdO, _ / I (IXa) I (Va) OCH ^ OCH3 Θ OH 0
/v/WN rXfS
HBr-.^—> „1 X/ vW
\V \0, HBr , , (la) (la) suola
Ts-OH = p-tolueenisulfonihappo
II
11 64376
Reaktiokaavion I yhdiste IVa on edellä esitetyssä synteesissä ja muissa tämän keksinnön yhdisteiden synteeseissä avainväliyhdiste. Samankaltaisissa avainväliyhdisteissä voi olla muita hydrolysoitavissa olevia N-suojaryhmiä ja muita pienalkyyliryhmiä, ja sen vuoksi, avarasti käsitettynä, tämän uuden avainväliyhdisteen yleiskaavan IV on OAlk
IV
o jossa Alk on pienialkyyliryhmä ja Z on vety tai aminosuojaryhmä, 0 5 " joka on helposti poistettavissa, esim. hydrolysoimalla, sopiva R -0-C-ryhmä (edellä määritelty) tai trityyli- tai formyyliryhmä. Näin ollen spesifisiä esimerkkejä Z-ryhmistä ovat seuraavat, vety, metoksi-karbonyyli, etoksikarbonyyli, propyylioksikarbonyyli, tert.butyyli-oksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, p-klooribentsyylioksikarbonyy-li, trityyli, formyyli, asetyyli. Muita uusia väliyhdisteitä ovat kaavojen Villa ja IXa mukaiset yhdisteet reaktiokaaviossa I, ja myös yleiset yhdisteryhmät, joita ne edustavat, so. yhdisteet, joiden yleiskaava VIII' on
Q
ΓΤΝ Z N VIII' jossa Z on edellä määritelty, T on ryhmä, joka on muutettavissa, hydrolysoimalla, oksiryhmäksi, esim. asetaaliryhmä kuten etyleenidioksi-ryhmä, ja Q on poistuva ryhmä, joka, reagoidessaan hydroksyyliamiinin kanssa, muodostaa hydroksaanihapporyhmän, jolloin Q:ta vastaavina esimerkkeinä ovat halogeeni, erityisesti kloori ja bromi, hydroksi, happotähde, aktivoidun amidin tähde, aktivoidun esterin tähde, pienalkoksi ja näiden kaltaiset ryhmät, ja yhdisteet, joiden yleiskaava IX' on
NHOH
/yk IX' 12 64376 jossa Z ja T ovat edellä määriteltyjä.
Kokonaissynteesisarjän vaiheita IV -* VIII' -*· IX' — V -> I kuvaten seuraavassa.
Etyyli-l-bentsyyli-3-oksi-piperidiini-4-karboksylaatin muuttaminen väliyhdisteeksi IV, esimerkkinä IVa, suoritetaan tavallisesti pienimolekyylisissä alifaattisissa alkoholeissa, esimerkiksi etanolissa tai etanoli/vesiseoksessa. N-bentsyy-liryhmän poistaminen voidaan suorittaa vetykaasun avulla hydrauskatalyytin, esim. platinan, palladiumin tai Raney-nikkelin läsnäollessa. Muodostunut alkyyli-3-oksi-piperi-diini-4-karboksylaatti liuotetaan, esim. veteen, ja käsitellään happoa sitovan aineen, esim. alkalikarbonaatin ja kloorimuurahaishapon esterin, esim. metyyliklooriformiaatin kanssa. Lämpötila pidetään reaktion aikana lähellä 0°C.
Yhdiste IV eristetään uuttamalla orgaaniseen liuottimeen, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois.
Kaavan VIII' mukaisen yhdisteen, esimerkkinä etyleeniase-taali Villa, muodostaminen suoritetaan tavallisesti liuot-timessa, esim. bentseenissä, joka muodostaa veden kanssa aseotrooppisen seoksen. Reaktio suoritetaan lähinnä kiehu-mislämpötilassa ja käyttämällä katalyyttinä vahvaa happoa, esim. sulfonihappoa.
