NO792839L

NO792839L - Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av fysiologisk aktive isonikotinsyrederivater

Info

Publication number: NO792839L
Application number: NO792839A
Authority: NO
Inventors: Povl Krogsgaard-Larsen; Erik Falch
Original assignee: Krogsgaard Larsen Povl; Erik Falch
Priority date: 1977-06-20
Filing date: 1979-09-03
Publication date: 1978-12-21
Also published as: AU521040B2; FI64376B; ZA783493B; JPS5436290A; IT1159739B; FI64376C; IT7868449A0; AU3729878A; CA1107736A; EP0027279A1; FI781954A; FI781955A; IT7868450A0; DK270278A; AT368505B; ES470913A1; EP0000167A1; EP0000338A3; NO782128L; EP0000338A2

Description

"Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling

av fysiologisk aktive isonikotinsyrederivater"

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som oppviser GABA-beslektet aktivitet.

GABA (gamma-aminosmørsyre) er kjent å være en neuro-transmitter i sentralnervesystemet i pattedyr. GABA finnes hovedsakelig i hjernen, hvor den er en dominerende hemmende transmitter (D.R. Curtis og G.A.R. Johnston, Ergebn. Physiol., 1974, 69 , 97-188) .

Det har vært beskrevet (Arzneimitte.lf orschung, 1968, 18, 311-315) at muscimol med formelen

(et stoff som finnes i fluesopp (Amanita muscaria)) har forskjellige interessante farmakologiske egenskaper, og særlig hemmer motoriske funksjoner. Det er senere angitt at muscimol er en meget kraftig GABA-agonist med hensyn til bicucullin-følsomme postsynaptiske receptorer (Johnston et al., Biochem. Pharmacol., 1968, 17, 2488 og Curtis et al,, Brain Res., 1971, 32, 69-96),

men det viser også aktivitet som inhibitor for den høye affinitets-opptagelse av GABA i rottehjerneskiver (Johnston, Psychopharmacologia, 1971, 22, 230-233). Nedsatt funksjon i GABA-systemet antas å være knyttet til etiologien av parkinsonisme, epilepsi, Huntingtons chorea (Thomas N. Chase og Judith R. Walter, GABA in Nervous System Function, redigert av E. Roberts, T.N. Chase og D.B. Tower, Raven Press, New York, 1976, 497-513) og schizofreni, og

administrering av midler som innvirker på GABA-systernet, er derfor under overveielse og forskning for terapeutisk behandling av slike sykdommer som er forbundet med funksjonsfeil i GABA-systernet.

Det overveies videre å administrere midler som innvirker på GABA-systemet mot sykdommer hvor det inngår feil i hypofyse-hormonsekresjonen, og det antas videre at slike midler kan anvendes mot arteriosklerotiske sykdommer i hjernen hvor det ønskes en vasodilatasjon. Uheldigvis har imidlertid muscimol giftige virkninger, f.eks. narkotisk virkning (hallusinatorisk effekt),

og forskjellen mellom den virksomme dose og den giftige dose av muscimol er meget liten (Arzneimittelforschung, 1968, 18,

311-215), hvilket kan begrense eller forhindre terapeutisk anvendelse av muscimol. Det er videre meget ønskelig å tilveie-bringe et stoff med mer spesifikk GABA-aktivitet enn muscimol,

som, som angitt ovenfor, viser betydelig GABA-opptagelseshemmende virkning foruten GABA-agonistvirkningen. I et forsøk på å

etablere en struktur/aktivitets-sammenheng er forskjellige muscimolanaloger eller muscimollignende stoffer blitt, syntetisert

(P. Krogsgaard-Larsen.et al., Journal of Neurochemistry, 1975, 25, 797-802 og 803-809). Imidlertid har ingen av de undersøkte forbindelser vist GABA-agonistvirkning av samme styrke som muscimol.

