CN104974175A - 一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法 - Google Patents

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李兴伟
张远
黄淑云
罗振福
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法。本发明是以3-羟基异烟酸为起始原料经卤代、酯化、N-保护、氢化、羟肟化、环合等六步反应合成中间体氨甲基羟异恶唑类似物。缩短了合成步骤，简化了操作，有利于工业化生产。

Description

一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法。
背景技术
氨甲基羟异恶唑类似物是制备失眠药加波沙朵（Gaboxadol）的关键中间体。其中专利CN1976700A公开了加波沙朵治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿性关节炎痛的用途。专利CN1809350公开了加波沙朵在制备用于治疗抑郁症的药物组合物中的应用。
GABA是中枢神经系统里的一种主要的递质，在大量临床病症中已经假定抑制性GABA系统的活动减退是引起某些病状的基本原理，这些病症包括癫痛、焦虑、抑郁、紧张、睡眠障碍和疼痛。
然而，尽管GABAA受体复合物的阳性调节剂例如苯二氮卓类在许多情况下是非常有效的，非选择性的苯并二氮杂卓产生许多副作用，所以需要可以替代目前使用的药物的化合物。加波沙朵为非甾体和非苯二氮杂卓类化合物，可选择性的与GABAA受体的活性位点结合，激活突触外GABAA受体。实验证明，加波沙朵在治疗疼痛和抗抑郁与传统的三环类抗抑郁剂相比其有效、具有较好的耐受性和良好的安全性。
Gaboxadol的合成方法在US4278676（1977年）中公开了以1-苄基吡咯烷-2-酮为起始原料经醇解，烷基化，环化、脱苄基化，还原、N-烷基化、环合、羟肟化、环化制备氨甲基羟异恶唑类似物。WO2005/023820中公开了以异喹啉为起始原料经氧化开环、环合、氨解、水解、重氮化、卤化、酯化、N-苄基保护、还原、异羟肟化、环合等10步反应合成中间体氨甲基羟异恶唑类似物，上述两种方法合成路线长，操作繁琐，收率低。
本发明是以3-羟基异烟酸为起始原料经卤代、酯化、N-保护、氢化、羟肟化、环合等六步反应合成中间体氨甲基羟异恶唑类似物。缩短了合成步骤，简化了操作，有利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种加波沙朵中间体氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法
本发明的技术方案如下：
本发明的制备方法包括以下步骤：
（1）3-卤异烟酸的制备
将3-羟基异烟酸和三卤氧磷反应，处理得固体。
（2）3-卤异烟酸甲酯的制备
将步骤（1）制得的固体溶于醇和浓硫酸中，回流反应4～7小时
（3）N-苄基-3-卤-4-异烟酸甲酯的制备
将步骤（2）与卤化苄反应制得
（4）1-苄基-3-卤-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备
将步骤（3）所得与卤化苄反应制得
（5）1-苄基-3-卤-1,2,5,6-四氢吡啶-4-异羟肟酸的制备
将步骤（4）所得与盐酸羟胺反应制得
（6）3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-C]吡啶-6-苄基的制备
将步骤(5)与氢化钠反应制得
在3-卤异烟酸制备中反应温度为100～210℃，反应时间为2～8小时。
在3-卤异烟酸制备中反应温度优选为140～150℃，反应时间为4～6小时。
在N-苄基-3-卤-4-异烟酸甲酯的制备中所使用的溶剂为DMF、NMP
在3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-C]吡啶-6-苄基的制备中所使用的试剂为氢化钠、溶剂为DMF、THF、乙酸乙酯。
在3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-C]吡啶6-苄基的制备中反应温度为40～100℃，反应时间为2～48小时。
在3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-C]吡啶-6-苄基的制备中反应温度优选为70～75℃，反应时间优选为4～6小时。
中间体IV的结构式为：
其中R为烷氧基，X为F、Cl、Br，R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基。
中间体V的结构通式为：
其中R为烷氧基，X为F、Cl、Br，R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基。
以上反应是按下述反应式进行：
采用本发明所制备的氨甲基羟异恶唑类似物I的分子结构通过核磁共振氢谱得以确认，通过I制备加波沙朵的结构得以确认。
具体实施方式
下面结合实例对本发明氨甲基羟异恶唑类似物I的制备方法进一步说明。
实施例1、3-溴异烟酸的制备
将10g3-羟基异烟酸和30g三溴氧磷加入到三口反应瓶中，加热至100℃，反应6小时后倒入冰水中，搅拌析出固体，过滤得淡黄色固体。mp217～219℃
实施例2、3-氯异烟酸的制备
将10g3-羟基异烟酸和8ml三氯氧磷、8g五氯化磷加入到三口反应瓶中，加热至210℃（外温），反应1小时后倒入冰水中，搅拌析出固体，得绛红色固体，用水精制后，得5.6g土黄色固体。mp250℃以上
实施例3、3-氯异烟酸甲酯的制备
将4g3-氯异烟酸、159.4ml无水甲醇和适量2.1ml硫酸加入到三口反应瓶中，加热回流4小时，倒入冰水中，过滤出未反应的酸，滤液加碳酸氢钾中和，氯仿提取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得油状物，用石油醚溶解，活性炭脱色后，浓缩得3-氯异烟酸甲酯2.1g，
实施例4、3-溴异烟酸乙酯的制备
将9.4g3-溴异烟酸、25ml无水乙醇和适量5.6ml硫酸加入到三口反应瓶中，加热回流7小时，倒入冰水中，过滤出未反应的酸，滤液加碳酸氢钾中和，氯仿提取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-溴异烟酸乙酯5.6g。
实施例5、N-苄基-3-氯-4-异烟酸甲酯的制备
将3-氯异烟酸甲酯9.2g与6ml溴化苄、25ml NMP加入到反应瓶中，室温反应20小时，加入大量丙酮析出固体，冰水浴中搅拌，过滤，得N-苄基-3-溴-4-异烟酸甲酯。mp119.8～122.2℃
实施例6、N-苄基-3-溴-4-异烟酸乙酯的制备
将3-溴异烟酸乙酯11.2g与6.8ml溴化苄、38ml DMF室温反应35小时，加入大量丙酮析出固体，冰水浴中搅拌，渐渐析出黄色固体，过滤，得N-苄基-3-溴-4-异烟酸甲酯。mp136～138℃
实施例7、1-苄基-3-氯-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备
将24.5gN-苄基-3-氯-4-异烟酸甲酯溶于乙醇和水中，降至0℃以下，分批加入NaBH4，室温搅拌20小时，过滤，水洗，醇洗，滤液浓缩得油状物1-苄基-3-氯-4-甲氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶。
实施例8、1-苄基-3-溴-4-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶的制备
将24.5gN-苄基-3-溴-4-异烟酸乙酯溶于乙醇和水中，分批加入NaBH4，室温搅拌20小时，过滤，浓缩得1-苄基-3-溴-4-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶。
实施例9、1-苄基-3-溴--1,2,5,6-四氢吡啶-4-异羟肟酸（VI）的制备
将6.4g1-苄基-3-溴-4-乙氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶，溶于10ml水中，降至-10℃以下，搅拌下加入盐酸羟胺，然后滴加氢氧化钠水溶液，温度保持在-5℃以下，加毕，升至室温搅拌1.5小时，加热至60℃，于60℃搅拌下加入盐酸，调至PH=4，搅拌30分钟后，分出水层，搅拌析出固体，过滤得V。mp179～181℃
实施例10、6-苄基-3-羟基-4,5,6,7-四氢异恶唑并[5,4-c]吡啶(I)的制备
将氢化钠和THF加入到三口反应瓶中，通入氮气，搅拌下滴加VI于DMF的溶液，滴毕，于70～75℃反应4小时，倾入冰水中，水层用乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩得I，1H-NMR（DMSO）：δ2.3（t，2H），2.6（t，2H），3.4（d，2H），3.7（s，1H），7.2（m，1H），7.3（m，4H）。