Hydroksaanihappoa IX', esimerkkinä ixa, syntetisoidaan antamalla yhdisteen Villa reagoida hydroksyyliamiinin kanssa, lähinnä vedessä tai pienimolekyylisessa alkoholissa, esim. meta-nolissa ja tavallisesti lämpötilan ollessa välillä -20°C -huoneen lämpötila, lähinnä 0-10°C. Yhdiste voidaan eristää ja puhdistaa tunnetulla tavlla, esim. kromatograafi-kolonnissa. Q:n ollessa kaavassa Vili' halogeeni tai happo-tähde, reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti ti 13 64376 piperidiinikarboksyylihapon itsensä (VIII', Q=OH) voidaan antaa reagoida hydroksyyliamiinin kanssa kondensointiaineen, esim. disyk lohesi f yy -likarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää neutraalia liuotinta, esim. metyleenikJorId is tai kloroformia.
Yhdisteen IXa asetaaliryhmän hydrolyysi tai, aivan yleisesti, T:n muuttaminen yhdisteissä IX' oksoryhmäksi, ja tämän jälkeen seuraava syklisointi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi, esimerkkinä Va, voidaan suorittaa vahvan hapon vesiliuoksella, jossa on valinnaisesti myös etikkahappoa, esim. väkevällä suolahapolla tai 70-prosenttiseila per-kloorihapolla lämpötilan ollessa välillä 0°C-100°C, lähinnä 5C—80°C. Yhdiste V voidaan eristää uuttamalla orgaanisella liuottimelJa tai haihduttamalla vesi pois. Yhdiste voidaan puhdistaa kromatograa-fikolonnissa tai kiteyttämällä.
0 5 11
Yhdisteen V suojaryhmän R -0-C- poistaminen voidaan suorittaa vahvalla epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivetyhapolla tai bromivety-hapolla, liuottimessa, esim. jääetikkahapossa tai vedessä, tai veden ja jääetikkahapon seoksessa. Lämpötila voidaan pitää huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktioaika on tavallisesti lyhyt, esim. pienempi kuin 1 tunti. I-suola voidaan eristää haihduttamalla liuotin pois. i-suola voidaan muuttaa yhdisteeksi Ia käsittelemällä emäksen, esim. tertiäärisen amiinin kanssa 1 λ neiti-· messa, tavallisesti veden ja pienimolekyylisen alkanolin seoksessa.
Yhdiste I voidaan muuttaa muuksi suolaksi kuten edellä on selostettu.
Mielenkiintoinen synteesi on kuvattu alla olevassa reaktiokaaviossa II, jossa valmistetaan yleiskaavan I mukaista yhdistettä 14 64376
Reaktiokaavio II
/0¾ O*. .CXh J
c
^ 1) NH0OH, NaOH C
r T 0 »Hcf <4 1ch3 (IVa) / __ , OH / CH 0 χχ/ ^..ΟΰΧ^ΘΧ d=o 0 I (la) 0CH3 (Ia) suola (Va)
Yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen, esimerkiksi yhdisteen IVa, reagoidessa hydroksyyliamiinin kanssa voi muodostua yleiskaavan V mukaisen yhdisteen ja vastaavan isomeerisen yhdisteen V, esimerkiksi yhdisteen Va ja Via seosta. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä -30°C - +50°C, lähinnä välillä -30°C - -10°C. Liuottimena on tavallisesti vesi tai pienimolekyylinen alkanoli tai näiden seokset.
Reaktiokaavion II kuvaama menetelmä, vaikka sillä saadaankin kahden isomeerin seosta, on kuitenkin edullinen. Se säästää hyvin aikaa sikäli, että siinä vältetään oksoryhmän suojaaminen yleiskaavan IV mukaisissa yhdisteissä ja sen jälkeen tapahtuva hydroksaanihapon muodostaminen. Yhdisteet, jotka muodostuvat yhdisteen IV reagoidessa hydroksyyliamiinin kanssa, esimerkiksi yhdisteet Va ja Via, ovat helposti eristettävissä tunnetuilla tavoilla, esim. kromatografioimalla kolonnissa.
64376
Kaavan I mukaisista yhdisteistä ja niiden suoloista voidaan formuloida millä tahansa mukavalla tavalla annettavia seoksia samalla tavalla kuin muita farmaseuttisia seoksia.