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente forbindelser med GABA-beslektet virkning og salter derav med syrer eller baser,

som kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene med GABA-beslektet aktivitet eller salter derav som aktiv bestanddel. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av de hittil ukjente forbindelser og salter derav som kan anvendes for behandling av neurologiske og psykiatriske sykdommer, f.eks. epilepsi, parkinsonisme,

schizofreni og Huntingtons chorea, eller sykdommer hvor det inngår funksjonsfeil.i hypofysehormonsystemet, eller arteriosklerotiske sykdommer i hjernen hvor det ønskes en vasodilatasjon.

Det har vist seg at den hittil ukjente forbindelse

med formel Ia

1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre ("isoguvacin")

er en spesifikk og meget kraftig GABA-receptor-agonist, se nedenstående avsnitt med forsøksresultater. Sammenligning mellom formel Ia og GABA viser at GABA inngår som et strukturelt element i molekylet av forbindelse Ia. Zwitterioner, så som aminosyren Ia er imidlertid muligens ikke i stand til å passere blod-hjerne-barrieren, hvilket betyr at det for praktiske administrerings-

formål ofte foretrekkes å omdanne den til en form som tillater forbindelser å passere blod-hjerne-barrieren, og som derefter spaltes in situ i hjernen for å danne den opprinnelige forbindelse.

Nyere undersøkelser tyder på at GABA-receptor-agonister

som ikke er i stand til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren, innvirker direkte på hypofyseforlappen efter systemisk administrering, og hemmer sekresjon av prolaktin. Det antas derfor at systemisk administrering av forbindelse Ia nedsetter prolaktinsekresjonen.

En uønsket virkning som observeres efter behandling av pasienter med tradisjonelle neuroleptika, så som butyrofenoner og fenotiaziner, er en øket sekresjon av prolaktin. Denne bivirkningen ved behandling med neuroleptika kan muligens unngås ved behandling med en kombinasjon av forbindelse Ia og neuroleptiske midler. Oppfinnelsen angår derfor også anvendelse av forbindelse Ia

sammen med neuroleptiske midler så som butyrofenoner og fenotiaziner, og anvendelse av Ia ved sykdommer som er knyttet til funksjonsfeil i hypofysen hos mennesker og dyr, og hvor det ønskes en senkning av prolaktinsekresjonen.

Foreliggende oppfinnelse bygger på denne erkjennelse

og angår også fremstilling av hittil ukjente forbindelser som omfatter forbindelse Ia og derivater derav i en "pro-drug"- eller "transport"-form, dvs. forbindelser som kan passere blod-hjerne-barrieren og derefter spaltes in situ i hjernen for å danne den opprinnelige forbindelse Ia, særlig forbindelser,med den generelle formel I

hvor R" betyr hydrogen, acetyl eller en gruppe med den generelle formel II hvor R<1>betyr C^_g-alkyl; fenyl; fenyl som er substituert i 4-stilling med halogen, lavere alkoksy eller lavere alkyl; eller fenylalkyl, så som benzyl eller fenyletyl, hvor fenylgruppen kan være substituert i 4-stilling med halogen, lavere alkoksy eller lavere alkyl; og R1 betyr hydrogen; C1_g-alkyl; fenyl; fenyl som er substituert i 4-stilling med halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl eller hydroksy; fenylalkyl, så som benzyl eller fenyletyl; eller fenylalkyl som er substituert i 4-stillingen i fenyldelen med halogen, lavere alkoksy, lavere alkyl eller hydroksy; eller indanyl; eller R' er en gruppe med den generelle formel III

2 3

hvor R og R har samme eller forskjellig betydning og hver

betyr hydrogen; C, ,-ålkyl; eller fenylalkyl, så som benzyl eller 4 1 d fenyletyl; og R betyr C^_g-alkyl; fenyl; fenyl som er substituert i 4-stilling med halogen, lavere alkoksy eller lavere alkyl;

eller fenylalkyl så som benzyl eller fenyletyl;

og salter derav, med det forbehold, at når R" er hydrogen,

er R' forskjellig fra etyl. Blant forbindelsene med den generelle

formel I foretrekkes for terapeutisk administrering de hvor minst ett av symbolene R' og R" betyr hydrogen, i saltform; de

forbindelser hvor både R' og.R" er forskjellig fra hydrogen har en tendens til å være oljeaktige.

