DE2221770A1 - Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinen Gegenstand der Erfindung ist ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 1.2.5.6.-Tetrahydropyridinen.
- Es ist bereits-bekannt geworden, daß man 102.5.60-Tetrahydropyridine erhält, wenn man MethylenbiscarbamidsäureRthylester mit Dienen zu den 1-Äthoxycarbonyl-1.205.60-tetrahydropyridi nen kondensiert und diese bei hohen Temperaturen alkalisch verseift (Angewandte Chemie 74, 866 (1962). Das Verfahren ist jedoch auf solche Tetrahydropyridine beschränkt, die keine alkaliempfindlichen Substituenten besitzen.
- Weiterhin ist bereits bekannt geworden, daß sich tertiäre Amine mit Phosgen zu Carbamidsäurechloriden spalten lassen (Houben-Weyl-Müller: Methoden der Organischen Chemie, ei/1, 986), und dabei Benzyl- und Allylgruppen leicht abspaltbare Gruppen sind (Houben-Weyl-Müller: Methoden der Organischen Chemie, XI'l, 982).
- Es wurde gefunden, daß man I.2.5.6-Tetrahydropyridine der Formel, in welcher für eine Cyanogruppe oder für eine Gruppe -(CH2)n-COOR1 steht, in der n die Bedeutung O bis 5 hat und R1 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest steht, erhält, wenn man 1-Benzyl-1.2.5.6.-tetrahydropyridine der Formel in welcher X die obige Bedeutung hat und R2 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder Halogen steht, mit Phosgen bei Temperaturen zwischen 60 und 1400C unter Abspaltung der entsprechenden Benzylchloride zu 1-Chlorcarbonyl-1,2.5.6-tetrahydropyrdinen der Formel (III) in welcher X die obige Bedeutung hat, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (im3) in saurer Lösung bei O bis 700C verseift.
- Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die Reaktion von 1-Benzyl-1.2.5.6-tetrahydropyridinen (II) mit Phosgen völlig einheitlich und mit so hohen Ausbeuten verläuft, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik eine Allylgruppenabspaltung unter Ringöffnung erwarten mußte.
- Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße Verfahren eine Reihe von Vorteilen auf. So lassen sich z.B. auch Tetrahydropyridine herstellen, die leicht verseifbare Substituenten wie Ester-oder Nitrilgruppen besitzen. Das Verfahren ist technisch so einfach, daß es sich auch leicht im größeren Maßstab durchführen läßt.
- Verwendet man 1-Benzyl-4-äthoxyvarbonyl-1.2.5.6.-tetråhydropyridin als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel stehen R2 vorzugsweise für Wasserstoff, für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen insbesondere Methyl oder für Halogen, insbesondere Chlor und X für eine Cyanogruppe oder für die Gruppe -(CH2)n-COOR1, wobei n die Bedeutung 0 bis 5 hat und für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere durch Methyl oder Chlor substituiert ist.
- Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Benzyl-1.2.5.6.-tetrahydropyridine sind bisher nicht bekannt, aber können nach bekannten Methoden hergestellt werden (R.E. Lyle, P.S.
- Anderson, Advance Heterocycl. Chem. 6, 45 (1966).
- Als Ausgangsstoffe eignen sich besonders: 1 -Benzyl-4-methoxycarbonyl-1 .2.5.6. -tetrahydropyridin, 1 -Benzyl-4-äthoxy carbonyl-1 2,5, 6-tetrahydropyridin, 1-(p-Chlorbenzyl)-4-phenoxy carbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 1 (m-Methylbenzyl)-4-butoxy carbonyl-1 2,5, 6-tetrahydropyriain, 1-Benzyl-4-cyano-1.2.5.6.-tetrahydropyridin, 1-Benzyl-4-(2'-äthoxycarbonyl-äthyl)-1.2.5.6.-tetrahydropyridin.
- Die Reaktion mit Phosgen kann ohne Verdünnungsmittel oder auch in einem für alle Komponenten inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder 1.2.-Dichlorbenzol.
- Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60 und 1400C, vorzugsweise zwischen 80 und 1280C. Die Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig und liegt zwischen 6 und 15 Stunden.
- Die Umsetzung kann bei Normaldrucks aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in einem Autoklaven bei erhöhtem Druck.
- Bei der Durchführung des erfindungsgernäßen Verfahrens setzt man zweckmäßig 1 Mol des 1-Benzyl-1.2.5.6-tetrahydropyridins mit mindestens 1 Mol Phosgen um. Ein größerer Überschuß an Phosgen ist häufig vorteilhaft und kann als Verdünnungsmittel dienen.
- Zur Isolierung der 1-Chlorcarbonyl-1.2.5.6 -tetrahydropyridine entfernt man überschüssiges Phosgen und das Lösungsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gegebenenfalls durch Vakuumdestillation gereinigt.
- Die Verseifung der Chlorearbonyl-1.2.5.6 -tetrahydropyridine wird in sauerer Lösung durchgeführt. Als Säuren eignen sich organische niedere aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder auch organische niedere aliphatische Dicarbonsäuren wie Oxalsäure. Als Verdünnungsmittel eignet sich Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 700C, vorzugsweise zwischen 15 und 4OOC. Die Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur abhängig und liegt zwischen 1 und 20 Stunden. Zweckmäßig se-tzt man 1 Mol des Chlorcarbonyl-1.2.5.6 -tetrahydropyridins mit überschüssiger Säure in Gegenwart von so viel Wasser um, daß das Verseifungsgemisch homogen bleibt.