Täten keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävä seos voi olla farmaseuttisten valmisteiden muodossa, esim. kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa, joka sisältää keksinnön mukaista vaikuttavaa yhdistettä seoksena farmaseuttisen orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan tai täyteaineen kanssa, jotka soveltuvat aplikoitaviksi suoneen tai parente-raalisesti. Aktiivinen aineosa voidaan, esim., sekoittaa tavallisten tablettien, lääkerakeiden, kapseleiden, lääke-puikkojen, liuosten, emulsioiden, vesisuspensioiden ja muiden sopivien antomuotojen kantajien kanssa. Esimerkkejä kantajista ovat glukoosi, laktoosi, akaasia-hartsi, gelatiini, mannitoli, tärkkelyspasta, magnesiumtrisilikaatti, talkki, maissitärkkelys, keratiini, kolloidaalinen piidioksidi, perunatärkkelys, urea, ja muut kantajat, jotka soveltuvat käytettäviksi valmistettaessa kiinteässä, puolikiinteässä tai nestemäisessä muodossa olevia seoksia, ja lisäksi tämän keksinnön seos voi sisältää apuaineita, stabilointiaineita, paksunnosaineita, väriaineita, aromiaineita ja antiseptisia aineita.
Edellä mainitut seokset sisältävät aktiivista yhdistettä niin riittävän määrän, että niitä annettaessa saavutetaan haluttu terapeuttinen vaikutus. Yhdisteen annos tai terapeuttisesti tehoava määrä vaihtelee ja riippuu myös kunkin hoidettavan potilasyksilön iästä ja terveydentilasta.
16 64376
Ensisijainen suun kautta annettava tabletti- tai kapseliyhdistelmä sisältää 0,1-200 mg, lähinnä 1-100, erityisesti 5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa annosyksikköä kohden, joka voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä tai hitaasti lääkeainetta luovuttavana yhdistelmänä.
Ruiskevalmisteet sisältävät annosyksikköä kohden lähinnä 0,1-200 mg, ensisijaisesti 1-100, erityisesti 5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Ensisijainen injektoitava annos on noin 0,5-2 ml.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää lääkkeiden valmistamiseen GABA-systeemin toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien hoitamiseksi ja menetelmässä, jolla hoidetaan GABA-systeemin toimintahäiriöihin liittyviä sairauksia ihmisillä, antamalla, ihmiselle, tehoava annos yleiskaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa.
Edellä mainituissa yhdistelmissä ja edellä mainittuihin tarkoituksiin käytettäessä voi olla sopivaa tai suositeltavaa sekoittaa yleiskaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan joukkoon vähäisiä määriä rauhoittavia aineita kuten bentsodiatsepiineja, tai jännitystä laukaisevia aineita, esimerkiksi butyrofenoneja kuten haloperidolia, feno-tiatsiineja kuten klooripromatsiinia, tioksanteenia, ja näiden kaltaisia aineita. Tällaisissa yhdistelmissä, seoksissa ja yhteiskäytössä jännitystä laukaisevia aineita on sopivaa antaa tehoavina määrinään, tai ensisijaisessa suoritusmuodossa pienemmin määrin koin määrät, joina ne tehoaisivat yksinään käytettäessä.
Keksintöä valaistaan edelleen alla esitetyin suoritusesimerkein. Kaikista suoritusesimerkkien mukaisesti valmistetuista yhdisteistä on tehty alkuaineanalyysit C:n, H:n, N:n ja halogeenin osalta, milloin tätä on ollut läsnä, ja kaikki arvot täsmäävät + 0,3 %:n tarkkuudella laskettujen arvojen kanssa.