I foreliggende beskrivelse betegner uttrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy" slike grupper som inneholder

1-4 karbonatomer.

Den forbindelse som utelukkes ved ovenstående forbehold, er forbindelsen med formel Ib som er kjent fra tysk offentliggjørelsesskrift 2.221.770 og fra Liebigs Ann. Chém., 1972, 764, 21-27. I Liebig-artikkelen er forbindelsen Ib og analoger med den generelle formel Ic

hvor X betyr cyano eller en gruppe -(CH„) -COOR^, hvor n er et helt tall fra 0 til 5 og R betyr en eventuelt substituert alkyl-eller arylgruppe, angitt å være verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av farmasøytisk virksomme forbindelser, særlig

kloretika, men hverken Liebig-artikkelen eller offentliggjørelses-skrif tet inneholder noen angivelse overhodet av noen GABA-beslektet virkning av disse forbindelser.

Blant forbindelsene med den generelle formel I, hvor R<1>er en av de ovenfor angitte hydrokarbongrupper, kan nevnes: mety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

propy1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

isopropy1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

butyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

tert-butyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

feny1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

4-klorfeny1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

4-metoksyfeny1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

benzy1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

4-hydroksyfeny1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat og syreaddisjonssalter derav.

Eksempler på forbindelser med den generelle formel I, hvor R' betyr hydrogen og R" betyr acetyl eller en gruppe med den generelle formel II, er: 1-acety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre,

1-metoksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre,

1-etoksykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre,

1-propoksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-tert.butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-fenoksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-(4-klorfenoksykarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-benzyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1-(4-metoksyfenoksykarbony1)-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre, 1- (4-mety1fenoksykarbony1)-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre

og salter derav med baser.

Eksempler på forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>betyr en gruppe med den generelle formel III, som utgjør foretrukne forbindelser med den generelle formel I, er: acetoksymetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

propionyloksymety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

butyryloksymetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

isobutyryloksymetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, pivaloyloksymety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

2- etylbutyryloksymety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, benzoyloksymetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

4-klorbenzoyloksymety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, 4-metoksybenzoyloksymetyl-l,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, fenylacetoksymetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

1-(acetoksy)etyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

1-(pivaloyloksy)ety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, 1-acetoksy-l-metyletyl-l,2,3,6-tetrahydroisonikotinat, 1-pivaloy loksy- 1-me tyle tyl-1,2,3., 6-tetrahydroisonikotinat, l-acetoksy-2-fenylety1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat,

l-pivaloyloksy-2-fenyletyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat

og syreaddisjonssalter derav.

Eksempler på salter av forbindelsene med formel I, hvor

R" betyr hydrogen, er syreaddisjonssalter derav, f.eks. farmasøytisk godtagbare salter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, brora-hydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, f.eks. organiske karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukuronsyre, benzoesyre og embonsyre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks:, metansulf onsyre, etansulfonsyre , benzensulf onsyre og toluensulf onsyre , hvilke s.alter kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. véd å sette den aktuelle syre til basen, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel. Når R" er forskjellig fra hydrogen, kan forbindelsene med formel I , danne farmasøytisk godtagbare salter med baser, f.eks. metall-salter, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminiumsalter, og ammonium- og substituerte ammoniumsalter, f.eks. salter av aminer så som trietylamin, trietanolamin, etylpiperidin, prokain og dibenzylamin.

Forsøksresultater

Af finitetsbindingsforsøk

For å studere innvirkningen av forbindelse Ia på de sentrale GABA-receptorer in vitro ble forbindelse Ia undersøkt i affinitetsbindingsforsøk. Affinitetsbindingen (natrium-uavhengig binding) av GABA til membraner som er isolert fra rotte-hjerner, ble undersøkt som beskrevet av S.J. Enna og S.H. Snyder (Brain Res., 1975, 100, 81-97). Det ble bestemt IC5C)-verdier,

de hemmende konsentrasjoner som forårsaket 50% hemning av GABA-binding.