- Zur Isolierung der 1.2.5.6 -Tetrahydropyridine dampft man nach Zusatz einer starken anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, die Reaktionslösung im Vakuum ein, setzt mit Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung das Amin in Freiheit und gewinnt es durch Extraktion mit Äther in guter Reinheit. Gegebenenfalls werden sie dann durch Destillation unter schonenden Bedingungen noch weiter gereinigt.
- Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere von Choleretika (vergl. Deutsche Offenlegungsschrift 1.6700726).
- Herstellungsbeispiele: Beispiel 1 a) 245 Gewichtsteile 1-Benzyl-4-äthoxycarbonyl-1.2.5.6.-tetrahydropyridin werden mit 600 Volumteilen Toluol und 150 Volumteilen Phosgen 12 Stunden in einem Druckgefäß bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen entspannt man, entfernt das Lösungsmittel und das überschüssige Phosgen und erhält nach einer Destillation 193 Gewichtsteile (89 % der Theorie) 1-Chlorcarbonyl-4-äthoxycarbonyl-1.2.5.6.-tetrahydropyridin vom Sdp.0,006: 12&-1290C, nD201,SlO2.
- b) 65,4 Gewichtsteile 1-Chlorcarbonyl-4-äthoxycarbonyl-1.2.5.6otetrahydropyridin werden in 195 Volumteilen Essigsäure gelöst, mit 45 Volumteilen Wasser versetzt und 12 Stunden bei 25 0C stehen gelassen. Anschließend dampft man nach Zusatz von 60 Volumteilen halbkonzentrierter Salzsäure im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 204 Gewichtsteilen 50 prozentiger Kaliumcarbonatlösung, nimmt das sich abscheidende Reaktionsprodukt in Äther auf, wäscht den ätherischen Extrakt mit Kaliumchloridlösung, trocknet ihn und erhält nach dem Entfernen des Lösungsmittels 40,2 Gewichtsteile 4-Äthoxycarbonyl-1.2.5.6 -tetrahydropyridin.
- Sdpo oo3: 55-600C (Luftbadtemperatur).
- Beispiel 2 a) Man verfährt wieim Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 188 Gewichtsteilen 1-Benzyl-4-(2'-äthoxycarbonyläthyl-1.2.
- 5.6 -tetrahydropyridin 147 Gewichtsteile 1-Chlorcarbonyl-4(2'-äthoxycarbonyläthyl)-1.2.5.6 -tetrahydropyridin.
- Sdp0,005149-151°C, nD201,5022 b) Man hydrolysiert wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 24,6 Gewichtsteilen 1-Chlorcarbonyl-4(2'-äthoxycarbonyläthyl)1.2.5.6 -tetrahydropyridin 12 Gewichtsteile 4(2'-Äthoxycarbonyläthyl) -1.2.5 6 -tetrahydropyridin.nD201,4812.
- Beispiel 3 Man erhält wie im Beispiel 1 beschrieben aus 71 GewichtstSilen 1 -Benzyl-4-cyano-1 .2.5.6 -tetrahydropyridin über das 1-Chlorcarbonyl-4-cyano-1.2.5.6 -tetrahydropyridin [38 Gewichtsteile, Sdp0,0081200, nD2°1,5400g das 4-Cyano-1.2.5.6 -tetrahydropyridin Sdp0,05 60-70° (Luftbadtemperatur),nD20 1,5165
Claims (2)
- PatentansDrUche 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydropyridinen der Formel in welcher X für eine Cyanogruppe oder für eine Gruppe -(CH2)n-COOR1 steht, in der n die Bedeutung O bis 5 hat und R1 für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Arylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine der Formel in welcher X die obige Bedeutung hat, und R2 für Wassersteff, einen niederen Alkylrest oder Halogen steht, mit Phosgen bei Xemperaturen zwischen 60 und 14000, unter Abspaltung der entsprechenden Benzyl¢hloride, zu 1-Chlorcarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinex der Formel in welcher X die obige Bedeutung hat, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (III) in saurer Lösung bei O bis 700C verseift.
- 2. 1,2,5,6-Tetrahydropyridine gemäß der Formel (I) in Anspruch 1.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19722221770 DE2221770A1 (de) | 1972-05-04 | 1972-05-04 | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19722221770 DE2221770A1 (de) | 1972-05-04 | 1972-05-04 | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2221770A1 true DE2221770A1 (de) | 1973-11-15 |
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ID=5844000
Family Applications (1)
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DE19722221770 Pending DE2221770A1 (de) | 1972-05-04 | 1972-05-04 | Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridinen |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE2221770A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000167A1 (de) * | 1977-06-20 | 1979-01-10 | Povl Krogsgaard-Larsen | 1,2,3,6-Tetrahydroisonikotinsaüre und Derivate, Verfahren und Ausgangsprodukte zur ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate. |
EP0011447A1 (de) * | 1978-11-17 | 1980-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Die Blutplättchenaggregation inhibierende Derivate der 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäure und ihre Salze, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0075737A1 (de) * | 1981-09-19 | 1983-04-06 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Chlorcarbonyl-aminocarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
-
1972
- 1972-05-04 DE DE19722221770 patent/DE2221770A1/de active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000167A1 (de) * | 1977-06-20 | 1979-01-10 | Povl Krogsgaard-Larsen | 1,2,3,6-Tetrahydroisonikotinsaüre und Derivate, Verfahren und Ausgangsprodukte zur ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate. |
EP0011447A1 (de) * | 1978-11-17 | 1980-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Die Blutplättchenaggregation inhibierende Derivate der 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäure und ihre Salze, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4238488A (en) | 1978-11-17 | 1980-12-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines |
EP0075737A1 (de) * | 1981-09-19 | 1983-04-06 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Chlorcarbonyl-aminocarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
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