Esimerkki 1 (Reaktiokaavio I) a) l-metoksikarbonyyli-S-oksopiperidiini^-karboksyylihappo-etyyliesteri (IVa)
Liuosta, jossa oli l-bentsyyli-3-oksopiperidiini-4-karboksyylihappo--etyyliesteriä (Iselin, B.M. ja Hoffmann, K., Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 178) (14,0 g; 47 mmoolia) vesipitoisessa etanolissa (300 ml; 50 %), hydrattiin (noin 300 kPa) PARR'in hydrauslaitteessa käyttämällä 17 64376 10-prosenttista Pd-C-katalyyttiä (1,4 g). Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäissä jäähdytettyyn jäännöksen vesiliuokseen (50 ml) lisättiin sekoittaen jääkylmää kaliumkarbonaatin (19,4 g; 140 mmoolia) vesi (20 ml)-liuosta, minkä jälkeen lisättiin metyyliklooriformiaattia (11,3 g; 120 mmoolia). Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja 25°C:ssa 30 minuuttia. Seos uutettiin kolmella 100 ml:n eetterierällä. Yhdistetyt ja kuivatut (Na2SO^) eetteritaasit haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 10,0 g raakatuotetta. Tislaamalla palloputkessa 40-130 Pam paineessa (uunin lämpötila 170°C) saatiin yhdistettä IVa (9,0 g; 84 %) värittömänä öljynä, joka kiteytyi hitaasti, sp. 36-38°C. IR (kalvo): 2980-2850 (useita juovia, m-s) , 1700 (s) , 1655 (s) , 1620 (m) cm-*·.
1H NI1R (CC14) : 6 12,3 (1H, s), 4,13 (q, j 7 Hz) ja 4,0-3,9 (m) (kaikkiaan 4 H), 3,62 (3 H, s), 3,43 (2 H, t, J 6 Hz), 2,4-2,1 (2 H, m), 1,30 (3 H, t, J 7 Hz).
b) Etyyli-l-metoksikarbonyyli-3-oksopiperidiini-4-karboksyylihappo-etyyliesteri-etyleeniasetaali (Villa)
Seosta, jossa oli l-metoksikarbonyyli-3-oksopiperidiini-4-karboksyy-lihappo-etyyliesteriä (9,0 g; 39 mmoolia), etyleeniglykolia (100 ml).
4-tolueenisulfonihappoa (0,7 g) ja bentseeniä (500 ml) kiehutettiin 6 päivää käyttämällä Dean-Stark-veden erotinta. Seos pestiin natrium-karbonaatin vesiliuoksella (300 nl; 1-mol), vedellä (300 nl) ia kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (300 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (I^CO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.. jolloin saatiin 8,6 g öljyä. Kromatografoitiin kolonnissa /silikageeli (Woe "Im 0,063-0,1 mm): 350 g; eluointiaineet: metyleenikloridi, johon lisättiin etyyliasetaattia (20-35 %]_7, minkä jälkeen tislattiin palloputkessa 40 Pa:n paineessa (uunin lämpötila 170°C), jolloin saatiin yhdistettä Villa (7,0 g; 65 %) värittömänä öljynä. IR (kalvo): 2970 (s), 2900 (s), 1730 (s) cm"1. XH NMR (CCl4): 6 4,05 (q, J 7 Hz) ja 3,92 (s) (kaikkiaan 6 H), 3,60 (s) ja 3,7-3,0 (m) (kaikkiaan 7 H).
2,8-2,5 (1 H, t), 2,2-1,6 (2 H, m), 1,23 (3 H, t, J 7 Hz).
c) l-metoksikarbonyyli-3-oksopiperidiini-4-karbohydroksaami-happoetyleeniasetaali (IXa).
Sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli kaliumhydrok-sidia (7,2 g; 130 mmoolia) metanolissa (30 ml) lisättiin hydroksyyli-ammoniumkloridia (6,9 g; lOO mmoolia). Kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa vielä 30 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli etyyli-1- ie 64376 metoksikarbonyyli-3-oksopiperidiini-4-karboksylaatti-etyleeniase-taalia (6,8 g; 25 mmoolia) metanolissa (20 ml), ja seoksen annettiin olla 8°C:ssa 8 päivää. Kun oli lisätty jääetikkahappoa (15 ml) ja suodatettu, suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin siirappimaista massaa. Kromatografoitiin kolonnissa /silikageeli (Woelm 0,063-0,1 mm): 250 g; eluointiaineet: etyyliasetaatti, johon lisättiin metanolia (15-26 %) ja muurahaishappoa (1 %//, jolloin saatiin yhdistettä IXa (1,9 g; 29 %) kiteisenä ja levykromatograafi-sesti puhtaana aineena /R^: 0,23; eluointiaine : etyyliasetaatti- metanoli-muurahaishappo (90:9:1//. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen (etanoli-bentseeni), jolloin saatiin yhdistettä IXa värittöminä kiteinä, sp. 150,0-152,0°C. IR (KBr): 3700-3350 (m), 3280 (m), 3210 (s), 3055 (w), 3000-2870 (useita juovia, w-m), 1690 (s), 1640 (s), 1550 (w) cm"1. 1H NMR /CDCl^-DMSO-dg (1:1): δ 10,5-10,1 (1 H, m), 4,9-4,3 (1 H, m), 3,93 (s), 3,60 (s), ja 4,1-3,1 (m) (kaikkiaan 11 H), 2,8-2,6 (1 H, m), 2,2-1,8 (2 H, m).