Mikroelektroforetiske forsøk

For å studere innvirkningen av forbindelse Ia på de sentrale GABA-reseptorer in vivo undersøkes forbindelse Ia i mikroelektrof oretiske forsøk. Det utføres fors.øk med lumbale dorsale horn-interneuroner og Renshaw-celler fra katter som er bedøvet med pentobarbit<p>n-natrium. Den omtrentlige styrke av forbindelsenes depressive virkning uttrykkes i forhold til styrken av GABA på grunnlag av de elektroforetiske strømmer som er nød-vendige for å fremkalle like stor og sub-maksimal hemning av aktiveringen av de sentrale neuroner. Den hemmende virkning av Ia på sentrale neuroner ble motvirket med den spesifikke GABA-antagonist bicucullin-metoklorid (BMC).

Forbindelsen Ia innvirket ikke på GABA-opptagelses-systemet ved konsentrasjoner på 5 x 10 M og innvirket ikke på

de GABA-metaboliserende enzymer GABA: 2-okso-glutarat-amino-transferase og L-glutamat-l-karboksylase ved konsentrasjoner på IO"<3>M.

Ifølge de ovenfor angitte forsøk er forbindelse Ia en spesifikk og meget kraftig GABA-receptor-agonist..

Farmakologiske résultater i mus

Innledende farmakologiske resultater av forsøk med xhydrobromidet av forbindelsen med formel I, hvor R<1>er metyl og R" er.hydrogen, "isoguvacin-metylester-hydrobromid" (ISM), og hydrobromidet av forbindelsen med formel I hvor R' har den generelle

4 2 3 formel III, hvor R betyr tert.butyl og R , R og R" er hydrogen, "isoguvacin-pivaloyloksymetylester-hydrobromid" (ISP), i doser på 160 mg/kg intraperitonealt viser: 1. ISM og ISP antagoniserer/øker latenttiden for isoniazid-fremkalté kramper. 2.. ISM motvirker i mindre grad morfin-fremkalt hypermotilitet.

ISP motvirker helt morfin-fremkalt hypermotilitet i 165 minutter (det er ennu ikke klarlagt om ISP i seg selv har sedativ virkning).

De nye forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles via syren Ia, som selv hensiktsmessig fremstilles som vist i reaksjonsskjerna I og II:

I overensstemmelse med reaksjonsskjerna II er mellomprodukter for fremstilling av forbindelsen Ia, generalisert, forbindelser med den generelle formeL V hvor Z betyr hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, hensiktsmessig en gruppe R" som ovenfor angitt eller en trityl- eller formylgruppe, og W betyr hydrogen eller en gruppe som lett kan avspaltes, f.eks. ved hydrolyse, for å danne den frie karboksygruppe, f.eks. en gruppe R' som ovenfor angitt eller tetrahydropyrany1. I overensstemmelse med reaksjonsskjerna I er mellomprodukter for fremstilling av forbindelse Ia, generalisert, forbindelser med den generelle formel IV

hvor Z<1>og W' har samme betydning som angitt ovenfor for Z og W, med det forbehold, at minst ett av symbolene Z' og W betyr en gruppe som er forskjellig fra hydrogen.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R' betyr lavere alkyl, aryl, substituert aryl, aralkyl eller substituert aralkyl, kan en forbindelse med formel Ia eller en forbindelse med formel IV, hvorW' betyr hydrogen, forestres for innføring av den ønskede gruppe R<1>på en måte som er velkjent for fremstilling av en ester av en aminosyre, efterfulgt av fjernelse av en hvilken som helst gruppe Z' som er forskjellig fra R", og, om ønsket, fjernelse av en hvilken som helst gruppe Z' som faller inn under definisjonen av R". For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R<1>betyr en gruppe med den generelle formel III, behandles et salt, f.eks. et kalium-salt av forbindelse Ia eller en forbindelse med den generelle formel IV, hvor W er hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel

2 3 4 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning og X1 betyr halogen, f.eks. klor, i nærvær av ét syrebindende middel, f.eks. kaliumkarbonat, som anvendes for å danne saltet av Ia, hvorefter en hvilken som helst gruppe Z' som er forskjellig fra R",fjernes, og, om ønsket, en hvilken som helst gruppe Z' som faller inn under definisjonen av R", fjernes. Innføringen av gruppen R" kan utføres på i og for seg kjent måte. Således kan innføringen, når R" er en gruppe med den ovenfor angitte formel II f.eks. utføres ved behandling med en passende maursyreester med den generelle formel

hvor X" betyr en avgående gruppe, særlig halogen eller azido,

i nærvær av en syreakseptor, f.eks. et alkalimetallkarbonat. F.eks. kan BOC-derivatet fremstilles ved hjelp av tert.butyl-azidoformiat. Når R" er acetyl, kan det for innføring av gruppen R" anvendes et reaktivt derivat av eddiksyre, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid.