Claims (12)

1.一种氨甲基羟异恶唑类似物的制备方法，其特征在于，包括如下的反应步骤：
其中：X为F、Cl、Br；R为烷氧基；R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基；
将3-羟基异烟酸和三卤氧磷反应，制得3-卤代异烟酸（II）；中间体II溶于醇和浓硫酸中，回流反应4～7小时，制得3-卤代异烟酸酯(III)；中间体III与卤化苄反应制得N-苄基-3-卤代-4-异烟酸酯卤化鎓(IV)；化合物IV在硼氢化钠存在下氢化制得化合物V；化合物V与盐酸羟胺反应制得化合物VI；化合物VI与氢化钠反应制得化合物I。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在制备化合物II的过程中，反应温度为100～210℃，反应时间为2～8小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在制备化合物II的过程中，反应温度为140～150℃，反应时间为4-6小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在制备化合物IV的过程中，反应温度为回流温度，反应为4-7小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在制备化合物V的过程中，所使用的溶剂为DMF、NMP。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在制备化合物V的过程中，反应时间为20～35小时，优选20～25小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在制备化合物VI的过程中，所使用的试剂为氢化钠、溶剂为DMF、THF、乙酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，I制备中反应温度为40～100℃，反应时间为2-48小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，I的制备中反应温度优选为70～75℃，反应时间优选为4～6小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体IV的结构式为：
其中R为烷氧基，X为F、Cl、Br，R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体V的结构通式为：
其中R为烷氧基，X为F、Cl、Br，R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体VI的结构通式为：
其中，X为F、Cl、Br，R1、R2为分别为H、C1-8烷基、C2-10直链或支链烯基、C3-8环烷基、环烯基、酰基、芳基。
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