d) 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyridiini-6-karboksyylihappo-metyyliesteri (Va)
Liuosta, jossa oli l-metoksikarbonyyli-3-oksopiperidiini-4-karbo-hydroksaamihappo-etyleeniasetaalia (750 mg; 2,9 mmoolia) väkevässä suolahapossa (13 ml), lämmitettiin 70°C:ssa 10 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin mustaa öljyä. Kromatografoitaessa kolonnissa /silikageeli (Woelm 0,063-0,1 mm): 60 g; eluointiaineet: bentseeni, johon lisättiin etyyliasetaattia (40-70 %) ja muurahaishappoa (1 %/7 saatiin kiteisenä ja levykromato-graafisesti puhtaana yhdistettä Va (244 mg; 43 %) /R^: 0,27; eluointiaine: bentseeni-etyyliasetaatti-muurahaishappo (50:50:1/7. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen (bentseenisykloheksaanista), jolloin saatiin puhdasta yhdistettä Va värittöminä kiteinä, sp.
136,0-138°C. IR (KBr): 3700-3300 (m), 3300-2500 (useita juovia, w-m), 1655 (s), 1525 (m), 1490 (s) cm ^.
UV /metanoli (log t/7: 212 (3,64) nm. 1H NMR (CDC13): 6 10,6 (1 H, s), 4,43 (2 H, s), 3,70 (s) ja 3,8-3,5 (t) (kaikkiaan 5 H), 2,6-2,3 (2 H, t).
e) 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyridinium-bromidi /Ia (suola//
Liuosta, jossa oli metyyli-3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo-/5,4-c/pyridiini-6-karboksylaattia (309 mg; 1,6 mmoolia) liuoksessa, 19 64376 jossa oli bromivetyä jääetikkahapossa (3 ml; 43 %), kiehutettiin 15 minuuttia. Kun seos oli haihdutettu kuiviin vakuumissa, jäännöstä käsiteltiin samalla reagenssilla (3 ml) vielä 15 minuutin ajan. Haihduttamalla reaktioseos kuiviin vakuumissa ja kiteyttämällä jäännös uudelleen (metanoli-eetteri-seoksesta) saatiin yhdistettä Ia (suolana) (193 mg; 56 %) lievästi punertavina kiteinä, sp. 162-163°C (haj.). IR (KBr): 3700-3300 (m), 3070 (s), 3000-2300 (useita juovia, m-s), 1670 (m), 1580 (m), 1525 (s), 1505 (w) cm"1.
UV (metanoli: <210 nm. 1H NMR (natrium-3-(trimetyyiisilyyli)- propaanisulfonaattia käytettiin sisäisenä standardinaj_/: <$ 4,77 (noin 5 H, s), 4,43 (2 H, t, J 1 Hz), 3,7-3,4 (2 H, q, J 6 ja 7 Hz), 3,0-2,7 (2 H, t).
f) 4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyridin-3-oli-kahtaisioni (Ia)
Liuokseen, jossa oli 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7~ pyridiniumbromidia (77 mg; 0,35 mmoolia) vedessä (0,6 ml), lisättiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (39 mg; 0,39 mmoolia) etanolissa (0,6 ml). Seos jätettiin 25°C:seen 2 tunniksi. Yhdiste Ia (42 mg; 86 %) eristettiin värittöminä kiteinä, sp. 242-244°C (haj.). IR (KBr): 3700-2900 (s), 2900-1900 (useita juovia, m-s), 1670 (s), 1625 (m) cm 1. UV /metanoli (log ε|7’ 212 (3,64) nm. pKA~arvot (H20, 25°C): 4,44 + 0,03, 8,48 + 0,04.