Mer detaljerte utførelsesformer for deri ovenfor angitte fremgangsmåte fremgår av kravene'.

Forbindelsen med formel I og salter derav kan fremstilles for administrering på en hvilken som helst passende måte analogt med andre farmasøytiske midler.

Således kan et preparat inneholdende en av de beskrevne forbindelser være i form av farmasøytiske preparater, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder den aktive bestanddel i blanding med en farmasøytisk organisk eller uorganisk bærer eller eksipiens, som er egnet til enteral eller parenteral administrering. Den aktive.bestanddel kan f.eks. anvendes med vanlige bærere i tabletter, piller, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner, vandige suspensjoner og for andre egnede administreringsformer. Eksempler på bærere er glukose, laktose, akasiegummi, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilikat, talk, maisstivelse, keratin, kolloidaltsilisiumdioksyd, potet-stivelse, urinstoff og andre bærere som er egnet til anvendelse ved fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form, og preparatene kan dessuten inneholde hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fortykningsmidler, farvestoffer, aroma-stoffer og konserveringsmidler.

Den aktive forbindelse innføres i de beskrevne preparater i en mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle den ønskede terapeutiske virkninger efter administrering. Den dose eller

den terapeutisk virksomme mengde av forbindelsen varierer, og avhenger dessuten av hver enkelt pasients alder og tilstand.

Et foretrukket tablett- eller kapselpreparat til oral administrering inneholder 0,1-200 mg, fortrinnsvis 1-100 mg,

og særlig 5-50 mg av en forbindelse med formel I eller et salt derav pr. enhetsdose, og det kan administreres 1-4 ganger daglig eller som et retardpreparat.

Injeksjonspreparater inneholder fortrinnsvis 0,1-200 mg, fortrinnsvis 1-100 mg og særlig 5-50 mg av en forbindelse med formel I eller et salt derav pr. enhetsdose. En foretrukken injisert dose ligger på 0,5^-2 ml.

Med de nye forbindelser med formel I og salter derav

kan det fremstilles medikamenter til behandling av sykdommer som er knyttet til funksjonsfeil i GABA-systemet hos mennesker, ved å administrere en virksom dose av en forbindelse med den generelle formel I eller.et salt derav.

I de ovenfor angitte preparater og til den ovenfor angitte anvendelse, kan det være hensiktemssig eller foretrukket å kombinere forbindelsen med den generelle formel I eller et salt derav med beroligende, midler så som benzodiazepiner eller neuroleptika, f.eks. butyrofenoner så som haloperidol, fenotiaziner så som klorpromazin eller tioxanten. I slike preparater administreres neuroleptikaene hensiktsmessig i den virksomme mengde, eller ved en foretrukket utførelsesform, i mindre mengder enn de mengder som ville være virksomme når de administreres alene.

Et interessant aspekt av oppfinnelsen er forbindelse Ia som mellomprodukt ved fremstillingen av derivater av forbindelser med den generelle formel I hvorR" er forskjellig fra hydrogen.

Oppfinnelsen belyses nærmere i de nedenstående eksempler.

Alle forbindelser som er fremstilt ifølge utførelseseksemplene

har vært underkastet elementæranalyse for C, H, N og, hvis det forekommer, halogen, og alle ligger innenfor 0,3% av de beregnede verdier.

Eksempel 1 (Reaksjonsskjerna I)

1- etoksykarbonyl- l, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- etylester ( IVa)

En oppløsning av 5,31 g (30 mmol) 1-metyl-l,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre-hydroklorid i en oppløsning av 200 ml 5%ig hydrogenklorid i etanol kokes under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Efter avdampning i vakuum oppløses residuet i 10 ml isvann, og tilsettes 15 ml av en iskald 30%ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen ekstraheres 4 ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. De samlede organiske faser tørres over kaliumkarbonat og inndampes, hvorved man får 4,49 g av et olje-aktig, ifølge tynnskiktkromatografi rent produkt [R^-verdi: 0,29, elueringsmiddel: 1-butanol-vann-eddiksyre i forholdet 4:1:1].

En oppløsning av 4,49 g av dette produkt og 25 ml klormaursyreetylester i 120 ml dikloretan kokes under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes i vakuum, hvorved man får en olje. Ved kulerørsdestillasjon ved 95 Pa (ovntemperatur 160°C) får man 5,52 g IVa (81% av det teoretiske) i form av en farveløs olje.

IR-spektrum (film): 2980 (m), 2930-2810 (flere bånd, m-w), 1700 (s) og 1655 (m).

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- hydrobromid ( Ia- salt)

En oppløsning av 4,54 g (20 mmol) 1-etoksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre-etylester i 30 ml av en 48%ig vandig oppløsning av hydrogenbromid kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen filtreres og inndampes i vakuum, hvorved man får et krystallinsk residuum. Ved omkrystallisering fra vann-2- propanol-eter får man 2,45 g Ia-hydrobromid (59% av det teoretiske), smeltepunkt 284-287°C (spaltning) .

IR-spektrum (KBr): 3600-3300 (m), 3300-2850 (s), 2790 (s),

2700-2200 (flere bånd, m-w) , 171.0 (s) , 1655 (s) , 1630 (w) og 1585 (m).

Ved å anvende 8N saltsyre i stedet for 48%ig vandig hydrogenbromid og tilbakeløpskjøling i 10 timer får man hydrokloridet av Ia, smeltepunkt 270-271,5°C (spaltning).

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- zwitterion ( Ia)

Til en oppløsning av 4,90 g Ia-hydroklorid i 45 ml vann settes en oppløsning av 3,18 g trietylamin i 90 ml etanol. Bunnfallet (2,5 g) isoleres og omkrystalliseres. fra vann-etanol, hvorved man får den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 249-252°C (spaltning).

Eksempel 2 (Reaksjonsskjema II)

1- metoksykarbony1- 3- hydroksypiperidin- 4- karboksylsyre- etylester ( Va)

En oppløsning av 15 g 1-metoksykarbony1-3-oksopiperidin-4-karboksylsyre-etylester (P. Krogsgaard-Larsen, Acta Chem. Scand., 1977, B31, 584) i 150 ml etanol blandes med Raney-nikkel (fra 10 g Raney-legering) og hydrogeneres ved 10 MPa i 20 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. 4 g av residuet destilleres, hvorved man får 3,4 g, kokepunkt 145-147°C/0,2 mm Hg.

lt 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- hydrobromid ( Ia- salt)

En blanding av 0,5 g av den ovenfor angitte hydroksy-forbindelse (Va) og 1 ml 48%ig vandig bromhydrogensyre kokes under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Efter avkjøling krystalliserer en forbindelse. Forbindelsen påvises ved hjelp av tynnskiktkromatografi, IR-spektrum og smeltepunkt å være identisk med Ia-hydrobromidet fremstilt som beskrevet ovenfor.

En alternativ vei fra Va til Ia er via 3-hydroksypiperidin-4-karboksylsyre-hydroklorid som beskrevet nedenfor:

3- hydroksypiperidin- 4- karboksylsyre- hydroklorid

En blanding av 3,0 g Va og 6 ml konsentrert saltsyre i

5 ml vann kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra vann-iseddik-eter, hvorved man får 1,2 g (52% av det teoretiske) av den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 237-240°C.

Eksempel 3

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- metylester- hydroklorid

Gjennom en suspensjon av 4,91 g Ia-hydroklorid i 250 ml metanol som holdes ved 40°C, ledes en hydrogenklorid-gasstrøm i 1 time. Den erholdte oppløsning får stå natten over og inndampes, hvorved man får 4,25 g (80% av det teoretiske) av den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 158-159°C. Ved omkrystallisering fra acetonitril stiger smeltepunktet til 160-161°C.