Esimerkki 2 (Reaktiokaavio II) 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyrIdiini-6-karboksy-laattl (Va) ja metyyli-1,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-oksoisoksatsolo-/3,4-c/pyridiini-5-karboksyylihappo-metyyliesteri (Via) Jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli natriumhvdroksidia (9,6 g; 0,24 moolia) ja hydroksyyliammoniumkloridia (8,34 g; 0,12 moolia) vedessä (100 ml) lisättiin sekoittaen l-metoksikarbonyyli-3-okso-piperidiini-4-karboksyylihappo-etyyliesteriä (22,9 g; 0,1 moolia). Liuoksen oltua paikoillaan 5°C:ssa 5 tuntia, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin väkevään suolahappoon (75 ml) ja lämmitettiin 10 minuuttia 70°C:ssa. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin muodostui mustaa jäännöstä, joka uutettiin kolmella 100 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin muodostui mustaa, puolikiinteätä jäännöstä. Levykromatograafinen analyysi 20 64376 /Tsilikageeli ^54) · eluointiaine; bentseeni-etyyliasetaatti-muura-haishappo (25:25:12.7 osoitti, että läsnä oli kahta yhdistettä, joiden Rf-arvot 0,31 ja 0,16 vastasivat yhdistettä Va ja vastaavasti yhdistettä Via. Kolonnikromatograafinen analyysi (silikageeli: 300 g; eluointiaine; bentseeni-etyyliasetaatti-muurahaishappo (30:20:1) viittaa yhdisteisiin Va ja Via.
Esimerkki 3 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro/5,4-c7pyridiini-6-karboksyylihappo-metyyliesteri (Va) (reaktiokaavio I)
Liuosta, jossa oli hydroksaamihappoa (IXa) (10 g) perkloorihapossa (70 %; 35 ml) lämmitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen NaOH:a (40 ml; 28 %).
Seos uutettiin kolme kertaa 50 ml:n erillä kloroformia. Yhdistetyt ja kuivatut (MgSO^) kloroformifaasit suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin muodostui jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Paikoillaan pitämisen ja jäähdyttämisen jälkeen yhdiste Va eristettiin kiteinä (6,3 g; 82 %). Eristämällä ja pesemällä kahdesti 30 ml:n erillä etyyliasetaattia saatiin kiteistä Va:ta, sp. 139-141°C.
Sen sijaan, että lämmitetään 60°C:ssa 30 minuuttia, samaan tulokseen voidaan päästä antamalla seoksen olla huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7pyridin-3-oli-kahtaisioni (Ia) Liuoksen, jossa oli 3-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7~ pyridiini-6-karboksyylihappo-metyyliesteriä (Va) (37 g) bromivedyn jääetikkahappoliuoksessa (33 % HBr, 250 ml), annettiin olla 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutettaessa kuiviin vakuumissa saatiin yhdisteen Ia HBr-suolaa kellertävänä kiteisenä aineena, joka liuotettiin veden (100 ml) ja etanolin (200 ml) seokseen. Lisättiin trietyyliamiinia kunnes pH oli 6,5, mikä aiheutti kahtaisionin kiteytymisen. Seoksen oltua paikoillaan 3 tuntia 5°C:ssa ja suodattamisen jälkeen sakka pestiin suodattimena veden (25) ml ja etanolin (50 ml) seoksella, jolloin saatiin kahtaisionia (26 g; 95 %) valkeana, kiteisenä aineena, sp. 242-244°C (hajaantuen).

Claims (2)

21 64376
1. Menetelmä uuden farmaseuttisesti käyttökelpoisen tetra-hydroisoksatsolo/5,4-c/pyridin-3-olin, jonka kaava I on OH -Of; tai sen happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteestä, jonka yleiskaava V on OH {, s ° rr ^ v R .0_c_N^jxo/ 5 jossa R on _g-alkyyli, poistetaan alkoksikarbonyyliryhmä 0 5 11 R -0-C- hydrolysoimalla ja, haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, mikäli se on saatu suolanaan, muutetaan kahtaisioni-muodokseen, jolla on kaava Ia o© ΟΟΟ^N la käsittelemällä emäksen kanssa, tai muuksi suolaksi farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happo;e:· kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4,5,6,7-tet-rahydroisoksatsolo-/5,4-c7pyridin-3-olln tai sen suolan valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että metyyli 3-hydroksi- 4,5,6,7-tetrahydroisoksatsolo/5,4-c7-pyridiini-6-karboksylaatti hydrolysoidaan.