Eksempel 4

1- acetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre

Til en suspensjon av 0,49 g Ia-hydroklorid i 10 ml pyridin settes 0,57 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres ved 20°C i 1 time og derefter ved 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, og til residuet settes 10 ml vann, efterfulgt av 4N HCl, inntil pH-verdien er 2. Den vandige oppløsning ekstraheres 4 ganger med 10 ml kloroform hver gang. De samlede kloroform-faser vaskes med 10 mi vann, tørres og inndampes i vakuum.

Residuet behandles med 10 ml eter, og man får 0,28 g (55% av det teoretiske). Omkrystallisering fra etylacetat fører til den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 177-182°C.

Eksempel 5

1- tert- butyloksykarbonyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre

Til en oppløsning av 1,64 g Ia-hydroklorid i 15 ml vann settes 5,6 ml. trietylamin efterfulgt av en oppløsning av 1,7 ml tert.butyl-azidoformiat i 15 ml dioksan. Blandingen omrøres ved 20°C i 15 timer, hvorefter dioksanet avdampes i vakuum. Den vandige oppløsning vaskes 2 ganger med 20 ml eter hver gang, avkjøles til 3°Cog surgjøres med IN HG1. Det isoleres 1,95 g bunnfall (86% av det teoretiske) som omkrystalliseres fra toluen, hvorved man får den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 148-150°C.

E ksempel 6

1- benzyloksykarbonyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre

En oppløsning av 1,63. g Ia-hydroklorid i 5.0 ml 2N NaOH avkjøles til 0°C. Til denne oppløsning settes samtidig og i løpet av 10 minutter 7,8 ml klormaursyre-benzylester og 27,5 ml 2N NaOH. Blandingen omrøres ved 0°C i 1 time og vaskes med 25 ml eter. Den vandige fase' avkjøles og surgjøres med 4N HCl. Det hvite bunnfall isoleres og omkrystalliseres fra en blanding av toluen og petrol-eter hvorved man får 8,7 g (67% av det teoretiske) av den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 106-108°C (spaltning).

Eksempel 7

1- tert. butyloksykarbony1- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre-pivaloy loksymety les ter

Til en oppløsning av 1,36 g 1-tert.butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre i 85 ml aceton settes 1,24 g kaliumkarbonat. Blandingen omrøres i 10 minutter, hvorefter 0,96 ml pivaloyloksymetylklorid tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres i 2 timer og kokes derefter under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet ekstraheres med 30 ml eter og eteren avdampes, hvorved man får 1,56 g av den i tittelen angitte forbindelse i form av en farveløs olje (76% av det teoretiske).

Eksempel 8

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- pivaloyloksymetylester- hydrobromid

Til en oppløsning av 1,45 g 1-tert.butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre-pivaloyloksymetylester i 10 ml etylacetat settes 1,2 ml av en 48%ig oppløsning av HBr i iseddik. Efter 5 minutter ved 20°C tilsettes 80 ml eter i små porsjoner. Bunnfallet isoleres og omkrystalliseres fra etylacetat-eter, hvorved man får 549 mg (40% av det teoretiske) av den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 70-73°C.

Eksempel 9

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- butylester- hydrobromid

1-tert.butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre-butylester erholdes på samme måte som beskrevet i eksempel 7 ved å anvende butylbromid i stedet for pivaloyloksymetylklorid.. Ved behandling av den erholdte forbindelse på samme måte som beskrevet i eksempel 8, får man den i tittelen angitte forbindelse, som efter krystallisasjon fra metanol-eter smelter ved 105-106°C.

Eksempel 10

1- trifenylmetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- metylester

Til en oppløsning av 1,1 g 1,2,3,6-tetrahydrbisonikotinsyre-metylester-hydrobromid i 10 ml kloroform settes 1,53 ml trietylamin og 1,39 g trifenylklormetan. Blandingen omrøres ved 20°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen vaskes 2 ganger med 10 ml vann hver gang, tørres og inndampes i vakuum. Residuet utgnies med varm metanol, hvorved man får 1,60 g (83% av det teoretiske). Ved omkrystallisering fra etanol får man den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 172-174°C.

Eksempel 11

1- trifenylmetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre

En suspensjon av 1,5 g av metylesteren av tittelforbindelsen i en oppløsning av 0,24 g kaliumhydroksyd i 10 ml etanol kokes under tilbakeløpskjøling i 17 timer. 40 ml vann tilsettes, og blandingen surgjøres med 5 ml 50%ig eddiksyre. Det isoleres 1,45 g bunnfall som omkrystalliseres fra kloroform-petroleter,• hvorved man får den i tittelen angitte forbindelse, smeltepunkt 161-165°C (spaltning).

E ksempel 12

1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinsyre- pivaloyloksymetylester- hydrobromid

Ved omsetning av kaliumsaltet av 1-trifenylmetyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre med pivaloyloksymetylklorid på samme måte som beskrevet i eksempel 7, får man 1-trifenylmetyl-l,2,3,6-tetrahydroisonikotinsyre-pivaloyloksymetylester som- en olje.

Ved behandling av denne olje med bromhydrogensyre i iseddik på samme måte som beskrevet i eksempel 8 får man en forbindelse som ifølge tynnskiktskromatografi og smeltepunkt viser seg å være identisk med den forbindelse som ble fremstilt ifølge eksempel 8.

Eksempel 13

Acetoksyme, tyl- l, 2, 3 , 6- tetrahydroisonikotinat- hydrobromid

Acetoksymetyl-l-tert.butyloksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat erholdes på samme måte som beskrevet i eksempel 7 under anvendelse av acetoksymetylklorid istedenfor pivaloyloksymetylklorid. Den resulterende forbindelse behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 8 for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 120-121°C (fra etanol-etylacetat-eter).

Eksempel 14

Acetoksymetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinat- semifumarat

Til en suspensjon av hydrobromidet (650 mg) fremstilt som beskrevet i eksempel 13 i etylacetat (100 ml) settes en 5%ig vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (40 ml).

Lagene adskilles, og det vandige lag ekstraheres med ytterligere etylacetat (100 ml). Alle de organiske lag tørres (MgS04), og en oppløsning av fumarsyre (135 mg) i metanol (5 ml) tilsettes, hvilket bevirker at tittelforbindelsen krystalliserer,

sm.p. 150-151°C (spaltning), (fra metanol-eter) .

Eksempel 15.

Propionyloksymetyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisonikotinat- salt

Propionyloksymetyl-l-tert.butyloksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 7 under anvendelse av propionyloksymetylklorid istedenfor pivaloyloksymetylklorid. Den resulterende forbindelse behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 8 for å gi hydrobromidet av tittelforbindelsen, sm.p. 89-90°C (fra etanol-etylacetat-eter).

Hydrobromidet behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 14 for å gi semifumaratet av tittelforbindelsen,

sm.p. 144-146°C (spaltning).

Eksempel 16

, Benzoyloksymety1- 1, 2, 3, 6- tetrahydroisdnikotinat- fumarat Benzoyloksymety1-1-tert.butyloksykarbony1-1,2,3,6-tetrahydroisonikotinat fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 7 under anvendelse av benzoyloksymetylklorid istedenfor pivaloyloksymetylklorid. Den resulterende forbindelse behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 8 for å gi hydrobromidet av tittelforbindelsen.

Hydrobromidet behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 14 for åi gi tittelforbindelsen, sm.p. 148-149°C (spaltning) (fra metanol-eter).

Claims

1. Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av fysiologisk aktive isonikotinsyrederivater, karakterisert ved at det har den generelle formel V

hvor Z betyr hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og W betyr hydrogen eller en gruppe som lett kan fjernes for å danne den frie karboksygruppe, og salter derav.

2. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har den generelle formel IV

hvor Z <1> og W har samme betydning som Z og W som angitt i krav 1, med det forbehold at minst ett av symbolene Z' og W betyr en gruppe som er forskjellig fra hydrogen, og salter derav.