FI781954A 1977-06-20 1978-06-19 Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol FI64376C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2574077 1977-06-20
GB2574077 1977-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781954A7 FI781954A7 (fi) 1978-12-21
FI64376B true FI64376B (fi) 1983-07-29
FI64376C FI64376C (fi) 1983-11-10

Family

ID=10232513

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781954A FI64376C (fi) 1977-06-20 1978-06-19 Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol
FI781955A FI781955A7 (fi) 1977-06-20 1978-06-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyraderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781955A FI781955A7 (fi) 1977-06-20 1978-06-19 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara 1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyraderivater

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4278676A (fi)
EP (4) EP0000338B1 (fi)
JP (2) JPS5436290A (fi)
AT (1) AT368505B (fi)
AU (2) AU3724478A (fi)
CA (1) CA1107736A (fi)
DK (2) DK270378A (fi)
ES (2) ES470913A1 (fi)
FI (2) FI64376C (fi)
IE (1) IE47200B1 (fi)
IT (2) IT7868449A0 (fi)
NO (3) NO152049C (fi)
NZ (1) NZ187615A (fi)
ZA (2) ZA783493B (fi)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145473A1 (de) * 1980-11-27 1982-08-26 Kefalas A/S, Koebenhavn-Valby 2-substituierte 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo (5,4-c) pyridin-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3145474A1 (de) * 1980-11-27 1982-09-02 Kefalas A/S, Koebenhavn-Valby 3-substituierte 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0083378A1 (en) * 1981-12-22 1983-07-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Tetrahydronicotinamide derivatives, a process for producing the same and a pharmaceutical composition comprising the same
GB8314391D0 (en) * 1983-05-24 1983-06-29 Kefalas As Heterocyclic compounds
IT1228426B (it) * 1987-07-20 1991-06-17 Ausimont Spa Perossiacidi eterociclici
US4859666A (en) * 1988-07-06 1989-08-22 Bristol-Myers Company THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
CN1043051C (zh) * 1994-07-22 1999-04-21 国际壳牌研究有限公司 制备氢化石蜡的方法
EP1641456B1 (en) 2003-06-25 2010-03-03 H. Lundbeck A/S Gaboxadol for treating depression and other affective disorders
US20050234093A1 (en) * 2003-06-25 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Treatment of depression and other affective disorders
AR045540A1 (es) * 2003-09-05 2005-11-02 Lundbeck & Co As H Metodo de elaboracion de 4,5,6,7 tetrahidroisoxazol [5,4-c] piridin-3-ol (thip)
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
US20050137222A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Treatment of insomnia in human patients
WO2005063248A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sepracor Inc. Modafinil combination therapy for improving sleep quality
JP2007517040A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法
GB0402118D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Merck Sharp & Dohme Polymorphic forms of a GABAA agonist
JP2007523165A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのドーパミン作動薬併用療法
GB0417558D0 (en) * 2004-08-06 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme Novel combination therapy
US8022084B2 (en) 2005-01-28 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Polymorphic forms of a GABAA agonist
EP1906953A4 (en) * 2005-04-29 2009-05-20 Lundbeck & Co As H ACID AND BASE SALT FORMS OF GABOXADOL
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20070203216A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-30 Bjarke Ebert Method of treating inflammatory diseases
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100193652A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 William Stajos Wall Display System And Method Of Providing The Same
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8784835B2 (en) * 2012-07-02 2014-07-22 Trent Austin Method for producing muscimol and/or reducing ibotenic acid from amanita tissue
CN104974175A (zh) * 2014-04-11 2015-10-14 天津药物研究院 一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法
JP2017516868A (ja) 2014-06-06 2017-06-22 オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 持続性抑制を増加させ、二次性不眠症を治療する方法
DK3274331T3 (da) 2015-03-24 2020-03-23 H Lundbeck As Fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol
IL256912B2 (en) * 2015-07-17 2024-01-01 Ovid Therapeutics Inc Methods of treating developmental disorders with gaboxadol
US9682069B2 (en) 2015-07-17 2017-06-20 Ovid Therapeutics Inc Methods of treating Dravet syndrome
US9399034B1 (en) 2015-08-11 2016-07-26 Ovid Therapeutics Inc Methods of sedation during critical care treatment
WO2018031748A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
US10071083B2 (en) 2017-02-03 2018-09-11 Ovid Therapeutics Inc Use of gaboxadol in the treatment of tinnitus
US20180338959A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Ovid Therapeutics Inc. Treatment of depressive disorders
EP3648762A4 (en) 2017-08-04 2021-03-24 Ovid Therapeutics, Inc. USE OF GABOXADOL IN THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES
WO2020061410A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Ovid Therapeutics Inc. Use of gaboxadol for the treatment of tourette syndrome, tics and stuttering
GB2594616A (en) 2018-11-21 2021-11-03 Certego Therapeutics Inc Gaboxadol for reducing risk of suicide and rapid relief of depression
CN113423399A (zh) 2018-12-17 2021-09-21 奥维德医疗公司 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途
IL298334A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Certego Therapeutics Inc Ring deuterated gaboxadol and its use for the treatment of psychiatric disorders
CN114292224B (zh) * 2022-03-07 2022-05-20 中国农业科学院农产品加工研究所 一种大麻二酚-2-（n-乙酰基）哌啶酸酯及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2784190A (en) * 1952-03-28 1957-03-05 Upjohn Co Alkyl piperidinepropionates
CA762455A (en) * 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines
US3381016A (en) * 1966-03-04 1968-04-30 Upjohn Co Isoxazolo[5, 4-b]pyridine derivatives and a method for their preparation
DE2221770A1 (de) * 1972-05-04 1973-11-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen
DK62791A (da) * 1991-04-09 1992-11-09 Tulip Int As Fremgangsmaade til saltning af koed samt anlaeg til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden

Also Published As

Publication number Publication date
NO782128L (no) 1978-12-21
FI781954A7 (fi) 1978-12-21
FI64376C (fi) 1983-11-10
DK270278A (da) 1978-12-21
JPS5436290A (en) 1979-03-16
DK270378A (da) 1978-12-21
ES470913A1 (es) 1979-02-01
ZA783493B (en) 1979-06-27
ES470912A1 (es) 1979-02-01
AU521040B2 (en) 1982-03-11
EP0000338B1 (en) 1981-11-25
EP0028017A1 (en) 1981-05-06
EP0027279A1 (en) 1981-04-22
EP0000338A2 (en) 1979-01-24
IT1159739B (it) 1987-03-04
IT7868449A0 (it) 1978-06-20
NO152049B (no) 1985-04-15
IT7868450A0 (it) 1978-06-20
JPS5436275A (en) 1979-03-16
EP0000338A3 (en) 1979-06-27
EP0000167A1 (en) 1979-01-10
AT368505B (de) 1982-10-25
ATA448678A (de) 1982-02-15
AU3724478A (en) 1980-01-03
US4278676A (en) 1981-07-14
IE781234L (en) 1978-12-20
FI781955A7 (fi) 1978-12-21
IE47200B1 (en) 1984-01-11
NO792839L (no) 1978-12-21
US4301287A (en) 1981-11-17
NZ187615A (en) 1981-12-15
NO782127L (no) 1978-12-21
AU3729878A (en) 1980-01-03
NO152049C (no) 1985-07-24
CA1107736A (en) 1981-08-25
ZA783492B (en) 1979-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI64376B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt anvaendbar 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PL164244B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
KR20020093974A (ko) 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도
US4686213A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acids
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
US4193998A (en) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives
JPS6216952B2 (fi)
JP3266624B2 (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
JP2778832B2 (ja) Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
JPH11503126A (ja) 新規な複素環式化合物
DE69822937T2 (de) Indolmorphinan-derivate und medikamente zur behandlung/mittel zur vorbeugung von cerebralen störungen
DD252376A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexohydro-(1)-benzo-(pyrane und thiopyrano)-4,3-c)pyridinen
KR910002566B1 (ko) 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0240986B1 (en) D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
NO823824L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0001585B1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US3825533A (en) N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones
KR920000763B1 (ko) 신규 벤조디아제핀의 제조 방법
DE3124086A1 (de) Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: H. LUNDBECK & CO A/S